KR20150143504A - 약물 및 영양 보조식품의 생체이용률을 증진시키기 위한 방법 및 생성물 - Google Patents
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Abstract
약물 또는 영양 보조식품을 d-테트란드린 패밀리의 하나 이상의 구성원과 공동으로 투여함으로써 약물 또는 영양 보조식품의 생체이용률을 증진시킨다.
Description
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 2013년 3월 15일자로 출원된 발명의 명칭 "약물 및 영양 보조식품의 생체이용률을 증진시키기 위한 방법 및 생성물"의 미국 가출원 제61/792,700호를 우선권 주장하며, 상기 출원의 전문은 본원에 참고로 인용된다.
<발명의 분야 및 배경기술>
본 발명은 기능성식품(nutraceutical)을 비롯한 영양 보조식품 및 약물의 경구 투여와 관련된다. 약물 및 영양 보조식품의 효율은 부분적으로, 경구 섭취 또는 항문 흡수가 이어지는 약물 및 영양 보조식품의 생체이용률의 기능이다. 일반적으로, 용어 생체이용률이란 미변화 약물의 투여량이 소화관의 내벽을 통해 흡수되어 체순환되는 기능 및 그 비율이다. 영양 보조식품에 대한 생체이용률은 유사하며, 일반적으로 흡수될 수 있는 물질의 투여량 및 그 물질의 이용가능한 또는 보관가능한 양의 비율로 정의된다. 약리학 및 영양학 둘 모두에 있어서, 생체이용률은 약물 또는 영양 보조식품의 농도 시간 프로파일의 곡선 (AUC) 아래의 영역을 계산함으로써 측정된다.
<발명의 요약>
본 발명에서, 약물 및 영양 보조식품의 생체이용률은 약물의 d-테트란드린 패밀리의 특정한 구성원을 공동 투여함으로써 증진된다. d-테트란드린 패밀리 구성원은 하기 구조 화학식을 갖는다.
상기 식 중, R1 및 R1'는 CH3, CO2CH3 또는 H를 포함하나 이에 제한되지 않는, 동일하거나 또는 상이한 단쇄 탄소계 리간드이고, R2는 CH3 또는 C2H5이고, R3은 CH3 또는 수소이고, 여기서 상기 화학 구조는 C-1' 키랄 탄소 위치에서 "S" 이성질체 배위를 갖는다.
<바람직한 실시양태의 설명>
d-테트란드린 패밀리의 바람직한 구성원은 하기의 대표적인 예를 포함하지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다: d-테트란드린, 이소테트란드린, 헤르난데진, 베르바민, 피크나민, 파에안틴, 오바메긴, 에틸 팡치놀린 및 팡치놀린. 이들 모든 예에서, R1 및 R1'는 메틸 기가 된다. R2 및 R3이 메틸 기 또는 수소가 될 수 있고, C-1 및 C-1' 키랄 탄소 위치에서의 화합물의 이성질체 배위가 R (우) 또는 S (좌)가 된다는 점에서 기 내에서의 변형이 발생한다. R 및 S 배위에 대한 규칙은 문헌 [Morrison and Boyd, "Organic Chemistry," 4th Edition, copyright 1983 by Allyn and Bacon, at pp. 138-141]에서 발견될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, C-1'에서의 키랄 배위는 d-테트란드린 패밀리의 구성원에 대해 "S"이다. 또한, 헤르난데진은 C-5 위치에 메톡시 기를 포함한다.
청구된 테트란드린 패밀리의 가장 바람직한 구성원은 d-테트란드린이다. d-테트란드린을 추출 및/또는 정제하는 방법은 미국 특허 6,218,541 및 미국 특허 공개 번호 제2011/0105755호에 개시되어 있다.
약물 및 영양 보조식품은 상이한 비율로 소화관의 내벽을 통해 흡수된다. 이에 따라, d-테트란드린 패밀리 구성원의 공동 투여가 이러한 흡수의 정도 및 비율을 증진시키는 정도가 또한 달라질 것이다. 빠르고 보다 완전한 흡수 비율을 갖는 그러한 약물 및 영양 보조식품은 d-테트란드린 패밀리 구성원의 공동 사용을 통한 생체흡수율 및 생체이용률에서의 개선을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않을 수 있다. 그러나, 보다 느리고 덜 완전한 생체흡수율 및 생체이용률을 갖는 다수의 약물 및 영양 보조식품은 이러한 공동 사용에 따른 개선된 생체이용률을 나타낼 것이다.
d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품은 단일 제제로 함께 제제화될 수 있으며, 이들은 별도로 제제화되고, 동시에 또는 함께 충분히 근접하게 투여되어, 이들 둘 다 소화관에서 동시에 존재할 수 있거나, 또는 이들은, d-테트란드린 패밀리 구성원이 약물 또는 영양 보조식품이 섭취될 때 소화관의 내벽에서 이용가능하도록 투여될 수 있다. d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품은 별도로 제제화될 수 있지만, "키트"의 부분으로서 판매될 수 있다. d-테트란드린 패밀리 구성원 대 약물 또는 영양 보조식품의 사용 비율은 환자에 따라, 그리고 사용되는 주요 약물 또는 영양 보조식품의 기능에 따라, 약 0.04:1 내지 약 170:1의 범위 내에서 달라질 것이다. 보다 전형적인 범위는 약 1:1 내지 100:1, 보다 바람직하게는 25:75 내지 75:25일 것이다.
최적의 투여 절차는 약 50 내지 약 1000 mg/m2/일, 보다 바람직하게는 250 내지 700, 가장 바람직하게는 약 500 mg/m2/일의 경구 용량으로 d-테트란드린 패밀리 구성원을 투여하면서 (가능하게는 1일당 2 내지 4회), 약물 또는 영양 보조식품을 동시에 또는 동일한 날에 투여하면 될 것으로 여겨진다. d-테트란드린 패밀리 구성원에 대한 투여 수준은 경우에 따라, 환자 및 사용되는 약물 또는 영양 보조식품을 기준으로 하여 달라질 것이다. 약물 또는 영양 보조식품은 d-테트랄린 패밀리 구성원을 투여하는 과정 동안 통상의 투여 수준으로 (가능하게는 생체이용률에 대한 d-테트란드린 패밀리 구성원의 효과의 관점에서 다소 적게) 1회 이상 투여된다.
d-테트란드린 패밀리 비스벤질이소퀴놀린은 2개의 질소 위치를 갖고, 따라서 유리 염기 형태로 또는 일산염 또는 이산염으로서 존재할 수 있다. 제약 성분의 염 형태의 증진된 용해도 때문에, 염 형태는 제약 조성물을 제제화하는데 사용된다. 따라서, 활성 성분은 보다 신속하게 가용화되고, 보다 빠르게 혈류로 유입된다. 유리 염기 형태는 물 중에 가용성이 아니다. 그러나, 최근에 놀랍게도 공동연구자는 d-테트란드린 패밀리 구성원의 유리 염기 제제가 상기 패밀리의 이산염 구성원의 제제만큼 실질적으로 빠르게 혈류 내로 흡수된다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 d-테트란드린 패밀리 구성원의 유리 염기 또는 이산염을 본 발명의 제제에 사용하는 것을 제안한다.
바람직한 제제는 d-테트란드린 패밀리의 구성원을 적합한 제약 담체와 조합하여 포함한다. 제약 담체는 액체 또는 고체 조성물일 수 있다. 액체 담체는 바람직하게는 물을, 가능하게는 추가의 성분, 예컨대 .25% 카르복시메틸셀룰로스와 함께 포함할 것이다. 사용되는 고체 담체 또는 희석제는 예비젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스 등일 수 있다. 이는 또한 다른 성분, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘과 함께 제제화될 수 있다.
200 mg 캡슐, 정제 또는 액체 투여 제제가 가장 바람직하다. 약 500 mg/m2/일의 가장 바람직한 용량은 6 피트 키에 190 파운드인 환자의 경우에 대략 1000 mg/일이다. 이러한 환자는 하루 과정 동안 5개의 캡슐을, 예를 들어 아침에 3개 및 저녁에 2개, 또는 하루에 걸쳐 시간 간격을 두고 1개씩 섭취함으로써 투여 요건을 충족시킬 수 있다. 신장 5 피트 6 인치에 체중 125 파운드인 더 작은 사람은 하루 과정 동안 4개의 200 mg 캡슐을 필요로 할 것이다.
물론, 상기 사항이 본 발명의 바람직한 실시양태이고, 첨부된 청구범위에 설명된 바와 같은 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 변형물이 사용될 수 있는 것으로 이해되며, 이는 특허법의 원리에 따라 해석된다.
Claims (20)
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원이 d-테트란드린, 이소테트란드린, 헤르난데진, 베르바민, 피크나민, 파에안틴, 오바메긴, 에틸 팡치놀린 및 팡치놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원이 d-테트란드린인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원이 영양 보조식품과 함께 사용되는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 영양 보조식품이 단일 제제로 함께 제제화되는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원이 약물과 함께 사용되는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물이 단일 제제로 함께 제제화되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원이 약물과 함께 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원이 영양 보조식품과 함께 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 또는 영양 보조식품이 일반적으로 다양한 약물 및 영양 보조식품에 대한 생체이용률의 규모보다 느리고/거나 상기 규모의 완전한 1/3 수준 미만인 생체이용률을 갖는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품이 단일 제제로 함께 제제화되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품이 별도로 제제화되고, 동시에 투여되거나 또는 MRSA가 동시에 둘다에 노출되도록 충분히 근접하여 함께 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품이 약 0.04 내지 약 170의 범위 내인, d-테트란드린 패밀리 구성원 대 약물 또는 영양 보조식품의 사용 비율로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품이 약 1 내지 100의 범위 내인, d-테트란드린 패밀리 구성원 대 약물 또는 영양 보조식품의 사용 비율로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리 구성원 및 약물 또는 영양 보조식품이 약 25:75 내지 약 75:25의 범위 내인, d-테트란드린 패밀리 구성원 대 약물 또는 영양 보조식품의 사용 비율로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리가 약 4일 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 약 50 내지 약 1000 mg/m2/일의 경구 용량으로 투여되고, 이어서 약물 또는 영양 보조식품이 상기 4일 내지 14일에 걸쳐 한번 이상 통상의 투여 수준으로 투여되는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리가 약 4일 내지 약 14일의 상기 기간에 걸쳐 약 250 내지 700 mg/m2/일의 경구 용량으로 투여되는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 d-테트란드린 패밀리가 약 4일 내지 약 14일의 상기 기간에 걸쳐 약 500 mg/m2/일의 경구 용량으로 1일당 2회 내지 4회 투여되는 방법.
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