CN101500539A - 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 - Google Patents
增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101500539A CN101500539A CNA2007800297124A CN200780029712A CN101500539A CN 101500539 A CN101500539 A CN 101500539A CN A2007800297124 A CNA2007800297124 A CN A2007800297124A CN 200780029712 A CN200780029712 A CN 200780029712A CN 101500539 A CN101500539 A CN 101500539A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- aldehyde
- group
- arbitrary
- phenylephrine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供一种口服液体医药组合物。所述组合物包含脱羟肾上腺素和实质上不含醛的聚乙二醇。所述组合物的脱羟肾上腺素稳定性与市售制剂所要求的稳定性相一致。任选地,所述组合物可包含一种或一种以上额外活性药剂。
Description
技术领域
本发明提供一种包含脱羟肾上腺素的口服液体医药组合物。所述组合物尤其适于缓解感冒、咳嗽、流感、发热、头痛、疼痛、身体疼痛、偏头痛和过敏症状。
背景技术
经口施用的医药组合物可以许多剂型提供给患者,包括固体形式(例如胶囊、膜衣锭或片剂)和液体形式(例如溶液和悬浮液)。对于许多患者(包括幼儿、老人和失去能力者)来说,液体剂型因为容易吞咽而是优选的。
许多市售非处方液体抗感冒、咳嗽、流感、发热和/或过敏制剂含有伪麻黄碱作为活性药剂。尽管一直使用这些制剂,但由于有人将这些产品作为起始材料滥用于非法物质合成而使得人们期望找到不适于所述非法合成的替代物。脱羟肾上腺素是潜在活性物质替代物。然而,脱羟肾上腺素易于降解。通常其在常与伪麻黄碱联合使用的赋形剂组合物中更易降解。
因此,我们期望拥有包含脱羟肾上腺素且脱羟肾上腺素降解倾向降低的适口液体剂型。
发明内容
本文所述的药物是一种液体口服医药组合物,其包含脱羟肾上腺素和实质上不含醛的聚乙二醇。
所述组合物可进一步包含一种或一种以上选自镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药的第二活性药剂。
所述组合物可为溶液或悬浮液。悬浮液实施例可进一步包含粘度改良剂。在一些实施例中,可将所述组合物装入胶囊中。
附图说明
图1
图1是显示在聚乙二醇组合物中脱羟肾上腺素的降解随聚乙二醇中总醛浓度的变化而变化的曲线图。
具体实施方式
本发明提供口服液体医药组合物,其包含医药活性脱羟肾上腺素。所述组合物适口且具有改良的脱羟肾上腺素稳定性。本发明组合物可为溶液或悬浮液或也可装入胶囊中。在溶液和悬浮液实施例中,所述组合物包含脱羟肾上腺素、人工甜味剂和实质上不含醛的聚乙二醇。任选地,所述组合物可包含一种或一种以上其它活性药剂。
不欲受理论限制,申请者相信醛和还原糖的存在会促进脱羟肾上腺素降解(参见申请者同在申请中的第60/774,634号临时申请案)。申请者发现,来自商业供应商的一些“高纯度”聚乙二醇(例如“PEG”)含有大量醛杂质(例如具有醛官能团的杂质和/或降解组份),此种现象是由生产过程的人为因素、原料氧化的结果、还是由其它原因所致尚不清楚。申请者进一步发现,如果将此种含大量醛的PEG用于脱羟肾上腺素组合物中,则脱羟肾上腺素的降解将受到促进,从而产生一种稳定性不确定(如果非稳定性不足)的市售产品。
因此,申请者已发现可通过使用实质上不含醛的聚乙二醇使脱羟肾上腺素的稳定性达到市售产品要求。本文所用的“实质上不含醛的聚乙二醇”(即“SAF-PEG”)意指总醛含量低于20ppm的聚乙二醇,且优选总醛含量低于10ppm并且聚乙二醇可维持总醛含量低于20ppm(优选低于10ppm)达至少六个月,优选达至少一年。
SAF-PEG中的总醛含量可利用HPLC方法来测量,所述方法用于对各含醛官能团组份进行鉴定并定量。总醛含量是各个醛组份的总和。应注意,SAF-PEG的定义是指在使用SAF-PEG形成本发明组合物前作为单一实体的聚乙二醇组合物(例如,其是对聚乙二醇而非最终组合物的说明)。SAF-PEG在一段时间内维持指定醛水平的稳定性可通过将SAF-PEG等分样品保存在密闭容器中(优选地,尽量避光)并在预定时间之后对所保存的等分样品重复HPLC测试以测定总醛浓度来测定。
SAF-PEG可购自德国沙索有限责任公司(Sasol Germany GmbH),沃克马尔(WerkMarl),保罗-鲍曼街(Paul-Baumann-Str.),德国(Germany)。或者,SAF-PEG可通过纯化市售高醛含量PEG(例如去除醛或将醛含量降低到规定参数)来获得。
优选地,脱羟肾上腺素呈盐形式。适宜盐形式包括(但不限于)脱羟肾上腺素盐酸盐(HCl)、氢溴酸盐(HBr)、酒石酸氢盐和鞣酸盐。脱羟肾上腺素可以约0.001% w/v至约10% w/v的量使用。
优选地,脱羟肾上腺素以约0.005% w/v至约2.5% w/v的量使用。本文中% w/v意指通过下式所计算的百分比:
因此,例如,1% w/v%脱羟肾上腺素是指100毫升口服液体组合物中含有1克脱羟肾上腺素。
可提供人工甜味剂以改良适口性。人工甜味剂用作甜味剂优于使用常用糖甜味剂,这是因为本发明者认为(不期望受限于理论)常用糖可促使水基组合物中的脱羟肾上腺素降解。适宜人工甜味剂包括(但不限于)蔗糖素、糖精盐、甜精、安赛蜜(acesulfame K)、以二肽为主的甜味剂、阿斯巴甜和其混合物。作为高强度甜味剂的蔗糖素尤其适用于所述组合物。例如,蔗糖素可以约0.01% w/v至约0.4% w/v的量使用。人工甜味剂的适宜量取决于所述人工甜味剂的性质和甜味强度和所述组合物的目标感官特性。所属领域的技术人员熟悉甜味剂特性和确定待使用甜味剂的量的方法。
任选地,甘油和山梨醇可用于组合物的溶液和悬浮液实施例。如一些常用市售抗感冒产品,在一个实施例中,所述组合物可包含较甘油为多的山梨醇。或者,在一个实施例中,所述组合物含有较山梨醇为多的甘油。本发明者相信(不期望受限于理论),山梨醇含量降低可提高脱羟肾上腺素的稳定性。所述组合物可含有多达45% w/v甘油和多达约50% w/v山梨醇。在山梨醇含量降低的实例性实施例中,所述组合物可含有约18%至约30% w/v甘油和约3%至约10% w/v山梨醇。本文中山梨醇和甘油的量是标准市售山梨醇和甘油制剂的量。市售山梨醇(例如得自SPI多元醇公司(SPI Polyols),321樱花巷纽卡斯尔(321 Cherry Lane New Castle),特拉华州(Delaware)19720或罗盖特公司62080(Roquette Frèves 62080 Lestrew),法国(France))是水基组合物,其为70%山梨醇。市售甘油(例如得自陶氏化学(Dow Chemical)公司,2030陶氏中心(2030 DowCenter),米德兰(Midland),MI 48674或利安德(Lyondell),1221麦金尼街(1221McKinney St.),休斯顿(Houston),TX 77253)是96%甘油。所属领域的技术人员熟悉这些市售制剂并且当使用不同的甘油制剂(例如,99%甘油)或不同的山梨醇制剂时熟悉其用量调节方法。
所述组合物可含有一种或一种以上额外医药活性物质(也称为“活性物质”、“活性药剂”、“治疗药剂”、“药物”)。本文提及的“第一医药活性物质”是指脱羟肾上腺素且提及的“第二医药活性物质”是指除脱羟肾上腺素以外的任何活性物质。另外,术语第二医药活性物质可指除脱羟肾上腺素以外的一种活性物质或多种活性物质(例如,所述组合物中活性物质的总数可大于2)。就溶液组合物实施例来说,任何额外的活性物质都应溶于水。水溶性医药活性物质是指由默克(Merck)指数指明可溶于水的医药活性物质。存于悬浮液实施例中的额外活性物质可溶于水、微溶于水或不溶于水性介质。
适宜额外或第二活性药剂包括镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药。
可用于实施本发明的抗组胺药(以及其优选盐形式)包括(但不限于)氯苯那敏(chlorpheniramine)(马来酸盐)、溴苯那敏(brompheniramine)(马来酸盐);右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)(马来酸盐)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)(马来酸盐)、曲普立定(triprolidine)(HCl)、苯海拉明(diphenhydramine)(HCl、柠檬酸盐)、多西拉敏(doxylamine)(琥珀酸盐)、曲吡那敏(tripelenamine)(HCl)、赛庚啶(cyproheptatine)(HCl)、氯环嗪(chlorcyclizine)(HCl)、溴苯海拉明(HCl)、苯茚胺(phenindamine)(酒石酸盐)、吡拉明(pyrilamine)(马来酸盐、鞣酸盐)、阿扎他定(azatadine)(马来酸盐);阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡比沙明(carbinoxamine)(马来酸盐)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、马来酸非尼拉敏(pheniramine maleate)、松齐拉敏(thonzylamine)(HCl)、咪唑斯汀(mizolastine)和特非那定(terfenadine)。
可用于实施本发明的止咳药(以及其优选盐形式)包括(但不限于)氯苯达诺(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)(乙二磺酸盐)、右美沙芬(dextromethorphan)(HBr)、苯海拉明(柠檬酸盐、HCl)、可待因(codeine)(磷酸盐、硫酸盐)和氢可酮(hydrocodone)。
可用于实施本发明的减充血药(以及其优选盐形式)包括(但不限于)伪麻黄碱(HCl、硫酸盐)、麻黄碱(HCl、硫酸盐)、脱羟肾上腺素(酒石酸氢盐、鞣酸盐、HBr、HCl)和苯基丙烯醇胺(HCl)。
可用于实施本发明的祛痰药(以及其优选盐形式)包括(但不限于)水合萜二醇、愈创木酚甘油醚(guaifenesin)(甘油,愈创木酚酯)、钾(碘化钾、柠檬酸钾)和愈创木酚磺酸钾。
可用于实施本发明的非类固醇消炎药(NSAIDS)包括(但不限于)丙酸衍生物,例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、氟洛芬(fluprofen)和芬布芬(fenbufen);乙酸衍生物,例如托麦汀钠(tolmetin sodium)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)和吲哚美辛(indomethacin);芬那酸(fenamic acid)衍生物,例如甲芬那酸(mefenamic acid)和甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium);联苯甲酸衍生物,例如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal);和昔康类,例如吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和伊索昔康(isoxicam)。
可用于实施本发明的Cox 2抑制剂包括(但不限于)塞来考昔(Celecoxib)、罗非考昔(Rofecoxib)和伐地考昔(Valdecoxib)。
可用于实施本发明的镇痛药包括(但不限于)阿斯匹灵(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetominophen)、非那西汀(phenacetin)和水杨酸盐。
可悬浮于悬浮液实施例的悬浮系统中的实质上不溶的医药活性物质的实例包括(但不限于)萘丁美酮(nabumetone)、格列美脲(glimepiride)、双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康和美洛昔康(meloxican)。
在除脱羟肾上腺素外也可包括于所述组合物中的上述医药活性化合物中,尤其优选者与其包括于所主张的医药组合物中的优选范围在下文中一并列出。
氯苯那敏可以介于约0.01% w/v与约0.05% w/v之间的量用于医药组合物中。优选地,当将氯苯那敏用于所述医药组合物中时,其以约0.01% w/v至0.03% w/v的量存在。
马来酸氯苯那敏优选地可以约0.01% w/v至约0.03% w/v的量用于所述医药组合物中。
马来酸溴苯那敏优选地可以约0.01% w/v至约0.03% w/v的量用于所述医药组合物中。
氢溴酸美沙芬优选地可以约0.05% w/v至约0.250% w/v的量用于所述医药组合物中。
愈创木酚甘油醚可以约0.4% w/v至约6% w/v的量且优选地以约2% w/v至约4%w/v的量用于所述组合物中。
对乙酰氨基酚可以约0.2% w/v至约10% w/v的量且优选地以约0.5% w/v至约3.2% w/v的量用于所述组合物中。
氯苯达诺可以约0.1% w/v至约1% w/v的量且优选地以约0.25% w/v至约0.5%w/v的量用于所述组合物中。
苯海拉明可以约0.2% w/v至约2% w/v的量且优选地以约0.5% w/v至约1% w/v的量用于所述组合物中。
溴苯那敏可以约0.016% w/v至约0.16% w/v的量且优选地以约0.02% w/v至约0.08% w/v的量用于所述组合物中。
氯雷他定可以约0.02% w/v至约0.4% w/v的量且优选地以约0.1% w/v至约0.2%w/v的量用于所述组合物中。
阿斯匹灵可以约0.8% w/v至约13% w/v的量且优选地以约3.2% w/v至约7.2%w/v的量用于所述组合物中。
多西拉敏可以约0.1% w/v至约1% w/v的量且优选地以约0.25% w/v至约0.5%w/v的量用于所述组合物中。
对乙酰氨基酚可以约0.12% w/v至约13% w/v的量且优选地以约1.2% w/v至约4% w/v的量用于所述组合物中。
所包括的医药活性化合物的量是所属领域的技术人员常用的剂量。另外,对于拟在美国使用的医药组合物来说,医药活性物质的量优选符合有关所述化合物剂量的适用美国食品药物管理局(FDA)规定。
医药活性化合物优选是(但不限于)医疗等级,例如,N.F.(国家药品集)或U.S.P.(美国药典)等级。
所属领域的技术人员所习知的赋形剂可用于实施本发明。例如,所述赋形剂可包括(但不限于)润湿剂(例如甘油)、甜味剂、消泡剂、缓冲剂、电解质、防腐剂(例如苯甲酸钠和依地酸二钠)、抗氧化剂、味道掩蔽剂和各种调味剂和着色剂。任选地,一些实施例可包括粘度改良剂(例如,甘油、黄原胶和/或聚乙烯吡咯啶酮);和/或稠化剂(例如,山梨醇或甘油)。
适宜调味剂的实例包括(但不限于)天然和人工调味剂,例如薄荷类(即,薄荷等)、薄荷醇、巧克力、人工巧克力、泡泡糖、人工和天然水果调味剂(即,樱桃、葡萄、橙子、草莓等)和其中两种或更多种的组合。优选的是避免使用具有醛官能团的调味剂(例如优选使用不含醛的调味剂)。调味剂通常作为所述组合物中的微量组份以能使组合物具有适口口味的量提供。通常,调味剂以约0% wt/v至约5% wt/v间的量存在于所述组合物中。
任选地,抗氧化剂可用于所述组合物中。没食子酸丙酯是适宜用于所述组合物的抗氧化剂实例。
本发明所用防腐剂包括(但不限于)苯甲酸钠、山梨酸盐(例如山梨酸钾)、依地酸盐(也称作乙二胺四乙酸盐或EDTA盐,例如依地酸二钠)、氯苄烷铵和对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。虽然以上所列防腐剂是例示性的,但各调配物中每一防腐剂必须基于实验来评定以确保防腐剂的相容性和效能。用于评定医药调配物中防腐剂效能的方法已为所属领域的技术人员所熟知。苯甲酸钠和依地酸二钠是目前优选防腐剂成份。
防腐剂通常以多达1克/100毫升医药组合物的量存在。优选地,防腐剂以占组合物约0.01% w/v至约0.4% w/v之间的量存在。例如,防腐剂苯甲酸钠通常应以占组合物约0.1% w/v至约0.2% w/v之间的量存在。在所述组合物一实例性实施例中,苯甲酸钠以约0.1% w/v的浓度使用。
柠檬酸钠是可用于所述组合物中的缓冲剂实例。其优选能将组合物缓冲至使pH值保持小于约5.4。更优选地,pH值可维持在约pH 2至约pH 5范围内。
着色剂也可包括于所述医药组合物中以便为所述组合物提供具吸引力的颜色。对着色剂应加以选择以避免其与组合物中其它成份化学不相容。适宜着色剂已为所属领域的技术人员所熟知。
在一些实施例中,尤其悬浮液实施例中,所述医药组合物中可使用表面改良剂(例如表面活性剂)以改良悬浮组份的表面。我们认为所述表面改良有利于减少悬浮颗粒的不可逆凝集。所述表面活性剂可为离子型或非离子型表面活性剂或其混合物。实例性表面活性剂包括(但不限于)聚山梨酸酯(吐温(tweens))、司盘(Spans)TM、托加(togats)、卵磷脂、多氧伸乙基-多氧伸丙基嵌段共聚物和中链单/二-甘油酯。
通常,悬浮液实施例应进一步包含粘度改良剂。适宜粘度改良剂包括(但不限于)壳聚糖、黄原胶、聚乙烯吡咯啶酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、半乳甘露聚糖(glactomannons),例如瓜尔豆胶、魔芋胶、刺槐豆胶和满曼(mamman),例如微晶纤维素和其组合。
例如,适用于本发明的黄原胶是高分子量多糖,例如由野菜黄单胞杆菌(Xanthamonas capestris)产生的黄原胶。黄原胶是市售物品且可(例如)自生产商购得,例如自罗地亚(Rhodia)公司以商品名罗迪吉尔(Rhodigel)TM和自默克(Merck)分公司凯可(Kelco)TM购得。罗迪吉尔TM 80医药级(RhodigelTM 80 Pharm Grade)是适用于实施本发明的一个具体市售产品的实例。
微晶纤维素可以旭化成(Avicel)TM商品名自诸如FMC(1735市场街(MarketStreet),费城(Philadelphia),PA 19103)等供应商购得。
所用粘度改良剂的量取决于所述组合物的期望“厚度”和所用粘度改良剂的类型。可采用粘度改良剂的组合。例如,在粘度为约1500至约4500cps的实例性实施例中,多达约1.0% w/v的黄原胶可与多达约3.0% w/v的微晶纤维素一起用作粘度改良剂。
如果改良剂的结构使得带负电荷的部分容易发生反应,那么优选避免使用具有大量带负电荷的部分或易于电离成负电荷的部分的粘度改良剂。
悬浮液可用于制备含有实质上不溶于水的活性物质的组合物。在悬浮液实施例中,将脱羟肾上腺素溶解于水性介质中。所述组合物可含有一种或一种以上溶解于水性介质中的第二活性药剂和/或一种或一种以上实质上不溶于水的第二活性药剂可悬浮于所述组合物中。对于悬浮液实施例,优选的是所悬浮的实质上不溶的活性成份和溶于水性介质中的任何可溶活性成份二者均经分布以形成医药组合物中活性成份的实质上均匀分布。
实质上不溶于所述水性组合物中且期望形成悬浮液的实例性医药活性物质包括(但不限于)布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、双氯芬酸、吡罗昔康和美洛昔康。对于此列举中未说明的医药活性物质,实质上不溶于水性组合物中的医药活性物质是指由默克索引(Merck Index)指出相对不溶或不溶于水的医药活性物质。
通常,将溶液和悬浮液形式的组合物以5毫升剂量单元提供给需要治疗的患者,但其它剂量单元可能同样适合。剂量单元可根据年龄、体重和由医师确定的其它相关健康参数以单一剂量单元或多个剂量单元的形式提供。
或者,所述组合物可制备成胶囊的液体填充物。在液体填充物实例性实施例中,组成物包含SAF-PEG和脱羟肾上腺素。任选地,所述组合物中可包括至少一种第二活性药剂。例如,在包含第二活性药剂的一个实例性实施例中,所述组合物包含SAF-PEG、脱羟肾上腺素、布洛芬和水性碱溶液(例如,50%氢氧化钾)。组合物可被装入软或硬胶囊内。
实例1
表1中提供包含单一第一医药活性物质脱羟肾上腺素的实例性组合物。所述组合物是代表性组合物且是本发明范围内的诸多组合物之一。提供所述实例性实施例是出于阐释目的。
表1
成份 | 含量(克/100毫升X100) |
脱羟肾上腺素HCl | 0.1% w/v |
甘油(96% USP) | 25% w/v |
山梨醇(70%溶液USP) | 10% w/v |
微粉化蔗糖素粉末(NF) | 0.2% w/v |
实质上不含醛的聚乙二醇(市售,<10ppm) | 10.0% w/v |
着色剂 | 0.01% w/v |
柠檬酸钠/柠檬酸 | 0.95% w/v |
苯甲酸钠 | 0.1% w/v |
纯化H2O USP | 达成最终体积的足够量 |
表1的组合物是通过简单混合来制备。将所述成份于配备有机械搅拌器(例如莱宁(Lightnin)混合器)的容器内混合,所述容器经校准且有指示最终体积的标线。将显著低于最终目标体积的等分水样置于所述容器内并添加SAF-PEG同时与水混合。将脱羟肾上腺素添加到所述容器中的溶液中并同时加以混合。依序添加其它成份并同时加以混合。着色剂可直接添加到主容器中或预先与少量水混合后再添加。在添加所有其它成份并充分混合溶解后,添加水使所述组合物的总体积达到预定最终体积并继续混合约10分钟。
实例2
表2中提供包含脱羟肾上腺素和第二活性物质氢溴酸右美沙芬的实例性组合物。所述组合物是代表性组合物且是本发明范围内的诸多组合物之一。提供所述实例性实施例是出于阐释目的。
表2
成份 | 含量(克/100毫升X100) |
脱羟肾上腺素HCl | 0.1% w/v |
氢溴酸右美沙芬 | 0.02% w/v |
甘油(96% USP) | 25% w/v |
山梨醇(70%溶液USP) | 10% w/v |
微粉化蔗糖素 | 0.2% w/v |
人工调味剂 | 0.2% w/v |
着色剂 | <0.1% w/v |
柠檬酸钠/柠檬酸 | 0.95% w/v |
苯甲酸钠 | 0.1% w/v |
实质上不含醛的聚乙二醇(市售,<10ppm) | 10% w/v |
纯化H2O | 达成最终体积的足够量 |
表2中的组合物可使用实例1所述制备方式制备。在向SAF-PEG水溶液中添加其它赋形剂之前先添加活性药剂脱羟肾上腺素和右美沙芬。
实例3
表3提供包含脱羟肾上腺素和两种第二活性药剂(右美沙芬和愈创木酚甘油醚)的实例性组合物。所述组合物是代表性组合物且是本发明范围内的诸多组合物之一。提供所述实例性实施例是出于阐释目的。
表3
成份 | 含量(克/100毫升X100) |
脱羟肾上腺素HCl | 0.1% w/v |
氢溴酸右美沙芬 | 0.2% w/v |
愈创木酚甘油醚 | 4% w/v |
甘油(96% USP) | 25% w/v |
山梨醇(70%溶液USP) | 10% w/v |
微粉化蔗糖素粉末(NF) | 0.2% w/v |
着色剂 | 0.01% w/v |
柠檬酸钠/柠檬酸 | 0.95% w/v |
苯甲酸钠 | 0.1% w/v |
实质上不含醛的聚乙二醇(市售,<10ppm) | 10% w/v |
纯化H2O USP | 达成最终体积的足够量 |
表3中的组合物可使用实例2所述制备方式制备。
实例4
表4中提供包含脱羟肾上腺素和三种第二活性药剂(对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬)的实例性组合物。所述组合物是代表性组合物且是本发明范围内的诸多组合物之一。提供所述实例性实施例是出于阐释目的。
表4
成份 | 含量(克/100毫升X100) |
脱羟肾上腺素HCl | 0.05% w/v |
对乙酰氨基酚 | 3.2% w/v |
马来酸氯苯那敏 | 0.02% w/v |
氢溴酸右美沙芬 | 0.1% w/v |
山梨醇(70%溶液USP) | 10% w/v |
甘油(96% USP) | 25% w/v |
微粉化蔗糖素 | 0.2% w/v |
人工调味剂 | 0.2% w/v |
着色剂 | <0.1% w/v |
柠檬酸钠/柠檬酸 | 0.6% w/v |
苯甲酸钠 | 0.1% w/v |
实质上不含醛的聚乙二醇(市售,<10ppm) | 20% w/v |
没食子酸丙酯 | 0.1% w/v |
纯化H2O | 达成最终体积的足够量 |
表4中的组合物可使用实例2所述制备方式制备。优选地在向SAF-PEG水溶液中添加其它活性物质之前先添加对乙酰氨基酚同时加以混合。
尽管出于清楚理解目的,已通过图示和实例较详细地对上述发明加以阐述。但显然,在随附权利要求书范围内可实施某些变化和修改。对所属领域的技术人员显而易见的对实施本发明的上述方式的修改形式也欲包括于以下权利要求书范围内。
实例5
制备三种于聚乙二醇中包含0.1% wt/v脱羟肾上腺素的组合物。所述组合物除所用聚乙二醇外在其它各方面均相似。所用三种聚乙二醇分别含有3ppm、12ppm和72ppm总醛含量。在40℃和75%相对湿度条件下,对此三种样品实施为期三个月的稳定性测试。如图1中所示,三个月测试期结束时,自含3ppm总醛含量的聚乙二醇制得的样品有低于1%的脱羟肾上腺素降解;自具有12ppm总醛浓度的聚乙二醇制得的样品有低于2%的总脱羟肾上腺素降解;并且自具有72ppm总醛浓度的聚乙二醇制得的样品有接近4.5%的总脱羟肾上腺素降解。含有72ppm的样品的降解率会造成产品商业存架寿命问题。
Claims (39)
1、一种口服液体医药组合物,其包含:
(a)脱羟肾上腺素或其医药上可接受的盐;和
(b)实质上不含醛的聚乙二醇,其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于20ppm的总醛含量,并且维持所述醛含量水平达至少六个月。
2、如权利要求1所述的组合物,其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于10ppm的总醛含量,并且维持所述醛含量水平达至少一年。
3、如权利要求1或2所述的组合物,其进一步包含至少一种选自由镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药组成的群组的第二活性药剂。
4、如权利要求3所述的组合物,其中所述第二活性药剂是选自由下列组成的群组:非类固醇消炎药(NSAIDS),丙酸衍生物,布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、氟洛芬(fluprofen)、芬布芬(fenbufen);乙酸衍生物,托麦汀钠(tolmetin sodium)、吲哚美辛(indomethacin);芬那酸(fenamic acid)衍生物,甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium);联苯甲酸衍生物,二氟尼柳(diflunisal)、氟苯柳(flufenisal);昔康类(oxicams),吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam);氯苯那敏(chlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine);右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、曲普立定(triprolidine)、氯环嗪(chlorcyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、曲吡那敏(tripelenamine)、赛庚啶(cyproheptatine)、溴苯海拉明、苯茚胺(phenindamine)、吡拉明(pyrilamine)、阿扎他定(azatadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡比沙明(carbinoxamine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、非尼拉敏(pheniramine)、松齐拉敏(thonzylamine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氯苯达诺(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)、右美沙芬(dextromethorphan)、苯海拉明、可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、伪麻黄碱、麻黄碱、脱羟肾上腺素、苯基丙烯醇胺、水合萜二醇(terpin hydrate)、愈创木酚甘油醚(guaifenesin)、钾、愈创木酚磺酸钾;Cox 2抑制剂,塞来考昔(Celecoxib)、罗非考昔(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib);阿斯匹灵(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、水杨酸盐和其组合。
5、如权利要求4所述的组合物,其中所述至少一种第二活性药剂是选自由氯苯那敏、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、对乙酰氨基酚、氯苯达诺、苯海拉明、溴苯那敏、氯雷他定、阿斯匹灵和琥珀酸多西拉敏组成的群组。
6、如权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含调味系统。
7、如权利要求6所述的组合物,其中所述调味系统包括非醛调味剂。
8、如权利要求1至7中任一权利要求所述的组合物,其中所述组合物是水基溶液、水基悬浮液、或胶囊的液体填充物。
9、如权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含抗氧化剂。
10、如权利要求9所述的组合物,其中所述抗氧化剂是没食子酸丙酯。
11、一种治疗需要治疗的哺乳动物的方法,其包含提供有效量的如权利要求1至10中任一权利要求所述的口服液体医药组合物。
12、一种水性口服医药组合物,其包含:
(a)脱羟肾上腺素或其医药上可接受的盐;
(b)实质上不含醛的聚乙二醇,其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于20ppm的总醛含量,并且维持所述醛含量水平达至少六个月;
(c)人工甜味剂;
(d)多达约45%的甘油;和
(e)多达约50%的山梨醇。
13、如权利要求12所述的组合物,其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于10ppm的总醛含量,并且维持所述醛含量水平达至少一年。
14、如权利要求12或13所述的组合物,其中所述人工甜味剂是选自由蔗糖素、糖精盐、甜精(cyclamate)、安赛蜜(acesulfame K)、以二肽为主的甜味剂、阿斯巴甜(aspartame)和其混合物组成的群组。
15、如权利要求14所述的组合物,其中所述人工甜味剂包含蔗糖素。
16、如权利要求12至15中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含调味系统。
17、如权利要求16所述的组合物,其中所述调味系统包括非醛调味剂。
18、如权利要求12至17中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含至少一种选自由镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药组成的群组的第二活性药剂。
19、如权利要求18所述的组合物,其中所述第二活性药剂是选自由下列组成的群组:非类固醇消炎药(NSAIDS),丙酸衍生物,布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬;乙酸衍生物,托麦汀钠、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛;芬那酸衍生物,甲芬那酸、甲氯芬那酸钠;联苯甲酸衍生物,二氟尼柳、氟苯柳;昔康类,吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康;氯苯那敏、溴苯那敏;右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普立定、氯环嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、溴苯海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿扎他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定、非尼拉敏、松齐拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯达诺、卡拉美芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氢可酮、伪麻黄碱、麻黄碱、脱羟肾上腺素、苯基丙烯醇胺、水合萜二醇、愈创木酚甘油醚、钾、愈创木酚磺酸钾;Cox 2抑制剂,塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔;阿斯匹灵、对乙酰氨基酚、非那西汀、水杨酸盐和其组合。
20、如权利要求19所述的组合物,其中所述至少一种第二活性药剂是选自由氯苯那敏、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、对乙酰氨基酚、氯苯达诺、苯海拉明、溴苯那敏、氯雷他定、阿斯匹灵和琥珀酸多西拉敏组成的群组。
21、如权利要求12至20中任一权利要求所述的组合物,其中所述组合物是水基溶液。
22、如权利要求12至21中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含抗氧化剂。
23、如权利要求22所述的组合物,其中所述抗氧化剂是没食子酸丙酯。
24、如权利要求12至23中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含缓冲剂。
25、如权利要求24所述的组合物,其中所述缓冲剂将所述组合物的pH值维持在低于5.4。
26、如权利要求25所述的组合物,其中所述缓冲剂将所述组合物的pH值维持在约2与约5之间。
27、如权利要求12至26中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含防腐剂。
28、如权利要求27所述的组合物,其中所述防腐剂是选自由苯甲酸钠、山梨酸盐、对羟基苯甲酸酯类、EDTA和其组合组成的群组。
29、一种水性口服医药组合物,其包含:
(a)脱羟肾上腺素或其医药上可接受的盐;
(b)实质上不含醛的聚乙二醇,其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于20ppm的总醛含量,并且维持所述醛含量水平达至少六个月;
(c)人工甜味剂;
(d)粘度改良剂;
(e)多达约45%的甘油;和
(f)多达约50%的山梨醇。
30、如权利要求29所述的组合物,其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于10ppm的总醛含量,并且维持所述醛含量水平达至少一年。
31、如权利要求29或30所述的组合物,其中所述粘度改良剂是选自由壳聚糖、微晶纤维素、黄原胶、HPMC、HPC、HEC、半乳甘露聚糖和其组合组成的群组。
32、如权利要求29至31中任一权利要求所述的组合物,其中所述人工甜味剂是选自由蔗糖素、糖精盐、甜精、安赛蜜、以二肽为主的甜味剂、阿斯巴甜和其混合物组成的群组。
33、如权利要求32所述的组合物,其中所述人工甜味剂包含蔗糖素。
34、如权利要求29至33中任一权利要求所述的组合物,其进一步包含有效量的至少一种选自由镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药组成的群组的第二活性药剂。
35、如权利要求34所述的组合物,其中所述第二活性药剂是选自由下列组成的群组:非类固醇消炎药(NSAIDS),丙酸衍生物,布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬;乙酸衍生物,托麦汀钠、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛;芬那酸衍生物;二氟尼柳、氟苯柳;昔康类,吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康;氯苯那敏、溴苯那敏;右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普立定、氯环嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、溴苯海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿扎他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定、非尼拉敏、松齐拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯达诺、卡拉美芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氢可酮、伪麻黄碱、麻黄碱、脱羟肾上腺素、苯基丙烯醇胺、水合萜二醇、愈创木酚甘油醚、钾、愈创木酚磺酸钾;Cox2抑制剂,塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔;阿斯匹灵、对乙酰氨基酚、非那西汀、水杨酸盐和其组合。
36、如权利要求35所述的组合物,其中所述第二活性药剂是选自由氯苯那敏、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、对乙酰氨基酚、氯苯达诺、琥珀酸多西拉敏和布洛芬组成的群组。
37、一种治疗需要治疗的哺乳动物的方法,其包含提供有效量的如权利要求12至29中任一权利要求所述的水性口服医药组合物。
38、如权利要求37所述的方法,其中所述医药组合物进一步包含至少一种第二活性药剂。
39、如权利要求38所述的方法,其中所述第二活性药剂是选自由镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药组成的群组。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/487,120 US20080014274A1 (en) | 2006-07-14 | 2006-07-14 | Enhanced stability phenylephrine liquid compositions |
US11/487,120 | 2006-07-14 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410790976.3A Division CN104546671A (zh) | 2006-07-14 | 2007-07-11 | 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101500539A true CN101500539A (zh) | 2009-08-05 |
Family
ID=38814551
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410790976.3A Pending CN104546671A (zh) | 2006-07-14 | 2007-07-11 | 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 |
CNA2007800297124A Pending CN101500539A (zh) | 2006-07-14 | 2007-07-11 | 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410790976.3A Pending CN104546671A (zh) | 2006-07-14 | 2007-07-11 | 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080014274A1 (zh) |
EP (2) | EP2040672B1 (zh) |
JP (1) | JP2009543777A (zh) |
KR (2) | KR20140088234A (zh) |
CN (2) | CN104546671A (zh) |
AR (1) | AR061985A1 (zh) |
AU (1) | AU2007272961B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0714399B8 (zh) |
CA (1) | CA2657611A1 (zh) |
CO (1) | CO6180496A2 (zh) |
EC (1) | ECSP099072A (zh) |
ES (2) | ES2537761T3 (zh) |
HK (2) | HK1128886A1 (zh) |
HU (2) | HUE025790T2 (zh) |
IL (1) | IL196447A (zh) |
MX (1) | MX2009000530A (zh) |
NZ (1) | NZ574148A (zh) |
PE (1) | PE20081003A1 (zh) |
PL (2) | PL2351554T3 (zh) |
PT (2) | PT2040672E (zh) |
RU (1) | RU2468787C2 (zh) |
SG (2) | SG10201408522UA (zh) |
TW (1) | TW200812640A (zh) |
UY (1) | UY30484A1 (zh) |
WO (1) | WO2008008364A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200900315B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110115708A (zh) * | 2018-02-07 | 2019-08-13 | 保瑞药业股份有限公司 | 乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液 |
CN114533664A (zh) * | 2022-01-29 | 2022-05-27 | 江苏广承药业有限公司 | 一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10022339B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-07-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
US20070249727A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | The Proctor & Gamble Company | Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness |
NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
PE20120075A1 (es) * | 2006-06-01 | 2012-02-20 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fenilefrina |
JP5175278B2 (ja) * | 2006-06-01 | 2013-04-03 | エムエスディー コンシューマー ケア, インコーポレイテッド | 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物 |
RU2008151945A (ru) * | 2006-06-01 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина |
RU2009148862A (ru) * | 2007-06-01 | 2011-07-20 | Шеринг-Плау Хельскер Продактс, Инк. (Us) | Фармацевтическая композиция, включающая субстрат и покрытие, содержащее активный ингридиент и поливиниловый спирт |
PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
US8518439B2 (en) * | 2008-12-03 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Liquid therapeutic composition |
CA2690488C (en) * | 2010-01-19 | 2013-06-11 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof |
WO2011156822A2 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Gm Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
WO2012054831A2 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Rtu Pharmaceuticals, Llc | Ready to use ketorolac formulations |
FR2987268B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-07-11 | Ammtek | Formulations liquides de sulfamides hypoglycemiants |
PL2961377T3 (pl) * | 2013-02-28 | 2020-11-02 | Pf Consumer Healthcare 1 Llc | Zwiększona stabilność nowych ciekłych kompozycji |
WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2016010771A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
JP2017531026A (ja) | 2014-10-20 | 2017-10-19 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 徐放性乱用抑止性液体充填剤形 |
GB201506755D0 (en) * | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Reckitt Benckiser Llc | Novel pharmaceutical formulation |
JP5918895B1 (ja) * | 2015-05-21 | 2016-05-18 | 富士カプセル株式会社 | ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤 |
JP2018516279A (ja) * | 2015-05-29 | 2018-06-21 | コーダドース・インコーポレーテッド | 経口投与用のセレコキシブの液状配合物 |
WO2017062997A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Reckitt Benckiser Llc | Pharmaceutical formulation |
WO2018045170A1 (en) * | 2016-09-01 | 2018-03-08 | The Procter & Gamble Company | Medication with improved taste and sensory experience |
EP3515413B1 (en) | 2016-09-26 | 2023-08-16 | The Procter & Gamble Company | Extended relief dosage form |
MX2020012233A (es) | 2018-05-16 | 2021-01-29 | Bayer Healthcare Llc | Formula de suspension de alta concentracion para medicamentos en capsula de gel blanda para resfriado y gripe. |
CN108434097A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-08-24 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种稳定的含盐酸曲普利啶口服溶液剂及其制备方法 |
CN109010341A (zh) * | 2018-10-29 | 2018-12-18 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种含有氢溴酸右美沙芬的复方口服溶液及其制备方法 |
EA202192793A1 (ru) | 2019-04-11 | 2022-01-12 | Ар.Пи. ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи | Композиция для пероральной доставки белков, пептидов и малых молекул со слабой проницаемостью |
US20230012144A1 (en) | 2019-12-23 | 2023-01-12 | Nutra Essential Otc, S.L. | Liquid composition comprising ibuprofen and phenylephrine |
US20210228507A1 (en) * | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Nevakar Inc. | Phenylephrine Hydrochloride Compositions and Containers |
CN111773203A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-10-16 | 北京博达绿洲医药科技研究有限公司 | 一种包含盐酸去氧肾上腺素组合物的制备工艺 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3515781A (en) * | 1967-10-12 | 1970-06-02 | Johnson & Johnson | Cold capsule |
US5616621A (en) * | 1995-01-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Taste masking liquids |
US5759579A (en) | 1996-12-05 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical suspension systems |
ATE241341T1 (de) * | 1997-09-10 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung |
US6287597B1 (en) | 1999-03-12 | 2001-09-11 | Carter-Wallace, Inc. | Antihistaminic/decongestant compositions |
JP3450805B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2003-09-29 | わかもと製薬株式会社 | 水性医薬組成物 |
NZ530889A (en) | 2001-07-31 | 2005-03-24 | Wyeth Corp | Use of sucralose as a sweetening agent combined with pH modulation of chemical formulations generates enhanced taste-masking effects |
US6462094B1 (en) * | 2001-08-22 | 2002-10-08 | Medpointe Healthcare Inc. | Decongestant/expectorant compositions |
US6509492B1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-01-21 | First Horizon Pharmaceutical Corporation | Tannate compositions and methods of treatment |
US20030060422A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Balaji Venkataraman | Tannate compositions and methods of treatment |
US20040132827A1 (en) | 2001-10-26 | 2004-07-08 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions |
US7101572B2 (en) * | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
AU2003301654A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilized composition |
US6979689B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating upper respiratory congestion |
JP2004300138A (ja) * | 2003-03-18 | 2004-10-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された経口固形製剤 |
US20050152967A1 (en) | 2003-03-28 | 2005-07-14 | Pfab, Lp | Dynamic variable release |
DE10358213A1 (de) * | 2003-12-12 | 2005-07-28 | Clariant Gmbh | Polyethylenglykol und dessen Herstellung |
US20050266031A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Jay Dickerson | Pharmaceutical suspension composition |
WO2006022996A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-03-02 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Dosage form containing multiple drugs |
US20060148837A1 (en) | 2005-01-04 | 2006-07-06 | Everett Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction |
US20070098785A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Tim Clarot | Medicant delivery system and device |
US20070160689A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-12 | Everett Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction |
US20070254027A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
-
2006
- 2006-07-14 US US11/487,120 patent/US20080014274A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-11 CN CN201410790976.3A patent/CN104546671A/zh active Pending
- 2007-07-11 ES ES07836046.8T patent/ES2537761T3/es active Active
- 2007-07-11 HU HUE11163553A patent/HUE025790T2/hu unknown
- 2007-07-11 PT PT78360468T patent/PT2040672E/pt unknown
- 2007-07-11 PL PL11163553T patent/PL2351554T3/pl unknown
- 2007-07-11 EP EP07836046.8A patent/EP2040672B1/en active Active
- 2007-07-11 CA CA002657611A patent/CA2657611A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-11 BR BRPI0714399A patent/BRPI0714399B8/pt active IP Right Grant
- 2007-07-11 RU RU2009101295/15A patent/RU2468787C2/ru active
- 2007-07-11 PT PT111635538T patent/PT2351554E/pt unknown
- 2007-07-11 ES ES11163553.8T patent/ES2550036T3/es active Active
- 2007-07-11 HU HUE07836046A patent/HUE025694T2/hu unknown
- 2007-07-11 KR KR1020147017566A patent/KR20140088234A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-11 PL PL07836046T patent/PL2040672T3/pl unknown
- 2007-07-11 WO PCT/US2007/015771 patent/WO2008008364A2/en active Application Filing
- 2007-07-11 KR KR1020097003036A patent/KR20090040334A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-11 CN CNA2007800297124A patent/CN101500539A/zh active Pending
- 2007-07-11 AU AU2007272961A patent/AU2007272961B2/en active Active
- 2007-07-11 EP EP11163553.8A patent/EP2351554B1/en active Active
- 2007-07-11 NZ NZ574148A patent/NZ574148A/en unknown
- 2007-07-11 JP JP2009519504A patent/JP2009543777A/ja active Pending
- 2007-07-11 SG SG10201408522UA patent/SG10201408522UA/en unknown
- 2007-07-11 MX MX2009000530A patent/MX2009000530A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-11 SG SG2011049558A patent/SG173354A1/en unknown
- 2007-07-12 UY UY30484A patent/UY30484A1/es unknown
- 2007-07-12 PE PE2007000893A patent/PE20081003A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-13 AR ARP070103111A patent/AR061985A1/es unknown
- 2007-07-13 TW TW096125692A patent/TW200812640A/zh unknown
-
2009
- 2009-01-11 IL IL196447A patent/IL196447A/en active IP Right Grant
- 2009-01-14 EC EC2009009072A patent/ECSP099072A/es unknown
- 2009-01-14 ZA ZA200900315A patent/ZA200900315B/xx unknown
- 2009-01-14 CO CO09002495A patent/CO6180496A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-23 HK HK09108717.6A patent/HK1128886A1/zh unknown
- 2009-11-25 HK HK15106451.2A patent/HK1205933A1/zh unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110115708A (zh) * | 2018-02-07 | 2019-08-13 | 保瑞药业股份有限公司 | 乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液 |
CN114533664A (zh) * | 2022-01-29 | 2022-05-27 | 江苏广承药业有限公司 | 一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂 |
CN114533664B (zh) * | 2022-01-29 | 2023-03-31 | 江苏广承药业有限公司 | 一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101500539A (zh) | 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物 | |
AU2016208390B2 (en) | Enhanced stability of novel liquid compositions | |
EP2316425B1 (en) | Liquid formulations comprising an active agent, glycerine and sorbitol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1131068 Country of ref document: HK |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20090805 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1131068 Country of ref document: HK |