TW200812640A - Enhanced stability phenylephrine liquid compositions - Google Patents

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200812640 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種包含脫羥腎上腺素之口服液體醫藥組合 物。此組合物尤其適於缓解感冒、咳漱、流感、發熱、頭 痛、疼痛、身體疼痛、偏頭痛及過敏症狀。 【先前技術】

經口施用之醫藥組合物可以許多劑型提供給患者，包括 固體形式（例如膠囊、膜衣錠或錠劑）及液體形式（例如溶液 及懸浮液）。對於許多患者（包括幼兒、老人及失去能力者） 而吕’液體劑型較佳，此乃因其可容易呑儀之故。 許多市售非處方液體抗感冒、咳嗷、流感、發熱及/或 過敏製劑含有僞麻黃鹼作為活性藥劑。儘管一直使用此等 製劑，但由於有人將此等產品作為起始材料濫用於非法物 質合成而使得人們期望找到不適於此等非法合成之替代 物《脫羥腎上腺素係一潛在活性物質替代物。然而，脫羥 腎上腺素易料解。通常其在常與僞麻黃驗聯合使用之賦 形劑組合物中更易降解。 因此，吾人期望擁有包含脫羥腎上腺素且脫羥腎上腺素 降解傾向降低的適口液體劑型。 【發明内容】 本文所述之藥物係一種液體口服醫藥組合物，其含有脫 羥腎上腺素及基本上不含醛之聚乙二醇。 該組合物可進-步包含一或多種選自鎮痛藥、減充血 藥、接痰藥、止咳藥、退熱藥，藥、鎮咳藥及抗組胺 122651.doc 200812640 藥之第二活性藥劑。 該組合物可係溶液或懸浮液。懸浮液實施例可進—步包 含黏度改良劑。在某些實施例中，可將該組合物裝入= t ° ^ 【實施方式】 本發明提供- 口服液體醫藥組合物，其包含醫藥活性脫 搜腎上腺素。該組合物適口且具有改良的脫羥腎上腺素安 定性。本發明之組合物可係溶液或懸浮液或亦可裝入膠囊 中。在溶液及懸浮液實施例中，該組合物含有脫羥腎上腺 素人工甜味劑及基本上不含盤之聚乙二醇。視情況，兮 組合物可含有一或多種其它活性藥劑。 不欲受理論限制，申請者相信脫羥腎上腺素之降解可藉 由醛及還原糖之存在而受到促進（參見申請者同在申請中 的第60/774,634號臨時申請案）。申請者發現，來自商^供 應商之一些"高純度”聚乙二醇（如，，pEG„)含有大量醛雜質 (例如具有醛官能團之雜質及/或降解組份），此種現象係由 生產過程之人為因素、原料氧化之結果、還是由其它原因 所致尚未可知。申請者進一步發現若將此種含大量醛之 PEG用於脫羥腎上腺素組合物中，則脫羥腎上腺素之降解 將文到促進，從而產生一種安定性不確定（若非安定性不 足）之市售產品。 因此’申請者已發現可藉由使用基本上不含醛之聚乙一 蹲使脫羥腎上腺素之安定性達到市售產品之要求。本文所 用”基本上不含醛之聚乙二醇”（即t，SAF-PEG")表示總醛含 122651.doc 200812640 量少於20 ppm之聚乙二醇，且較佳總駿含量少於10 ppm並 且聚乙二醇可維持總酿含量低於20 ppm(較佳低於10 ppm) 達至少六個月，較佳達至少一年。 S AF-PEG中之總醛含量可藉由HPLC方法量測，該方法 用於對各含醛官能團之組份進行鑒定並定量。總醛含量係 各個醛組份之總和。注意SAF-PEG之定義係指在使用SAF-PEG形成本發明之組合物前作為單一實體之聚乙二醇組合 物（例如，其係對聚乙二醇而非最終組合物之說明）。SAF-PEG在一段時間内維持指定醛水平之安定性可藉由將SAF-PEG等分樣品保存在密閉容器中（較佳地，儘量避光）並在 預定時間之後對所保存之等分樣品重複HPLC測試以測定 總醛濃度來測定。 SAF-PEG可購自 Sasol Germany GmbH，Werk Marl, Paul-Baumann-Str·，Germany。或者，SAF-PEG可藉由純化市售 高醛含量PEG(例如去除醛或將醛含量降至一規定參數）而 得。 較佳地，脫羥腎上腺素呈鹽形式。適宜鹽形式包括（但 不限於）脫羥腎上腺素氫氯酸鹽（HC1)、氫溴酸鹽（HBr)、酒 石酸氣鹽及縣酸鹽。脫經腎上腺素可以約0.001% w/V至約 10% w/v之量使用。 較佳地，脫羥腎上腺素以約0.005% w/v至約2.5% w/v之 量使用。本文中％ w/v表示藉由下式所計算之百分比。 w/v 〇/ϋ=趄份重量(克)xl〇〇 n、 組合物體積(毫升） 1 ) 122651.doc 200812640 因此，舉例而言，1% W/V%脫羥腎上腺素係指1〇〇毫升 口服液體組合物中存有1克脫羥腎上腺素。 可提供一人工甜味劑以改良適口性。人工甜味劑用作甜 味劑優於使用習用糖甜味劑，此乃因本發明者認為（不期 望文限於理論）習用糖可促使水基組合物中之脫羥腎上腺 . 素降解。適宜人工甜味劑包括（但不限於）蔗糖素、糖精 ^ 甜精、乙酿舒範K (acesulfame K)、以二肽為主之甜 _ 味劑、阿斯巴甜及其混合物。作為高強度甜味劑之蔗糖素 尤其適用於該組合物。舉例而言，蔗糖素可以約〇〇1 % W/V至約〇.4% W/Vi量使用。人工甜味劑之適宜量取決於 該人工甜味劑之性質及甜味強度及該組合物之目標感官特 性。熟習此項技術者熟悉甜味劑特性及用於確定待使用的 甜味劑之量之方法。 視情況’甘油及山梨醇可用於組合物之溶液及懸浮液實 施例。如一些習知市售抗感冒產品，在一實施例中該組合 _ 物7 έ有較甘油為多之山梨醇。或者，在一實施例中該組 合物含有較山梨醇為多之甘油。本發明者相信（不期望受 限於理論）’山梨醇含量之降低可增加脫羥腎上腺素之安 ’ 定性。該組合物可含有多達45% w/ν甘油及多達約50% w/v . 山4醇。在山梨醇含量降低之實例性實施例中，該組合物 可含有約18%至約30% w/v甘油及約3%至約1〇% w/v山梨 醇。本文中山梨醇及甘油之量係標準市售山梨醇及甘油製 劑之量。市售山梨醇（例如得自spi p〇ly〇ls，321 Cherry

Lane New Castle，Delaware 19720或 R0qUette Frdves 62080 122651.doc 200812640

Lestrew，France)係一水基組合物，其係70%山梨醇。市售 甘油（例如得自 Dow Chemical公司，2030 Dow Center, Midland， MI 48674 或 Lyondell， 1221 McKinney St·， Houston，TX 77253)係96%甘油。熟悉此項技術者熟悉此等 市售製劑並且當使用不同的甘油製劑（例如99%甘油）或不 同山梨醇製劑時熟悉其用量調節方法。 該組合物可含有一或多種額外醫藥活性物質（亦指”活性 物質”活性藥劑"、”治療藥劑"、"藥物”）。本文提及之”第 一醫藥活性物質"係指脫羥腎上腺素且提及之”第二醫藥活 性物質π係指除脫羥腎上腺素以外之任何活性物質。另 外，術語第二醫藥活性物質可指除脫羥腎上腺素以外的一 種活性物質或複數種物質（例如，該組合物中活性物質之 總數可大於2)。就溶液之組合物實施例而言，任何額外的 活性物質皆應溶於水。水溶性醫藥活性物質係指由Merck 指數指明可溶於水之醫藥活性物質。存於懸浮液實施例中 之額外活性物質可溶於水、微溶於水或不溶於水性介質。 適宜額外或第二活性藥劑包括鎮痛藥、減充血藥、祛痰 藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥。 用於實施本發明之抗組胺藥（以及其較佳鹽形式）包 括（但不限於）氯苯那敏（chlorpheniramine)(馬來酸 鹽）、漠苯那敏（brompheniramine)(馬來酸鹽）；右氣苯那 敏（dexchlorpheniramine)(馬來酸鹽）、右溴苯那敏 (dexbrompheniramine)(馬來酸鹽）、曲普立定（triprolidine) (HC1)、苯海拉明（diphenhydramine)(HCl、檸檬酸鹽）、多 122651.doc -10 - 200812640

西拉敏（doxylamine)(琥珀酸鹽）、曲吼那敏（tripelenamine) (HC1)、環丙利多（cyproheptatine)(HCl)、氯環嗪 (chlorcyclizine)(HCl)、溴苯海拉明（HC1)、苯茚胺 (phenindamine)(酒石酸鹽）、η比拉明（pyrilamine)(馬來酸 鹽、韓酸鹽）、阿紮他定（azatadine)(馬來酸鹽）；阿伐斯汀 (acrivastine)、阿司咪嗅（astemizole)、氮卓斯汀 (azelastine)、西替利嗓（cetirizine)、依巴斯汀（ebastine)、 非索非那定（fexofenadine)、酮替芬（ketotifen)、卡比沙明 (carbinoxamine)(馬來酸鹽）、地氯雷他定（desloratadine)、 氣雷他定（loratadine)、馬來酸非尼拉敏（pheniramine maleate)、松齊拉敏（thonzylamine)(HCl)、啸嗤斯、汀 (mizolastine)及特非那定（terfenadine)。 用於實施本發明之止咳藥（以及其較佳鹽形式）包括（但 不限於）氣苯達諾（chlophendianol)、卡拉美芬（caramiphen) (乙二石黃酸鹽）、右美沙芬（dextromethorphan)(HBr)、苯海 拉明（檸檬酸鹽、HC1)、可待因（c〇deine)(磷酸鹽、硫酸鹽） 及氫可酮（hydrocodone)。 用於實施本發明之減充血藥（以及其較佳鹽形式）包括（但 不限於）僞麻黃驗（HC1、硫酸鹽）、麻黃驗（HC1、硫酸鹽）、 脫羥腎上腺素（酒石酸氫鹽、鞣酸鹽、HBr、HC1)及苯基丙 烯醇胺（HC1)。 可用於實施本發明之祛痰藥（以及其較佳鹽形式）包括（但 不限於）水合萜二醇、愈創木盼甘油醚（guaifenesin)(甘油， 愈創木酚酯）、鉀（碘化鉀、檸檬酸鉀）及愈創木酚磺酸鉀。 122651.doc -11- 200812640

可用於實施本發明之非類固醇消炎藥（NSAIDS)包 括（但不限於）丙酸衍生物，例如布洛芬（ibuprofen)、 萘普生（naproxen)、酮洛芬（ketoprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、舒洛芬 (suprofen)、氟洛芬（fluprofen)及芬布芬（fenbufen);乙酸 衍生物例如托麥汀鈉（tolmetin sodium)、佐美酸 (zomepirac)、舒林酸 （sulindac) 及 °引 u朵美辛 (indomethacin);芬那酸（fenamic acid)衍生物、例如曱芬 那酸（mefenamic acid)及甲氯芬那酸（meclofenamate)鈉；聯 苯羰酸衍生物例如二氟尼柳（diflunisal)及氟苯柳 (flufenisal);及昔康類例如π比羅昔康（piroxicam)、舒多昔 康（sudoxicam)及伊索昔康（isoxicam)。 可用於實施本發明之Cox 2抑制劑包括（但不限於）塞來考 昔（Celecoxib)、羅非考昔（Rofecoxib)及伐地考昔 (Valdecoxib) 〇 可用於實施本發明之鎮痛藥包括（但不限於）阿斯匹靈 (aspirin)、對乙醯胺基齡（acetominophen)、非納西汀 (phenacetin)及水揚酸鹽。 可懸浮於懸浮液實施例之懸浮係統中的實質不溶醫藥活 性物質之實例包括（但不限於）萘丁美酮（nabumetone)、格 列美脲（glimepiride)、雙氯芬酸（diclofenac)、°比羅昔康 (piroxicam)及美洛昔康（meloxican)。 在除脫羥腎上腺素外亦可納於該組合物中之上述醫藥活 性化合物中，彼等尤佳者與其納入所主張醫藥組合物中之 122651.doc -12- 200812640 較佳含量範圍在下文一起列出。 氯苯那敏可以介於約〇. 〇 1 % w/v與約0 · 0 5 % w/v間之量用 於醫藥組合物中。較佳地當氯苯那敏用於該醫藥組合物中 時’其以約0.01% w/v至0.03% w/v之量存在。 馬來酸氯苯那敏較佳可以約0.01% w/v至約0.03% w/v之 量用於該醫藥組合物中。 馬來酸溴笨那敏較佳可以約0.01% w/v至約0.03% w/v之

量用於該醫藥組合物中。 氫漠酸美沙芬較佳可以約0.05% w/v至約0.250% w/v之 量用於該醫藥組合物中。 愈創木齡甘油謎可以約0.4% w/v至約6% w/v之量且較佳 以約2% w/v至約4% w/v之量用於該組合物中。 對乙醯胺基酚可以約0.2% w/v至約10% w/v之量且較佳 以約0.5% w/v至約3.2% w/v之量用於該組合物中。 氯苯達諾可以約0.1% w/v至約1% w/v之量且較佳以約 0.25% w/v至約0.5% w/v之量用於該組合物中。 苯海拉明可以約0.2% w/v至約2% w/v之量且較佳以約 0.5% w/v至約1% w/v之量用於該組合物中。 溴苯那敏可以約0.016% w/v至約0.16% w/v之量且較佳 以約0.02% w/v至約0.08% w/v之量用於該組合物中。 氯雷他定可以約0.02% w/v至約0·4% w/v之量且較佳以 約0.1 % w/v至約0·2% w/v之量用於該組合物中。 阿斯匹靈可以約0.8% w/v至約13% w/v之量且較佳以約 3 .2% w/v至約7.2% w/v之量用於該組合物中。 122651.doc •13- 200812640 多西拉敏可以約0.1% w/v至約1% w/v之量且廉六社、 平乂1土以約 0.25% w/v至約0.5% w/v之量用於該組合物中。 對乙醯胺基酚可以約0.12% w/v至約13% w/v之量且貪^土 以約1.2% w/v至約4% w/v之量用於該組合物中。 所納入醫藥上具活性之化合物之量係熟習此項技術者習 用之劑量。另外，對於擬在美國使用之醫藥組合物而言， 醫藥活性物質之量較佳符合有關該等化合物劑量之適用 FDA規定。 醫藥活性化合物較佳係（但不限於）醫療等級，舉例而 s ’ N.F.(國家樂品集）或U.S.P.(美國藥典）等級。 熟習此項技術者熟知之賦形劑可在本發明之實踐中使 用。舉例而言，該等賦形劑可包括（但不限於）潤濕劑（例如 甘油）、甜味劑、消泡劑、緩衝劑、電解質、防腐劑（例如 苯甲酸鈉及依地酸二鈉）、抗氧化劑、味道掩蔽劑及各種 矯味劑及著色劑。視情況，某些實施例可包含黏度調節劑 (舉例而言，甘油、黃原膠及/或聚乙烯吡咯啶酮）；及/或 稠化劑（舉例而言，山梨醇或甘油）。 適宜矯味劑之實例包括（但不限於）天然及人工矯味劑例 如薄荷類（即薄荷等）、薄荷醇、巧克力、人工巧克力、泡 泡糖，人工以及天然水果矯味劑（即櫻桃、葡萄、橙子、 草莓等）及其中兩種或更多種之組合。較佳的是避免使用 具有醛官能團之矯味劑（例如較佳使用不含醛之矯味劑）。 矯味劑通常作為該組合物中之微量組份以能使組合物具有 適口 口味之畺提供。通常，矯味劑以約〇% _/ν至約5% 122651.doc -14- 200812640 wt/v間之量存在於該組合物中。 視情況，抗氧化劑可用於該組合物中。沒食子酸丙酯係 適宜用於該組合物之抗氧化劑實例。 本發明所用防腐劑包括（但不限於）苯甲酸鈉、山梨酸鹽 (例如山梨酸鉀）、依地酸鹽（亦稱作乙二胺四乙酸鹽或 EDTA鹽，例如依地酸二鈉）、氯苄烷銨及對羥基苯曱酸類 (例如對羥基苯曱酸曱酯、乙酯、丙酯及丁酯雖然以上 所列防腐劑係例示性，但各調配物中每一防腐劑必須基於 實驗來評定以確保防腐劑之相容性及效能。用於評定醫藥 調配物中防腐劑效能之方法已為熟習此項技術者所熟知。 苯甲酸鈉及依地酸二鈉係目前較佳防腐劑成份。 防腐劑通常以多達1克/100毫升醫藥組合物之量存在。 較佳地’防腐劑以佔組合物約〇 · 〇 1 % w/v至約0 · 4 % w/v間之 量存在。舉例而言，防腐劑苯曱酸鈉通常應以佔組合物約 〇·1% w/v至約0.2〇/。w/v間之量存在。在該組合物一實例性 實施例中，苯曱酸鈉以約〇 · 1 % w/v之濃度使用。 檸檬酸納係可用於該組合物中之緩衝劑實例。其較佳能 將組合物緩衝至使pH保持小於約5 ·4。更佳的是pH可維持 在約pH 2至約pH 5之範圍内。 著色劑亦可納於該醫藥組合物中以便向該組合物提供具 吸引力之顏色。對著色劑應加以選擇以避免其與組合物中 其他成份化學不相容。適宜著色劑已為熟習此項技術者所 熟知。 在某些實施例中，尤其懸浮液實施例中，該醫藥組合物 122651.doc -15- 200812640 中可使用表面改良劑（例如表面活性劑）以改良懸浮組份之 表面。據信該表面改良有利於減少懸浮顆粒之不可逆凝 #。該表面活性劑可係離子型或非離子型表面活性劑或直 混合物。實m生表面活性劑包括（但不限於）聚山梨_以 溫），SP--™、托加（togais)、印磷脂、多氧伸乙基·多氧 伸丙基嵌段共聚物劑及中鏈單/二_甘油酯。 < 通常，懸浮液實施例應進—步包含黏度改良劑。舉例而 響言，適宜黏度改良劑包括（但不限於）殼聚糖、黃原膠、聚 乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素（HpMC)、羥丙基纖維 素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、半乳甘露聚糖 (glactomannons)例如瓜爾豆膠、魔芋膠、刺槐豆膠以及滿 哭（maninian)例如微晶纖維素及其組合。 舉例而言，適用於本發明之黃原膠係高分子量多糖，例 如由野菜黃單胞桿菌產生之黃原膠。黃原膠係一市售物品 且可以商品名Rhodigel™自（例如）諸如Rh〇dia有限公司及 釀自Merck之分公司Keleo™等生產商購得。Rh〇digelTM 8〇

Pharm Grade係適合在本發明實踐中使用的具體市售產品 之實例。 “ 微晶纖維素可以Avicel™商品名自諸如FMC (1735

Market Street，Philadelphia，PA 19103)等供應商購得。 所用黏度改良劑之量係視該組合物之期望，，厚度”及所用 黏度改良劑之類型而定。可採用黏度改良劑之組合。舉例 而言，在一黏度為約15〇〇至約4500 eps之實例性實施例 中’多達約1·〇% w/v黃原膠及多達約3.0% w/v微晶纖維素 122651.doc -16 - 200812640 可一起作為黏度改良劑。 最，荷部分容㈣生反應，則 荷之部分之黏度改良劑/負電荷部分或易於游離成負電 物懸!製倩含有實質不溶於水之活性物質之組合 中。^Ί 例中’將脫”上腺素溶解於水性介質 中。该組合物可含有-或多種二 性藥劑及/或一或多種者併 "貝中之弟一活 浮於該組溶於水n性藥劑可懸 所不、：σ 丨於懸浮液實施例，較佳的是懸浮的實 :::::::生成份及任何溶於水性介質中之可溶活性成： 佈。白、-工刀政以形成醫藥組合物中活性成份之實質均勻分 从實質不溶於該水性組合物㈣望形成懸浮液之實例性醫 樂活性物質包括（但不限於）布洛芬、酮洛芬、萃普生、夷 來：昔、羅非考昔、伐地考昔、萘丁美綱、格列美脲、； =、酸、*羅昔康及美洛昔康。料此列表中未列出 樂活性物質’實質不溶於水性組合物之醫藥活性物質係扑 由Merck Index指出相對不溶或不溶於水之醫藥活性物質。曰 通常，將溶液及懸浮液形式之組合物以5毫升劑量單元 提，給需要治療之患者，但其他劑量單元可能同樣適二 劑量單元可根據年齡、體重及由醫師確定的其他相關： 參數以單一劑量單元或複數個劑量單元的形式提供。^ 或者’該組合物可製備成膠囊液體填充物。在一液體填 充物實例性實施例中，組成物含有SAF_pEG及脫羥腎上腺 122651.doc -17- 200812640 素。視情況，該組合物中還可包含至少一種第二活性藥 劑。在一含有第二活性藥劑之實例性實施例中，組合物包 含舉例而言S AF-PEG、脫羥腎上腺素、布洛芬及一種水溶 性鹼溶液（例如，50%氫氧化鉀）。組合物可被裝入軟或硬 膠囊内。 實例1 表1中提供含有單一第一醫藥活性物質脫羥腎上腺素之 實例性組合物。該組合物係代表性組合物且係本發明範圍 内的諸多組合物之一。提供該實例性實施例係出於闡釋之 目的。 表1 成份 含量(克/100毫升X100) 脫羥腎上腺素HCL 0.1% w/v 甘油(96%USP) 25% w/v 山梨醇(70%溶液USP) 10% w/v 微粉化蔗糖素粉末(NF) 0.2% w/v 基本上不含醛之聚乙二醇 (市售，<10 ppm) 10.0% w/v 著色劑 0.01% w/v 檸檬酸鈉/擰檬酸 0.95% w/v 苯甲酸鈉 0.1% w/v 純化H20 USP 達成最終體積之足夠量 表1之組合物係藉由簡單混合來製備。將該等成份於一 裝有機械攪拌器（例如Lightnin混合器）之容器内混合，該 容器經校準且有指示最終體積之標線。將顯著少於最終目 標體積之等分水樣置於該容器内並加入SAF-PEG同時與水 -18- 122651.doc 200812640 混合。將脫羥腎上腺素加入該容器中之溶液内並同時加以 混合。依序加入其他成份並同時加以混合。著色劑可直接 加入主容器内或預先與少量水混合後再加入其中。在加入 所有其他成份並充分混合溶解後，加入水使該組合物總體 積達預定最終體積並繼續加以混合約10分鐘。 實例2 表2中提供一含有脫羥腎上腺素及第二活性物質氫溴酸 右美沙芬之實例性組合物。該組合物係代表性組合物且係 本發明範圍内諸多組合物之一。提供該實例性實施例係出 於闡釋之目的。 表2 成份 含量(克/100毫升><100) 脫羥腎上腺素HCL 0.1% w/v 氫溴酸右美沙芬 0.02% w/v 甘油(96%USP) 25% w/v 山梨醇(70%溶液USP) 10% w/v 微粉化蔗糖素 0.2% w/v 人工矯味劑 0.2% w/v 著色劑 <0.1% w/v 擰檬酸鈉/擰檬酸 0.95% w/v 苯甲酸鈉 0.1% w/v 基本上不含醛之聚乙二醇 (市售，<10 ppm) 10% w/v 純化H20 USP 達成最終體積之足夠量 表2中之組合物可使用實例1所述製備方式製備。在向 SAF-PEG水溶液中加入其它賦形劑之前先加入活性藥劑脫 122651.doc -19- 200812640 羥腎上腺素及右美沙芬。 實例3 表3提供一含有脫羥腎上腺素及兩種第二活性藥劑（右美 沙芬及愈創木酚甘油醚）之實例性組合物。該組合物係代 表性組合物且係本發明範圍内的諸多組合物之一。提供該 實例性實施例係出於闡釋之目的。 表3 成份 含量(克/100毫升xioo) 脫羥腎上腺素HCL 0.1% w/v 氫溴酸右美沙芬 0.2% w/v 愈創木紛甘油醚 4% w/v 甘油(96%USP) 25% w/v 山梨醇(70%溶液USP) 10% w/v 微粉化蔗糖素粉末(NF) 0.2% w/v 著色劑 0.01% w/v 檸檬酸鈉/檸檬酸 0.95% w/v 苯甲酸鈉 0.1% w/v 基本上不含醛之聚乙二醇 (市售，<10 ppm) 10% w/v 純化h2o USP 達成最終體積之足夠量 表3中之組合物可使用實例2所述製備方式製備。 實例4 表4中提供一含有脫羥腎上腺素及三種第二活性藥劑（對 乙醯胺基酚、馬來酸氯苯拉敏及氫溴酸右美沙芬）之實例 性組合物。該組合物係代表性組合物且係本發明範圍内諸 多組合物之一。提供該實例性實施例係出於闡釋之目的。 122651.doc -20- 200812640 表4 成份 含量(克/1⑽毫升xlOO) 脫羥腎上腺素HCL 0.05% w/v 對乙醯胺基酚 3.2% w/v 馬來酸氯苯拉敏 0.02% w/v 氫溴酸右美沙芬 0.1% w/v 山梨醇(70%溶液USP) 10% w/v 甘油(96%USP) 25% w/v 微粉化蔗糖素 0.2% w/v 人工矯味劑 0.2% w/v 著色劑 <0.1% w/v 檸檬酸鈉/檸檬酸 0.6% w/v 苯曱酸鈉 0.1% w/v 基本上不含醛之聚乙二醇 (市售，<10 ppm) 20% w/v 沒食子酸丙酯 0.1% w/v 純化h2o 達成最終體積之足夠量 表4中之組合物可使用實例2所述製備方式製備。較佳地 在向SAF-PEG水溶液中加入其它活性物質之前先加入對乙 醯胺基酚同時加以攪拌。 儘管出於清楚理解之目的，已藉由圖示及實例較詳細地 對上述發明加以闡述。但顯然，在所附申請專利範圍内可 實施某些變化及改良。對熟習此項技術者顯而易見的對實 施本發明之上述方式之改良形式亦欲納於以下申請專利範 圍之範圍内。 實例5 製備三種含有0 · 1 % wt/v脫經腎上腺素於聚乙二醇中之組 122651.doc -21- 200812640 合物。該等組合物除所用聚乙二醇外在其它各方面均相 似。所用的聚乙二醇分別含有3 ppm、12 ppm及72 ppm之 總駿含量。在40 °C及75%之相對濕度下，對此三種樣品實 施二個月之安定性測試。如圖1所示，三個月之測試期結 束時，藉由含3 ppm總醛含量之聚乙二醇製得之樣品有低 於之脫备月上腺素降解，精由具有12 ppm總酿濃度之 类 聚乙二醇製得之樣品有低於2%之總脫羥腎上腺素降解並 φ 且藉由具有72 ppm總醛濃度之聚乙二醇製得之樣品有接近 4.5。/〇之總脫羥腎上腺素降解。含有72 ppm之樣品之降解率 會造成產品商業存架壽命問題。 【圖式簡單說明】 圖1係一顯示在聚乙二醇組合物中脫羥腎上腺素之降解 pic 3k乙_ 中總酸濃度之變化而變化的曲線圖。

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Claims (1)

1. 200812640 十、申請專利範圍： L 一種口服液體醫藥組合物，其含有： (a) 脫羥腎上腺素或其醫藥上可接受之鹽；及 (b) 基本上不含駿之聚乙二醇，其中該基本上不含酸之 聚乙二醇具有少於20 ppm之總酸含量’並且能維持 該醛含量水平達至少六個月。 2.如請求項1之組合物，其中該基本上不含酸之聚乙二醇 具有低於10 ppm之總酸含量並且可維持該酸含®水平達 至少'一年。 3·如請求項1或2之組合物，其進一步包含至少一種選自由 鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎 藥、鎮咳藥及抗組胺藥組成之群之第二活性藥劑。 4 ·如請求項3之組合物，其中該第二活性藥劑係選自由下 列組成之群：非類固醇消炎藥（NSAIDS)，丙酸衍生物， 布洛芬（ibuprofen)、萘普生（naproxen)、酮洛芬 (ketoprofen)、氣比洛芬（flurbiprofen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、舒洛芬（suprofen)、氣洛芬（fluprofen)、芬 布芬（fenbufen);乙酸衍生物，托麥汀納（tolmetin sodium)、佐美酸（zomepirac)、舒林酸（3111111(13〇)、σ弓I 蜂 美辛（indomethacin);芬那酸（fenamic acid)衍生物’曱芬 那酸（mefenamic acid)、甲氯芬那酸（meclofenamate)鈉； 聯苯甲酸衍生物，二氟尼柳（diflunisal)、氟苯柳 (flufenisal);昔康類（oxicams)，ϋ比羅昔康（piroxicam)、 舒多昔康（sudoxicam)、伊索昔康（isoxicam);氯苯那敏 122651.doc 200812640

   (chlorpheniramine)、漠苯拉敏（brompheniramine);右氣 苯那敏 （dexchlorpheniramine)、 右漠苯拉敏 (dexbrompheniramine)、曲普立定（triprolidine)、氯環嗓 (ehlorcyclizine)、苯海拉明（diphenhydramine)、多西拉 敏（doxylamine)、曲 ^比那敏（tripelenamine)、環丙利多 (cyproheptatine)、溴苯海拉明、苯茚胺（phenindamine)、 σ比拉明（pyrilamine)、阿紮他定（azatadine)、阿伐斯汀 (acrivastine)、阿司口米嗤（astemizole)、氮卓斯汀 (azelastine)、西替利 口秦（cetirizine)、依巴斯汀 (ebastine)、非索非那定（fexofenadine)、酮替芬 (ketotifen)、卡比沙明（carbinoxamine)、地氯雷他定 (desloratadine)、氯雷他定（loratadine)、苯拉敏 (pheniramine)、松齊拉敏（thonzylamine)、咪嗤斯、;丁 (mizolastine)、特非那定（terfenadine)、氯苯達諾 (chlophendianol)、卡拉美芬（caramiphen)、右美沙芬 (dextromethorphan)、苯海拉明、可待因（codeine)、氫可 酮（hydrocodone)、僞麻黃鹼、麻黃鹼、脫羥腎上腺素、 苯基丙浠醇胺、水合辖二醇（terpin)、愈創木紛甘油醚 (guaifenesin)、鉀、愈創木酚磺酸鉀；Cox 2抑制劑，塞 來考昔（Celecoxib)、羅非考昔（R0fec0Xib)、伐地考昔 (Valdecoxib);阿斯匹靈（aSpirin)、對乙醯胺基盼 (acetaminophen)、非納西汀（phenacetin)、水揚酸鹽及其 組合。 5·如請求項4之組合物，其中該至少一種第二活性藥劑係 122651.doc 200812640 選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創木紛甘油鱗、對乙醯 胺基紛、氯苯達諾、苯海拉明、演苯拉敏、氯雷他定、 阿斯匹靈及琥珀酸多西拉敏組成之群。 6·如請求項1或請求項2之組合物，其進一步包含一矯味系 統。 月求項6之、、且合物，其中該矯味系統包括不為醛之矯 味劑。 8·如印求項1或請求項2之組合物，其中該組合物係一水基 溶液、水基懸浮液、或膠囊液體填充物。 9·如凊求項1或請求項2之組合物，其進一步包含一抗氧化 劑。 如印求項9之組合物,其中該抗氧化劑係沒食子酸丙 酯。 種如請求項1至10中任一項之口服液體醫藥組合物在 製造用於治療需要治療之哺乳動物之藥物中的用途。 12 · —種水性口服醫藥組合物，其含有： ⑷脫經腎上腺素或其醫藥上可接受之鹽； (b) 基本上不含醛之聚乙二醇，其中該基本上不含醛之 聚乙二醇具有少於2〇 ppm之總醛含量，並且可維持 该醛含量水平達至少六個月； 、 (c) 人工甜味劑； (d) 多達約45%之甘油；及 (e) 多達約50%之山梨醇。 13·如請求項12之址合物，其中該基本上不含路之聚乙二醇 122651.doc 200812640 具有低於10 ppm之總醛含量並且可維持該醛含量水 至少一年。 運 14.如請求項12或請求項13之組合物，纟中該人工甜味劑係 選自由蔗糖素、糖精鹽、甜精（cyclamate)、乙醯舒範 (acesulfame)K、以二肽為主之甜味劑、阿斯巴甜 (aspartame)及其混合物組成之群。 15·如請求項14之組合物，其中該人工甜味劑含有蔗糖素。 16. 如請求項12或請求項13之組合物，其進一步包含一矯味 系統。 17. 如請求項16之組合物，其中該矯味系統包括不為醛之矯 味劑。 18·如請求項12或請求項13之組合物，其進一步包含至少一 種選自由鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱 藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥組成之群之第二活性藥 劑。 19·如請求項18之組合物，其中該第二活性藥劑係選自由下 列組成之群：非類固醇消炎藥（]^8八1;〇8)，丙酸衍生物， 布洛分、萘普生、酮基布洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、 舒洛芬、氟洛芬、芬布芬；乙酸衍生物，托麥汀鈉、佐 美酸、舒林酸、吲哚美辛；芬那酸衍生物，甲芬那酸、 曱氣芬那酸鈉；聯苯甲酸衍生物，二氟尼柳、氟苯柳； 昔康類’吼羅昔康、舒多昔康、伊索昔康；氯苯那敏、 溴苯拉敏；右氯苯那敏、右溴苯拉敏、曲普立定、氯環 嗓、本海拉明、多西拉敏、曲ϋ比那敏、環丙利多、漠苯 122651.doc 200812640 海拉明、苯茚胺、D比拉明、阿紮他定、阿伐斯汀、阿司 味唾、氮卓斯>丁、西替利唤、依巴斯彡丁、非索非那定、 酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定、苯拉敏、 松齊拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯達諾、卡拉美 分、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氫可酮、僞麻黃 鹼、麻黃鹼、脫羥腎上腺素、笨基丙烯醇胺、水合萜二 醇、愈創木酚甘油醚、鉀、愈創木酚磺酸鉀；c〇x2抑制 φ 劑，塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；阿斯匹靈、對乙 醯胺基酚、非納西汀、水揚酸鹽及其組合。 2〇·如請求項19之組合物，其中該至少一種第二活性藥劑係 選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創木酚甘油醚、對乙醯 胺基紛、氯苯達諾、苯海拉明、演苯拉敏、氯雷他定、 阿斯匹靈及琥轴酸多西拉敏組成之群。 21.如請求項12或請求項13之組合物，其中該組合物係一水 基溶液。 籲22.如請求項12或請求項此組合物，其進—步包含抗氧化 劑。 月求項22之組合物，其中該抗氧化劑係沒食子酸丙 緩衝 24.如請求項12或請求項13之組合物，其進一步包含 劑0 該緩衝劑將該組合物中之pH 25.如請求項24之組合物，其中 維持在低於5.4。 26·如請求項25之組合物，其中診 μ緩衝劑將該組合物中之pH 122651.doc 200812640 維持在約2至約5。 如請求項12或請求項13之組合物，其進一步包 劑。 28·如明求項27之組合物，其中該防腐劑係選自由笨甲酸 - 納、山梨酸鹽、對經基苯甲酸類、EDTA及其組合 之群。 、取 29· —種水性口服醫藥組合物，其含有·· _ (a)脫羥腎上腺素或其醫藥上可接受之鹽； (b) 基本上不含醛之聚乙二醇，其中該基本上不含醛之 聚乙二醇具有低於2〇 ppm之總醛含量並且可維持該 齡含量水平達至少六個月； Λ (c) 人工甜味劑； (d) 黏度改良劑； (e) 多達約45%之甘油；及 (f) 多達約50%之山梨醇。 • 30.如請求項29之組合物，其中該基本上不含經之聚乙二醇 具有低於10 ppm之總盤含量並且可維持該搭含量水 至少一年。 • 3L如請求項29或請求㈣之組合物，其中該黏度改良劑係 ，選自由殼聚糖、微晶纖維素、黃原膠、、抑C、 HEC、半乳甘露聚糖及其組合組成之群。 3 2 ·如睛求項2 9或睛求項3 〇之組合物，1 具中該人工甜味劑係 選自由蔗糖素、糖精鹽、甜掊、 、 ^ 精乙醯舒範K、以二肽為 主之甜味劑、阿斯巴甜及其混合物組成之群。 … 122651.doc 200812640 33. 如請求項32之組合物，其中該人工甜味劑包含蔗糖素。 34. 如請求項29或請求項3〇之組合物，其進—步包含有效量 2至少-種選自由鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止： 藥、退熱藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥組成之 二活性藥劑。 35. 如請求項34之組合物，其中該第二活性藥劑係選自由下 列組成之群：非類固醇消炎藥（NSAIDS)，丙酸衍生物， T洛芬、萘普生、_洛芬、氟比洛芬、㈣洛芬、舒洛 芬、氟洛芬、芬布芬；乙酸衍生物，托麥汀鈉、佐美 酸、舒林酸、，嗓美辛；芬那酸衍生物；二氟尼柳、氟 苯柳；昔康類，吼羅昔康、舒多昔康、伊索昔康；氯苯 那敏、漠苯拉敏；右氯苯那敏、右溴笨拉敏、曲普立 定、氯環°秦、苯海拉明、多西拉敏、曲吨那敏、環丙利 多、漠笨海拉明、苯茚胺"比拉明、阿紮他^、阿伐斯 汀阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗓、依巴斯汀、非索 :那定、酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定:、 苯拉敏1松齊拉敏、咪麵汀、特非那定、氯苯達謹、 卡拉吴芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氫可嗣、僞 麻黃驗、麻黃驗、脫㈣上腺素、苯基丙烯醇胺、水合 薛二醇、愈創木紛甘油趟、鉀、愈創木盼石黃酸钟；GW 抑制劑’塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；阿斯匹靈、 對乙醯胺基酚、非納西汀、水楊酸鹽及其組合。 —月求項35之組合物’其中該第二活性藥劑係選自由氯 苯那敏、右美沙芬、愈創切甘㈣、對乙醯胺基紛、 122651.doc 200812640 組合物在 _途。 包含至少 自由鎮痛 炎藥、鎮 氯苯達諾、琥珀酸多西拉敏及布洛芬組成之群 種如明求項12至29中任一項之水性口服醫藥 製造用於治療需要治療之哺乳動物之藥物中之； 3 8·如請求項37之用途，其中該醫藥組合物進一步 種弟_活性藥劑。 39·如請求項38之用途，其中該第二活性藥劑係選 藥 '減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消 咳藥及抗組胺藥組成之群。 122651.doc -8 - 200812640 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1)圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· (無元件符號說明） ⑩ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 122651.doc