CN104936585B - 包括苯肾上腺素和扑热息痛的组合药剂 - Google Patents
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Abstract
盐酸苯肾上腺素(或苯肾上腺素的药物可接受的替代形式)和扑热息痛在制备用于治疗上呼吸道粘膜充血的组合药剂中的用途，包括将这些物质与赋形剂结合，其特征在于该药剂具有的盐酸苯肾上腺素(或苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)和扑热息痛的比例适于以及该药剂用于为成人提供：a)4mg‑7.5mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药物可接受的替代形式)与950mg‑1,000mg扑热息痛的组合；或b)5mg‑7.5mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药物可接受的替代形式)与600mg‑700mg扑热息痛的组合；或c)6mg‑8mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药物可接受的替代形式)与500mg‑550mg扑热息痛的组合。
Description
技术领域
本发明的优选形式涉及用于治疗上呼吸道粘膜充血的药剂，包括扑热息痛和盐酸苯肾上腺素作为活性成分。在一些实施方案中，该盐酸苯肾上腺素可以被苯肾上腺素的可替代化学形式代替。
背景技术
由感染(例如感冒和流行性感冒)引起的上呼吸道粘膜充血能够造成多种不适症状。这些包括鼻腔充血、鼻窦分泌物过多、头痛、肌肉疼痛、发热和不适。本发明的优选形式的目的是寻求至少一些方式提供缓解至少一些人群的至少一些上述症状的扑热息痛+盐酸苯肾上腺素组合。
现有技术
扑热息痛是已知的非处方止痛药，典型地以650mg或1,000mg的剂量服用，每次服用2个500mg或325mg的药片。盐酸苯肾上腺素是已知的解充血药，典型地以10mg的剂量服用，在单独服用时服用一片，或者在与其他试剂(例如扑热息痛)一起服用时每次服用2个5mg的药片。
包含扑热息痛和盐酸苯肾上腺素的组合是已知的。例如，CodralTM PE Cold&Flu+Cough在胶囊形式中具有500mg扑热息痛+5mg盐酸苯肾上腺素+10mg氢溴酸美沙芬。该产品每次服用2个胶囊以每4-6小时提供1,000mg扑热息痛+10mg盐酸苯肾上腺素+20mg氢溴酸美沙芬的成人剂量。
另一个例子是LemsipTM Cold&Flu，其可以胶囊形式获得，每个胶囊具有25mg咖啡因+500mg扑热息痛+6.1mg盐酸苯肾上腺素(相当于5mg苯肾上腺素自由基(free base))。该产品每次服用2个胶囊，以每4-6小时提供这些剂量两倍的成人剂量。
另一个例子是PanadolTM PE Sinus Relief，其可以胶囊药片形式获得，每个胶囊药片具有500mg扑热息痛+5mg盐酸苯肾上腺素。对于成人剂量，每4-6小时服用2片。
在一些亚洲国家已知的另一个例子是No Drowse DecolgenTM，其在每个药片中具有500mg扑热息痛+10mg盐酸苯肾上腺素。对于成人剂量，每6小时服用1片。
如上所述，盐酸苯肾上腺素的正常成人剂量为10mg，在2个剂量单元(例如胶囊或药片(例如胶囊药片))中提供。10mg盐酸苯肾上腺素的剂量提供8.1mg苯肾上腺素自由基。然而，已知服用更高的剂量(例如12.2mg盐酸苯肾上腺素)能提供相当于10mg的该自由基。因此通常可接受的剂量是足以提供8.1mg-10mg该自由基的量。推荐的服药频率为每天3-4次(Martindale第28版)或每4小时服用一次(Drug Tx第4版)。
专利说明书WO 2009/012590(Kingsway)第21和29页包括对具有50mg布洛芬+80mg扑热息痛+5mg苯肾上腺素的药片的描述。然而并未公开要求被成人或儿童服用或者是否每次服用2片以提供10mg苯肾上腺素。
尽管已知剂量为10mg苯肾上腺素与1,000mg扑热息痛的组合，但之前并不知道扑热息痛增强了盐酸苯肾上腺素的吸收以致于苯肾上腺素的剂量能够大大降低。这一重要发现能使至少很多患者能够服用剂量大大减低的盐酸苯肾上腺素而不会损害治疗以及不会显著更高剂量带来的该不利的副作用风险。
发明内容
依照本发明的第一方面，提供了盐酸苯肾上腺素(或苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)和扑热息痛在制备用于治疗上呼吸道粘膜充血的组合药剂中的用途，包括将这些物质与赋形剂结合，
其特征在于该药剂具有的盐酸苯肾上腺素(或苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)和扑热息痛的比例适于以及该药剂用于为成人提供：
a)4mg-7.5mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与950mg-1,000mg扑热息痛的组合；或
b)5mg-7.5mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与600mg-700mg扑热息痛的组合；或
c)6mg-8mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与500mg-550mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg-6.5mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg-6.2mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药物可接受的替代形式)与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5.8mg-7.1mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与625mg-675mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5.8mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与625mg-675mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供6.25-7.6mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与500mg扑热息痛的组合。
可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供6.25mg盐酸苯肾上腺素(或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式)与500mg扑热息痛的组合。
可选地，部分a)或部分b)的药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，两个剂量单位足以提供部分a)或b)中提及的剂量。
可选地，部分c)的药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，每个剂量单位足以提供部分c)中提及的剂量。
可选地，该药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，两个剂量单位足以分别提供权利要求2-6任一项中提及的剂量。
可选地，该药剂是片剂、胶囊、粉末或液体的形式。
依照本发明的另一方面，其提供了依照前述语句中任一项的用途制备的药剂、或具有上述一个或多个剂量且用于治疗上述一种或多种病症的药剂。
依照本发明的另一方面，其提供了治疗成年人的上呼吸道粘膜充血的方法，包括使其服用或其以其他方式获得依照任意上述语句制备或以其他方式存在的组合药剂，其中该药剂以相应剂量服用或获得。
附图说明
图1是示例在与扑热息痛结合服用时盐酸苯肾上腺素的吸收提高的图；
图2是图1中绘制数据的对数-线性图；
图3是进一步示例在与扑热息痛结合服用时盐酸苯肾上腺素的吸收提高的图；
图4是图3中绘制数据的对数线形图；和
图5是临床数据图，显示了5mg盐酸苯肾上腺素+1,000mg扑热息痛可与仅10mg盐酸苯肾上腺素相当。
具体实施方式
现在将借助实施例描述本发明的一些优选形式。应当认识到这些并不意于限制本发明的范围而是对可选择的实施方案进行示例。
在其优选形式中，本发明具体体现为口服组合药剂，其具有止痛药扑热息痛和解充血药盐酸苯肾上腺素作为关键成分。该药剂用于治疗成人的上呼吸道粘膜充血，例如感冒通常造成的类型。更特别地，该药剂可以是药片或胶囊的形式，每个药片或胶囊具有：
·500mg扑热息痛+2.5mg盐酸苯肾上腺素；或
·325mg扑热息痛+3mg盐酸苯肾上腺素。
该药片成年人每次服用两片，每4-6小时服用一次或者每日服用四次，以在每次服用时提供以下的量：
·1,000mg扑热息痛+5mg盐酸苯肾上腺素；或
·650mg扑热息痛+6mg盐酸苯肾上腺素。
在可替代的实施方案中，将上一段中提及的总剂量配制成单一药片或胶囊供成人服用，每次服用1片，每4-6小时服用一次或者每日服用四次，该药片或胶囊具有：
·500mg扑热息痛+6.25mg盐酸苯肾上腺素。
令人惊奇地发现当扑热息痛与低剂量的盐酸苯肾上腺素共同服用时，协同地显著提高了盐酸苯肾上腺素进入血流中的吸收。尽管背后的机理仍未可知，但我们相信这种吸收的提高可能是由于在胃部和小肠处扑热息痛和盐酸苯肾上腺素之间的代谢竞争所致。通常在服用苯肾上腺素时，有相当的量损失到在胃部和小肠处的代谢过程(首过代谢)中。我们相信这种竞争减低了该损失量，能使更多的苯肾上腺素进入血流中。已经确定服用5mg盐酸苯肾上腺素+1,000mg扑热息痛，很多成人人体能吸收与仅服用10mg盐酸苯肾上腺素的情况近似相同量的与治疗相关的盐酸苯肾上腺素。
在较低的扑热息痛剂量(例如500mg)时，确定仍有显著的效果，但效果减低了。已经发现服用6.25mg盐酸苯肾上腺素+500mg扑热息痛，成人人体能吸收与仅服用10mg盐酸苯肾上腺素的情况近似相同量的与治疗相关的盐酸苯肾上腺素。
本发明能够在不损失治疗效果的情况下配制具有较少盐酸苯肾上腺素的产品。这是有利的，因为这意味着患者更少暴露于不利的副作用风险。对于盐酸苯肾上腺素，这些风险包括潜在高血压的加重、潜在前列腺增生的加重、反跳充血症(rebound hyperemia)、更大的突发风险、胃痛、腹部绞痛和呕吐。这是重要的，因为已经显示出随着盐酸苯肾上腺素剂量的增加副作用的发生存在显著的增加1。
1Cohen BM(1972)药物所致的鼻腔流动/阻力变化的临床和生理意义(Clinicaland Physiologic Significance of Drug-Induced Changes in Nasal Flow/Resistance),Eur J Clin Pharmacol,5:81-86。
| 盐酸苯肾上腺素的剂量 | 副作用发生率 |
| 10mg | 12.5％ |
| 15mg | 43.8％ |
| 25mg | 81.3％ |
由于申请人发现将苯肾上腺素与扑热息痛结合给药令人惊奇地造成了血流中苯肾上腺素含量的有效提高，因此预期10mg剂量的苯肾上腺素与扑热息痛结合能提供与显著更高剂量相关的不利的副作用。估计10mg剂量的苯肾上腺素在与500-1,000mg扑热息痛结合给药时相当于16-20mg盐酸苯肾上腺素单独给药。如上表中所示，该剂量水平的盐酸苯肾上腺素具有在43.8％-81.3％之间的副作用发生率，与此相比对于10mg则为12.5％。因此这一发现能够在不会对苯肾上腺素提供的治疗产生不利影响的情况下制备具有降低的副作用风险的苯肾上腺素/扑热息痛组合配剂。
在优选形式中，在适当时，该片剂和胶囊包括非活性成分，例如粘合剂、着色剂、涂膜等。常见的用于制备片剂的非活性成分的实例包括玉米淀粉、预胶凝的淀粉、微晶纤维素、微粉化的硬脂酸、硬脂酸镁、偏亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠和纯水。这些以及将其制成片剂或胶囊的方法是本领域普通技术人员或团队公知的。
当该药剂是片剂形式时，其优选作为包装的一部分，例如泡罩包装。该包装可以具有偶数个片剂和对每次服用2片、每天不超过4次或者每4-6小时不超过2片的说明。在一些实施方案中，该片剂可以松散包装在具有类似说明的瓶中。
在另一实施方案中，该药剂包括组合糖浆用于难以吞咽药片或胶囊的患者服用。糖浆的制备方法是本领域技术人员公知的且能够容易地使用。糖浆包含在瓶子、小瓶或类似容器中，以适于每天不超过4次、每次剂量提供约4mg-约7.5mg(最优选约5mg)盐酸苯肾上腺素和约650mg-约1000mg(最优选约650mg或约1,000mg)扑热息痛。
实施例1
可以依照下表制成用于成人服用的片剂(每次剂量2片)(重量以每个片剂的基础表示)。
500mg扑热息痛+2.5mg盐酸苯肾上腺素
*纯水在最终产品中不存在。
实施例2
可以依照下表制成用于成人服用的片剂(每次剂量2片)(重量以每个片剂的基础表示)。
500mg扑热息痛+3mg盐酸苯肾上腺素
*纯水在最终产品中不存在。
实施例3
可以依照下表制成用于成人服用的片剂(每次剂量2片)(重量以每个片剂的基础表示)。
325mg扑热息痛+3mg盐酸苯肾上腺素
*纯水在最终产品中不存在。
实施例4
可以依照下表制成用于成人服用的片剂(每次剂量1片)(重量以每个片剂的基础表示)。
*纯水在最终产品中不存在。
将指出对于实施例3和4，扑热息痛的量小于实施例1和2。考虑到这一点，盐酸苯肾上腺素的量较高。
临床试验
用28名成人对象进行交叉研究以将苯肾上腺素在作为单一活性成分服用时的吸收量与盐酸苯肾上腺素在与扑热息痛结合服用时的吸收量进行比较。为试验对象服用：
·片剂形式的10mg盐酸苯肾上腺素(仅PE HCl)；或
·片剂形式的10mg盐酸苯肾上腺素+1,000mg扑热息痛+300mg布洛芬(MaxigesicTMPE)。
在消化之后，监控血浆中苯肾上腺素的量，并记录平均结果。这些以图表形式显示在图1中，其显示在与扑热息痛组合服用时显著更多的苯肾上腺素可用于治疗用途。
将结果绘制在对数-线性坐标上，如图2所示，显示在至少2-6小时之间血浆浓度平行降低，这表明在各种情况中半衰期都相同，暴露的差异是由于在存在扑热息痛时盐酸苯肾上腺素具有较高的系统可利用性造成的。这与盐酸苯肾上腺素的首过代谢降低和血流中苯肾上腺素的可获得性提高是相一致的。
该研究还包括使用Kinetica软件的非区分药物动力学分析和生物等效性评估。平均值(SD)结果和90％置信区间总结在下表中。该结果表明在与扑热息痛组合服用时盐酸苯肾上腺素的生物药效率提高了(表1)。
表1
生物等效性结果
尽管MaxigesicTM PE包括布洛芬，但我们基于各种临床试验2相信，布洛芬并未改善盐酸苯肾上腺素的效能。在这一点上，用30名成人对象进行了第二交叉研究以比较在不使用布洛芬的情况下苯肾上腺素在与不同剂量的扑热息痛一起服用时的吸收率。为试验对象服用：
·片剂形式的10mg盐酸苯肾上腺素(SudafedTM PE Nasal Decongestant)与片剂形式的500mg扑热息痛(PanadolTM)的组合；或
·片剂形式提供的10mg盐酸苯肾上腺素和1,000mg扑热息痛，作为5mg盐酸苯肾上腺素和500mg扑热息痛的两个片剂(SudafedTM PE Sinus和Pain Relief)。
2http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022113Orig1s000ClinPharmR.pdf
在消化之后，监控血浆中苯肾上腺素的量，并记录平均结果。这些与来自第一次试验的原始仅盐酸苯肾上腺素的数据一起以图表形式显示在图3中。这些显示在与扑热息痛剂量范围(500-1,000mg)组合服用时显著更多的苯肾上腺素可用于治疗用途。将结果绘制在对数-线性坐标上，如图4所示，显示血浆浓度平行降低，与扑热息痛剂量无关。
下面(表2)所示的这两个治疗组的药物动力学数据的比较表明扑热息痛的剂量对相互作用具有影响，在与较高剂量(1,000mg)比较时，较低剂量的扑热息痛(500mg)的比例约为80％。这被认为是由于在其通过内脏壁被吸收时扑热息痛与苯肾上腺素的代谢竞争所致。换言之，当存在较少的扑热息痛(例如500mg)时，存在比1,000mg较高剂量时所见到更少的相互作用。然而，令人惊奇的是一些低剂量的扑热息痛如上所述进行相互作用。
表2
来自第二次研究的患者的药物动力学数据
来自第一次研究的多个患者也参与了第二次研究(n＝14)。苯肾上腺素的药物动力学结果在这两次对苯肾上腺素的研究之间非常相似，如下表(表3)中所示。
表3
来自第一次和第二次研究的患者的药物动力学数据
在第三次交叉研究中，6名成人对象服用两片MaxiclearTM PE2.5(500mg扑热息痛+2.5mg盐酸苯肾上腺素)以提供1,000mg扑热息痛+5mg盐酸苯肾上腺素，或服用一片SudafedTM PE(10mg盐酸苯肾上腺素)。观察到使用该组合，5mg苯肾上腺素剂量产生的血浆时间-浓度曲线与仅服用10mg盐酸苯肾上腺素的相似。药物动力学参数总结在下表4中。
表4
来自第三次研究的患者的药物动力学数据(未转化数据)
由血浆浓度随时间(AUCtot)的曲线下的面积测定评价不同剂量的扑热息痛对盐酸苯肾上腺素吸收的影响，能够看到由于1,000mg扑热息痛该比例提高了1.98-2.09倍。观察到的略微差别被认为主要是由于配剂的微小差异造成的。对于较低剂量的扑热息痛(500mg)，AUCtot提高了1.60倍。这与存在较少量的扑热息痛与盐酸苯肾上腺素竞争吸收是一致的。根据在500-1,000mg剂量范围内的线性关系，对于650mg剂量的扑热息痛，估计盐酸苯肾上腺素的AUCtot提高约1.73倍。
表5
不同剂量的扑热息痛对苯肾上腺素(PE)吸收的影响
图5是所得到的临床数据的图表，显示2片2.5mg盐酸苯肾上腺素+500mg扑热息痛(总计提供5mg盐酸苯肾上腺素+1,000mg扑热息痛)可比得上仅10mg盐酸苯肾上腺素。
尽管已经借助实施例描述了本发明的一些优选实施方案，但应当认识到在不脱离后附权利要求的范围的情况下能够进行改进和改善。
Claims (9)
1.盐酸苯肾上腺素或苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式和扑热息痛在制备用于治疗上呼吸道粘膜充血的组合药剂中的用途，其中的扑热息痛能够提高盐酸苯肾上腺素或苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式的生物药效率，该组合药剂还进一步包括赋形剂，该组合药剂含有的盐酸苯肾上腺素或苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式和扑热息痛的比例适于以及该药剂用于为成人提供4mg-7.5mg盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
2.根据权利要求1所述的用途，其中该组合药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg-6.5mg盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
3.根据权利要求1所述的用途，其中该组合药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg-6.2mg盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
4.根据权利要求1所述的用途，其中该组合药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式与950mg-1,000mg扑热息痛的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述的组合药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，两个剂量单位足以提供所述组合药剂中提及的剂量。
6.根据权利要求1所述的用途，其中该组合药剂是片剂、胶囊、粉末或液体的形式。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述的盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式是盐酸苯肾上腺素。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述的盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式是盐酸苯肾上腺素。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述的盐酸苯肾上腺素或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式是盐酸苯肾上腺素。
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