RU2468787C2 - Жидкие композиции фенилэфрина с повышенной стабильностью - Google Patents

Жидкие композиции фенилэфрина с повышенной стабильностью Download PDF

Info

Publication number
RU2468787C2
RU2468787C2 RU2009101295/15A RU2009101295A RU2468787C2 RU 2468787 C2 RU2468787 C2 RU 2468787C2 RU 2009101295/15 A RU2009101295/15 A RU 2009101295/15A RU 2009101295 A RU2009101295 A RU 2009101295A RU 2468787 C2 RU2468787 C2 RU 2468787C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
composition according
group
phenylephrine
active agent
Prior art date
Application number
RU2009101295/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009101295A (ru
Inventor
Вильям БАБНИС
Стефани ШИЛД
Гейл П. ХОСКОВЕЦ
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38814551&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2468787(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of RU2009101295A publication Critical patent/RU2009101295A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2468787C2 publication Critical patent/RU2468787C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается жидкой фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность фенилэфрина. 5 н. и 29 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 ил., 4 табл.

Description

Предложена жидкая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая фенилэфрин. Эта композиция особенно хорошо применима для облегчения симптомов простуды, кашля, гриппа, жара, головной боли, болей, болей в теле, мигрени и аллергии.
Уровень техники
Существует множество различных лекарственных форм, пригодных для перорального введения фармацевтических композиций пациентам, включая твердые формы, такие как капсулы, таблетки в виде капсулы или таблетки, и жидкие формы, такие как растворы и суспензии. Для многих пациентов, включая маленьких детей, престарелых и беспомощных людей, жидкая форма является предпочтительной из-за легкости, с которой ее можно проглотить.
Многие имеющиеся в продаже и отпускаемые без рецепта жидкие препараты от простуды, кашля, гриппа, жара и/или аллергии содержат в качестве активного агента псевдоэфедрин. Несмотря на полезность указанных препаратов в связи с имеющимся злоупотреблением такими продуктами в качестве исходных материалов для синтеза запрещенных веществ было бы желательным найти альтернативные вещества, которые не были бы пригодны для незаконного синтеза. Потенциальным альтернативным активным веществом является фенилэфрин. Однако фенилэфрин подвержен разложению, причем разложение обычно облегчается в композициях с наполнителями такого типа, который обычно используют с псевдоэфедрином.
Соответственно, было бы желательно обеспечить приятную на вкус жидкую лекарственную форму, включающую фенилэфрин, с пониженной склонностью к разложению фенилэфрина.
Краткое описание изобретения
Раскрытый в настоящем описании фармацевтический состав представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для перорального применения, включающую фенилэфрин и полиэтиленгликоль, по существу не содержащий альдегидов.
Предлагаемая композиция может дополнительно содержать один или более вторых активных агентов, выбранных из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель, и антигистаминных препаратов.
Предлагаемая композиция может представлять собой раствор или суспензию. В состав суспензии могут дополнительно входить модифицирующие вязкость агенты. В некоторых примерах реализации композицией могут быть заполнены капсулы.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, иллюстрирующий разложение фенилэфрина в композиции на основе полиэтиленгликоля в зависимости от общей концентрации альдегидов в этом полиэтиленгликоле.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию для перорального применения, содержащую фармацевтически приемлемую форму активного фенилэфрина. Данная композиция является приятной на вкус и характеризуется повышенной стабильностью фенилэфрина. Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой раствор или суспензию, или альтернативно композицией могут быть заполнены капсулы. В примерах реализации в виде растворов и суспензий композиция согласно изобретению включает фенилэфрин, искусственный подсластитель и по существу не содержащий альдегида полиэтиленгликоль. Данная композиция может также включать один или более из других активных агентов.
Заявители полагают, не углубляясь в теорию, что разложение фенилэфрина облегчается в присутствии альдегидов и при пониженном содержании сахаров (см. одновременно находящуюся на рассмотрении предварительную заявку тех же авторов 60/774634). Заявители обнаружили, что многие полиэтиленгликоли «высокой чистоты» (например, "PEG") при поступлении от коммерческих поставщиков имеют значительное количество примесей альдегидов (например, примесей и/или продуктов разложения, которые имеют альдегидную функциональную группу), которые образуются в процессе производства в результате окисления исходных материалов или в результате других неизвестных причин. Заявители обнаружили также, что если использовать в композициях с фенилэфрином такой ПЭГ со значительным содержанием альдегидов, то разложение фенилэфрина облегчается, что приводит к получению продукта с сомнительной и возможно не отвечающей требованиям для коммерческого продукта стабильностью.
Соответственно, заявители обнаружили, что стабильность фенилэфрина, соответствующую требованиям к коммерческому продукту, можно получить при использовании по существу не содержащего альдегида полиэтиленгликоля. Использующийся в настоящем описании термин «по существу не содержащий альдегида полиэтиленгликоль» (то есть "SAF-PEG" - "substantially aldehyde-free polyethylene glycol") означает полиэтиленгликоль с общим содержанием альдегидов менее чем 20 ppm, а предпочтительно с общим содержанием альдегидов менее чем 10 ppm, а также, что такой полиэтиленгликоль может сохранять общее содержание альдегидов ниже 20 ppm, а предпочтительно ниже 10 ppm в течение по меньшей мере шести месяцев, а предпочтительно в течение по меньшей мере одного года.
Общее содержание альдегидов в SAF-PEG можно количественно определить, используя метод жидкостной хроматографии высокого давления (высокого разрешения) (HPLC - high-pressure liquid chromatography), который применяют для идентификации и количественного определения каждого компонента, обладающего альдегидной функциональной группой. Общее содержание альдегидов представляет собой сумму отдельных альдегидных компонентов. Следует отметить, что термин SAF-PEG относится к составу полиэтиленгликоля как отдельного вещества, до использования этого SAF-PEG для формирования композиций согласно настоящему изобретению (то есть это является характеристикой полиэтиленгликоля, а не окончательной композиции). Стабильность SAF-PEG в отношении поддержания во времени указанных уровней альдегидов определяют путем выдерживания аликвот SAF-PEG в закрытых контейнерах, предпочтительно при минимальном контакте со светом, и проведения повторных испытаний методом HPLC для определения общей концентрации альдегидов в выдержанных аликвотах после истечения заданного периода времени.
Коммерчески доступен SAF-PEG производства Sasol Germany GmbH, Werk Marl, Paul-Baumann-Str., Germany. SAF-PEG можно также получить путем очистки имеющегося в продаже PEG с более высоким уровнем альдегидов, например путем удаления альдегидов или снижения содержания альдегидов до указанных параметров.
Предпочтительно фенилэфрин находится в форме соли. Подходящие солевые формы включают, не ограничиваясь этим, следующие соли фенилэфрина: гидрохлорид (НСl), гидробромид (НВr), битартрат и таннат. Фенилэфрин можно использовать в количестве примерно от 0,001% масс./об. до 10% масс./об.
Предпочтительно фенилэфрин используют в количестве примерно от 0,005% масс./об. до 2,5% масс./об. В данном случае % масс./об. означает процентный состав, определенный по следующей формуле:
Figure 00000001
Соответственно, например, 1% масс./об. означает 1 грамм фенилэфрина в 100 мл жидкой композиции для перорального приема.
Для улучшения приятности вкуса в состав композиции может быть введен искусственный подсластитель. Для использования в качестве подсластителя предпочтительно использовать искусственный подсластитель, а не обычные подсластители на основе сахаров, поскольку авторы изобретения полагают, не углубляясь в теорию, что обычные сахара могут вносить вклад в разложение фенилэфрина в композициях на водной основе. Подходящие искусственные подсластители включают, не ограничиваясь этим, сукралозу, соли сахарина, цикламаты, ацесульфам К, подсластители на основе дипептидов, аспартам и их смеси. Сукралоза, которая является подсластителем высокой интенсивности, особенно хорошо подходит для использования в данной композиции. Сукралозу можно использовать, например, в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,4% масс./об. Соответствующее количество искусственного подсластителя зависит от свойств и интенсивности сладости этого искусственного подсластителя и от целевых органолептических свойств композиции. Специалисты знакомы с характеристиками подсластителей и со способами определения количества подсластителя, которое следует использовать.
Кроме того, в примерах реализации растворов и суспензий для данной композиции можно применять глицерин и сорбитол. Как и многие обычные коммерческие холодные продукты, в одном из примеров реализации данная композиция может содержать больше сорбитола, чем глицерина. Иначе, в одном из примеров реализации композиция содержит более глицерина, чем сорбитола. Авторы изобретения предполагают, не углубляясь в теорию, что пониженные количества сорбитола облегчают поддержание стабильности фенилэфрина. Композиция может содержать до 45% масс./об. глицерина и примерно до 50% масс./об. сорбитола. В примерах реализации с пониженными количествами сорбитола композиция может содержать примерно от 18% до 30% масс./об. глицерина и примерно от 3% до 10% масс./об. сорбитола. Здесь количества сорбитола и глицерина представляют собой количества стандартных коммерческих препаратов сорбитола и глицерина. Коммерческий сорбитол (например, полученный от SPI Polyols, 321 Cherry Lane New Castle, Delaware 19720, или Roquette Freves 62080 Lestrew, France) является составом на водной основе, представляющим собой 70% сорбитол. Коммерческий глицерин (например, полученный от Dow Chemical Co., 2030 Dow Center, Midland, MI 48674, или Lyondell, 1221 McKinney St., Houston, TX77253) представляет собой 96% глицерин. Специалисту известны коммерческие препараты и способы регулирования количества, которые могут потребоваться в случае использования другого препарата глицерина (например, 99% глицерин) или другого препарата сорбитола.
Композиция может содержать одно или более дополнительных активных веществ (также называемых «активный ингредиент (ингредиенты)», «активный агент (агенты)», «терапевтический агент (агенты)», лекарственное средство (средства)»). В тексте настоящего описания ссылка на «первый фармацевтический активный ингредиент» означает фенилэфрин, а ссылка на «второй фармацевтический активный ингредиент» означает любой активный ингредиент, отличный от фенилэфрина. Кроме того, термин «второй фармацевтический активный ингредиент» может относиться к одному виду активного ингредиента или же к нескольким видам активных ингредиентов, отличных от фенилэфрина (например, общее количество активных ингредиентов в композициях может быть больше чем 2). В примерах реализации композиции, представляющих собой растворы, все дополнительные активные ингредиенты должны быть растворимыми в воде. Растворимый в воде фармацевтический активный ингредиент означает фармацевтический активный ингредиент, о котором в Указателе фирмы Меrсk (Merck Index) указано, что он растворим в воде. Дополнительные активные ингредиенты в примерах реализации суспензии могут быть растворимы в воде, слабо растворимы в воде или же нерастворимы в водной среде.
Подходящие дополнительные или вторые активные агенты включают анальгетики, противоотечные средства, отхаркивающие средства, средства против кашля, жаропонижающие, антивоспалительные агенты, средства, подавляющие кашель, и антигистаминные препараты.
К антигистаминным средствам, пригодным для реализации настоящего изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), относятся, не ограничиваясь этим, хлорфенирамин (малеат), бромфенирамин (малеат), дексхлорфенирамин (малеат), дексбромфенирамин (малеат), трипролидин (НСl), дифенгидрамин (НСl, цитрат), доксиламин (сукцинат), трипеленамин (НСl), ципрогептатин (НСl), хлорциклизин (НCl), бромдифенгидрамин (НСl), фениндамин (тартрат), пириламин (малеат, таннат), азатадин (малеат); акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, фексофенадин, кетотифен, карбиноксамин (малеат), деслоратадин, лоратадин, фенирамин малеат, тонзиламин (НСl), мизоластин и терфенадин.
Средства против кашля, пригодные для реализации настоящего изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), включают, не ограничиваясь этим, хлофендианол, карамифен (эдилат), декстрометорфан (НВr), дифенгидрамин (цитрат, НСl), кодеин (фосфат, сульфат) и гидрокодон.
Противоотечные средства, пригодные для реализации настоящего изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), включают, не ограничиваясь этим, псевдоэфедрин (НС1, сульфат), эфедрин (НСl, сульфат), фенилэфрин (битартрат, таннат, НВr, НСl) и фенилпропеноламин (НСl).
Отхаркивающие средства, которые можно применять при реализации данного изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), включают, не ограничиваясь этим, терпингидрат, гвайфенезин (глицерин, гваяколат), калий (иодид, цитрат) и гваяколсульфонат калия.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS - non-steroidal anti-inflammatory drugs), которые можно применять при реализации настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенопрофен, супрофен, флупрофен и фенбуфен; производные уксусной кислоты, такие как толметин натрий, зомепирак, сулиндак и индометацин; производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота и натрий меклофенамат; производные бифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал, и оксамы, такие как пироксикам, судоксикам и изоксикам.
Сох 2 ингибиторы, которые можно применять для реализации настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, целекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.
Анальгетики, которые можно использовать для реализации настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, аспирин, ацетоминофен, фенацетин и соли салициловой кислоты.
Примеры по существу нерастворимых фармацевтических активных ингредиентов, которые можно суспендировать в суспензионной системе (в примерах реализации в форме суспензии), включают, не ограничиваясь этим, набуметон, глимепирид, диклофенак, пироксикам и мелоксикан.
Наиболее предпочтительные из описанных выше фармацевтически активных соединений, которые можно включить в композицию в дополнение к фенилэфрину, приведены ниже совместно с предпочтительными диапазонами их содержания в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Хлорфенирамин можно использовать в данной фармацевтической композиции в количествах примерно от 0,01% масс./об. до 0,05% масс./об. Предпочтительно, при использовании хлорфенирамина в фармацевтической композиции он присутствует в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,03% масс./об.
Хлорфенирамин малеат можно использовать в данной фармацевтической композиции предпочтительно в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,03% масс./об.
Бромфенирамин малеат можно использовать в данной фармацевтической композиции предпочтительно в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,03% масс./об.
Декстрометорфан НВr можно использовать в данной фармацевтической композиции предпочтительно в количестве примерно от 0,05% масс./об. до 0,250% масс./об.
Гвайфенезин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,4% масс./об. до 6% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 2% масс./об. до 4% масс./об.
Ацетаминофен можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,2% масс./об. до 10% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,5% масс./об. до 3,2% масс./об.
Хлорфендианол можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,1% масс./об. до 1% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,26% масс./об. до 0,5% масс./об.
Дифенгидрамин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,2% масс./об. до 2% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,5% масс./об. до 1% масс./об.
Бромфенирамин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,016% масс./об. до 0,16% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,02% масс./об. до 0,08% масс./об.
Лоратадин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,02% масс./об. до 0,4% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,1% масс./об. до 0,2% масс./об.
Аспирин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,8% масс./об. до 13% масс/об., а предпочтительно в количествах примерно от 3,2% масс./об. до 7,2% масс./об.
Доксиламин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,1% масс./об. до 1% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,25% масс./об. до 0,5% масс /об.
Ацетаминофен можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,12% масс./об. до 13% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 1,2% масс./об. до 4% масс./об.
Количества введенных фармацевтически активных соединений представляют собой обычные дозировки, известные специалистам в данной области. Кроме того, для фармацевтических композиций, использовать которые предполагают в Соединенных Штатах, количества фармацевтических активных ингредиентов предпочтительно должны находиться в соответствии с действующими нормативами Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA - Food and Drug Administration), относящимися к дозировке таких соединений.
Фармацевтически активные соединения предпочтительно должны (не ограничиваясь этим) соответствовать качеству, приведенному в (соответствующих) перечнях, например в национальном фармакологическом справочнике (NF, National Formulary) или Фармакопее Соединенных Штатов (USP, United States Pharmacopeia).
В практике настоящего изобретения могут быть полезны наполнители, известные специалистам в данной области. Такие наполнители могут включать, не ограничиваясь этим, увлажнители, такие как, например, глицерин, подсластители, препятствующие образованию пены агенты, буферные добавки, электролиты, консерванты, такие как бензоат натрия и динатрий эдетат, антиоксиданты, агенты, маскирующие вкус, и различные ароматизаторы и красители. Некоторые примеры реализации могут включать модификаторы вязкости, такие как, например, глицерин, ксантан, и/или загустители, такие как, например, сорбитол или глицерин.
Примеры подходящих ароматизирующих агентов включают, не ограничиваясь этим, природные и искусственные ароматизаторы, такие как мята (то есть перечная мята и т.д.), ментол, шоколад, искусственный шоколад, пузырящаяся жевательная резинка, а также искусственные и натуральные фруктовые ароматизаторы (то есть вишня, виноград, апельсин, клубника и т.д.), а также сочетания двух или более из них. Предпочтительно избегать ароматизирующих агентов, которые имеют альдегидные функциональные группы (например, предпочтительно применять не содержащие альдегидных групп ароматизаторы). Ароматизирующие агенты обычно обеспечивают в качестве второстепенных компонентов композиции, в количествах, эффективных для обеспечения приятного аромата композиции. Обычно ароматизирующие агенты присутствуют в композиции в количествах в диапазоне примерно от 0% масс./об. до 5% масс./об.
В композиции можно использовать антиоксиданты. Примером антиоксиданта, который пригоден для использования в данной композиции, является пропилгаллат.
Консерванты, пригодные для настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, бензоат натрия, сорбаты, такие как сорбат калия, соли-эдетаты (известные также как соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, или ЭДТА, такие как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - динатрий эдетат), хлорид бензальдиония и парабены (такие как метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры р-гидроксибензойной кислоты). Перечисленные выше консерванты представляют собой примеры, но каждый консервант следует оценить на основе эксперимента, в каждом составе, чтобы убедиться в совместимости и эффективности этого консерванта. Способы оценки эффективности консервантов в фармацевтических составах известны специалистам в данной области. Обычно предпочтительными консервирующими ингредиентами являются бензоат натрия и динатрий эдетат.
Консерванты обычно присутствуют в количествах до одного грамма на 100 мл фармацевтической композиции. Предпочтительно эти консерванты присутствуют в количествах в диапазоне примерно от 0,01% масс./об. до 0,4% масс./об. от композиции. Обычно консервант - бензоат натрия может присутствовать, например, в диапазоне примерно от 0,1% масс./об. до 0,2% масс./об. от композиции. В примере реализации данной композиции бензоат натрия применяли в концентрации примерно 0,1% масс./об.
Цитрат натрия является примером буферной добавки, которую можно применять в данной композиции. Предпочтительно вводить в композицию буферную добавку, чтобы поддерживать рН примерно ниже чем 5,4. Более предпочтительно рН можно поддерживать в диапазоне примерно от рН 2 до рН 5.
В фармацевтическую композицию можно также вводить окрашивающие агенты, чтобы придать композиции привлекательный цвет. Эти окрашивающие агенты следует выбирать так, чтобы избежать химической несовместимости с другими ингредиентами в композиции. Подходящие окрашивающие агенты хорошо известны специалистам в данной области.
В некоторых примерах реализации, в частности в примерах реализации в форме суспензии, в данной фармацевтической композиции можно использовать модифицирующий поверхность агент, такой как поверхностно-активное вещество, для того, чтобы модифицировать поверхность взвешенных компонентов. Предполагают, что такая модификация поверхности облегчает уменьшение необратимой агрегации взвешенных частиц. Поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионным поверхностно-активным веществом или их смесями. Примеры поверхностно-активных веществ включают, не ограничиваясь этим, полисорбаты (парные), Spans™, тогаты, лецитин, блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и моно-/диглицериды со средней длиной цепи.
Обычно примеры реализации в виде суспензии будут дополнительно включать модифицирующие вязкость агенты. Подходящие модифицирующие вязкость агенты включают, не ограничиваясь этим, хитозан, ксантан, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), галактоманноны, такие как, например, гуар (коньяк), камедь рожкового дерева и мамман; микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации.
Ксантановые смолы (камеди), пригодные для использования в настоящем изобретении, представляют собой полисахариды с высоким молекулярным весом, например ксантановая смола, производимая Xanthamonas capestris. Ксантановая смола является коммерчески доступной, и ее можно приобрести, например, у таких производителей, как: Rhodia, Inc., под торговым названием Rhodigel™, и у Keico™, подразделения Merck. Rhodigel™ 80 Pharm Grade представляет собой конкрентный пример коммерчески доступного продукта, пригодного для использования в практике данного изобретения.
Микрокристаллическую целлюлозу можно приобрести от таких поставщиков, как FMC (1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103), под торговым названием Avicel™.
Количество применяемого модификатора вязкости зависит от желаемой «густоты» композиции и типа используемого модификатора вязкости.
Можно использовать комбинации модификаторов вязкости. Например, в примере реализации с вязкостью примерно от 1500 до 4500 сП можно использовать в качестве модификатора вязкости примерно до 1,0% масс./об. ксантановой смолы совместно с примерно до 3,0% масс./об. микрокристаллической целлюлозы.
Предпочтительно избегать модификаторов вязкости со значительным присутствием отрицательно заряженных частиц или частиц со склонностью к ионизации до отрицательного заряда, если структура модификатора такова, что эта отрицательно заряженная частица легко вступает в реакцию.
Суспензии пригодны для приготовления композиций, включающих активные ингредиенты, которые в существенной степени нерастворимы в воде. В примерах реализации в форме суспензии фенилэфрин растворяют в водной среде. Композиция может содержать один или более вторых активных агентов, растворенных в водной среде, и/или один или более в существенной степени нерастворимых в воде вторых активных агентов могут быть суспендированы в этой композиции. Для примеров реализации в форме суспензии предпочтительно, чтобы как суспендированные, по существу нерастворимые активные ингредиенты, так и любые растворимые активные ингредиенты, растворенные в водной среде, были распределены с образованием по существу однородного распределения активных ингредиентов в фармацевтической композиции.
Примеры фармацевтических активных ингредиентов, которые по существу нерастворимы в водной композиции и, как можно предполагать, образуют суспензию, включают, не ограничиваясь этим, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, набуметон, глимепирид, диклофенак, пироксикам и мелоксикан. В отношении фармацевтических активных ингредиентов, не указанных в этом перечне, выражение «фармацевтический активный ингредиент, по существу нерастворимый в водной композиции» относится к фармацевтически активному ингредиенту, обозначенному как относительно нерастворимый или нерастворимый в воде согласно Каталогу фирмы Merck (Merck Index).
Обычно композицию в форме раствора или суспензии вводят пациенту, который нуждается в лечении, в дозировке по 5 мл, хотя равным образом могут быть пригодны и другие единицы дозирования. Эту единичную дозировку можно вводить в виде одной или нескольких доз, в зависимости от возраста, веса и других параметров организма, которые являются значимыми по мнению врача.
Альтернативно, композицию можно приготовить в виде жидкого наполнителя для капсул. В примере реализации в форме жидкого наполнителя композиция согласно настоящему изобретению содержит SAF-PEG и фенилэфрин. В композицию может быть включен по меньшей мере один второй активный агент. В одном из примеров реализации, включающем второй активный агент, данная композиция включает SAF-PEG, фенилэфрин, ибупрофен и водный раствор щелочи, например 50% раствор гидроксида калия. Этой композицией можно заполнить мягкие или твердые капсулы.
ПРИМЕР 1
Пример композиции, содержащей только первый фармацевтический активный ингредиент - фенилэфрин, приведен в Табл.1. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.
Таблица 1
Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100)
Фенилэфрин HCl 0,1% масс./об.
Глицерин (96% USP (по Фармакопее США)) 25% масс./об.
Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об.
Микронизированный порошок сукралозы (NF) 0,2% масс./об.
По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 10,0% масс./об.
Краситель 0,01% масс./об.
Цитрат натрия/лимонная кислота 0,95% масс./об.
Бензоат натрия 0,1% масс./об.
Очищенная H2О USP Достаточное для достижения конечного объема количество
Композицию Табл. 1 получают простым смешиванием. Ингредиенты смешивают в сосуде, снабженном механической мешалкой (например, в миксере Lightnin); сосуд калибруют и помечают для обозначения конечного объема. Аликвоту воды, существенно меньшую, чем конечный объем, помещают в этот сосуд, добавляют SAF-PEG и смешивают с водой. К раствору в сосуде при перемешивании добавляют фенилэфрин. Последовательно, при перемешивании добавляют другие ингредиенты. Красители можно добавить непосредственно или же предварительно смешать их с небольшим количеством воды перед добавлением в основной сосуд. После добавления всех других ингредиентов и перемешивания в течение времени, достаточного для растворения, добавляют воду, чтобы довести общий объем композиции до заданного конечного объема, и перемешивание продолжают примерно в течение 10 минут.
ПРИМЕР 2
В Табл.2 приведен пример композиции, содержащей фенилэфрин и второй активный ингредиент - декстрометорфан гидробромид. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.
Таблица 2
Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100)
Фенилэфрин HCl 0,1% масс./об.
Декстрометорфан гидробромид 0,02% масс./об.
Глицерин (96% USP) 25% масс./об.
Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об.
Микронизированная сукралоза 0,2% масс./об.
Искусственный фруктовый ароматизатор 0,2% масс./об.
Краситель <0,1% масс./об.
Цитрат натрия/лимонная кислота 0,95% масс /об.
Бензоат натрия 0,1% масс./об.
По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 10% масс./об.
Очищенная Н2O Достаточное количество для достижения конечного объема
Композицию согласно Табл. 2 можно приготовить с использованием методики получения, описанной в Примере 1. Активные агенты - фенилэфрин и декстрометорфан - добавляют к водному раствору SAF-PEG перед добавлением остальных наполнителей.
ПРИМЕР 3
В Табл.3 приведен пример композиции, включающей фенилэфрин и два вторых активных агента, декстрометорфан и гвайфенезин. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.
Таблица 3
Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100)
Фенилэфрин HCl 0,1% масс./об.
Декстрометорфан гидробромид 0,2% масс./об.
Гвайфенезин 4% масс./об.
Глицерин (96% USP) 25% масс./об.
Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об.
Микронизированный порошок сукралозы (NF) 0,2% масс./об.
Краситель 0,01% масс./об.
Цитрат натрия/лимонная кислота 0,95% масс./об.
Бензоат натрия 0,1% масс./об.
По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 10% масс./об.
Очищенная Н2O USP Достаточное количество для достижения конечного объема
Композицию Табл. 3 можно приготовить с использованием способа получения, описанного в Примере 2.
ПРИМЕР 4
В Табл. 4 приведен пример композиции, содержащей фенилэфрин и три вторых активных агента - ацетаминофен, хлорфенирамин малеат и декстрометорфан гидробромид. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.
Таблица 4
Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100)
Фенилэфрин НСl 0,05% масс./об.
Ацетаминофен 3,2% масс./об.
Хлорфенирамин малеат 0,02% масс./об.
Декстрометорфан гидробромид 0,1% масс./об.
Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об.
Глицерин (96% USP) 25% масс./об.
Микронизированная сукралоза 0,2% масс./об.
Искусственный фруктовый ароматизатор 0,2% масс./об.
Краситель <0,1% масс./об.
Цитран натрия/лимонная кислота 0,6% масс./об.
Бензоат натрия 0,1% масс./об.
По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 20% масс./об.
Пропил галлат 0,1% масс./об.
Очищенная H2O Достаточное количество для достижения конечного объема
Композицию Табл. 4 можно приготовить с использованием способа получения, описанного в Примере 2. Предпочтительно ацетаминофен добавляют при перемешивании к водному раствору SAF-PEG перед тем, как добавить другие активные ингредиенты.
Хотя приведенное ранее изобретение было описано в некоторых подробностях посредством иллюстраций и примеров с целью обеспечения ясности понимания, очевидно, что можно осуществить некоторые изменения и модификации в пределах области прилагаемой формулы изобретения. Предполагают, что модификации вышеописанных способов реализации данного изобретения, которые очевидны для специалистов в данной области, включены в область прилагаемой формулы изобретения.
ПРИМЕР 5
Были приготовлены три композиции, содержащие 0,1% масс./об. фенилэфрина в полиэтиленгликоле. Эти композиции были подобны друг другу во всех отношениях, за исключением применяемого полиэтиленгликоля. Три применяемых полиэтиленгликоля имели общее содержание альдегидов 3 ppm, 12 ppm и 72 ppm соответственно. На этих трех образцах провели испытания на стабильность в течение трех месяцев, в условиях температуры 40 градусов Цельсия и относительной влажности 75%. Как показывает Фиг.1, в конце трехмесячного периода испытаний образец, изготовленный из полиэтиленгликоля, имеющего общее содержание альдегидов 3 ppm, имел степень разложения фенилэфрина менее чем 1%; образец, изготовленный из полиэтиленгликоля, имеющего общую концентрацию альдегидов 12 ppm, имел общую степень разложения фенилэфрина менее чем 2%, а образец, изготовленный из полиэтиленгликоля, имеющего общую концентрацию альдегидов 72 ppm, имел общую степень разложения фенилэфрина около 4,5%. Скорость разложения для образца, имеющего 72 ppm, является проблематичной для коммерческого срока хранения продукта.

Claims (34)

1. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая:
(a) фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль, причем указанный по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль имеет общее содержание альдегидов менее чем 10 млн-1, причем значение рН в указанной композиции составляет ниже чем 5,4.
2. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один второй активный агент, выбранный из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель, и антигистаминных препаратов.
3. Композиция по п.2, в которой указанный второй активный агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, зомепирака, сулиндака, фенопрофена, супрофена, флупрофена, фенбуфена; производных уксусной кислоты, толметин натрия, индометацина, производных фенаминовой кислоты, мефенаминовой кислоты, меклофенамат натрия, производных бифенилкарбоновой кислоты, дифлунизала, флуфенизала, оксикамов, пироксикама, судоксикама, изоксикама, хлорфенирамина, бромфенирамина; дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, хлорциклизина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, акривастина, астемизола, азеластина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, кетотифена, карбиноксамина, деслоратадина, лоратадина, фенирамина, тонзиламина, мизоластина, терфенадина, хлофендианола, карамифена, декстрометорфана, дифенгидрамина, кодеина, гидрокодона, псевдоэфедрина, эфедрина, фенилэфрина, фенилпропеноламина, терпингидрата, гвайфенезина, калия, гваикольсуфоната калия, ингибиторов Сох 2, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, аспирина, ацетаминофена, фенацетина, солей салициловой кислоты и их сочетаний.
4. Композиция по п.3, в которой указанный по меньшей мере один второй активный агент выбран из группы, состоящей из хлорфенирамина, декстрометорфана, гвайфенезина, ацетаминофена, хлорфендианола, дифенгидрамина, бромфенирамина, лоратадина, аспирина и доксиламин сукцината.
5. Композиция по любому из пп.1-3, дополнительно включающая ароматизирующую систему.
6. Композиция по п.5, в которой указанная ароматизирующая система включает неальдегидные ароматизаторы.
7. Композиция по любому из пп.1-4 или 6, которая представляет собой раствор на водной основе, суспензию на водной основе или жидкий наполнитель капсулы.
8. Композиция по любому из пп.1-4 или 6, дополнительно включающая антиоксидант.
9. Композиция по п.8, в которой антиоксидант представляет собой пропил галлат.
10. Способ лечения млекопитающего, который нуждается в лечении, включающий введение эффективного количества жидкой фармацевтической композиции для перорального применения по любому из пп.1-9.
11. Водная фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая:
(a) искусственный подсластитель;
(b) примерно до 45% глицерина; и
(c) примерно до 50% сорбитола, и буферную добавку, поддерживающую значение рН ниже 5,4.
12. Композиция по п.11, в которой искусственный подсластитель выбран из группы, состоящей из сукралозы, солей сахарина, цикламатов, ацесульфама К, подсластителей на основе дипептидов, аспартама и их смесей.
13. Композиция по п.12, в которой в состав искусственного подсластителя входит сукралоза.
14. Композиция по любому из пп.11 или 13, дополнительно включающая ароматизирующую систему.
15. Композиция по п.14, в которой указанная ароматизирующая система включает неальдегидные ароматизаторы.
16. Композиция по любому из пп.11, 13 или 15, дополнительно включающая по меньшей мере один второй активный агент, выбранный из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель, и антигистаминных препаратов.
17. Композиция по п.16, в которой второй активный агент выбран из производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), супрофена, флупрофена, фенбуфена; производных уксусной кислоты, толметин натрия, зомепирака, сулиндака, индометацина, производных фенаминовой кислоты, мефенаминовой кислоты, меклофенамат натрия, производных бифенилкарбоновой кислоты, дифлунизала, флуфенизала, оксикамов, пироксикама, судоксикама, изоксикама, хлорфенирамина, бромфенирамина; дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, хлорциклизина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептатина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, акривастина, астемизола, азеластина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, кетотифена, карбиноксамина, деслоратадина, лоратадина, фенирамина, тонзиламина, мизоластина, терфенадина, хлофендианола, карамифена, декстрометорфана, дифенгидрамина, кодеина, гидрокодона, псевдоэфедрина, эфедрина, фенилэфрина, фенилпропеноламина, терпингидрата, гвайфенезина, калия, гваикольсуфоната калия, ингибиторов Сох 2, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, аспирина, ацетаминофена, фенацетина, солей салициловой кислоты и их сочетаний.
18. Композиция по п.17, в которой указанный по меньшей мере один второй активный агент выбирают из группы, состоящей из хлорфенирамина, декстрометорфана, гвайфенезина, ацетаминофена, хлофендианола, дифенгидрамина, бромфенирамина, лоратадина, аспирина и доксиламин сукцината.
19. Композиция по любому из пп.11, 13, 15, 17 или 18, которая представляет собой раствор на водной основе.
20. Композиция по любому из пп.11, 13, 15, 17 или 18, дополнительно включающая антиоксидант.
21. Композиция по п.20, в которой указанный антиоксидант представляет собой пропил галлат.
22. Композиция по п.11, в которой буферная добавка поддерживает рН этой композиции примерно между 2 и 5.
23. Композиция по любому из пп.11, 13, 15, 17 18, 21, или 22, дополнительно включающая консервант.
24. Композиция по п.23, в которой консервант выбран из группы, состоящей из бензоата натрия, сорбатов, парабенов, ЭДТА и их сочетаний.
25. Водная фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая:
(a) фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль;
(b) по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль, причем указанный по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль имеет общее содержание альдегидов менее чем 10 млн-1 причем значение рН в указанной композиции составляет ниже чем 5,4;
(c) искусственный подсластитель;
(а) агент, модифицирующий вязкость;
(e) примерно до 45% глицерина; и
(f) примерно до 50% сорбитола.
26. Композиция по п.25, в которой модифицирующий вязкость агент выбран из группы, состоящей из хитозана, микрокристаллической целлюлозы, ксантана, ГПМЦ, ГПЦ, ГЭЦ, галактоманнонов и их сочетаний.
27. Композиция по любому из пп.25 или 26, в которой искусственный подсластитель выбран из группы, состоящей из сукралозы, солей сахарина, цикламатов, ацесульфама К, подсластителей на основе дипептидов, аспартама и их смесей.
28. Композиция по п.27, в которой искусственный подсластитель включает сукралозу.
29. Композиция по любому из пп.25 или 28, дополнительно включающая эффективное количество по меньшей мере второго активного агента, выбранного из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель и антигистаминных препаратов.
30. Композиция по п.29, в которой второй активный агент выбирают из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, супрофена, флупрофена, фенбуфена; производных уксусной кислоты, толметин натрия, зомепирака, сулиндака, индометацина, производных фенаминовой кислоты, дифлунизала, флуфенизала, оксикамов, пироксикама, судоксикама, изоксикама, хлорфенирамина, бромфенирамина; дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, хлорциклизина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, акривастина, астемизола, азеластина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, кетотифена, карбиноксамина, деслоратадина, лоратадина, фенирамина, тонзиламина, мизоластина, терфенадина, хлофендианола, карамифена, декстрометорфана, дифенгидрамина, кодеина, гидрокодона, псевдоэфедрина, эфедрина, фенилэфрина, фенилпропеноламина, терпингидрата, гвайфенезина, калия, гваикольсуфоната калия, ингибиторов Сох 2, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, аспирина, ацетаминофена, фенацетина, солей салициловой кислоты и их сочетаний.
31. Композиция по п.30, в которой второй активный агент выбран из группы, состоящей из хлорфенирамина, декстрометорфана, гвайфенезина, ацетаминофена, хлорфендианола, доксиламин сукцината и ибупрофена.
32. Способ лечения млекопитающих, по мере необходимости лечения включающий введение эффективного количества водной фармацевтической композиции для перорального применения по любому из пп.11-25.
33. Способ по п.32, в котором указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере один второй активный агент.
34. Способ по п.33, в котором этот второй активный агент выбирают из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель и антигистаминных препаратов.
RU2009101295/15A 2006-07-14 2007-07-11 Жидкие композиции фенилэфрина с повышенной стабильностью RU2468787C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/487,120 US20080014274A1 (en) 2006-07-14 2006-07-14 Enhanced stability phenylephrine liquid compositions
US11/487,120 2006-07-14
PCT/US2007/015771 WO2008008364A2 (en) 2006-07-14 2007-07-11 Enhanced stability phenylephrine liquid compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009101295A RU2009101295A (ru) 2010-08-27
RU2468787C2 true RU2468787C2 (ru) 2012-12-10

Family

ID=38814551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009101295/15A RU2468787C2 (ru) 2006-07-14 2007-07-11 Жидкие композиции фенилэфрина с повышенной стабильностью

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20080014274A1 (ru)
EP (2) EP2351554B1 (ru)
JP (1) JP2009543777A (ru)
KR (2) KR20090040334A (ru)
CN (2) CN104546671A (ru)
AR (1) AR061985A1 (ru)
AU (1) AU2007272961B2 (ru)
BR (1) BRPI0714399B8 (ru)
CA (1) CA2657611A1 (ru)
CO (1) CO6180496A2 (ru)
EC (1) ECSP099072A (ru)
ES (2) ES2537761T3 (ru)
HK (2) HK1128886A1 (ru)
HU (2) HUE025694T2 (ru)
IL (1) IL196447A (ru)
MX (1) MX2009000530A (ru)
NZ (1) NZ574148A (ru)
PE (1) PE20081003A1 (ru)
PL (2) PL2040672T3 (ru)
PT (2) PT2351554E (ru)
RU (1) RU2468787C2 (ru)
SG (2) SG10201408522UA (ru)
TW (1) TW200812640A (ru)
UY (1) UY30484A1 (ru)
WO (1) WO2008008364A2 (ru)
ZA (1) ZA200900315B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
AU2007254821B2 (en) * 2006-06-01 2013-11-14 Bayer Consumer Care Ag Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
TWI405567B (zh) * 2006-06-01 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme 持續釋放脫羥腎上腺素之醫藥組合物
RU2008151945A (ru) * 2006-06-01 2010-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина
EP2164472A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Pharmaceutical composition comprising a substrate and a coating containing an active ingredient and polyvinylalcohol
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
US8518439B2 (en) * 2008-12-03 2013-08-27 Novartis Ag Liquid therapeutic composition
CA2690488C (en) * 2010-01-19 2013-06-11 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof
US9050289B2 (en) 2010-06-11 2015-06-09 Gm Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
ES2753981T3 (es) 2010-10-21 2020-04-15 Rtu Pharmaceuticals Llc Formulaciones de ketorolaco listas para uso
FR2987268B1 (fr) * 2012-02-28 2014-07-11 Ammtek Formulations liquides de sulfamides hypoglycemiants
KR20160148723A (ko) * 2013-02-28 2016-12-26 화이자 인코포레이티드 증가된 안정성의 신규한 액체 조성물
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
GB201506755D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
JP5918895B1 (ja) * 2015-05-21 2016-05-18 富士カプセル株式会社 ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤
WO2016196085A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Kiel Laboratories, Inc. Liquid formulations of celecoxib for oral administration
EP3364955B1 (en) 2015-10-09 2022-04-20 RB Health (US) LLC Pharmaceutical formulation
MX2019002334A (es) * 2016-09-01 2019-05-16 Procter & Gamble Medicamentos con sabor y experiencia sensorial mejorados.
MX2019003039A (es) 2016-09-26 2019-07-08 Procter & Gamble Forma de dosificacion de alivio prolongado.
CN110115708A (zh) * 2018-02-07 2019-08-13 保瑞药业股份有限公司 乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液
MX2020012233A (es) 2018-05-16 2021-01-29 Bayer Healthcare Llc Formula de suspension de alta concentracion para medicamentos en capsula de gel blanda para resfriado y gripe.
CN108434097A (zh) * 2018-06-22 2018-08-24 南京济群医药科技股份有限公司 一种稳定的含盐酸曲普利啶口服溶液剂及其制备方法
CN109010341A (zh) * 2018-10-29 2018-12-18 南京济群医药科技股份有限公司 一种含有氢溴酸右美沙芬的复方口服溶液及其制备方法
MX2021012354A (es) 2019-04-11 2021-10-22 Scherer Technologies Llc R P Formulación para suministro oral de proteínas, péptidos y moléculas pequeñas con poca permeabilidad.
BR112022012308A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-06 Nutra Essential Otc S L Composição farmacêutica líquida para administração oral na forma de suspensão e seu processo de preparação
US20210228507A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Nevakar Inc. Phenylephrine Hydrochloride Compositions and Containers
CN111773203A (zh) * 2020-05-15 2020-10-16 北京博达绿洲医药科技研究有限公司 一种包含盐酸去氧肾上腺素组合物的制备工艺
CN114533664B (zh) * 2022-01-29 2023-03-31 江苏广承药业有限公司 一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047502A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Santos Ma Joyce Bedelia B Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030194441A1 (en) * 2000-08-08 2003-10-16 Hidekazu Suzuki Aqueous pharmaceutical compositions

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3515781A (en) * 1967-10-12 1970-06-02 Johnson & Johnson Cold capsule
US5616621A (en) * 1995-01-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Taste masking liquids
US5759579A (en) 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
EP0901787B1 (en) * 1997-09-10 2003-05-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6287597B1 (en) 1999-03-12 2001-09-11 Carter-Wallace, Inc. Antihistaminic/decongestant compositions
CA2455939C (en) 2001-07-31 2011-03-22 Wyeth Llc Sucralose formulations to mask unpleasant tastes
US6462094B1 (en) * 2001-08-22 2002-10-08 Medpointe Healthcare Inc. Decongestant/expectorant compositions
US6509492B1 (en) * 2001-08-31 2003-01-21 First Horizon Pharmaceutical Corporation Tannate compositions and methods of treatment
US20030060422A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-27 Balaji Venkataraman Tannate compositions and methods of treatment
US20040132827A1 (en) 2001-10-26 2004-07-08 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions
AU2003301654A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Stabilized composition
US6979689B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating upper respiratory congestion
JP2004300138A (ja) * 2003-03-18 2004-10-28 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された経口固形製剤
US20050152967A1 (en) 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
DE10358213A1 (de) 2003-12-12 2005-07-28 Clariant Gmbh Polyethylenglykol und dessen Herstellung
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
WO2006022996A2 (en) 2004-08-04 2006-03-02 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20060148837A1 (en) 2005-01-04 2006-07-06 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
US20070098785A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Tim Clarot Medicant delivery system and device
US20070160689A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
US20070254027A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030194441A1 (en) * 2000-08-08 2003-10-16 Hidekazu Suzuki Aqueous pharmaceutical compositions
WO2003047502A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Santos Ma Joyce Bedelia B Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейская Фармакопея, 5 редакция, 2005. Р.Crowley, Dr. L.G.Martini, Drug-Excipient Interactions, Pharmaceutical Technology Europe, Advanstar Publications, 2001. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2351554A1 (en) 2011-08-03
PE20081003A1 (es) 2008-07-13
ECSP099072A (es) 2009-02-27
WO2008008364A2 (en) 2008-01-17
PL2351554T3 (pl) 2016-01-29
HUE025694T2 (hu) 2016-04-28
ZA200900315B (en) 2009-12-30
EP2351554B1 (en) 2015-09-09
SG10201408522UA (en) 2015-02-27
IL196447A0 (en) 2009-09-22
CN101500539A (zh) 2009-08-05
AU2007272961A1 (en) 2008-01-17
UY30484A1 (es) 2008-02-29
CN104546671A (zh) 2015-04-29
PL2040672T3 (pl) 2015-07-31
EP2040672A2 (en) 2009-04-01
SG173354A1 (en) 2011-08-29
NZ574148A (en) 2012-07-27
JP2009543777A (ja) 2009-12-10
RU2009101295A (ru) 2010-08-27
HK1205933A1 (en) 2015-12-31
ES2537761T3 (es) 2015-06-11
EP2040672B1 (en) 2015-04-01
PT2040672E (pt) 2015-07-02
BRPI0714399A2 (pt) 2013-03-12
KR20140088234A (ko) 2014-07-09
BRPI0714399B1 (pt) 2020-11-17
AU2007272961B2 (en) 2011-07-28
HUE025790T2 (hu) 2016-05-30
WO2008008364A3 (en) 2008-05-22
IL196447A (en) 2015-06-30
HK1128886A1 (en) 2009-11-13
US20080014274A1 (en) 2008-01-17
ES2550036T3 (es) 2015-11-04
MX2009000530A (es) 2009-01-27
CA2657611A1 (en) 2008-01-17
TW200812640A (en) 2008-03-16
PT2351554E (pt) 2015-11-02
KR20090040334A (ko) 2009-04-23
BRPI0714399B8 (pt) 2021-05-25
AR061985A1 (es) 2008-08-10
CO6180496A2 (es) 2010-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2468787C2 (ru) Жидкие композиции фенилэфрина с повышенной стабильностью
US11406712B2 (en) Phenylephrine-containing liquid formulations
US9744133B2 (en) Enhanced stability of novel liquid compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20210628

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210804