ES2863988T3 - Formulaciones farmacéuticas con mejor solubilidad y estabilidad - Google Patents

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Erhan Koc
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Abstract

Una formulación estable soluble en agua que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, paracetamol y ácido ascórbico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que al menos un excipiente farmacéutico es manitol y el paracetamol en la formulación tiene un diámetro de volumen de valor D90 de 200 a 400 μm.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas con mejor solubilidad y estabilidad
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento sintomático de infecciones de las vías respiratorias como el resfriado y la gripe.
Antecedentes de la invención
La congestión de la mucosa de las vías respiratorias superiores causada por infecciones de las vías respiratorias como el resfriado y la gripe, puede provocar muchos síntomas nasales y oculares. Estos pueden incluir síntomas como sinusitis, congestiones o hipersecreción nasal y de los senos nasales, dolor de cabeza, estornudos, etc.
Actualmente estos síntomas se tratan con composiciones farmacéuticas que comprenden descongestionantes o sus combinaciones con agentes analgésicos.
La fenilefrina es un agonista del receptor alfa-adrenérgico que se usa comúnmente en enfermedades como la tos y el resfriado debido a su acción descongestionante.
La fenilefrina y su síntesis se describieron por primera vez en el documento de patente de número US1932347 (1933; Frederick Stearns)). Su nombre químico es (S)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol y su estructura química se muestra en la Fórmula I. Es libremente soluble en agua y alcohol; es prácticamente insoluble en cloroformo y éter.
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La fenilefrina alivia la congestión nasal debida a alergia o resfriado como resultado de la constricción de los vasos en la mucosa nasal después de la administración oral. Después de la administración oral, la descongestión, que inicia en 15-20 minutos, actúa hasta 4 horas.
Además, la feniramina, como la fenilefrina, es un descongestionante de uso común y, debido a sus propiedades, se usa para el tratamiento sintomático de la tos y el resfriado.
La feniramina se describió por primera vez en el documento de patente de número US2567245 (1951; Schering Corp). Este documento divulga la síntesis de la feniramina y el uso de la feniramina en reacciones alérgicas. Su nombre químico es N,N-Dimetil-3-fenil-3-(2-piridil)propilamina hidrógeno y su estructura química es como se muestra en la Fórmula II.
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Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1 o 2,5 horas. La biodisponibilidad de la feniramina es del 100 % cuando se toma por vía oral.
Uno de los agentes analgésicos usados en combinación con descongestionantes como fenilefrina y/o feniramina es el paracetamol. El paracetamol, también conocido como acetaminofén, se denomina químicamente como N-(4-hidroxifenil)etanamida y tiene la estructura que se muestra en la Fórmula III. Se describió por primera vez en el documento de patente de número US2998450 (1961; Warner-Lambert Pharmaceutical).
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Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto del paracetamol, este actúa principalmente sobre el sistema nervioso central (SNC) e inhibe la enzima ciclooxigenasa relacionada con la síntesis de prostaglandina (PG). También puede inhibir la síntesis o las actividades de los intermediarios químicos, que aumentan la sensibilidad de los receptores del dolor contra los estimulantes mecánicos y químicos. Cuando se administra por vía oral, se absorbe rápida y casi completamente a través del tracto gastrointestinal. Alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas en 30-60 minutos después de su ingesta. Además de los agentes descongestionantes y analgésicos antes mencionados, las vitaminas, especialmente la vitamina C, se usan comúnmente en el tratamiento sintomático de infecciones de las vías respiratorias tales como el resfriado y la gripe.
La vitamina C, también conocida como ácido ascórbico, es una vitamina soluble en agua que se encuentra en frutas y verduras como tipos de cítricos (como limón, naranja) y pimiento verde. Es esencial para mantener los tejidos del cuerpo en un estado saludable, especialmente para la plerosis y la producción de colágeno.
Su nombre químico es forma enólica de 3-oxo-L-gulofuranolactona y su estructura es como se muestra en la Fórmula IV.
Figure imgf000003_0002
En la técnica anterior, se describieron muchos documentos de patente que describen las formulaciones, que comprenden varias combinaciones de dichos agentes para el uso en el tratamiento sintomático de infecciones de las vías respiratorias tales como el resfriado y la gripe.
El documento WO2007125501 divulga las formas de dosificación líquidas con un pH entre 6,5 y 7,5 que comprenden fenilefrina y paracetamol.
El documento WO2014120021 divulga una formulación que comprende cantidades específicas de fenilefrina y paracetamol.
El documento RU2166937 divulga una formulación que comprende fenilefrina, paracetamol y ácido ascórbico y sacarosa o glucosa, polivinilpirrolidona, agentes edulcorantes y saborizantes.
El documento RU2237475 divulga una combinación de un compuesto seleccionado del grupo de metamizol, paracetamol e ibuprofeno; un compuesto antihistamínico seleccionado del grupo de prometazina, feniramina, terfenadina, astemizol, acrivastina, loratadina, fexofenadina y fenilefrina; y ácido ascórbico para eliminar los síntomas del resfriado y la gripe.
Además de estos documentos, están disponibles en el mercado las formas de dosificación farmacéuticas que comprenden diferentes combinaciones de dichos ingredientes activos.
Por ejemplo;
- El producto denominado Corsal® en cápsula y jarabe comprende paracetamol, clorhidrato de fenilefrina, maleato de clorfeniramina;
- El producto denominado Deflu® en forma de comprimido y jarabe comprende paracetamol, clorhidrato de fenilefrina, maleato de clorfeniramina;
- El producto denominado Theraflu® Forte en forma de comprimido comprende paracetamol, clorhidrato de fenilefrina, maleato de clorfeniramina.
Como se ve claramente en los ejemplos dados, ninguna de estas formas de dosificación comprende una combinación de ingredientes activos con ácido ascórbico.
El producto denominado NeoCitran Grippe® de la empresa Novartis Consumer Health Schweiz AG comprende 10 mg de fenilefrina, 20 mg de feniramina, 500 mg de paracetamol y 50 mg de ácido ascórbico. Dicho fármaco se suministra en bolsitas que comprenden gránulos solubles en agua. La forma de dosificación en bolsita que se usa a menudo en la tecnología farmacéutica es una opción alternativa, especialmente para niños, ancianos o pacientes que tienen dificultades con la administración oral de formas de dosificación sólidas.
Sin embargo, se han experimentado algunas dificultades al formular formas de dosificación en bolsita. La eficacia terapéutica favorable en tales formas de dosificación solubles se puede obtener solo en los casos en los que el ingrediente activo y el producto final tienen una alta solubilidad. En otras palabras, si bien las formas de dosificación como las bolsitas se pueden aplicar fácilmente a ingredientes activos con alta solubilidad, se experimentan dificultades al aplicarlas a ingredientes activos con baja solubilidad.
Además, los parámetros como la solubilidad en agua, la velocidad de disolución y el tiempo de disolución del preparado en forma de bolsita conducen a cambios significativos en la eficacia de la forma de dosificación terminada. Específicamente, la insuficiente solubilidad de la forma de bolsita causa una disminución de la cantidad de dosis terapéutica y una solución opaca que el paciente no desea beber. Por tanto, el cumplimiento terapéutico del paciente se reduce y, por tanto, la eficacia terapéutica disminuye.
Por ejemplo, la baja solubilidad en agua del producto denominado NeoCitran Grippe® da como resultado una apariencia opaca.
Otro problema que se enfrenta con las formas de dosificación en bolsita es que las formas de dosificación obtenidas no tienen un sabor aceptable ya que algunos ingredientes activos tienen un sabor amargo. Con el fin de suprimir el sabor amargo, normalmente se usan agentes edulcorantes (modificadores/enmascaradores/supresores del sabor), un derivado del azúcar, en grandes cantidades en las formulaciones. Por ejemplo; el producto denominado NeoCitran Grippe® comprende azúcar equivalente a 340 kJ (82 kcal) por bolsita de 20 g. Esta cantidad de azúcar corresponde aproximadamente a 4 terrones de azúcar y previene, especialmente en las personas, la necesidad de equilibrar el uso de azúcar (por ejemplo, pacientes con diabetes; dietas bajas en calorías), el uso similar a la forma de dosificación.
Por otro lado, no se prefieren las formulaciones que tienen altas cantidades de agentes edulcorantes, porque causa dificultad al envasar debido al aumento del peso de la forma de dosificación terminada y aumenta el costo del producto final.
Debido a los problemas mencionados anteriormente, es necesario desarrollar una nueva forma de dosificación, que puede ser una alternativa a las formas de dosificación encontradas en la técnica, que tenga una solubilidad mejorada, una alta eficacia terapéutica y que sea popular en un gran perfil de pacientes.
El objetivo de los inventores es desarrollar formulaciones estables solubles en agua que comprenden fenilefrina, feniramina, paracetamol y ácido ascórbico con propiedades de solubilidad mejoradas; disueltas en el tiempo deseado y en la cantidad deseada y crear una solución clara; que sean adecuadas para el uso en todos los grupos de pacientes; y que sean fáciles de producir y de bajo costo.
Descripción de la invención
El objeto de la invención es desarrollar nuevas formulaciones estables, que comprenden fenilefrina, feniramina, paracetamol y ácido ascórbico con propiedades de solubilidad mejoradas; y que se disuelvan en el tiempo apropiado y en la cantidad apropiada y que creen una solución clara.
Los inventores han superado los problemas como la cantidad de disolución, la velocidad de disolución y el tiempo de disolución experimentados en las formulaciones en bolsitas encontradas en la técnica, como resultado de los estudios, desarrollaron una nueva forma de dosificación soluble en agua con una eficacia terapéutica óptima y cumplimiento del paciente.
Como resultado de los estudios, los inventores han descubierto que el producto en bolsitas que comprende fenilefrina, feniramina, paracetamol y ácido ascórbico como ingredientes activos no se disuelve completamente en agua y la disolución de dicho producto en agua tenía una apariencia opaca. Los estudios detallados realizados por los inventores han indicado que la apariencia opaca se debe a que el ingrediente activo paracetamol no se disuelve en el tiempo deseado y en la cantidad deseada. Como resultado de los estudios a largo plazo, los inventores sorprendentemente han descubierto que el ingrediente activo paracetamol que tiene un valor D90 de 200 a 400 pm, preferentemente de 200 a 300 pm, con mayor preferencia de 200 a 250 pm tenía propiedades óptimas para la formulación soluble en agua y superaba los problemas mencionados anteriormente.
Aunque el paracetamol que tiene un valor D90 de más de 400 |jm no causa una disolución eficiente del producto final, el paracetamol con un valor D90 de menos de 200 jm se disuelve bien en agua, pero tiende a aglomerarse durante la producción y no puede tener las propiedades de flujo deseadas. Por tanto, causa que no se proporcione uniformidad de contenido durante la producción y el producto terminado.
El término "valor D90" usado en todo el texto se refiere al tamaño de partícula que tiene el 90 % de las partículas en volumen. El valor D90 del ingrediente activo paracetamol se puede medir mediante el uso del procedimiento de tamizaje o, para obtener un resultado más preciso, el dispositivo que mide la distribución de partículas con difracción láser (por ejemplo, Malvern Mastersizer).
Las formulaciones objeto de la presente invención comprenden paracetamol de 10 a 1000 mg, preferentemente de 250 a 625 mg, por forma de dosificación unitaria. Con base en el arreglo preferido de la invención, las formulaciones comprenden paracetamol de 500 mg por forma de dosificación unitaria.
Las formulaciones objeto de la presente invención comprenden fenilefrina de 5 a 50 mg o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma por forma de dosificación unitaria.
De acuerdo con el objeto preferido de la invención, las formulaciones comprenden 10 mg de fenilefrina o una sal de la misma por forma de dosificación unitaria. Dichas sales de fenilefrina se pueden seleccionar entre las sales de clorhidrato, bromhidrato, bitartrato ytanato. En la formulación objeto de la invención se usó preferentemente clorhidrato de fenilefrina.
Otro objeto de la invención, especialmente el clorhidrato de fenilefrina equivalente a 10 mg de fenilefrina, se usó preferentemente.
En otro objeto más de la invención, la formulación comprende de 10 a 100 mg de feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la forma de dosificación unitaria, además de paracetamol y fenilefrina como ingredientes activos.
En otro objeto específico de la invención, las formulaciones comprenden 20 mg de feniramina o una sal de la misma en la forma de dosificación unitaria.
La sal de feniramina usada en las formulaciones objeto de la invención puede 1 ser maleato de feniramina.
De acuerdo con otro objeto preferido de la invención, la sal de feniramina usada en las formulaciones es maleato de feniramina.
En el objeto de la invención, especialmente el maleato de feniramina equivalente a 20 mg de feniramina, se usó preferentemente.
En otro objeto de la invención, las formulaciones comprenden de 10 a 200 mg de ácido ascórbico, preferentemente de 20 a 100 mg por forma de dosificación unitaria, además de paracetamol, fenilefrina y feniramina como ingredientes activos.
En un objeto preferido de la invención, la formulación comprende 50 mg de ácido ascórbico.
En otras palabras, las formulaciones basadas en la invención comprenden:
- Paracetamol
- Fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
- Feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
- Ácido ascórbico como ingredientes activos.
Por otro lado, las formulaciones basadas en la invención comprenden:
- Paracetamol
- Clorhidrato de fenilefrina
- Maleato de feniramina
- Ácido ascórbico
como ingredientes activos.
El objeto de las formulaciones de la presente invención comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que es manitol.
Los excipientes adicionales pueden seleccionarse entre, pero sin limitarse a, agentes aglutinantes, diluyentes, lubricantes, desintegrantes, estabilizantes, saborizantes, edulcorantes y/o colorantes.
El aglutinante puede seleccionarse entre, pero no se limita a, celulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, maltosa, manitol, polivinilpirrolidona.
El diluyente puede seleccionarse entre, pero no se limita a, almidón, lactosa, maltosa, manitol, dextrosa, fructosa, lactilol, maltilol, maltodextrina, sorbitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio y carbonato de magnesio.
Un aspecto de la invención, el agente diluyente preferido es manitol. La formulación de la presente invención comprende manitol de 1000 a 20000 mg, preferentemente de 3000 a 8000 mg. Cuando se controla la estabilidad del producto de referencia, se ve que el ensayo de ácido ascórbico estuvo fuera de especificación a 40 °C en el 1er mes y a 30 °C en el tercer mes.
Debido a su estructura no higroscópica, el uso de manitol como diluyente proporciona una contribución positiva a la estabilidad de los agentes activos sensibles a la humedad como la vitamina C.
El lubricante se puede seleccionar entre ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol y lauril sulfato de sodio.
El agente desintegrante puede seleccionarse entre, pero no se limita a, un grupo que consiste en carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, crospovidona, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, ácido algínico, alginato de sodio o una combinación de los mismos. Además, la formulación del objeto de la invención puede incluir ácido efervescente y base efervescente como agente desintegrante. El ácido efervescente se puede seleccionar entre, pero no se limita a, un grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico; y/o sales, hidratos y anhidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o mezclas de los mismos. La base efervescente se puede seleccionar entre, pero no se limita a, un grupo que consiste en carbonatos, bicarbonatos de sodio, potasio y calcio; o hidratos y anhidratos de los mismos; o mezclas de los mismos.
El agente estabilizante se puede seleccionar entre, pero no se limita a, ácido cítrico, ácido málico, citrato de sodio, ciclodextrina y edetato de tetrasodio.
En un objeto específico de la invención, en la formulación se usa preferentemente anhídrido de ácido cítrico y anhídrido de citrato de sodio.
En un objeto específico de la invención, la formulación comprende de 100 a 15 000 mg de ácido cítrico, preferentemente de 200 a 1000 mg.
En otro objeto específico de la presente invención, la formulación comprende de 200 a 4000 mg de anhídrido de citrato de sodio, preferentemente de 500 a 1500 mg.
El agente saborizante puede seleccionarse entre, pero no se limita a, un grupo que consiste en plátano, fresa, limón, naranja, melocotón, vainilla o un agente saborizante natural similar o mezclas de los mismos.
El agente edulcorante puede seleccionarse entre, pero no se limita a, un grupo que consiste en aspartamo, dextrosa, fructosa, sucralosa, ciclamato de sodio, manitol, maltosa, sorbitol, sacarina o una combinación de los mismos.
Con base en la invención, las formulaciones comprenden:
A. Como ingredientes activos;
- Paracetamol
- Fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
- Feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
- Ácido ascórbico;
B. Como excipientes;
- anhídrido de ácido cítrico,
- anhídrido de citrato de sodio y
- manitol.
Específicamente con base en la invención, las formulaciones comprenden:
A. Como ingredientes activos;
- Paracetamol
- Clorhidrato de fenilefrina
- Maleato de feniramina y
- Ácido ascórbico;
B. Como excipientes;
- anhídrido de ácido cítrico,
- anhídrido de citrato de sodio y
- manitol.
Más específicamente con base en la invención, las formulaciones comprenden:
- 5 a 50 mg de clorhidrato de fenilefrina
- 10 a 100 mg de maleato de feniramina
- Paracetamol 10 a 1000 mg
- 10 a 200 mg de ácido ascórbico
- 100 a 1500 mg de anhídrido de ácido cítrico
- 200 a 4000 mg de anhídrido de citrato de sodio
- 1000 a 20000 mg de manitol
- al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que es manitol de 1 a 5000 mg.
En otro objeto de la invención, la formulación se puede formular en forma de polvo o gránulo soluble en agua. Dichos polvos o gránulos solubles en agua se pueden comprimir en forma de comprimidos u, opcionalmente, están disponibles envasados en botellas o envases adecuados. No importa en qué forma de dosificación esté disponible el producto final, se disuelve en agua antes de su uso y se administra por vía oral.
El objeto de la invención, las formulaciones se pueden fabricar mediante cualquiera de los procedimientos divulgados en la técnica anterior. Estos procedimientos incluyen la granulación en seco, la granulación en húmedo, la mezcla en seco y la compresión directa.
El procedimiento preferido para la fabricación de las formulaciones basadas en la presente invención es el procedimiento de mezcla en seco. Debido al procedimiento de mezcla en seco, se obtuvieron ventajas de tiempo y costo y se manejaron los problemas que pueden experimentarse con procedimientos de fabricación complejos. La formulación del objeto de la invención se fabrica preferentemente mediante un procedimiento que consiste en las siguientes etapas:
- El paracetamol se pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,4 mm;
- El anhídrido de ácido cítrico y el anhídrido de citrato de sodio se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 2 mm y se llevan a un recipiente;
- Se añade al recipiente el paracetamol tamizado en la primera etapa;
- Se tamiza el manitol y se separa su 10 % en peso. Se añade clorhidrato de fenilefrina, maleato de feniramina, ácido ascórbico y agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes a la parte separada y se mezcla durante 5 minutos,
- Se añade al recipiente la mezcla obtenida en la etapa anterior. La bolsa de la mezcla se lava con la parte restante de manitol y se transfiere al recipiente,
- El recipiente se mezcla durante 40 minutos,
- La mezcla obtenida adquirida se convierte en una forma de dosificación adecuada. Para este propósito, la formulación puede comprimirse en forma de comprimidos o llenarse en botellas o envases adecuados. La presente invención se describirá en más detalle por medio de los siguientes ejemplos, pero el ámbito de la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo-1:
El paracetamol con un valor D90 de 223 pm, el anhídrido de ácido cítrico y el anhídrido de citrato de sodio se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 2 mm y se introducen en un recipiente. Luego se añaden a la mezcla manitol, clorhidrato de fenilefrina, maleato de feniramina, ácido ascórbico, sucralosa, aroma de limón y el recipiente se mezcla durante 45 minutos. La mezcla se envasa como envase adecuado.
Ejemplo-2 (referencia):
El paracetamol con un valor D90 de 465 pm, el anhídrido de ácido cítrico y el anhídrido de citrato de sodio se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 2 mm y se introducen en un recipiente. Luego se añaden a la mezcla manitol, clorhidrato de fenilefrina, maleato de feniramina, ácido ascórbico, sucralosa, aroma de limón y el recipiente se mezcla durante 45 minutos. La mezcla se envasa como envase adecuado.
En la Tabla-1, los resultados de la uniformidad de contenido en el 5to min y en el 10mo min y los resultados del ensayo inicial de las muestras, que se mezclaron a 400 rpm después de añadir 200 mL de agua a 50 °C a los contenidos del Ejemplo 1, el Ejemplo 2 y de las bolsitas de NeoCitran Grippe®, se presentan comparativamente. Además, mientras que la solución del Ejemplo 1 tiene una apariencia clara, las soluciones del Ejemplo 2 y de NeoCitran Grippe® tienen una apariencia opaca.
De acuerdo con la formulación objeto de la invención, en el Ejemplo 1 se usó paracetamol con un valor D90 de 200 a 400 pm y en el Ejemplo 2 se usó paracetamol con un valor D90 superior a 400 pm.
En la Tabla-2 se presentan los resultados de estabilidad inicial, del 1er y el 3er mes del Ejemplo-1 y de las bolsitas de NeoCitran Grippe®. En el estudio de estabilidad del 3er mes, se usó 75 % de humedad relativa y 3 temperaturas diferentes.
Las descripciones de las abreviaturas de las impurezas presentadas en la Tabla-2 son las siguientes.
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Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación estable soluble en agua que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, paracetamol y ácido ascórbico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que al menos un excipiente farmacéutico es manitol y el paracetamol en la formulación tiene un diámetro de volumen de valor Dgo de 200 a 400 pm.
2. La formulación estable soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende de 10 a 1000 mg de paracetamol.
3. La formulación estable soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende de 5 a 50 mg de fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. La formulación soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la sal de fenilefrina es clorhidrato de fenilefrina.
5. La formulación estable soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende de 10 a 100 mg de feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. La formulación soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la sal de feniramina es maleato de feniramina.
7. La formulación estable soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende de 10 a 200 mg de ácido ascórbico.
8. La formulación estable soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende:
- paracetamol con un diámetro de volumen de valor Dg0de 200 a 400 pm,
- clorhidrato de fenilefrina,
- maleato de feniramina,
- ácido ascórbico,
- anhídrido de ácido cítrico,
- anhídrido de citrato de sodio,
- manitol y
-al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un procedimiento de fabricación de la formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento de fabricación consiste en las siguientes etapas:
- el paracetamol se pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,4 mm,
- el anhídrido de ácido cítrico y el anhídrido de citrato de sodio se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 2 mm y se introducen en un recipiente,
- el paracetamol tamizado en la primera etapa se añade al recipiente,
- se tamiza el manitol y se separa su 10 % en peso. Se añaden clorhidrato de fenilefrina, maleato de feniramina, ácido ascórbico, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes a la parte separada y se mezcla durante 5 minutos,
- la mezcla obtenida en la etapa anterior se añade al recipiente. La bolsa de la mezcla se lava con la parte restante de manitol y se transfiere al recipiente,
- el recipiente se mezcla durante 40 minutos y
- la mezcla obtenida se convierte en la forma de dosificación adecuada; para este propósito, la formulación puede comprimirse en forma de comprimidos o llenarse en botellas o envases adecuados.
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CN111588694A (zh) * 2020-05-15 2020-08-28 北京博达绿洲医药科技研究有限公司 包含盐酸去氧肾上腺素的液体组合物及其制剂和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1932347A (en) 1927-03-21 1933-10-24 Frederick Stearns & Company Beta-alkyl-amino compounds of mono-hydroxy-phenyl-ethanols and process of producing same
US2567245A (en) 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2998450A (en) 1958-05-19 1961-08-29 Warner Lambert Pharmaceutical Process of preparing nu-acetyl-p-amino phenol
RU2166937C1 (ru) 2000-09-28 2001-05-20 Открытое акционерное общество "Московская фармацевтическая фабрика" Лекарственное средство на основе парацетамола
US20040162273A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-19 The Procter & Gamble Company Powder pharmaceutical compositions
RU2237475C1 (ru) 2003-06-04 2004-10-10 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа (варианты)
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20070254027A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
AP2015008704A0 (en) 2013-02-04 2015-09-30 Aft Pharmaceuticals Ltd A combination medicament comprising phenylephrine and paracetamol

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