TW201434464A - 藥物 - Google Patents

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Abstract

鹽酸苯福林(或苯福林的藥學上可接受的替代形式)和對乙酰氨基酚在生產用於治療上呼吸道粘膜充血的組合藥物中的用途，該藥物包括上述物質與賦形劑的組合，其特徵在於，所述藥物含有合適比例的鹽酸苯福林(或苯福林的藥學上可接受的替代形式)和對乙酰氨基酚，並且該藥物用於向成人提供：a)4mg-7.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合；或b)5mg-7.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及600mg-700mg對乙酰氨基酚的組合；或c)6mg-8mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg-550mg對乙酰氨基酚的組合。

Description

藥物
本發明的優選形式涉及用於治療上呼吸道粘膜充血的藥物，包括對乙酰氨基酚(paracetamol)和鹽酸苯福林(phenylephrine hydrochloride)作為活性成分。在一些實施方案中，鹽酸苯福林可以替換為苯福林(phenylephrine)的可選化學形式。
諸如普通感冒和流感等感染引起的上呼吸道粘膜充血會導致多種不適症狀。這些症狀包括鼻塞、鼻竇分泌物過多、頭痛、肌肉疼痛、發燒及不適。本發明的一個優選形式的目的是至少在一定程度上提供一種對乙酰氨基酚+鹽酸苯福林的組合，用以為至少一些人緩解至少部分上述症狀。
對乙酰氨基酚是一種已知的非處方鎮痛藥，通常服用劑量為650毫克或1000毫克，每次給藥2片500毫克或325毫克。鹽酸苯福林是一種已知的減充血劑，通常服用劑量為10毫克，單獨給藥時每次一片或者當與其它藥物如對乙酰氨基酚組合給藥時每次2片5毫克。
含對乙酰氨基酚和鹽酸苯福林的組合物是已知的。例如CodralTM PE Cold & Flu+Cough以膠囊形式含有500mg對乙酰氨基酚+5mg鹽酸苯福林+10mg氫溴酸右美沙芬。該產品每次服用2粒，成人劑量為每4-6小時1000mg對乙酰氨基酚+10mg鹽酸苯福林+20mg氫溴酸右美沙芬。
另一個例子是膠囊形式出售的LemsipTM Cold & Flu，每粒含有25mg咖啡因+500mg對乙酰氨基酚+6.1mg鹽酸苯福林(相當於5mg苯福林遊離堿)。該產品一次服用2粒，成人劑量為每4-6小時給予兩倍該用量。
再一個例子是錠劑形式出售的PanadolTM PE Sinus Relief，每 錠含有500mg對乙酰氨基酚+5mg鹽酸苯福林。成人劑量為每4-6小時服用2錠。
在亞洲一些國家已知的另一個例子是片劑形式的No Drowse DecolgenTM，每片含有500mg對乙酰氨基酚+10mg鹽酸苯福林。成人劑量為每6小時服用1片。
如上所述，鹽酸苯福林的正常成人劑量是10mg，分為2個劑量單位例如膠囊劑或片劑(例如錠劑)給藥。10mg鹽酸苯福林的劑量提供8.1mg苯福林遊離堿。然而，已知施用較高劑量如12.2mg的鹽酸苯福林以提供10mg當量的遊離堿。因此，普遍接受的劑量是足以提供8.1mg-10mg當量遊離堿的量。推薦的給藥頻率為每日3-4次(Martindale第28版)或每4小時一次(Drug Tx，第4版)。
專利說明書WO 2009/012590(Kingsway)第21和29頁采用了對照片劑，其含有50mg布洛芬+80mg對乙酰氨基酚+5mg苯福林。然而，並沒有公開是否假設用於成人或兒童或者是否一次服用2片以遞送10mg苯福林。
雖然已知10mg劑量的苯福林與1000mg對乙酰氨基酚的組合物，但是以前並不知曉對乙酰氨基酚對鹽酸苯福林吸收的促進達到了可以顯著減少苯福林劑量的程度。這一重要發現使得至少許多患者能夠服用顯著較低劑量的鹽酸苯福林而不影響療效，同時避免顯著較高劑量下存在的不良副作用的相同風險。
根據本發明的第一方面，提供一種鹽酸苯福林(或苯福林的藥學上可接受的替代形式)和對乙酰氨基酚在生產用於治療上呼吸道粘膜充血的組合藥物中的用途，該藥物包括上述物質與賦形劑的組合。
其特徵在於，所述藥物含有合適比例的鹽酸苯福林(或苯福林的藥學上可接受的替代形式)和對乙酰氨基酚，並且該藥物用於向成人提供：a)4mg-7.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合；或 b)5mg-7.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及600mg-700mg對乙酰氨基酚的組合；或c)6mg-8mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg-550mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供5mg-6.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供5mg-6.2mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供5.8mg-7.1mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及625mg-675mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供5.8mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及625mg-675mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供6.25mg-7.6mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，該藥物的含量比例適合且用於為成人提供6.25mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg對乙酰氨基酚的組合。
任選地，部分a)或部分b)的藥物制成為其劑量單位含有的兩種所述活性成分足夠以2個劑量單位提供部分a)或b)中所述的劑量。
任選地，部分c)的藥物制成為其劑量單位含有的兩種所述活性成分足夠以單個劑量單位提供部分c)中所述的劑量。
任選地，該藥物制成為其劑量單位含有的兩種所述活性成分足夠以2個劑量單位別提供權利要求2-6中任一項所述的劑量。
任選地，該藥物為片劑、膠囊劑、粉末劑或液體形式。
根據本發明的另一方面，提供一種根據前述說明中任一項的用途生產的藥物或一種具有上述劑量並用於治療上述病症的藥物。
根據本發明的另一方面，提供一種治療成人上呼吸道粘膜充血的方法，包括對該人施用或該人另行服用根據前述說明中任一項生產的或已有的組合藥物，其中所述藥物以對應劑量給藥或服用。
圖1是示出與對乙酰氨基酚組合服用時鹽酸苯福林吸收增加的曲線圖。
圖2是圖1中繪制的數據的對數-線性圖。
圖3是進一步示出與對乙酰氨基酚組合服用時鹽酸苯福林吸收增加的曲線圖。
圖4是圖3中繪制的數據的對數-線性圖。
圖5是臨床數據圖，表明5mg鹽酸苯福林+1000mg對乙酰氨基酚相當於單用10mg鹽酸苯福林。
以下將通過舉例方式說明本發明的某些優選形式。應當理解的是，這並不意在限制本發明的範圍，而是為了說明可選的實施方案。
在其優選形式中，本發明具體表現為含有鎮痛劑對乙酰氨基酚和減充血劑鹽酸苯福林作為主要成分的口服組合藥物。所述藥物用於治療成人上呼吸道粘膜充血，例如通常由普通感冒引發的類型。更具體地，該藥物可以是片劑或膠囊劑形式，每粒含有：‧500mg對乙酰氨基酚+2.5mg鹽酸苯福林；或‧325mg對乙酰氨基酚+3mg鹽酸苯福林。
成人每4-6小時服用2片，或在QID基礎上在每次劑量事件中遞送以下劑量：‧1000mg對乙酰氨基酚+5mg鹽酸苯福林；或 ‧650mg對乙酰氨基酚+6mg鹽酸苯福林。
在可選擇的實施方案中，總劑量參照說明書上一段配制成成人服用的單個片劑或膠囊劑，每4-6小時每次劑量事件服用1粒，或在QID基礎上，該片劑或膠囊劑含有：‧500mg對乙酰氨基酚+6.25mg鹽酸苯福林。
已經出乎意料地發現，當對乙酰氨基酚與低劑量鹽酸苯福林共同給藥時，吸收進入血液中的鹽酸苯福林協同且顯著地增加。而這背後的機理尚不清楚，但據認為這種吸收的改善可能是由於在胃和小腸中對乙酰氨基酚和鹽酸苯福林之間的代謝競爭所致。通常在服用苯福林時，相當量的苯福林在胃和小腸的代謝過程中損失掉(首過代謝)。據認為，競爭降低了這種現象，使得更多的苯福林能夠進入血液。已經確定，施用5mg鹽酸苯福林+1000mg對乙酰氨基酚的劑量，至少許多成年人的身體吸收的治療相關的鹽酸苯福林與單用10mg鹽酸苯福林相比基本相當。
在較低劑量例如500mg的對乙酰氨基酚的情況下，已經確定仍有顯著作用，但效果下降。已經發現，施用6.25mg鹽酸苯福林+500mg對乙酰氨基酚的劑量，成年人的身體吸收的治療相關的鹽酸苯福林與單用10mg鹽酸苯福林相比基本相當。
本發明實現了更少的鹽酸苯福林而不損失治療療效的產品制劑。有利的是，這意味著患者發生不利副作用的風險降低。對於鹽酸苯福林而言，這些不利副作用包括加重潛在的高血壓、加重潛在的前列腺增生、反彈充血、癲癇發作風險增大、胃部不適、腹部絞痛和嘔吐。重要的是已經表明，不良事件隨著鹽酸苯福林劑量的增加而顯著增加。
申請人已發現，對乙酰氨基酚與苯福林組合給藥出乎意料地 導致血液中苯福林含量有效增加，聯合施用10mg苯福林劑量預期產生的不良副作用與顯著較高劑量相當。據估計，10mg苯福林劑量與500-1000mg對乙酰氨基酚共同給藥相對於單獨施用16-20mg鹽酸苯福林。如上表所示，鹽酸苯福林在這個劑量水平具有介於43.8%-81.3%的不良事件發生率，而10mg的只有12.5%。因此，該發現實現了制備不良副作用風險降低並且不降低苯福林療效的苯福林/對乙酰氨基酚組合制劑。
在優選劑型中，片劑或膠囊劑包括適當的非活性成分，例如粘合劑、著色劑、薄膜包衣等。常見的用於制備片劑的非活性成分的例子包括玉米澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、微粉化硬脂酸、硬脂酸鎂、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉和純化水。這些成分以及將其制成片劑或膠囊劑的方法是本領域普通技術人員所公知的。
當所述藥物為片劑形式時，其優選作為包裝的一部分，例如泡罩包裝的一部分。該包裝可以包括偶數片並指示一次2片，每天最多4次，或者每4-6小時不超過2片。在一些實施方案中，片劑可以松散包裝在具有類似指示的瓶中。
在進一步的實施方案中，藥物包括對難以吞咽片劑或膠囊劑的患者給藥的複合糖漿。生產糖漿的方法是本領域技術人員公知的並且易於實施。糖漿裝在大瓶、小瓶或類似容器中，並制備成適合每次給藥遞送約4mg-約7.5mg(最優選約5mg)鹽酸苯福林和約650mg-約1000mg(最優選約650mg或約1000mg)對乙酰氨基酚的形式，最多每日4次。
實施例1
成人給藥片劑(每次2片)可以根據下表配制(以每粒片劑為基准標示重量值)。
500mg對乙酰氨基酚+2.5mg鹽酸苯福林
實施例2
成人給藥片劑(每次2片)可以根據下表配制(以每粒片劑為基准標示重量值)。
500mg對乙酰氨基酚+3mg鹽酸苯福林
實施例3
成人給藥片劑(每次2片)可以根據下表配制(以每粒片劑為基准標示重量 值)。
325mg對乙酰氨基酚+3mg鹽酸苯福林
實施例4
成人給藥片劑(每次1片)可以根據下表配制(以每粒片劑為基准標示重量值)。
應該注意的是，在實施例3和4中對乙酰氨基酚的量低於實施例1和2中的。有鑒於此，鹽酸苯福林的量更高。
臨床試驗
對28名成人受試者進行交叉研究以比較鹽酸苯福林在作為唯一活性成分給藥時的吸收與鹽酸苯福林在與對乙酰氨基酚聯合給藥時的吸收。試驗項目如下：‧片劑形式的10mg鹽酸苯福林(PE HCL單獨使用)；或‧片劑形式的10mg鹽酸苯福林+1000mg對乙酰氨基酚+300mg布洛芬(Maxigesic PE)。
攝取之後，監測血漿中的苯福林含量並記錄平均結果。這些示於圖1的曲線圖中，表明苯福林在於對乙酰氨基酚聯合給藥時具有用於治療用途的顯著更高的可用度。
圖2所示的基於對數線性繪制的結果表明，血液濃度至少在2-6小時之間平行減少，這表明在兩種情況下半衰期是相似的，並且顯示的差異原因在於在對乙酰氨基酚存在下鹽酸苯福林具有較高的系統可用性。這與鹽酸苯福林在首過代謝中的降低和在血液中苯福林的可用性增加是一致的。
這項研究還涉及使用Kinetica軟件的非房室藥代動力學分析和生物等效性評價。平均值(SD)結果和90%置信區間概括於下表中。該結果表明與對乙酰氨基酚聯合給藥時，鹽酸苯福林的生物利用度增加(表1)。
雖然MaxigesicTM PE包括布洛芬，但根據各種臨床試驗(http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022113Orig1s000ClinPharmR.pdf)，認為鹽酸苯福林的藥效不因布洛芬而得到改善。就此，對30名成人受試者進行第二交叉研究以比較苯福林與不同劑量的對乙酰氨基酚一起給藥但不給布洛芬時苯福林的吸收。試驗項目如下：‧10mg鹽酸苯福林片劑(Sudafed PE鼻減充血劑)與500mg對乙酰氨基酚片劑(Panadol)；或‧片劑形式的10mg鹽酸苯福林和1000mg對乙酰氨基酚，作為兩片5mg鹽酸苯福林和500mg對乙酰氨基酚(Sudafed PE Sinus and Pain Relief)給藥。
攝取之後，監測血漿中的苯福林含量並記錄平均結果。這些示於圖3的曲線圖以及第一次試驗的鹽酸苯福林原始單獨數據中。這表明苯福林在與一定劑量範圍即500-1000mg的對乙酰氨基酚聯合給藥時具有用於治療用途的顯著更高的可用度。圖4所示的基於對數線性繪制的結果表明，血藥濃度平行下降與對乙酰氨基酚的劑量無關。
比較下表所示的兩個治療組的藥代動力學數據(表2)表明，對乙酰氨基酚的劑量對相互作用有影響，與較高劑量的對乙酰氨基酚(1000 毫克)相比，較低劑量的對乙酰氨基酚(500毫克)的比例為80%左右。認為這是由於對乙酰氨基酚與苯福林競爭代謝所致，因為它是穿過腸壁吸收的。換言之，當對乙酰氨基酚的劑量較低例如500mg時，具有比1000mg的較高劑量更低的相互作用。然而，出乎意料的是，一些低劑量的對乙酰氨基酚具有如上所述的相互作用。
第一項研究的許多患者也進入了第二項研究中[N=14]。苯福林藥代動力學結果在兩項苯福林的研究之間非常相似，如下表所示(表3)。
表3
在第三項交叉研究中，6名成人受試者服用兩片MaxiclearTM PE 2.5(500mg對乙酰氨基酚+2.5mg鹽酸苯福林)，以提供1000mg對乙酰氨基酚+5mg鹽酸苯福林，或服用一片SudafedTM PE(10mg鹽酸苯福林)。據觀察，聯合給藥的5mg苯福林劑量產生的血漿時間-濃度曲線與單獨服用10mg苯福林的曲線相似。藥代動力學參數總結在表4中。
表4第三項研究的患者的藥代動力學結果(未轉換的數據)
利用血藥濃度-時間(AUCtot)曲線下方面積的測量，評估不同劑量的對乙酰氨基酚對鹽酸苯福林的人體吸收的影響，可以看出，由於1000mg對乙酰氨基酚使得比值增加1.98-2.09。觀察到輕微的差異，被認為主要是由於在配方中微小差異所致。對於低劑量的對乙酰氨基酚(500毫克)，AUCtot增加1.60倍。這與低劑量對乙酰氨基酚與鹽酸苯福林存在吸收競爭是一致的。基於在500-1000毫克劑量範圍內的線性關系，估計對乙酰氨基酚650毫克劑量的鹽酸苯福林AUCtot增加約1.73。
圖5是所得的臨床數據的圖，表明2片2.5mg鹽酸苯福林+500mg對乙酰氨基酚(提供總共5mg鹽酸苯福林+1000mg對乙酰氨基酚)相當於單獨服用10mg鹽酸苯福林。
盡管本發明的某些優選實施方案已經通過舉例的方式進行描述，但是應該理解的是，可以在不偏離所附權利要求書範圍的情況下進行修改和改進。

Claims (14)

  1. 一種鹽酸苯福林(或苯福林的藥學上可接受的替代形式)和對乙酰氨基酚在生產用於治療上呼吸道粘膜充血的組合藥物中的用途，該藥物包括上述物質與賦形劑的組合，其特徵在於，所述藥物含有合適比例的鹽酸苯福林(或苯福林的藥學上可接受的替代形式)和對乙酰氨基酚，並且該藥物用於向成人提供：a)4mg-7.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合；或b)5mg-7.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及600mg-700mg對乙酰氨基酚的組合；或c)6mg-8mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg-550mg對乙酰氨基酚的組合。
  2. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成人提供5mg-6.5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合。
  3. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成人提供5mg-6.2mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合。
  4. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成人提供5mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及950mg-1000mg對乙酰氨基酚的組合。
  5. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成人提供5.8mg-7.1mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及625mg-675mg對乙酰氨基酚的組合。
  6. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成人提供5.8mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及625mg-675mg對乙酰氨基酚的組合。
  7. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成人提供6.25mg-7.6mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg對乙酰氨基酚的組合。
  8. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物的比例適合且用於為成 人提供6.25mg鹽酸苯福林(或等效量的苯福林的藥學上可接受的替代形式)以及500mg對乙酰氨基酚的組合。
  9. 根據權利要求1所述的用途，其中部分a)或部分b)的藥物制成其劑量單位含有的兩種所述活性成分足夠以2個劑量單位提供部分a)或b)中所述的劑量。
  10. 根據權利要求1所述的用途，其中部分c)的藥物制成其劑量單位含有的兩種所述活性成分足夠以單個劑量單位提供部分c)中所述的劑量。
  11. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物制成其劑量單位含有的兩種所述活性成分足夠以2個劑量單位分別提供權利要求2-6中任一項所述的劑量。
  12. 根據權利要求1所述的用途，其中所述藥物為片劑、膠囊劑、粉末劑或液體形式。
  13. 一種根據前述權利要求中任一項的用途生產的藥物。
  14. 一種治療成人上呼吸道粘膜充血的方法，包括對該人施用或該人另行服用根據前述說明中任一項生產的或已有的組合藥物，其中所述藥物以對應劑量給藥或服用。
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