KR20210151185A - 난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형 - Google Patents

난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형 Download PDF

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빈센트 플라사
베누아 힐볼드
오렐리아 갈루스
토마스 포앙투
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알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 치료 활성을 가지는 이의 염/용매화물의 경구 전달용 약제학적 제형에 관한 것이다. 약제학적 제형은 제형 전체 중량의 0.01-10 중량%의 양으로 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하고; 친유성 상은 제형 전체 중량의 50-80 중량%의 양으로 지방산의 트라이글리세라이드를 포함하고; 및 적어도 하나의 친유성 계면 활성제는 제형 전체 중량의 약 10-50 중량%의 양으로 폴리올 및 지방산의 부분적인 에스터를 포함할 수 있다.

Description

난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형
관련 출원의 상호 참조
[0001] 본 출원은 2019년 4월 11일자, 미국 가출원번호 제62/832,508호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체 내용이 참조 문헌으로 포함된다.
기술 분야
[0002] 본 발명은 난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 난투과성 임의의 합성 또는 천연의 분자 또는 치료 활성을 가지는 이의 염 또는 용매화물의 경구 전달용 약제학적 제형에 관한 것이다.
[0003] 난투과성(poorly permeable) 분자는 장막을 통한 흡수가 잘 이루어지지 않는 화합물이다. 따라서, 잉러한 화합물은 정맥 내로 또는 피하로 투여된다. 장막을 통한 흡수가 낮기 때문에, 정맥 주사로 투여해야 하고 하루에 여러 번 투여해야 하는 (예를 들어, 당뇨병을 위한 인슐린) 필요성을 감안할 때 임상적인 사용은 상당히 제한적이다. 이러한 난투과성 화합물은 [Amidon GL et al의 A theoretical basis for a biopharmaceutic drug Classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability (Pharm Res. 1995 Mar;12(3):413-20.)]에 의해 제안된 분류에서 BCS 클래스 III 및 클래스 IV 화합물로 식별되며, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조 문헌으로 포함된다.
[0004] 본 출원인은 난투과성 경구 투여 분자용 제형을 개발하였다. 이러한 제형은 하루에 여러 번 투여해야하는 환자에게 매우 유익하다. 이러한 난투과성 분자의 경구 전달용 제형을 제조하기 위해, 출원인은 장막에 대해 적어도 이러한 낮은 투과성; 및 특정 펩타이드와 단백질과 같은 일부 분자의 경우 위장관의 화학적 및 물리적 불안정성, 구체적으로, 위장의 산성 조건으로 인한 활성 손실; 및 장 전체에 걸친 효소 분해를 극복해야 했다. 따라서, 출원인은 장에서 난투과성 분자를 전달할 수 있는 지연 방출 코팅 투여 형태와 함께 생체이용률을 증가시키기 위한 투과 증진제의 인-시츄 제조를 개발하였다.
[0005] 미국 특허 9,259,389에서, 발명자들은 올리고당의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 소화 가능한 역상 에멀젼(reverse emulsion)을 발견하였다. 예상치 못하게, 출원인은 제형 내 분말로서 분산된 난투과성 분자를 가지는 지질 부형제의 용액이 이러한 특정 클래스의 분자 (즉, [Amidon GL et al (Pharm Res. 1995 Mar;12(3):413-20.)]에 의해 제안된 분류의 BCS 클래스 III 및 클래스 IV 화합물)의 생체 이용률의 더 나은 결과를 허용할 수 있음을 발견하였다. 구체적으로, 출원인은 난투과성 분자, 특히 BCS 클래스 III 단백질 및 펩타이드 화합물의 경우, 물을 첨가하지 않은 제형이 유익할 수 있음을 발견하였다. 물이 이러한 클래스의 난투과성 분자를 함께 응집시키는 경향이 있는 것으로 여겨지지만, 임의의 이론에 제한되고자 하는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 출원인은 제형 내 분말로서 분산된 지질 기반의 부형제와 난투과성 BCS 클래스 III 단백질 또는 펩타이드 분자 또는 염의 용액을 포함하는 제형에 물을 포함하지 않는 경우, 이러한 특정 클래스의 분자에 대해 더 높은 결과의 생체이용률이 달성된 것을 발견하였다. 대조적으로, 물의 제거는 미국 특허 9,259,389의 당류에 대해 해롭다.
[0006] 또한, 출원인은 출원인은 API를 가용화할 필요가 없다면 물에 활성 약제학적 성분 ("API")을 가용화할 필요 없이 API가 분말로서 분산될 수 있는 경우 약물 로딩를 증가시킬 수 있다. 게다가, 제형은 지질 부형제가 용액에 단일 상으로서 존재할 수 있기 때문에 본질적으로 더욱 안정하다. 이에 따라, 이산화규소와 같은 안정화제를 첨가하여 상을 안정화할 필요가 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 증점제는 공정 동안 현탁액 내 API 분말의 균질성을 유지하기 위해 제조 목적을 위해 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 증점제는 이산화규소일 수 있다. 마지막으로, 투과 증진제와 같은 부형제를 사용하는 문헌에서 발견되는 다른 제형과 비교하여, 본 명세서에 개시된 제형은 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 부형제 또는 이미 시판된 성분만 사용할 수 있다.
[0007] 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 제형 전체 중량의 0.01-20 중량%의 양으로 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하고; 친유성 상은 제형 전체 중량의 50-80 중량%의 양으로 지방산의 트라이글리세라이드를 포함하고; 및 적어도 하나의 친유성 계면 활성제는 제형 전체 중량의 10-50 중량%의 양으로 폴리올 및 지방산의 부분적인 에스터를 포함한다. 일부 구현예에서, 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이의 염 또는 용매화물은 BCS 클래스 III 또는 클래스 IV 화합물이다. 일부 구현예에서, 합성 또는 천연의 난투과성 분자는 펩타이드 또는 단백질이다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 5 내지 20 개의 아미노산을 가진다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 친수성 계면 활성제를 포함하며, 제형 전체 중량의 1-30 중량% 양으로 10 초과의 친수성 친유성 균형 (“HLB”)을 가진다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 (20)모노올레이트, PEG 8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, PEG 6 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 폴리(옥시에틸렌)(4)라우릴 에터 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 지방산의 트라이글리세라이드는 중쇄 지방산이다. 일부 구현예에서, 친유성 계면 활성제는 중쇄 지방산의 모노 및 다이글리세라이드의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 물을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 지연 방출 약제학적 투여 형태는 상기 기재된 임의의 제형을 포함하며, 이러한 지연 방출 투여 형태는 방출이 pH 의존적인 코팅된 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 환자를 치료하는 방법은 상기 기재된 임의의 제형의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
[0008] 추가적인 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 본 명세서의 실시예 및 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.
[0009] 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 예를 들어 특허 문서, 과학 논문 및 데이터베이스는 각각의 개별 간행물이 개별적으로 참조 문헌으로서 포함된 것과 마찬가지로, 동일하게 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로 포함된다. 본 명세서에 기재된 정의가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 출원에 기재된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우, 본 명세서에 기재된 정의는 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된 정의보다 우선한다.
[0010] 본 발명은 합성 또는 천연의 난투과성 분자를 포함하며 치료 활성을 가지는 경구 투여를 위한 약제학적 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다. 이러한 제형은 지질 기반의 제형일 수 있다. 또한, 이러한 제형은 지연 방출 투여 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 지연 방출 소프트겔 캡슐, 하드-쉘 캡슐 또는 이의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서 상기 지연 방출 투여 형태는 장용 지연 투여 형태일 수 있다.
[0011] 제형은 다음을 포함할 수 있다: (A) 합성 또는 천연의 난투과성 분자; (B) 친유성 상; (C) 적어도 하나의 친유성 계면 활성제; 및/또는 (D) 적어도 하나의 친수성 계면 활성제. 일부 구현예에서, 제형은 화학적 및/또는 물리적 안정화제를 포함할 수 있다.
합성 또는 천연의 난투과성 분자
[0012] 일부 구현예에서, 제형은 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이러한 난투과성 분자 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 제형 전체 중량의 최대 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15.%, 또는 약 20 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이러한 난투과성 분자의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 제형 전체 중량의 약 0.01-30 중량%, 약 0.1-30 중량%, 약 0.01-20 중량%, 약 0.1-20 중량%, 약 0.1-15 중량%, 약 0.1-10 중량%, 약 0.1-5 중량%, 약 0.1-2 중량%, 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.5-1.5 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
[0013] 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 전달용으로 의도된 난투과성 임의의 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 또는 소분자를 을 포함할 수 있으며, 여기서 본 발명에 따른 활성 성분은 인슐린, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌), α-, β-, 또는 γ-인터페론과 같은 인터페론, 글루카곤, 성선자극호르몬(gonadotropin)-방출 호르몬, 엔케팔린, 백신, 효소, 호르몬 유사체, 효소 억제제, 항체 및 항체 모방체일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 [Amidon GL et al의 A theoretical basis for a biopharmaceutic drug Classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability (Pharm Res. 1995 Mar;12(3):413-20.)]에 의해 제안된 분류에서 BCS 클래스 III 및 클래스 IV 화합물이다.
친유성 상
[0014] 일부 구현예에서, 제형은 친유성 상을 제형 전체 중량의 최대 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 또는 약 80 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 친유성 상을 제형 전체 중량의 약 50-80 중량%, 약 55-75 중량%, 약 60-70 중량%, 약 62-68 중량%, 약 64-66 중량%, 또는 약 65 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
[0015] 일부 구현예에서, 친유성 상은 지방산의 트라이글리세라이드일 수 있다. 지방산의 트라이글리세라이드는 약제학적으로 및 경구적으로 허용되는 포화 또는 불포화 지방산의 임의의 트라이글리세라이드를 의미할 수 있다. 일부 구현예에서, 지방산의 트라이글리세라이드는 다음의 화학식:
Figure pct00001
을 가질 수 있고, 여기서 R1, R2, 및 R3는 서로 독립적으로 모체 지방산의 알킬 또는 알케닐 기일 수 있다.
[0016] 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있다. 특히, 불포화 지방산은 소화 동역학을 더 느리게하고 소화 백분율을 낮출 수 있기 때문에 지방산은 포화일 수 있다. 일부 일반적인 포화 지방산이 다음의 표 1에 나타난다.
표 1
Figure pct00002
[0017] R1, R2, 및 R3는 직쇄형 또는 분지형 사슬을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, R1, R2, 및 R3는 C3-C23 알킬 또는 알케닐 기, C5-C13 알킬 또는 알케닐 기, 또는 C7-C9 알킬 또는 알케닐 기일 수 있다. 일부 구현예에서, 지방산은 포화 지방산이며, 중쇄 지방산이다. 따라서, 친유성 상은 장쇄, (예를 들어 대두유 및 어유), 중쇄 또는 단쇄 (예를 들어 글리세릴 트라이아세테이트) 지방산의 트라이글리세라이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 트라이글리세라이드는 카프릴산, 카프르산, 또는 이의 혼합물 (예를 들어 상업용 제품 Miglyol 812®, Captex 355®, Estasan®, Neobee M5®, Labrafac CC®, 및 Captex 1000®)일 수 있다. 일부 구현예에서, 트라이글리세라이드는 C6-C12 지방산 또는 C8-C10 지방산의 트라이글리세라이드일 수 있다.
친유성 계면 활성제
[0018] 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 친유성 계면 활성제를 제형 전체 중량의 최대 약 1 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 또는 약 50 중량%으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 친유성 계면 활성제를 제형 전체 중량의 약 10-50 중량%, 약 15-35 중량%, 약 20-30 중량%, 약 22-28 중량%, 약 24-26 중량%, 또는 약 25 중량%으로 포함할 수 있다. 제형이 약 10 중량% 미만의 적어도 하나의 친유성 계면 활성제를 포함하는 경우, 동역학적 소화는 최적화되지 않을 수 있다. 제형이 50 중량% 초과의 적어도 하나의 친유성 계면 활성제를 포함하는 경우, 소듐 카프레이트 방출에 이용할 수 있는 친유성 상의 양은 최적이 아닐 수 있다
[0019] 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친유성 계면 활성제는 폴리올 및 지방산의 부분적인 에스터일 수 있다. 폴리올 및 지방산의 부분적인 에스터는 폴리올과 약제학적으로 및 경구적으로 허용되는 포화 또는 불포화 지방산의 에스터화에 의해 수득된 임의의 부분적인 에스터를 의미할 수 있다. 일반적인 포화 지방산이 상기 언급된 표 1에 나타난다. 지방산은 중쇄 지방산, 예컨대 C6-C12 지방산, 특히 카프릴산 및/또는 카프르산일 수 있다. 폴리올은 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 글리세롤일 수 있다. 예를 들어, 폴리올 및 지방산의 부분적인 에스터는 지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및/또는 다이-에스터 (예컨대 상품명 Lauroglycol®으로 판매되는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, Mirpyl®으로 판매되는 프로필렌 글리콜 모노미리스테이트 또는 상품명 Captex 200®, Miglyol 840® 또는 Neobee M-20®으로 판매되는 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트) 및/또는 지방산의 폴리글리세롤 에스터 (예컨대 상품명 Plurol Oleique® 또는 Drewpol 10.10.10®으로 판매되는 폴리글리세릴 올리에이트 또는 상품명 Caprol ET®으로 판매되는 폴리글리세릴 혼합 지방산)일 수 있다.
[0020] 적어도 하나의 친유성 계면 활성제는 프로필렌 글리콜 및 지방산의 부분적인 에스터 (예를 들어 상업용 제품 Capryol PGMC® 및 Capmul PG-8®일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친유성 계면 활성제는 지방산의 모노 및 다이글리세라이드의 혼합물, 중쇄 지방산의 모노 및 다이글리세라이드의 혼합물, 카프릴산 및/또는 카프르산의 모노 및 다이글리세라이드의 혼합물 (예를 들어 상업용 제품 Capmul MCM 및 Capmul MCM C8®, Imwitor 988®, Imwitor 742® 또는 카프르산의 모노 및 다이글리세라이드의 혼합물 (예를 들어 상업용 제품 Capmul MCM C100 또는 Imwitor 308®)일 수 있다.
[0021] 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친유성 계면 활성제는 레시틴, 예를 들어, 대두 레시틴일 수 있으나, 대두 레시틴에 제한되지 않는다.
친수성 계면 활성제
[0022] 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 친수성 계면 활성제를 제형 전체 중량의 최대 약 2 중량%, 약 5 중량%, 약 8 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 또는 약 30 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 친수성 계면 활성제를 제형 전체 중량의 약 0-30 중량%, 약 0-15 중량%, 약 0-10 중량%, 약 1-30 중량%, 약 5-15 중량%, 약 8-12 중량%, 약 9-11 중량%, 또는 약 10 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 친수성 계면 활성제가 제형의 약 30 중량%을 초과하는 경우, 소듐 카프레이트의 방출에 이용할 수 있는 친유성 상의 양이 손상될 수 있다.
[0023] 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 10 초과의 친수성 친유성 균형 (“HLB”) 값을 가지는, 약제학적으로 및 경구적으로 허용되는 임의의 친수성 계면 활성제일 수 있다. HLB 값은 비이온성 계면활성제의 상대적인 친수성 및 소수성을 특성화하기 위해 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 경험적 파라미터이다.
[0024] 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 인지질; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 모노라우레이트 (상품명 Tween 20®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레이트 (상품명 Tween 80®및/또는 Crillet 4®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 모노팔미테이트 (상품명 Montanox 40®으로 판매); HLB 값 10 초과의 피마자유 또는 경화 피마자유 에톡실레이트, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 (상품명 Cremophor EL®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (40) 경화 피마자유 (상품명 Cremophor RH40®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (40) 피마자유 (상품명 Etocas 40®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸렌 (60) 경화 피마자유 (상품명 Nikkol HCO-60®으로 판매); HLB 값 10 초과의 지방산 에톡실레이트, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트 (상품명 Myrj 45®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (30) 모노라우레이트 (상품명 Tagat L®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아레이트 (상품명 Marlosol 1820®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸렌 (15) 올리에이트 (상품명 Marlosol OL15®으로 판매); HLB 값 10 초과의 알코올 에톡실레이트, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에터 (상품명 Brij 96®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (15) 올레일 에터 (상품명 Volpo 015®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (30) 올레일 에터 (상품명 Marlowet OA30®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) C12-C14　fatty 에터 (상품명 Marlowet IMA20®으로 판매); HLB 값 10 초과의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 예컨대 HLB 값=16인 상품명 Syperonic PE L44®으로 판매되는 제품 또는 HLB 값=22인 상품명 Syperonic F127®으로 판매되는 제품; HLB 값 10 초과의 음이온성 계면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 올리에이트 또는 소듐 다이옥틸설포석시네이트 또는 알킬페놀 계면 활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (9-10) 노닐페놀 (상품명 Triton N-101®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸렌 (9) 노닐페놀 (상품명 Synperonic NP9®으로 판매); 비타민 E; D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 (TPGS); 또는 PEG 15 하이드록시스테아레이트 (상품명 Solutol HS15®으로 판매)일 수 있다.
[0025] 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 폴리에톡실화 계면 활성제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 및 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스터 예컨대 글리세롤 및 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 지방산은 포화 또는 불포화이다. 일반적인 포화 지방산이 상기 언급된 표 1에 나타난다. 일부 구현예에서, 지방산은 중쇄 지방산, 예컨대 C6-C12 지방산 (예를 들어, 라우르산, 카프릴산, 및/또는 카프르산)이다.
[0026] 일부 구현예에서, 계면 활성제 내 에틸렌 옥사이드 기 유닛의 수는 4 내지 20일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레이트 (예컨대 예를 들어 상업용 제품 Tween 80®), PEG 8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 (예컨대 예를 들어 상업용 제품 Labrasol®), PEG 6 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 (예컨대 예를 들어 상업용 제품 Softigel 767®), 폴리(옥시에틸렌(4)라우릴 에터 (예컨대 예를 들어 상업용 제품 Brij 30®), 및 이의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
친수성 용매
[0027] 일부 구현예에서, 제형은 API의 가용화를 돕기 위해 적어도 하나의 무수 친수성 용매를 제형 전체 중량의 최대 약 15 중량%, 약 10 중량%, 약 5 중량%, 또는 약 1 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 친수성 용매를 가지지 않는다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 용매가, 예를 들어, 증점제를 가용화하기 위해 첨가된다.
[0028] 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 용매는 프로필렌 글리콜, PEG 400 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 글리세롤 트라이아세테이트, 에탄올, 글리세롤, 다이메틸아이소소바이드, N-메틸-2-피롤리돈, 폴록사머, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
화학적 및/또는 물리적 안정화제
[0029] 일부 구현예에서, 제형은 적어도 하나의 화학적 및/또는 물리적 안정화제를 제형 전체 중량의 최대 약 25 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 물리적 안정화제는 가공 동안 API 분말 현탁액의 균질성을 유지하기 위해 첨가될 수 있다. 하기 논의되는 바와 같이, 위약 제형은 용액 내 지질 부형제로서 구성된 단일 상임을 고려하면 물리적으로 안정하지만, API 분말이 현탁액으로서 분산되어 있기 때문에, 균질성을 유지하기 위해, 증점제가 첨가된다.
[0030] 화학적 및/또는 물리적 안정화제는 ICH Harmonized Tripartite Guideline ICH Q3B (신약 제품 내 불순물) 요건 2006년 6월 2일자 현재 4 단계 버전을 준수하기 위해 제형 내 난투과성 분자 화학적 안정성을 개선하는, 또는 난투과성 분자 제형 물리적 안정성을 개선하는 임의의 약제학적 성분일 수 있다.
[0031] 일부 구현예에서, 화학적 안정화제는 친유성 계면 활성제일 수 있다. 예를 들어, 화학적 안정화제는 can 지방산의 모노- 및/또는 다이-글리세라이드의 아세트산, 석신산, 락트산, 시트르산 및/또는 타르타르산 에스터, 예컨대 증류된 아세틸화 모노글리세라이드 (상품명 Myvacet 9-45®으로 판매), 카프릴릭/카프릭 다이글리세릴 석시네이트 (상품명 Miglyol 829®으로 판매), 모노/다이-석시닐화 모노글리세라이드 (상품명 Myverol SMG®으로 판매), 글리세릴 스테아레이트 시트레이트 (상품명 Imwitor 370®으로 판매), 글리세릴 모노스테아레이트/시트레이트/락테이트 (상품명 Imwitor 375®으로 판매) 또는 모노글리세라이드의 다이아세틸 타르타르산 에스터 (상품명 Cordatem T22®으로 판매); 에틸렌 옥사이드와 HLB 값 10 미만의 지방산 또는 지방산 글리세롤 에스터가 반응하여 형성된 산 에스터 에톡실레이트 , 예컨대 폴리옥시에틸렌 (4) lauric 산 (상품명 Crodet 04®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아르산 (상품명 Cithrol 2MS®으로 판매), 폴리옥시에틸렌 (3) 스테아르산 (상품명 Marlosol 183®으로 판매) 또는 글리세릴 12 EO 다이올레이트 (상품명 Marlowet G12DO®으로 판매); 지방산의 소르비탄 에스터, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트 (상품명 Span 20® 또는 Crill 1®으로 판매) 또는 소르비탄 모노-올리에이트 (상품명 Crill 4®으로 판매); 천연 또는 경화 식물성 오일 트라이글리세라이드 및 HLB 값 10 미만의 폴리알킬렌 폴리올의 에스터 교환 반응 생성물 예컨대 폴리옥시에틸화된 살구씨 오일 (상품명 Labrafil M1944CS®으로 판매), 폴리옥시에틸화된 옥수수 오일 (상품명 Labrafil M2125CS®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸화된 경화된 오일 (상품명 Gelucire 37/06®으로 판매); 또는 HLB 값 10 미만의 알코올 에틸옥실레이트 예컨대 폴리옥시에틸화된 (3) 올레일 에터 (상품명 Volpo N3®으로 판매), 폴리옥시에틸화된 (2) 올레일 에터 (상품명 Brij 93®으로 판매) 또는 폴리옥시에틸화된 (4) 라우릴 에터 (상품명 Marlowet LA4®으로 판매)일 수 있다.
[0032] 일부 구현예에서, 화학적 안정화제는 완충제 예컨대 시트레이트, 포스페이트, 또는 아세테이트 완충제 및/또는 증점제 예컨대 부분적으로 경화된 오일, 경화된 오일, 또는 불포화 또는 포화 지방산의 모노에스터, 폴리바이닐피롤리돈 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드일 수 있다.
[0033] 일부 구현예에서, 물리적 안정화제는 이산화규소이다. 일부 구현예에서, 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 콜로이드성 이산화규소는 또한 건식(fumed) 이산화규소, 건식 실리카 또는 발열성(pyrogenic) 실리카로서 알려져있다. 이러한 이산화규소는 상표명 Aerosil®(Evonik industries), Cab-O-Sil®(Cabot Corporation) 및 Wacker HDK®(Waccker-Chemie GmbH)으로 상업적으로 입수 가능하다.
[0034] 일부 구현예에서, 제형은 지질 증점제를 포함할 수 있다. 지질 증점제의 예로는 Akosoft 36, Geleol, Gelucire, Koliwax, 경화 오일, 또는 이의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 제형은 지질 증점제를 제형 전체 중량의 약 5-25 중량%, 약 10-20 중량%, 약 12-18 중량%, 약 14-16 중량%, 또는 약 15 중량%으로 포함할 수 있다.
[0035] 일부 구현예에서, 제형은 포비돈을 포함할 수 있다. 포비돈의 예로는 상이한 등급의 포비돈 예컨대 K30 또는 K90을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 포비돈을 제형 전체 중량의약 0.5-10 중량%, 약 1-10 중량%, 약 2-8 중량%, 약 4-6 중량%, 또는 약 5 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
제형 형성
[0036] 일부 구현예에서, 제형은 용액 형태의 액체일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 난투과성 분자 (예를 들어, API)가 분말로서 제형에 현탁된 용액이다. 일부 구현예에서, 제형은 무수 역상 마이크로에멀전(water-free reverse microemulsion) 또는 무수 역상 에멀전일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 균질하다. 균질한 제형은 임의의 단일 또는 다중상 제형일 수 있으며, 이러한 제형은 1999년 8월 3일자 산업 ANDAS에 대한 FDA 지침: 블렌드 균일성(Blend Uniformity)에 따라 벌크 충전 제형의 제조에 사용될 수 있고, 및/또는 함량 균일성 시험 기준 (질량 변동성 평가 제외 ―유럽 약전 투여 단위의 균일성(Uniformity of Dosage Units) 2.9.40, USP 일반적인 챕터 <905> 및 일본 약전 6.02 투여 단위의 균일성)을 만족하는 실행가능한 최종 약제학적 투여 형태의 제조에 사용될 수 있고, 및/또는 제조 공정 전반에 걸쳐 채취된 샘플에 대한 안정한 원료 의약품 분석 결과의 준수를 충족할 수 있다.
[0037] 본 명세서에 개시된 제형은 다음의 공정에 따라 제조될 수 있다. 제형은 상이한 부형제의 블렌드일 수 있다. 일부 구현예에서, 최소량의 부형제가 먼처 첨가될 수 있으며 API가 첨가되기 전 마지막에 증점제가 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 투명한 용액이며 API (즉, 난투과성 분자 또는 이의 염)은 상기 제형에 분말로서 현탁된다. API는 순수한 API 결정질, 밀, 미분화, 동결건조, 분무 건조 또는 대기 분무 동결 건조와 같은 고체 API를 수득하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 방법일 수 있다. 또한 글리코사이드 유도체, 셀룰로스 유도체와 같은 고체 API를 산출하거나, 또는 메조포러스 실리카, 나노튜브 또는 흡착 성질을 가지는 임의의 물질과 같은 또 다른 부형제를 흡착시키기 위해 고체 성분과 혼합물인 API는 일 수 있거나, 또는 API는 이온 교환 수지와의 착물화와 같이 착물화될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
[0038] 본 명세서에 개시된 제형은 소화될 수 있다. 이와 같이 글리세라이드는 위장관액의 췌장 리파제에 의해 2-모노글리세라이드 및 유리 지방산에서 탈에스터화될 수 있다. 제형은 제형에 로딩된 난투과성 분자의 흡수를 촉진하기 위한 투과 증진제로서 작용할 수 있는 소듐 카프레이트를 방출할 수 있다. 콜리파제의 존재하에 췌장 리파제는 지방산을 생성하기 위해 유화된 오일의 지방분해 (가수분해 또는 탈에스터화라고도 함)를 촉매할 수 있다. 지방산 생성 속도, 및 이에 따른 지방분해의 속도 측정은 미국 특허 9,259,389에 기재된 바와 같이 pH-자동 적정기로 연속적인 적정을 통해 이어질 수 있으며, 상기 특허는 그 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 37.5 ℃ +/-0.5℃에서 250 mg/ml의 복용량으로 증류수 내 건조 분말의 밀리그램 대략 8 트리뷰티린 유닛 (Tributyrin Units, TBU)의 활성을 가지는 판크레아틴 추출물을 포함하는 판크리아틴 용액에서 120 분 후 소화 정도는 본 명세서에 개시된 제형의 g당 적어도 약 1 mmol, 약 1.5 mmol, 또는 약 1.7 mmol의 전체 유리 지방산이 방출되도록 할 수 있다.
[0039] 일부 구현예에서, CPS 모델에서 120 분 후 소화 정도 (및 이에 따른 소화 속도)는 본 명세서에 개시된 제형의 g당 적어도 약 0.2 mmol, 약 0.4 mmol, 약 0.6 mmol, 또는 약 0.7 mmol의 C10　유리 지방산 (즉, 카프르산)이 방출된다.
[0040] 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 제형은 액체 또는 반-고체 (즉 실온 초과의 용융 온도 범위 보유)이며, 당업자에게 공지된 약제학적 투여 형태를 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 투여 형태는 젤라틴 또는 비젤라틴 하드쉘 캡슐 또는 소프트겔 캡슐일 수 있다. 이러한 캡슐은 하드 젤라틴 캡슐 및 소프트 젤라틴 캡슐 및 이의 조합 (예를 들어, 하드 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 소프트 및/또는 하드 캡슐 내에 소프트 젤라틴 캡슐의 과캡슐화)를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 당업자에게 공지된 기법 예컨대 흡착, 핫 멜트 과립화/코팅에 의해 및/또는 선별된 담체, 희석제, 첨가제 및/또는 결합제에 의해 종래의 고체 투여 형태로 번역될 수 있다.
[0041] 난투과성 분자의 흡수 위치는 장에 있을 수 있다. 이와 같이, 제형 및 난투과성 분자를 제형이 소화되는 흡수 위치로 공동 전달하는 것이 유리하다. 이러한 경우, 위에서 제형의 희석을 피해야 한다. 결과적으로, 일부 구현예에서, 약제학적 투여 형태는 본 명세서에 개시된 제형을 포함하는 지연 방출 투여 형태이다. 지연 방출 투여 형태를 수득하기 위해 다양한 약물 전달 시스템이 당업자에 의해 구상될 수 있다. 다양한 물질로 지연 방출 효과를 수득할 수 있다. 이러한 물질은 매트릭스 형태 (예컨대 CA2439366에 기재된 형태) 또는 코팅된 형태로 사용될 수 있다. 코팅된 투여 형태를 사용하여 일부 지연 방출 및 보호 결과를 수득할 수 있다.
[0042] 지연 방출 투여 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 유형의 물질은 다음과 같다: 장 효소 예컨대 에스테라제 및 리파제 감응성 중합체 (예를 들어 Salol, 쉘락, 지질 화합물 (스테아르산, 부분적인 글리세라이드), 카누바 왁스, 경화 피마자유) 또는 프로테아제 (예를 들어 케라틴, 글루텐, 제인); 장 pH 가용성 중합체(이 옵션이 약제학적 산업에서 가장 널리 사용된다). 이러한 중합체로는 펙틴, 셀룰로스 또는 전분 유도체와 같은 다당류일 수 있다. 예를 들어, 셀룰로스 아세토프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세토헤미석시네이트, 전분 및 아밀로스 아세토프탈레이트; 비닐 유도체 (예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세토프탈레이트); 아크릴 유도체 (예를 들어, Eudragit L, Eudragit FS30D); 또는 말레산 공중합체.
[0043] 지연 방출 약제학적 투여 형태는 pH 의존적일 수 있으며, 따라서 장 pH에서 용해될 수 있는 중합체를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 지연 방출 약제학적 투여 형태는 장용 코팅된 투여 형태, 특히 장용 코팅된 소프트 젤라틴 캡슐 또는 장용 코팅된 하드-쉘 캡슐로서의 장용 코팅된 캡슐, 더욱 구체적으로 장용 코팅된 타원형 소프트 젤라틴 캡슐, 더욱 더 구체적으로 장용 코팅된 7.5 타원형 이하의 소프트 젤라틴 캡슐일 수 있다. 일부 구현예에서, 젤라틴 캡슐은 하기 나타난 테스트에 따라 8 내지 12 N의 경도, 특히 9.5N의 경도를 가진다. 더 작은 투여 형태가 난투과성을 장으로 전달하기에 더욱 편리할 수 있다. 크기가 3 mm 이하인 지연 방출 투여 형태는 환자가 흡수한 후 더 큰 투여 형태보다 유문 입구를 더 빨리 통과한 다음 장에서 난투과성 분자를 더 빨리 방출할 수 있다. 이러한 경우 투여를 위한 투여량은 동시에 삼키는 여러 개의 작은 투여 형태로 구성된 투여 형태가 필요할 수 있다.
[0044] 장용 코팅된 소프트 젤라틴 캡슐 제형의 제조는 당업자에 의해 잘 알려져있으며 예컨대 미국 특허 9,259,389에 기재되어 있고, 상기 특허는 그 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
[0045] 최종 지연 방출 약제학적 투여 형태는 단일체 또는 다중 미립자일 수 있다. 이것은 최종 투여 형태 모두 (하드쉘 캡슐, 소프트겔 캡슐, 또는 다른 투여 형태) 및 중간 생성물 (펠릿, 과립 . . . ) 모두 코팅될 수 있음을 의미한다. 특정 투여 형태는 개인간 변동성을 최소화하기 위해 다중 미립자 형태 (하드쉘 캡슐에 채워진 코팅된 펠릿, 여러 작은 정제를 형성하기 위해 사용되는 과립 또는 펠릿)일 수 있다. 아크릴 유도체 (예컨대 Eudragit L)와 결합될 수 있는, 장용 코팅용 가소제의 예로는 다음과 같다: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 소르비톨/소르비탄 블렌드, 다이에틸프탈레이트, 다이뷰틸프탈레이트, 다이뷰틸세바케이트, 트라이에틸시트레이트, 트라이아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드 9-45, 폴리에틸렌 글리콜.
치료 활성
[0046] 본 명세서에 개시된 제형은 그 안에 포함된 난투과성 분자 또는 이의 염과 동일한 치료 활성을 가질 수 있다. 이에 따라, 본 개시는 또한 약물로서 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 장용 약제학적 투여 형태에 관한 것이다.
[0047] 본 명세서에서 사용 시 용어 “치료학적 유효량”은 표적 질병 병태를 치료, 완화, 또는 예방하거나, 또는 검출 가능한 치료적 또는 예방적 효과를 나타내기에 필요한 제제의 양을 지칭한다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 인간에서 제품의 비경구 투여에 사용 가능한 데이터에 기초하여 추정할 수 있다.
[0048] 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 종래의 방법으로 확인할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대해 요구되는 구체적인 투여 수준은 여러 요인에 의존할 것이며; 이러한 요인으로는 치료되는 병태의 중증도, 환자의 일반적인 건강 (즉, 연령, 체중 및 식이), 환자의 성별, 투여 시간 및 빈도, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 그러나, 일반적으로 1일 용량은 (단일 용량 또는 분할 용량 투여 여부와 관계 없이) 1일 1 내지 1000 mg, 및 가장 일반적으로는 1일 5 내지 200 mg의 범위일 것이다. 택일적으로, 투여량은 단위 체중당 투여될 수 있으며 이러한 경우 일반적인 용량은 0.01 μg/kg 내지 50 mg/kg, 특히 10 μg/kg 내지 10 mg/kg, 50 μg/kg 내지 2 mg/kg일 것이다.
실시예 1
[0049] 본 명세서에 개시된 제형의 예시적인 조성물이 다음의 표 2에서 확인될 수 있다:
표 2
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[0050] 상기 제형 내 API는 분자량이 약 700 g/mol인 5 개의 아미노산의 펩타이드였다. 상기 제형에서, Miglyol, Capmul, 및 트라이에틸 시트레이트는 투과 증진제이고, Tween 및 Kolliphor EL는 소화의 역학을 도와 Miglyol 및 Capmul의 효과를 향상시키는 계면활성제이다. 물 및 PEG 400 및 프로필렌 글리콜은 API를 가용화하지만 투과성에 대한 활성은 없다. 제형은 장막에 대한 난투과성 분자로 작용하도록 설계되었다. 위장관의 화학적 및 물리적 불안전성 및 위의 산성 조건으로 인한 활성 손실은 코팅으로 관리될 수 있다.
[0051] 제형 1-4 (F1-F4)를 미국 특허 9,259,389에 기재된 바와 같이 제조하였으며 본 명세서에 개시된 발명에 의헤 제공되는 생체이용률의 증진을 확인하기 위한 비교물질로서 사용하였다:
[0052] 제형 1 제조: API의 양을 먼저 물에 용해시킨 다음, Tween 80을 첨가한다. 균질한 용액을 수득하기 위해 생성된 혼합물을 교반한다. Miglyol 812N 및 Capmul MCM을 정의된 비율로 (표 2 참조) 혼합한 용액을 이전의 혼합물에 첨가한다. 균질한 혼합물 (상 분리 없이, 완전히 가용화된 API)이 수득될 때까지 최종 에멀전을 실온에서 교반한다. 이러한 제형은 이산화규소로 안정화되어야 한다.
[0053] 제형 2 제조: 상기 제형은 본 발명의 제형을 포함한다. Capmul MCM 및 Miglyol 812N를 선택된 비율로 함께 실온에서 혼합한다. 그런 다음 정의된 양의 Tween 80을 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하면서 균질화한다. API 양을 마지막에 첨가하고 균질한 현탁액 (상 분리 없이, 충전물 내 잘 분산된 API)를 가질 때까지 최종 혼합물을 교반한다.
[0054] 제형 3 제조: 상기 제형은 소화율이 상당히 낮지만 대체 투과 증진제 (트라이에틸시트레이트)를 가지는 API의 또 다른 용액이다. API의 양을 먼저 PEG400 및 프로필렌 글리콜의 용액에 용해시킨 다음, 트라이에틸 시트레이트 및 Kolliphor EL를 첨가한다. Capmul MCM을 마지막에 첨가한다. 균질한 용액 (상 분리 없이, 완전히 가용화된 API)이 수득하기 위해 생성된 혼합물을 실온에서 교반한다.
[0055] 제형 4 제조: Capmul MCM 및 Miglyol 812N를 선택된 비율로 함께 실온에서 혼합한다. 정의된 양의 Tween 80 및 트라이에틸시트레이트를 순차적으로 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하면서 균질화한다. API 양을 마지막에 첨가하고 균질한 현탁액 (상 분리 없이, 충전물 내 잘 분산된 API)이 수득될 때까지 최종 혼합물을 교반한다.
[0056] 본 명세서에 개시된 제형의 소화율
[0057] 소화 가능한 성분 (Miglyol 812N 및 Capmul MCM) 비율에 관해서, 85%의 초과로, 제형 1 (역상 에멀전) 및 2 (현탁액 중 API)의 소화율이 높다. 소화 30 분 이후, 제형 1은 제형 g당 2.3 mmol의 지방산을 방출하고 제형 2는 제형 g당 2.1 mmol의 지방산을 방출한다. 3 시간 후, 제형 1 및 2에 의해 방출된 지방산의 최대 양은 제형 g당 약 2.8 mmol이고, 상기 방출양은 모든 4 가지 제형에 대해 가능한 최대 방출양이다. 상기 두 가지 제형에서 75 % 초과의 지방산이 30 분 미만에 방출된다. 트라이글리세라이드 (Miglyol 812N)를 가지지 않는 제형 3 (용액 중 API)은 가장 낮은 양의 지방산: 소화 3 시간 후 제형 g당 0.6 mmol의 지방산을 방출한다. 소화 30 분 후, 제형 g당 오직 0.3 (50%) mmol의 지방산이 방출된다. 제형 4는 소화 가능한 성분의 수준이 약 70%이므로 다른 3 가지와 비교하여 중간 정도의 전체 지방산 양 (소화 3 시간 후 제형 g당 2.0 mmol의 지방산)을 방출한다. 1.7 mmol의 지방산이 30 분 후에 방출되며 이는 30 분 이내에 약 85%의 방출에 해당한다.
[0058] 다음의 표 3은 약 700 Da의 5 개의 아미노산 펩타이드 의 생체이용률을 예시한다. 이러한 펩타이드는 효소 분해에 민감하지 않으며 개에게 투여한 후 본 명세서에 개시된 제형에 포함되었다.
표 3
Figure pct00004
*n=5
[0059] 개에서 제형의 십이지장내 투여 후 약동학 연구는 본 발명에 따른 제형으로 전달되는 경우 난투과성 분자의 생체이용률을 결정하기 위해 실험에 참가하지 않은 수컷 비글견 (6, 5 - 10kg)을 사용하여 수행하였다. 이를 위해, 마취하에 내시경을 사용하여 충전 제형을 투여하였다.
[0060] 동물을 0.03mL/kg의 Rompun의 근육내 주사에 이어 0.1mL/kg의 Zoletil 100® 또는 유사한 약물의 근육내 주사를 사용하여 마취하였다.
[0061] 테스트 제형은 카테터가 장착된 플라스틱 실린지를 사용하여 십이지장 내로 (유문 괄약근 후 적어도 4 cm) 전달되었으며, 내시경 중에 동물을 왼쪽으로 누워 있게 하는 동안 내시경의 중심관을 통과시켰다. 투여할 난투과성 분자의 투여량은 투여 당일에 기록된 각각의 개의 체중에 대해 조절하여, 각각의 개가 동물 체중의 kg당 동일한 양을 투여받도록 하였다.
[0062] 각 투여 전과 각 동물 사이에, 카테터를 5 mL의 NaCl 0.9% 및 적어도 20 mL의 공기로 세정하였다. 다양한 시점에 걸쳐 (일반적으로 투여 전; 투여 후 0.25,0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 시간) 소듐 시트레이트 튜브에 마취되지 않은 동물의 복재 또는 두부 정맥으로부터 1 mL 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플의 원심분리 (10 분, 3000 g, +4 ℃) 후 혈장을 수집하고 분석할 때까지 -20 ℃에서 보관하였다.
[0063] 정맥 내 투여 후 약동학 연구:
[0064] 연구된 난투과성 분자의 약동학은 경구 또는 십이지장 투여 후 약동학적 파라미터 및 생체이용률을 계산하기 위해 정맥 주사 후 조사하였다.
[0065] 개는 각각의 정맥 내 투여 전 14시간 동안 금식하고, 투여 후 6시간 동안 (동역학 측정 동안) 급식하였다. 정맥 투여의 경우, 난투과성 분자를 플라스틱 실린지를 사용하여 개에게 말초 정맥 (복재 정맥 또는 두부 정맥)에 단일 볼루스 주사로 투여하였다.
[0066] 투여할 난투과성 분자의 투여량은 투여 당일에 기록된 각각의 개의 체중에 대해 조절하여, 각각의 개가 동물 체중의 kg당 동일한 양을 투여받도록 하였다. 다양한 시점에 걸쳐 (일반적으로 투여 전; 투여 후 0.083, 0.166, 0.25,0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 시간) 소듐 시트레이트 튜브에 마취되지 않은 동물의 복재 또는 두부 정맥으로부터 1 mL 혈액 샘플을 수집하였다. 상기와 같이 혈장 샘플을 제조하였다 (원심분리 및 추가 분석까지 -20 ℃에서 보관).
실시예 2
본 명세서에 개시된 제형의 예시적인 조성물이 다음의 표 4에서 확인될 수 있다:
표 4
Figure pct00005
[0067] API는 항체 모방체였다. 제형 F5는 위약 제형 F2에 해당한다. 제형 F6 내지 F8는 약물 로딩의 증가를 평가하기 위해 사용하였다.
[0068] 본 명세서에 개시된 제형의 소화율:
[0069] 위약 제형 (F5)에서, 유리 지방산의 방출이 빠르다: 제형 중 소화가능한 부분의 85% 초과가 소화되어 30 분 미만에 장막을 통한 투과성을 증가시키는 것으로 공지된 유리 지방산 (주로 C8 및 C10 지방산)을 방출한다.
[0070] 제형 제조:
[0071] 위약 제형은 실온에서 3 가지 부형제를 정의된 비율로 (표 4 참조) 함께 첨가하여 제조하고, 단일상 용액이 달성될 때까지 (즉, 교반하지 않고 24 시간 후 상 분리 없음) 자기 교반 하에 혼합한다.
[0072] 실시예 2에 대해 선택된 API는 약 12kDa의 단백질이며, 보다 구체적으로 항체 모방체이다. 동결건조된 API를 막자사발 및 막자로 분쇄한 다음 위약 제형에 첨가하였다. 제조되는 제형에 해당하는 선택된 API의 양 (표 4 참조)을 연속 교반하에 위약 용액에 천천히 첨가한다. 전체 API 양을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 적어도 24 시간 동안 교반하면서 균질화한다.
[0073] 다음의 표 3은 쥐 (제형 6,7 및 8) 및 개 (제형 7)에게 투여한 후 본 명세서에 개시된 제형에 포함된 단백질의 생체이용률을 예시한다.
표 5
Figure pct00006
[0074] 제형 6, 7, 및 8은 십이지장 과정에서 직접 주사를 통해 쥐에게 투여된다. 250 mg의 제형을 래트당 투여하였다 (Sprague Dawley 래트, n=4). 이것은 각각 항체의 25, 50 및 100 mg/kg 체중에 해당한다. 혈청 샘플을 투여 후 t=0, 3, 8, 24, 24, 72, 120 및 168 시간에 수집하였다. 혈청 샘플 내 항체 농도를 항체 특이적 샌드위치 ELISA를 사용하여 정량화하였다. 평균 AUC, 표준 편차 및 생체이용률 (F%)이 상기 표에 언급되어 있다. 이러한 값은 임의의 제형이 없이 0에 해당하는 (PBS 완충액 중 API) 생체이용률과 비교되어야 한다.
[0075] 실험에 참가하지 않은 4 마리의 금식한 수컷 비글견에 제형 7을 사용하여 개 연구를 수행하였다. 투여량 투여 15-16시간 전에 개를 금식시켰고, 투여 후 대략 1시간에 음식을 돌려주었다. 각각의 개는 연속 6일 동안 하루에 5개의 캡슐을 투여받았다. 용량은 1일 약 10mg/kg 항체 동물이었다. 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일 및 제6일 투여전, 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일 및 제6일 투여 후 2시간, 및 투여 후 제6일 1시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간, 48 시간, 96 시간 및 168 시간에 혈청 샘플을 채취하였다. 혈청 내 항체 농도를 항체 특이적 샌드위치 ELISA를 사용하여 정량화하였다. 결과는 API가 단순히 PBS 완충액에 용해되었을 때 흡수가 없는 것에 비해, 개체 간에 약간의 편차와 함께, 4 마리 동물 모두에서 항체 분자의 흡수율 (흡수)를 나타냈다.
정의
[0076] 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법 및 기타 기술 및 과학 용어 또는 전문 용어는, 청구되는 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 가지는 용어는 명확성 및/또는 즉답형 참조를 위해 본 발명에 정의되며, 본 명세서에 이러한 정의를 포함한다고 해서 해당 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
[0077] 본 명세서의 값 또는 매개변수에 대한 "약(about)"의 언급은 그 값 또는 파라미트 그 자체를 나타내는 변형을 포함 (및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 기술은 "X"에 대한 기술을 포함한다. 게다가, “미만”, “초과”, “최대”, “적어도”, “이하”, “이상”, 또는 값 또는 파라미터의 문자열 후 이어지는 다른 유사한 문구는 값 또는 파라미터의 문자열에서 각각의 값 또는 파라미터에 해당하는 문구를 적용하는 것을 의미한다. 예를 들어, 제형이 최대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 또는 약 20 중량%의 성분을 가진다는 언급은 제형이 최대 약 10 중량%, 최대 약 15 중량%, 또는 최대 약 20 중량%의 성분을 가지는 것을 의미한다.
[0078] 본 명세서에서 사용 시, 단수 형태 "하나의" ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함하고자 한다. 또한 본 명세서에서 사용 시, 용어 "및/또는"은 관련 열거된 항목의 하나 이상의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "포함하다(include 및 comprise)" 및/또는 "포함하는(including 및 comprising)"은, 본 명세서에서 사용 시, 언급된 특징, 정수, 단계, 연산, 요소, 구성요소 및/또는 성분의 존재를 나타내지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 연산, 요소, 구성요소 단위 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다는 것이 추가적으로 이해될 것이다.
[0079] 본 출원은 본문에서 여러 수치 범위를 개시한다. 개시된 수치 범위는 본 개시가 개시된 수치 범위 전체에 걸쳐 실시될 수 있기 때문에 명세서에서 정확한 범위 제한이 그대로 언급되지 않더라도, 종점을 포함하는 개시된 수치 범위 내의 임의의 범위 또는 값을 본질적으로 지원한다.
[0080] 상기 설명은 당업자가 본 개시 내용을 만들고 사용할 수 있도록 제공되며, 구체적인 적용 및 이의 요건은 맥락에서 제공된다. 바람직한 구현예에 대한 다양한 수정은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 명세서에 정의된 일반적인 원리는 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 실시예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 도시된 실시예로 제한되도록 의도되지 않고, 본 명세서에 개시된 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범위가 부여되어야 한다.

Claims (11)

  1. 다음을 포함하는, 약제학적 제형:
    제형 전체 중량의 0.01-20 중량%의 양으로, 합성 또는 천연의 난투과성(poorly permeable) 분자 또는 이의 염 또는 용매화물;
    제형 전체 중량의 50-80 중량%의 양으로, 지방산의 트라이글리세라이드를 포함하는 친유성 상; 및
    제형 전체 중량의 10-50 중량%의 양으로, 폴리올 및 지방산의 부분적인 에스터를 포함하는 적어도 하나의 친유성 계면 활성제.
  2. 제1항에 있어서, 합성 또는 천연의 난투과성 분자 또는 이의 염 또는 용매화물은 BCS 클래스 III 또는 클래스 IV 화합물인 것인 제형.
  3. 제1항에 있어서, 합성 또는 천연의 난투과성 분자는 펩타이드 또는 단백질인 것인 제형.
  4. 제3항에 있어서, 펩타이드는 5 내지 20 개의 아미노산을 가지는 것인 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형 전체 중량의 1-30 중량% 양으로, 10 초과의 친수성 친유성 균형 (“HLB”)을 가지는 적어도 하나의 친수성 계면 활성제를 추가로 포함하는 것인 제형.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 친수성 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 (20)모노올레이트, PEG 8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, PEG 6 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 폴리(옥시에틸렌)(4)라우릴 에터 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산의 트라이글리세라이드는 중쇄 지방산인 것인 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 계면 활성제는 중쇄 지방산의 모노 및 다이글리세라이드의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 물을 포함하지 않는 것인 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 제형을 포함하는 지연 방출 약제학적 투여 형태로서, 이러한 지연 방출 투여 형태는 방출이 pH 의존적인 코팅된 투여 형태인 것인 지연 방출 약제학적 투여 형태.
  11. 환자를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제형의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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