MX2009000530A - Composiciones liquidas de fenilefrina de estabilidad mejorada. - Google Patents

Abstract

Se suministra una composición farmacéutica líquida, oral. La composición comprende fenilefrina y polietilenglicol sustancialmente libre de aldehído. La composición tiene fenilefrina compatible establemente con la requerida estabilidad para preparaciones comerciales. Opcionalmente, la composición puede comprender uno o más agentes activos adicionales.

Description

COMPOSICIONES LÍQUIDAS DE FENILEFRINA DE ESTABILIDAD MEJORADA Se suministra una composición farmacéutica líquida oral que comprende fenilefrina. La composición es particularmente bien adecuada para el alivio de resfriado, tos, gripe, fiebre, jaqueca, dolor, dolor corporal, migraña, y síntomas alérgicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se suministran composiciones farmacéuticas administradas oralmente a pacientes en muchas formas de dosis, que incluyen formas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos oblongos o formas líquidas y comprimidas tales como soluciones y suspensiones. Para muchos pacientes que incluyen niños, personas ancianas y personas incapacitadas, se prefiere una forma de dosis líquida debido a la facilidad con que esta puede ser tragada.

Muchas preparaciones disponibles comercialmente sin receta líquidas, para el resfriado, tos, gripe, fiebre, y/o alergia contienen pseudoefedrina como un agente activo. Aunque tales preparaciones han sido útiles, un mal uso de tales productos como un material de partida para la síntesis de sustancias ilícitas ha conducido al deseo de hallar alternativas que no sean adecuadas para tal síntesis ilícita. La fenilefrina es un compuesto activo alternativo potencial. Sin embargo, la fenilefrina es susceptible de degradación. La degradación se facilita típicamente en composiciones excipientes del tipo típicamente utilizado con pseudoefedrina.

De acuerdo con esto, podría ser deseable tener una forma de dosis líquida agradable que comprende fenilefrina con propensión reducida a la degradación de la fenilefrina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica descrita aquí es una composición farmacéutica oral líquida que comprende fenilefrina y sustancialmente polietilenglicol libre de aldehido.

La composición puede comprender adicionalmente uno o más segundo agente activos seleccionados de agentes analgésicos, descongestionantes, expectorantes, anti-tusivos, antipiréticos, anti-inflamatorios, supresores de tos y antihistamínicos.

La composición puede ser una solución o una suspensión. Las modalidades de suspensión pueden comprender adicionalmente agentes modificadores de la viscosidad. En algunas modalidades la composición puede llenar cápsulas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS FIGURA 1 La figura 1 es una gráfica que muestra la degradación de la fenilefrina en una composición de polietilenglicol como una función de la concentración de aldehido total en el polietilenglicol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención suministra una composición farmacéutica líquida oral que comprende la fenilefrina farmacéuticamente activa. La composición es agradable y a mejorado la estabilidad de la fenilefrina. La composición de la invención puede ser una solución o una suspensión o alternativamente llenar cápsulas. En las modalidades de solución y suspensión, la composición comprende fenilefrina, un endulzante artificial, y polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido. Opcionalmente, la composición puede comprender uno o más de otros agentes activos.

Los solicitantes creen sin desear estar unidos a la teoría que la degradación de la fenilefrina se facilita por la presencia de aldehidos y azúcares reductores. Los solicitantes han hecho el descubrimiento que muchos polietilenglicoles de "alta pureza" (por ejemplo "PEG"), tienen una cantidad significativa de impureza de aldehido (por ejemplo impurezas y/o componentes degradantes que llevan una funcionalidad aldehido) luego del recibo de proveedores comerciales si este es un artefacto del proceso de producción, el resultado de la oxidación de la materia prima, o el resultado de otra causa se desconoce. Los solicitantes descubren adicionalmente que si este PEG con contenido de aldehido significativo se utiliza en una composición de fenilefrina, la degradación de la fenilefrina es facilitar la producción de un producto de estabilidad dudosa, sino inadecuada, para un producto comercial.

De acuerdo con esto los solicitantes han descubierto que la estabilidad de la fenilefrina comparadas con los requerimientos de producto comercial se pueden lograr al utilizar polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido. Como se utiliza aquí, "polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido" (es decir "SAF-PEG") significa un polietilenglicol con menos de 20 ppm de contenido total de aldehido, y preferiblemente menos de 10 ppm de contenido total de aldehido y que el polietilenglicol puede mantener un contenido total de aldehido por debajo de 20 ppm y preferiblemente por debajo de 10 ppm durante al menos seis meses y preferiblemente durante al menos un año.

El contenido total de aldehido es el SAF-PEG que se puede medir utilizando un método de HPLC que suministra la identificación y cuantificación de cada componente que lleva una funcionalidad aldehido. El contenido total de aldehido es la suma de los componentes de aldehido individuales. Note que la definición SAF-PEG se refiere a la composición del polietilenglicol como una entidad única antes de uso del SAF-PEG para formar las composiciones de la invención (por ejemplo esta una especificación del polietilenglicol y no de la composición final). La estabilidad del SAF-PEG para mantener los niveles de aldehido designados durante el tiempo se puede determinar al mantener alícuotas de SAF-PEG en recipientes cerrados, preferiblemente, con contacto mínimo con la luz y repetir la prueba HPLC para concentración total de aldehido en las alícuotas mantenidas después de una cantidad predeterminada de tiempo.

El SAF-PEG se puede obtener comercialmente a partir de Sasol Germany GmbH, Werk Mari, Paul-Baumann-Str., Alemania. Alternativamente, el SAF-PEG se puede obtener por purificación de PEG comercial con niveles mayores de aldehido, por ejemplo remoción de aldehidos o reducción de contenido de aldehido con los parámetros especificados.

Preferiblemente la fenilefrina está en forma de sal. Las formas de sal adecuadas incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de fenilefrina (HCI), bromhidrato (HBr), bitartrato y sales de tanato. La fenilefrina se puede utilizar en una cantidad de aproximadamente 0.001% p/v a aproximadamente 10% p/v.

Preferiblemente, la fenilefrina se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0.005% p/v a aproximadamente 2.5% p/v. Aquí % p/v significa un porcentaje determinado por la siguiente fórmula: p/v % = Peso de componente (en gramos) X 100 (1) Volumen de composición (en mililitros) De acuerdo con esto, por ejemplo, 1% p/v % de fenilefrina significa 1 gramo de fenilefrina en 100 mi de la composición líquida para uso oral.

Se puede suministrar un endulzante artificial para mejorar la agradabilidad. Un endulzante se prefiere artificial para el uso como un endulzante al uso de endulzantes de azúcar convencional como creen los inventores, sin desear estar unido a la teoría, que los azúcares convencionales pueden contribuir a la degradación de la fenilefrina en composiciones basadas en acuosos. Los endulzantes artificiales adecuados, incluyen pero no se limitan a, sucralosa, sales de sacarina, ciclamatos, acesulfamo K, endulzantes basados en dipéptido, aspartamo y mezclas de estos. La sucralosa, que es un endulzante de alta intensidad, es particularmente bien adecuado para uso en la composición. La sucralosa se puede utilizar en una cantidad de aproximadamente 0.01% p/v a aproximadamente 0.4% p/v, por ejemplo. La cantidad apropiada de endulzante artificial depende de las propiedades y la intensidad de endulzamiento del endulzante artificial y las propiedades organolépticas objetivo de la composición. Un experto en la técnica se familiariza con las características de los endulzantes y métodos para determinar la cantidad de endulzante a ser utilizada.

Opcionalmente, se puede utilizar glicerina y sorbitol en modalidades de suspensión y solución de la composición. Como muchos productos para el resfriado comerciales disponibles, en una modalidad la composición puede comprender más sorbitol que glicerina. Alternativamente, en una modalidad la composición contiene más glicerina que sorbitol. Los inventores creen sin desear estar unidos por la teoría, que cantidades reducidas de sorbitol facilitan la estabilidad de la fenilefrina. La composición puede contener hasta 45% p/v de glicerina y hasta aproximadamente 50% p/v de sorbitol. En modalidades de ejemplo con cantidades reducidas de sorbitol, la composición puede contener hasta aproximadamente 18% a aproximadamente 30% p/v de glicerina y aproximadamente 3% a aproximadamente 10% p/v de sorbitol. Aquí las cantidades de sorbitol y glicerina son las cantidades de preparaciones comerciales estándar de sorbitol y glicerina. El sorbitol comercial (como se obtiene de Polioles SPI, 321 Cherry Lañe New Castle, Delaware 19720, o Roquette Fréves 62080 Lestrew, Francia, por ejemplo) es una composición basada en acuosos que es 70% sorbitol. La glicerina comercial (como la obtenida de Dow Chemical Co., 2030 Dow Center, Midland, MI 48674, o Lyondell, 1221 McKinney St., Houston, TX 77253, por ejemplo) es 96% glicerina. Un experto en la técnica se familiariza con estas preparaciones comerciales y métodos de ajustar las cantidades podrían utilizar diferente preparación de glicerina (tal como, por ejemplo, un 99% de glicerina) o una preparación diferente de sorbitol.

La composición puede contener uno o más activos farmacéuticos adicionales (también referidos como "activos", "agentes activos", "agentes terapéuticos", "drogas"). Aquí la referencia a "primero farmacéuticamente activo" significa fenilefrina y la referencia a "segundo farmacéuticamente activo" significa cualquier otro diferente a fenilefrina. Adicionalmente, el término "segundo farmacéuticamente activo" puede referirse a una especie única de activo o una pluralidad de especies de activos diferentes a la fenilefrina (por ejemplo, el número total de activos en la composición puede ser mayor de 2). Para modalidades de la composición que son soluciones, cualquier activo adicional debe ser soluble en agua. Un activo farmacéutico soluble en agua significa un activo farmacéutico indicado por ser soluble en agua por el Indice Merck. Activos adicionales en modalidades de suspensión pueden ser solubles en agua, ligeramente solubles en agua o insolubles en un medio acuoso.

Segundos agentes activos o adicionales adecuados incluyen analgésicos, descongestionantes, expectorantes, anti-tusivos, antipiréticos, agentes anti-inflamatorios, supresores de tos y antihistamínicos.

Los antihistamínicos útiles en la práctica de la presente invención junto con su forma de sal preferida incluye, pero no se limita a, clorofeniramina (maleato), bromofeniramina (maleato); dexclorofeniramina (maleato), dexbromofeniramina (maleato), triprolidina (HCI), difenhidramina (HCI, citrato), doxilamina (succinato), tripelenamina (HCI), ciproheptatina (HCI), clorciclizina (HCI), bromodifenhidramina (HCI), fenindamina (tartrato), pirilamina (maleato, tannato), azatadina (maleato); acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, cetotifen, carbinoxamina (maleato), desloratadina, loratadina, feniramina maleato, tonzilamina (HCI), mizolastina y terfenadina.

Antitusivos útiles en la práctica e la presente invención (junto con su forma de sal preferida) incluyen, pero no se limitan a, clofendianol, caramifen (ediylato), dextrometorfan (HBr), difenhidramina (citrato, HCI), codeína (fosfato, sulfato) y hidrocodona.

Descongestionantes útiles en la práctica de la invención (junto con su forma de sal preferida) incluyen, pero no se limitan a, pseudoefedrina (HCI, sulfato), efedrina (HCI, sulfato), fenilefrina (bitartrato, tannato, HBr, HCI), y fenilpropenolamina (HCI).

Expectorantes que se pueden utilizar en la práctica de la invención (junto con su forma de sal preferida) incluyen pero no se limitan a hidrato de terpina, guaifenesina (glicerol, guaiacolato), guaicolsulfonato de potasio (yoduro, citrato) y potasio.

Drogas anti-inflamatorias no esteroides (NSAIDS) que se pueden utilizar en la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido propiónico tales como ibuprofeno, naproxeno, cetoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, suprofen, fluprofen y fenbufen; derivados de ácido acético tal como tolmetin sódico, zomepirac, sulindac, e indometacina; derivados de ácido fenámico tales como ácido mefenámico y meclofenamato sódico; derivados de ácido bifenil carboxílico tales como diflunisal y flufenisal y oxicamos tales como piroxicam, sudoxicam e isoxicam.

Inhibidores de Cox 2 que se pueden utilizar en la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a, Celecoxib, Rofecoxib y Valdecoxib.

Analgésicos que se pueden utilizar en la práctica de la invención incluyen pero no se limitan a aspirina, acetominofen, fenacetina y sales de salicilato.

Ejemplos de activos farmacéuticos sustancialmente insolubles que se pueden suspender en el sistema de suspensión de modalidades de suspensión incluyen, pero no se limitan a, nabumetona, glimepirida, diclofenaco, piroxicam y meloxican.

De los compuestos farmacéuticamente activos descritos anteriormente que se pueden incluir en adición a la fenilefrina en la composición, aquellos que son particularmente preferidos se establecen adelante junto con los rangos preferidos de su inclusión en la composición farmacéutica reivindicada.

Se puede utilizar clorofeniramina en la composición farmacéutica en cantidades entre aproximadamente 0.01% p/v y aproximadamente 0.05% p/v. La clorofeniramina preferiblemente, cuando se utiliza en la composición farmacéutica, está presente en la cantidad de aproximadamente 0.01 % p/v a 0.03% p/v.

El maleato de clorofeniramina se puede utilizar en la composición farmacéutica, preferiblemente en la cantidad de aproximadamente 0.01 % p/v a aproximadamente 0.03% p/v.

El maleato de bromofeniramina se puede utilizar en la composición farmacéutica, preferiblemente en la cantidad de aproximadamente 0.01 % p/v a aproximadamente 0.03% p/v.

El dextrometorfan HBr se puede utilizar en la composición farmacéutica, preferiblemente en la cantidad de aproximadamente 0.05% p/v a aproximadamente 0.250% p/v.

La guaifenesina se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.4 % p/v a aproximadamente 6 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 2 % p/v a aproximadamente 4 % p/v.

El acetaminofén se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.2 % p/v a aproximadamente 10 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0.5 % p/v a aproximadamente 3.2 % p/v.

El clofendianol se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 1 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0.25 % p/v a aproximadamente 0.5 % p/v.

La difenhidramina se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.2 % p/v a aproximadamente 2 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0.5 % p/v a aproximadamente 1 % p/v.

La bromofeniramina se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.016 % p/v a aproximadamente 0.16% p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0.02% p/v a aproximadamente 0.08 % p/v.

La loratadina se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.02 % p/v a aproximadamente 0.4 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 0.2 % p/v.

La aspirina se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.8 % p/v a aproximadamente 13 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 3.2 % p/v a aproximadamente 7.2 % p/v.

La doxilamina se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 1 % p/v y preferiblemente en cantidades aproximadamente 0.25 % p/v a aproximadamente 0.5 % p/v.

El acetaminofén se puede utilizar en la composición en cantidades de aproximadamente 0.12 % p/v a aproximadamente 13 % p/v y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1.2% p/v a aproximadamente 4 % p/v.

Las cantidades de los compuestos farmacéuticamente activos incorporados son dosis convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, para composiciones farmacéuticas destinadas para uso en los Estados Unidos, las cantidades de activos farmacéuticos están preferiblemente de acuerdo con las regulaciones aplicables de la FDA con respecto a las dosis de tales compuestos.

Los compuestos farmacéuticamente activos son preferiblemente, pero no se limitan a, un grado de compendio tal como, por ejemplo, grado N.F. (Formulación Nacional) o U.S.P. (Farmacopea Estadounidense).

Excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden ser útiles en la práctica de la presente invención. Tales incluyen, pero no se limitan a, humectantes tales como glicerina, endulzantes, agentes desespumantes, amortiguadores, electrolitos, preservativos tales como benzoato sódico y edetato disodio, antioxidantes, agentes enmascaradores de sabor y varios agentes colorantes y saborizantes, por ejemplo. Opcionalmente, algunas modalidades pueden incluir modificadores de viscosidad tales como, por ejemplo, glicerina, xantano, y/o povidona; y/o densificadores tales como, por ejemplo, sorbitol o glicerina.

Ejemplos de agentes saborizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, saborizantes naturales y artificiales tales como mentas (es decir, menta, etc.), mentol, chocolate, chocolate artificial, goma de mascar, sabores de fruta natural y artificial (es decir, cereza, uva, naranja, frambuesa, etc.) y combinaciones de dos o más de estas. Es preferible evitar los agentes saborizantes que tienen grupos funcionales aldehido (por ejemplo el uso de saborizantes de recubrimiento sin aldehido se prefiere). Los agentes saborizantes son generalmente suministrados como un componente menor de la composición en cantidades efectivas para suministrar sabor agradable a las composiciones. Típicamente, los agentes saborizantes están presentes en cantidades en el rango de aproximadamente 0 % p/v a aproximadamente 5 % p/v en la composición.

Opcionalmente, se puede utilizar un antioxidante en la composición. El galato de propilo es de ejemplo de un antioxidante que es adecuado para uso en la composición.

Preservativos útiles en la presente invención incluyen pero no se limitan a benzoato sódico, sorbatos, tal como sorbato potasio, sales de edetato (también conocidas como sales de ácido etilenodiaminatetraacético o EDTA, tal como edetato disodio), cloruro de benzaldionio y parabenos (tal como metilo, etilo, propilo, y ésteres de ácido butil p-hidroxibenzoico). Los preservativos listados anteriormente son de ejemplo, pero cada preservativo se debe evaluar sobre una base experimental, en cada formulación para asegurar la compatibilidad y eficacia del preservativo. Los métodos para evaluar la eficacia e los preservativos en formulaciones farmacéuticas son conocidos por aquellos expertos en la técnica. El edetato disodio y el benzoato sódico son ingredientes de preservativos actualmente preferidos.

Los preservativos están generalmente presentes en cantidades de hasta un gramo por 100 mi de la composición farmacéutica. Preferiblemente los preservativos están presentes en cantidades en el rango de aproximadamente 0.01 % p/v a aproximadamente 0.4 % p/v de la composición. Típicamente, el preservativo de benzoato sódico estaría presente en el rango de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 0.2% p/v de la composición, por ejemplo. El benzoato sódico se utiliza en una concentración de aproximadamente 0.1% p/v en una modalidad de ejemplo de la composición.

El citrato de sodio es un ejemplo de un agente de amortiguación que se puede utilizar en la composición. Se prefiere amortiguar la composición para mantener el pH menos de aproximadamente 5.4. Más preferiblemente el pH se puede mantener en el rango de aproximadamente pH 2 a aproximadamente pH 5.

También se pueden incorporar agentes de coloración en la composición farmacéutica para suministrar un color a la composición. Los agentes colorantes se deben seleccionar para evitar incompatibilidades químicas con otros ingredientes en la composición. Agentes colorantes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

En algunas modalidades, particularmente las modalidades de suspensión, se puede utilizar un agente modificador de superficie, tal como un tensoactivo, en la composición farmacéutica para modificar la superficie de losa componentes suspendidos. Se cree que tal modificación de superficie facilita la agregación irreversible disminuida de las partículas suspendidas. El tensoactivo puede ser un tensoactivo iónico o no iónico o mezclas de estos. Tensoactivos de ejemplo incluyen pero no se limitan a polisorbatos (tweens), Spans™, togats, lecitina, copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno y mono/diglicéridos de cadena media.

Típicamente, las modalidades de suspensión comprenderán adicionalmente agentes modificadores de viscosidad. Los agentes modificadores de viscosidad adecuados incluyen pero no se limitan a quitosan, xantano, povidona, hidropropilmetilcelulosa (HPMC), hidropropilcelulosa (HPC), idroetilcelulosa (HEC), galactomanonas tales como guar, coñac, goma de semilla de algarrobo y "mamman", por ejemplo, celulosa microcristalina y combinaciones de estos.

Gomas xantano adecuadas para uso en la presente invención son polisacáridos de alto peso molecular tal como goma xantano producida por Xanthamonas capestris, por ejemplo. La goma xantano es un artículo de comercio y esta disponible, por ejemplo, de fabricantes tales como: Rhodia, Inc. bajo el nombre comercial Rhodigel™ y de Kelco™, una división de Merck. Rhodigel™ 80 Pharm Grade es un ejemplo de un producto comercial específico adecuado para uso en la práctica de la invención.

La celulosa microcristalina esta disponible comercialmente de proveedores tales como FMC (1735 market Street, Filadelfia, PA 19103) bajo el nombre comercial Avicel™.

La cantidad de modificador de viscosidad utilizado depende del "espesor" deseado de la composición y el tipo de modificador de viscosidad utilizado. Se pueden emplear combinaciones de modificadores de viscosidad. Por ejemplo, en una modalidad de ejemplo con una viscosidad de aproximadamente 1500 a aproximadamente 4500 cps, hasta aproximadamente 1.0% p/v de goma xantano se pueden utilizar con hasta aproximadamente 3.0% p/v de celulosa microcristlina que puede ser como un modificador de viscosidad.

Es preferible evitar los modificadores de viscosidad con una presencia significativa de porciones cargadas negativamente o porciones con propensión a ionizar a una caga negativa si la estructura del modificador es tal que la porción cargada negativamente está fácilmente disponible para reacción.

Las suspensiones son útiles para preparar composiciones que comprenden activos que son sustancialmente insolubles en agua. En modalidades de suspensión la fenilefrina se disuelve en el medio acuoso. La composición puede contener uno o más segundos agentes activos disueltos en el medio acuoso y/o uno o más segundos agentes activos sustancialmente insolubles en agua que pueden estar suspendidos en la composición. Para las modalidades de suspensión, es preferible que los ingredientes activos sustancialmente insolubles suspendidos y cualquier ingrediente activo soluble disuelto en el medio acuoso, se distribuyen para formar una distribución sustancialmente homogénea de ingredientes activos en la composición farmacéutica.

Los activos farmacéuticos de ejemplo que son sustancialmente insolubles en la composición acuosa y se esperaría que formen suspensión incluyen pero no se limitan a Ibuprofeno, Quetoprofeno, Naproxeno, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Nabumetona, Glimepirida, Diclofenaco, Piroxicam y Meloxican. Para activos farmacéuticos no especificados en esta lista un activo farmacéutico sustancialmente insoluble en la composición acuosa significa un activo farmacéutico designado como insoluble o relativamente insoluble en agua por índice Merck.

Típicamente, las formas de solución y suspensión de la composición se suministran a un paciente en necesidad de tratamiento en una unidad de dosis de 5 mi aunque otras unidades de dosis pueden ser igualmente adecuadas. La unidad de dosis se puede suministrar como una unidad de dosis única o múltiple de esta, basado en la edad, peso y otros parámetros de salud determinados por un médico son importantes.

Alternativamente, la composición se puede preparar como un líquido para llenar capsulas. En una modalidad de líquido para llenar de ejemplo, la composición comprende SAF-PEG y fenilefrina. Opcionalmente, al menos un segundo agente activo se puede incluir en la composición. Es una modalidad de ejemplo que comprende un segundo agente activo, la composición comprende SAF-PEG, fenilefrina, ibuprofeno y una solución álcali acuosa tal como 50% de hidróxido de potasio, por ejemplo. La composición puede llenar capsulas duras o blandas.

EJEMPLO 1 Se suministra una composición de ejemplo que comprende la primer fenilefrina farmacéuticamente activa en la tabla 1. Esta composición es representativa y una de muchas composiciones que están dentro del alcance de la invención. Se suministra la modalidad de ejemplo para propósito ilustrativo.

TABLA 1 La composición de la tabla 1 se prepara por mezcla simple. Los ingredientes se mezclan en un recipiente equipado con un agitador mecánico (por ejemplo, un mezclador Lightnin), el recipiente se calibra y se marca para designar el volumen final. Se coloca una alícuota de agua sustancial menor que el volumen final objetivo en el recipiente y se agrega SAF-PEG y se mezcla con el agua. Se agrega fenilefrina a la solución en el recipiente con mezcla. Los otros ingredientes se agregan secuencialmente con mezcla. Se pueden agregar directamente colorantes o premezclar con una cantidad pequeña de agua antes de la adición al recipiente principal. Después todos los otros ingredientes se agregan y se mezclan suficientemente para disolución, se agrega agua para llevar el volumen total de la composición al volumen final predeterminado y se continua mezclando durante aproximadamente 10 minutos.

EJEMPLO 2 Se suministra una composición de ejemplo que comprende fenilefrina y un segundo dextrometorfan activo en la tabla 2. Esta composición es representativa y una de muchas composiciones que están dentro del alcance de la invención. La modalidad de ejemplo se suministra para propósito ilustrativo.

TABLA 2 La composición de la tabla 2 se puede preparar utilizando la forma de preparación descrita en el ejemplo 1. Los agentes activos de fenilefrina y dextrometorfan se agregan a la solución SAF-PEG de agua antes de la adición de los otros excipientes.

EJEMPLO 3 Se suministra una composición de ejemplo que comprende fenilefrina y los dos segundos agentes activos, dextrometorfan y guaifenesina en la tabla 3. Esta composición es representativa y una de muchas composiciones que están dentro del alcance de la invención. La modalidad de ejemplo se suministra para propósito de ilustración.

TABLA 3 La composición de la tabla 3 se puede preparar utilizando la forma de preparación descrita en el ejemplo 2.

EJEMPLO 4.

Una composición de ejemplo que comprende fenilefrina y los tres segundos agente activos acetaminofén, clorfeniramina maleato y bromhidrato de dextrometorfan se suministran en la tabla 4. Esta composición es representativa y una de muchas composiciones que están dentro del alcance de la invención, la modalidad de ejemplo se suministra para propósito ilustrativo.

TABLA 4 La composición de la tabla 4 se puede preparar utilizando la forma de preparación descrita en el ejemplo 2. Preferiblemente se agrega acetaminofén a la solución de agua SAF-PEG con mezcla antes de la adición de los otros activos.

Aunque la anterior invención se ha descrito en algún detalle por vía de ilustración y ejemplo para propósito de claridad de entendimiento. Será obvio que ciertos cambios y modificaciones se pueden practicar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Modificaciones de las formas descritas anteriormente de práctica de la invención que son obvias a las personas expertas en la técnica están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

EJEMPLO 5 Se preparan tres composiciones que comprenden 0.01 % p/v de fenilefrina y polietilenglicol. Las composiciones son similares en todos los aspectos excepto el uso del polietilenglicol. Los tres polietilenglicoles utilizados contienen 3 ppm, 12 ppm y 72 ppm de contenido total de aldehido, respectivamente. Se conducen ensayos de estabilidad de tres meses en condiciones de 40° C y 75% de humedad relativa en las tres muestras. Como se muestra en la figura 1 al final del periodo de prueba de tres meses la muestra hecha de polietilenglicol que tiene 3 ppm de contenido total de aldehido tiene menos de 1 % de degradación de fenilefrina; la muestra hecha de polietilenglicol que tiene 12 ppm de concentración de aldehido total tiene menos de 2% de degradación de fenilefrina total, y la muestra hecha de un polietilenglicol que tiene 72 ppm de concentración de aldehido total tiene casi 4.5% de degradación de fenilefrina total. El índice de degradación para la muestra que tiene 72 ppm es problemático para la vida útil comercial de un producto.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica líquida oral que comprende: a) fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; y b) polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido, en donde el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido tiene menos de 20 ppm de contenido total de aldehido y mantiene dicho nivel de contenido de aldehido durante al menos seis meses. La composición de la reivindicación 1 , en donde el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido tiene menos de 10 ppm de contenido total de aldehido y mantiene dicho nivel de contenido de aldehido durante al menos un año. La composición de la reivindicación 1 o reivindicación 2, comprende adicionalmente al menos un segundo agente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes analgésicos, descongestionantes, expectorantes, anti-tusivos, antipiréticos, antiinflamatorios, supresores de tos y antihistaminas. La composición de la reivindicación 3, en donde el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de drogas anti-inflamatorias no esteroides (NSAIDS), derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofen, flurbiprofen, zomepirac, sulindac fenoprofen, suprofen, fluprofen, fenbufen; derivados de ácido acético, tolmetin sódico, indometacin, derivados de ácido fenámico, meclofenamato de sodio de ácido mefenámico, derivados de ácido bifenil carboxílico, diflunisal, flufenisal, oxicamos, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, clorfeniramina, bromfeniramina; dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina, clorciclizina, difenhidramina, doxilamina, tripelenamina, ciproheptatina, bromodifenhidramina, fenindamina, pirilamina, azatadina, acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, ketotifen, carbinoxamina, desloratadina, loratadina, feniramina, tonzilamina, mizolastina, terfenadina, clofendianol, caramifen, dextrometorfan, difenhidramina, codeina, hidrocodona, pseudoefedrina, efedrina, fenilefrina, fenilpropenolamina, hidrato de terpin, guaifenesina, potasio, guaicolsulfonato de potaio, inhibidores 2 Cox, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, aspirina, acetaminofén, fenacetin, sales de salicilatos y combinaciones de estos. La composición de la reivindicación 4, en donde el al menos un segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de clorfeniramina, dextrometorfan, guaifenesina, acetaminofén, clofendianol, difenhidramina, bromfeniramina, loratadina, aspirina y succinato de doxilamina. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprende adicionalmente un sistema de sabor. La composición de la reivindicación 6, en donde el sistema de sabor incluye saborizantes sin aldehido La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición es una solución de base acuosa, suspensión de base acuosa, o líquido para llenar una cápsula. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprende adicionalmente un antioxidante. La composición de la reivindicación 9, en donde el antioxidante es galato de propilo. Un método para tratar un mamífero en necesidad de tratamiento comprende suministrar una cantidad efectiva de composición farmacéutica líquida oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. Una composición farmacéutica oral que comprende (a) fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; (b) polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido, en donde el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido tiene menos de 20 ppm de contenido total de aldehido y mantiene dicho nivel de contenido de aldehido durante al menos seis meses; endulzante sintético; hasta aproximadamente 45% de glicerina; y (e) hasta aproximadamente 50% de sorbitol. La composición de la reivindicación 12, en donde el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido tiene menos de 10 ppm de contenido total de aldehido y mantiene dicho nivel de contenido de aldehido durante al menos un año. La composición de la reivindicación 12 o reivindicación 13, en donde el endulzante sintético se selecciona del grupo que consiste de sucralosa, sales de sacarina, ciclamatos, acesulfamo K, endulzantes basados en dipéptido, aspartamo y mezclas de estos. La composición de la reivindicación 14, en donde el endulzante sintético comprende sucralosa. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, comprende adicionalmente un sistema de sabor. La composición de la reivindicación 16, en donde el sistema de sabor incluye saborizantes sin aldehido. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, comprende adicionalmente al menos un segundo agente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes analgésicos, descongestionantes, expectorantes, anti-tusivos, antipiréticos, anti-inflamatorios, supresores de tos y antihistaminas. La composición de la reivindicación 18, en donde el segundo agente activo se selecciona de derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, del grupo que consiste de drogas anti-inflamatorias no esteroides (NSAIDS), suprofen, fluprofen, fenbufen; derivados de ácido acético, tolmetin sódico, zomepirac, sulindac, indometacin, derivados de ácido fenámico, meclofenamato de sodio de ácido mefenámico, derivados de ácido bifenil carboxílico, diflunisal, flufenisal, oxicamos, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, clorfeniramina, bromfeniramina; dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina, clorciclizina, difenhidramina, doxilamina, tripelenamina, ciproheptatina, bromodifenhidramina, fenindamina, pirilamina, azatadina, acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, ketotifen, carbinoxamina, desloratadina, loratadina, feniramina, tonzilamina, mizolastina, terfenadina, clofendianol, caramifen, dextrometorfan, difenhidramina, codeina, hidrocodona, pseudoefedrina, efedrina, fenilefrina, fenilpropenolamina, hidrato de terpin, guaifenesina, potasio, guaicolsulfonato de potaio, inhibidores 2 Cox, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, aspirina, acetaminofén, fenacetin, sales de salicilatos y combinaciones de estos. 20. La composición de la reivindicación 19, en donde el al menos un segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de clorfeniramina, dextrometorfan, guaifenesina, acetaminofén, clofendianol, difenhidramina, bromfeniramina, loratadina, aspirina y succinato de doxilamina. 21. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 en donde la composición es una solución de base acuosa. 22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 12 21 , comprende adicionalmente un antioxidante. 23. La composición de la reivindicación 22, en donde el antioxidante es galato de propilo. 24. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23, comprende adicionalmente un agente amortiguador. 25. La composición de la reivindicación 24, en donde el agente amortiguador mantiene un pH por debajo de 5.4 en la composición. 26. La composición de la reivindicación 25, en donde el agente amortiguador mantiene un pH entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 en la composición. 27. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 26, comprende adicionalmente un preservativo. 28. La composición de la reivindicación 27, en donde el preservativo se selecciona del grupo que consiste de benzoato de sodio, sorbatos, parabenos, EDTA y combinaciones de estos. 29. Una composición farmacéutica oral que comprende: (a) fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; (b) polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido, en donde el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido tiene menos de 20 ppm de contenido total de aldehido y mantiene dicho nivel de contenido de aldehido durante al menos seis meses; (c ) un endulzante sintético; (d) un agente modificador de viscosidad; (e) hasta aproximadamente 45% de glicerina; y ( f ) hasta aproximadamente 50% de sorbitol. La composición de la reivindicación 29, en donde el polietilenglicol sustancialmente libre de aldehido tiene menos de 10 ppm de contenido total de aldehido y mantiene dicho nivel de contenido de aldehido durante al menos un año. La composición de la reivindicación 29 o reivindicación 30, en donde el agente modificador de viscosidad se selecciona del grupo que consiste de quitosana, celulosa microcristalia, xantano, HPMC, HPC, HEC, galaotomannonas y combinaciones de estos. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 , en donde el endulzante sintético se selecciona del grupo que consiste de sucralosa, sales de sacarina, ciclamatos, acesulfamo K, endulzantes basados en dipéptido, aspartamo y mezclas de estos. La composición de la reivindicación 32, en donde el endulzante sintético comprende sucralosa. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, comprende adicionalmente una cantidad efectiva de al menos un segundo agente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antipiréticos, anti-inflamatorios, supresores de tos y antihistaminas. La composición de la reivindicación 34, en donde el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de drogas anti-inflamatorias no esteroides (NSAIDS), derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, suprofen, fluprofen, fenbufen; derivados de ácido acético, tolmetin sódico, zomepirac, sulindac, indometacin, derivados de ácido fenámico, diflunisal, flufenisal, oxicamos, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, clorfeniramina, bromfeniramina; dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina, clorciclizina, difenhidramina, doxilamina, tripelenamina, ciproheptatina, bromodifenhidramina, fenindamina, pirilamina, azatadina, acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, ketotifen, carbinoxamina, desloratadina, loratadina, feniramina, tonzilamina, mizolastina, terfenadina, clofendianol, caramifen, dextrometorfan, difenhidramina, codeina, hidrocodona, pseudoefedrina, efedrina, fenilefrina, fenilpropenolamina, hidrato de terpin, guaifenesina, potasio, potasio guaicolsulfonate, inhibidores 2 Cox, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, aspirina, acetaminofén, fenacetin, sales de salicilatos y combinaciones de estos. La composición de la reivindicación 35, en donde el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de clorfeniramina, dextrometorfan, guaifenesina, acetaminofén, clorfendianol, succínato de doxilamina e ibuprofeno. Un método para tratar un mamífero en necesidad de tratamiento comprende suministrar una cantidad efectiva de una composición framacéutica oral acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 29 El método de la reivindicación 37, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un segundo agente activo. El método de la reivindicación 38, en donde el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste de agentes analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitusivos, antipiréticos, anti-inflamatorios, supresores de tos y antihistaminas.