JPH11510506A - 結腸からの極性薬剤の摂取を増強するための組成物 - Google Patents
結腸からの極性薬剤の摂取を増強するための組成物Info
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- JPH11510506A JPH11510506A JP9508247A JP50824797A JPH11510506A JP H11510506 A JPH11510506 A JP H11510506A JP 9508247 A JP9508247 A JP 9508247A JP 50824797 A JP50824797 A JP 50824797A JP H11510506 A JPH11510506 A JP H11510506A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、極性薬剤と、(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる、結腸へ送達するための薬剤送達組成物を提供する。好ましい脂肪酸はカプリン酸またはその塩である。結腸に特異的な送達は、小腸で溶解するまたは結腸中の条件によって分解する材料でコーティングしたカプセル、錠剤またはペレットで組成物を提供することによって達成することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
結腸からの極性薬剤の摂取を増強するための組成物
本発明は、極性薬剤の結腸へ送達するための薬剤送達組成物に関し、更に具体
的には結腸からの極性薬剤の吸収を促進する組成物に関する。
背景
胃腸管への薬剤投与は、ヒトおよび獣医薬にとって好ましい方法である。ほと
んどの通常の薬剤は腸から通常は受動拡散のプロセスによって良好に吸収される
が、ある種の化合物は促進または能動輸送のようなより特異的な機構によって吸
収される。シメチジン、ラニチジン、ナトリウムクロモグリケート、ビスホスホ
ネート(例えば、クロドロネート)、およびカプトプリルのような極性分子は、
経口投与されると、吸収がよくなかったりまたは異常な吸収を示すことが多い。
インシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたはその画分または類似体、
黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)またはその類似体(例えば、ナファ
レリン、ブセレリン、ゴセレリン)、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン
、コロニー刺激因子、エリトロポエチン、ソマトスタチン、インターフェロン、
およびヘパリンのようなポリペプチドおよび多糖類薬剤は経口投与することがで
きないのであり、それらはその極性と大きさのために吸収が良くないだけでなく
、胃腸管に存在する内在性酵素によって分解されることがあるからである。この
ような薬剤を経口投与すると、絶対的生物学的利用能(体循環に到達する量とし
て定義される)は非経口投与と比較して一般に低い(1%未満)。ポリペプチド
であるシクロスポリンは顕著な例外である。これは無極性であり、分配係数(オ
クタノール/水)が1000を上回る。この薬剤は胃腸管から極めて良好に吸収
される。
極性薬剤を経口投与する試みには本来的な問題があったにも拘らず、経口吸収
を向上させるための様々な試みがなされてきた。方法としては、化学修飾により
薬剤を安定化しおよび/または脂溶性を高めることによって、脂質膜または胃腸
管を通って拡散する可能性を向上させることを含んでいた。他の研究者らは、ペ
プチダーゼ阻害剤(例えば、アプロチニン)のような安定剤を加えて代謝上の損
失を減少させ、また他の研究者らは非イオン性界面活性剤の形態の様々な吸収促
進剤、胆汁酸塩およびその類似体、リン脂質、キレート化剤、またはアシルカル
ニチンを用いた。これらの以前の試みは、関連文献に詳細に総括されている。
例えば、タンパク質、ペプチドおよび他の極性薬剤の腸透過性を増強する様々
な手段がSwensonとCurotoloによって概説されている(Advan.Drug Del.Rev.,8
,39,1992)。混合系が報告されているが、これらは胆汁酸塩/オレイン酸混合
物とポリエトキシル化された水素化ヒマシ油/オレイン酸混合物とを含んでなる
系に限定された。グリココール酸ナトリウム(30mM)と脂肪酸(リノール酸
)40mMとを含んでなる混合ミセル系を用いるイヌへのインシュリンの10単
位/kgでの回結腸送達は、Scott-Moncrieff et al.,J.Pharm.Sci.,83,14
65(1994)に記載されている。報告された生物学的利用能は1.4%であった。
中鎖グリセリド(MCGs)は、親水性薬剤の腸吸収を高めることが報告されて
いる。例えば、Beskid et al.(Pharmacology,34,77,1988)は、グリセリルモ
ノ−およびジ−カプリレートの混合物を配合している処方物がラットの腸管から
の抗生物質の吸収を増進することを報告した。中鎖グリセリドと中鎖長脂肪酸(
C8〜C12)との混合物も報告されている(例えば、Muranushi et al.,Chem.Ph
ys.Lipids,28,269,1981)。
カプリン酸ナトリウムは、恐らくは膜の動揺または細胞間の堅い結合の改質に
よって吸収促進剤として働くことができることが報告されたこともあった(Kajii
et al.,J.Pharm.Sci.,77,390,1988)。脂肪酸の吸収促進作用は、カルシ
ウムイオンのキレート形成能およびロイシンアミノペプチダーゼ活性に対する阻
害作用とも関連していた(Mishima et al.,J.Pharmaco.Biodyn.,10,624,19
87)。脂肪酸およびその誘導体のラットでのインシュリンの腸吸収に対する効果
は、Muranishi et al.によって報告されている(Drug Devel.Ind.Pharm.,19,
929,1993)。臨界的炭素鎖長(C10)が脂肪酸で見られた。
Morishita et al.(Biol.Pharm.Bull.,16,68,1993)は、ラット腸からの
インシュリンの吸収について異なる部位を説明した。彼らはカプリン酸ナトリウ
ムとグリココール酸ナトリウムを吸収増進剤として用いた。彼らは、回腸がイン
シュリン吸収に最も好ましい部位であり、一方、結腸は選択された吸収増進剤の
効果に対して一層大きな感受性を有すると結論した。
インシュリンの吸収を増加させる目的でのポリグリコールグリセリド(polygly
colysed glycerides)(Labrasol)の使用が、EP第0351651号明細書に
記載されている。処方物は、インシュリン(水溶液として)とLabrasolの混合物
を基剤として調製した。処方物をインシュリン投与量5〜20IU/ラットおよ
びLabrasol投与量12.5〜50mg/ラットで、ラット(約250g)に十二
指腸内投与した。この処方物は、インシュリン約12IU/kgおよび高レベル
のLabrasol(80〜90mg/kg)でイヌに十二指腸内輸液または腸溶性コー
ティングを施したカプセルのいずれかで投与した。イヌには、インシュリン10
IU/kgおよびLabrasol17mg/kgで口腔経路によっても処方物を投与し
た。
EP第0418674号明細書には、Labrasol+カプリル酸またはLabrasol+
カプリル酸+カプリル酸ナトリウムを基剤とする抗生物質処方物が開示されてい
る。それらは動物に経口または直腸投与された。経口投与では、薬剤はコントロ
ール処方物からは吸収されなかったが、増進剤であるLabrasol/カプリル酸また
はLabrasol/カプリル酸/カプリル酸Naを含む処方物では薬剤が吸収された。
増進剤を含む処方物は、直腸投与したときにも有効であった。これらの処方物は
結腸を標的としたものではなかった。実際に、抗生物質の結腸領域への投与は、
局所的微生物叢に対して影響を与えおよび偽膜性大腸炎のような重篤な臨床的症
状を誘発するため不適当であることは当業者によって十分に理解されている。
WO94/08622号明細書には、薬剤吸収を促進するためのカルシトニン
およびポリ糖脂質グリセリドを含む医薬組成物であって、粘膜表面などの多種多
様な経路によって送達することができるものが記載されている。組成物のpHは
3〜5.7であることが記載されていた。
動物モデルは、胃腸管からの吸収に関してヒトについての予測に十分耐え得る
ものではないかもしれず、また細胞培養物(例えば、CaCo−2集密的細胞単
層)および消化管ループは、粘液、酵素および胃腸管移動度および通過が大きな
影響を与えることがあるイン・ビボでの状態を適切に反映するものではないこと
が理解されている。Davisはこれらの問題点を詳細に記載している(J.Pharm.Ph
armacol.,44 Suppl.1,186,1992)。
極性分子を経口投与して全身的効果が得られるようにするのに考慮すべき因子
は、下記のようにまとめることができる。吸収増進の目的で選択された材料は経
口投与について確かめるべきであり、選択された薬剤は明らかな副作用なしで薬
剤吸収が十分増加すべきであり、最終的処方物は薬剤の安定性を保存しかつ錠剤
やカプセルのような投与が容易な生成物の形態をしているべきである。
本発明者らは、意外なことには、極性薬剤を6〜16個の炭素原子を有する脂
肪酸または関連のモノ/ジグリセリドと薬学上許容可能な分散剤との混合物と一
緒に投与することによって、この薬剤が結腸に好都合に送達されかつ結腸からの
極性薬剤の吸収が著しく増進されることを見出した。意外なことには、脂肪酸ま
たは関連のモノ/ジグリセリドと薬学上許容可能な分散剤との混合物は、それぞ
れの剤の単独から得られるよりも遥かに大きい相乗効果を生じることを見出だし
たのである。
従って、本発明は、極性薬剤と、(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸ま
たはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/
ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、極性薬剤および
吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる結腸へ送達するた
めの薬剤送達組成物を提供する。
脂肪酸またはその塩、例えばナトリウム塩は、好ましくはC6〜C14、最も好
ましくはC8〜C10の炭素鎖を有する。好ましい脂肪酸はカプリン酸またはその
塩、例えばカプリン酸ナトリウムである。
「モノ/ジグリセリド」とは、モノグリセリドとジグリセリドとの混合物を意
味する。好ましくは、この混合物は、1%〜99%のモノグリセリドと99%〜
1%のジグリセリドを含み、更に好ましくは10%〜90%のモノグリセリドと
90%〜10%のジグリセリド、更に好ましくは50%〜80%のモノグリセリ
ドと50%〜20%のジグリセリドを含む。脂肪酸のモノ/ジグリセリドは、C6
〜C16、好ましくはC8〜C10の炭素鎖を有する脂肪酸を有する。特に好ましい
材料はAkoline MCM(Karlshamns、スウェーデン国から発売)である。
Akolineは中鎖脂肪酸のモノ−ジグリセリドの混合物である。本発明者らは、「
分散剤」という用語を、それ自身結腸において処方相と水性相との間の中間層に
位置することができ、これによって2つの相の間の界面張力を減少させて、結腸
の管腔における処方物の分散を促進する薬剤を包含するのに用いる。分散剤は、
薬学上許容可能な分散剤であるのが好適である。界面活性剤分子の親水性と親油
性部分のバランスを分類の方法として用いる(親水性−親油性バランス、HLB
)。普通に用いられる界面活性剤のHLB値は、文献で容易に得られる(例えば
、医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients),The P
harmaceutical Press,ロンドン,1994年)。HLB系は、Griffin
によって最初に考案された(J.Soc.Cosmetic Chem.,1,311,1949)。Griffin
は、界面活性剤のHLB値を親水性基のモル%を5で割ったものであり、完全に
親水性の分子(無極性基を持たない)のHLB値は20であると定義した。HL
B値を計算するためのこの簡単な方法は、ポリオキシエチレンエーテルにだけ適
用可能である。従って、他の界面活性剤については、HLB値は水溶解度、誘電
率、界面張力および曇点のような様々な特性から誘導されている。このような分
散剤は、好ましくは親水性−親油性−バランス(HLB数、Griffin,WC,J.So
c.Cos.Chem.,1,1949,311; J.Soc.Cos.Chem.,5,1954,249で定義)が
1〜20であり、更に好ましくは3〜19であり、最も好ましくは8〜18であ
る。薬学上許容可能な分散剤は毒性がなく、かつ生成物と適合する味、臭気およ
び化学的安定性を有するものであるべきである。
適当な分散剤としては、ポリグリコールグリセリド(例えば、Labrasol)、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン20
ソルビタンモノラウレート(Tween 20)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモ
ノラウレート(Tween 21)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート
(Tween 40)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート(Tween 80)、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン4ラウリルエ
ーテル(Brij 30)、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル(Brij 35)、ポリオ
キシエチレン10オレイルエーテル(Brij(97)、およびポリオキシエチレングリ
コールエステル、例えばポリオキシエチレン8ステアレート(Myrj 45)、ポリオ
キシエチレン40ステアレート(Myrj 52)、またはそれらの混合物が含まれるが
、それらに限定されない。
ポリグリコールグリセリドは飽和でも不飽和でもよく、エトキシル化グリセリ
ドおよびポリエチレングリコールエステルが含まれる。特に好ましい飽和のポリ
グリコールグリセリドは、グリセリルカプリレート/カプレートおよび
PEG−8(ポリエチレングリコール)カプリレート/カプレート複合体である
。好適な不飽和のポリグリコールグリセリドは、杏仁油PEG−6複合体(Labr
afil M-1944 CS)、アーモンド油PEG−6複合体(Labrafil M-1966 CS)、ピ
ーナッツ油PEG−6複合体(Labrafil M-1969 CS)、オリーブ油PEG−6複
合体(Labrafil M-1980 CS)、およびトウモロコシ油PEG−6複合体(Labrafi
l
適なエトキシル化グリセリドはC8〜C10炭素鎖を有し、例えばグリセリルカプ
リレート/カプレートPEG−4複合体である。
脂肪酸対分散剤の比は1:10〜10:1の範囲であり、好ましくは1:5〜
5:1であり、最も好ましくは1:3〜3:1である。
極性という用語は、pH7.4における水とオクタノールの間の分配係数が1
0未満である化合物を包含するのに用いられる。極性薬剤の分子量は、好ましく
は100Da〜100000Daである。極性薬剤は活性薬剤であるのが好まし
いが、プロドラッグのようなマスクした形態の薬剤であってもよい。「活性薬剤
」という用語は、治療上、薬理学上、薬学上、予防上または診断上活性である化
合物を包含するのに用いられる。
使用に適した極性薬剤の下記のリストは例示のために提供されるのであって、
限定的であることを意味しない。シメチジン、ラニチジン、ナトリウムクロモグ
リケート、およびビスホスホネート、例えばクロドロネートおよびカプトプリル
。ポリペプチド薬剤、例えばインシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンま
たはその画分またはその類似体、黄体形成ホルモン放出ホルモンまたはその類似
体、例えばナファレリン、ブセレリン、ゴセレリン、成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出ホルモン、コロニー刺激因子、エリトロポエチン、ソマトスタチンおよび
類似
体、例えばオクトレオチドおよびバプレオチド、α−、β−またはγ−インター
フェロン、プロインシュリン、グルカゴン、バソプレシン、デスモプレシン、甲
状腺刺激ホルモン、心房性ペプチド(atrial peptides)、組織プラスミノーゲ
ン活性化物質、VIII因子、コレシストキニン、オクトレオチド、多糖類薬剤、例
えば低分子量ヘパリン、遺伝子、例えばDNAまたはDNA構築物、およびアン
チセンス剤。
薬剤が抗菌剤ではないのが好ましい。
組成物は、硬質または軟質ゼラチンカプセルまたは澱粉カプセルを用いてカプ
セル処方物として処方し、極性薬剤を分散剤−脂肪酸混合物または分散剤−ジ−
トリグリセリド混合物、または分散剤−モノ/ジグリセリド混合物に懸濁するこ
とができる。
組成物は、液体でもまたは半固形物でもよい。処方物の精確な物理的性状は、
含まれる脂肪酸の炭素鎖長によって変化する。例えば、カプリン酸(C10)の融
点は32℃である。Labrasol、Brij97またはTween 80とカプリン酸の50:50
混合物は、室温で半固形物となる。一方、カプリル酸(C8)の融点は16℃で
あり、Labrasolとの50:50混合物は室温で液体となる。このような処方物は
、ゼラチンまたは澱粉または他の適当な材料で作成した医薬カプセルに充填する
のに適している。カプセルの液体充填の技術は、十分に確立されている。炭素鎖
長が>8の脂肪酸を含む組成物は、ホットメルトとしてカプセルに充填される。
液体を充填したカプセルは、適当なポリマーでコーティングして、その溶解特性
を変更することができる。しかしながら、硬質ゼラチンカプセルには、ゼラチン
バンドをカプセルの蓋と本体との間の接合部につけて、コーティング中に液体内
容物が漏れだすのを防止する必要がある。共混合したまたは共溶融したLabrasol
/脂肪酸混合物は、これらを充填したカプセルが崩壊すると容易に分散混合物を
形成するので、特に有利である。LabrasolとC6、C8およびC10脂肪
酸との混合物は体温で液体であり、水性媒質(例えば、腸液)と接触すると自然
に乳化する。LabrasolとC12、C14およびC16脂肪酸との混合物は体温で半固体
であり、水性媒質と接触すると容易に分散する。
組成物は、最適の薬学特性を得るためにAvicel、HPMCなどの既知の医薬賦
形剤を含むように処方することもでき、または既知の錠剤成分および方法を用い
て錠剤またはペレット(マイクロカプセル)として処方することもできる。
結腸基部に確実に送達するため、処方物が結腸、好ましくは結腸基部へ到達す
るまで、極性薬剤および吸収促進剤の放出を防止するための手段を設ける。従っ
て、組成物は、極性薬剤および吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段を
含んでなる。本発明者らは、「結腸基部」という用語を上行および横行部を包含
するのに用いる。
コーティングを、カプセル、錠剤またはペレット上に施して、錠剤、カプセル
またはペレットが結腸基部に達するまで放出を防止するのが好ましい。ペレット
は、カプセルにカプセル封入することができる。
カプセル、錠剤またはペレットが結腸に達するまでは、崩壊して薬剤を放出す
ることがないようにする任意のコーティングを用いることができる。コーティン
グは、pH感受性、酸化還元感受性であるか、または特定の酵素または細菌に感
受性であり、コーティングが結腸でだけ溶解しまたは溶解を完了するようなもの
であることができる。従って、カプセル(または錠剤またはペレット)は、結腸
に達するまでは薬剤を放出しない。
コーティングの厚みは、典型的には80μm〜300μmの範囲であり、例え
ば100μm〜250μm、または150μm〜200μmである。用いる特定
のコーティングの厚みは、コーティングを溶解する機構に従って選択される。
好ましいコーティング材料は、pHが5以上で溶解するものである。従って、
コーティングは、胃から出て小腸に入ったときに溶解し始める。コーティングの
厚み層は、約3〜4時間で溶解し、これにより下のカプセルが回腸末端部または
結腸に到達したときにだけ崩壊するように設定される。このようなコーティング
は、Healy著の「腸溶性コーティングおよび遅延放出(Enteric Coatings and Del
ayed Release)」、第7章、胃腸管への薬剤の送達(Drug Delivery to the Gastr
ointestinal Tract)、Hardy et al.監修、Ellis Horwood、チチェスター、19
89年に記載されているように、様々なポリマー、例えばセルロースアセテート
トリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(
HPMCP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、セルロースアセ
テートフタレート(CAP)、およびシェラックから製造することができる。セ
ルロースエステルのコーティングについては、200〜250μmの厚みが好適
である。
特に好ましい材料は、メチルメタクリレート、またはメタクリル酸とメチルメ
タクリレートとのコポリマーである。このような材料は、Eudragitポリマー(商
標)(Rohm Pharma、ダルムシュタット、ドイツ国)として発売されている。Eud
ragitsは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーである。好まし
い組成物は、Eudragit L100とEudragit S100を基剤としている。Eudragit L100
はpH6以上で溶解し、1g乾燥物質当たり48.3%のメタクリル酸単位を含
み、Eudragit S100はpH7以上で溶解し、1g乾燥物質当たり29.2%のメ
タクリル酸単位を含んでいる。好ましいコーティング組成物は、100部のL100
:0部のS100〜20部のL100:80部のS100の範囲のEudragit L100およびEudra
git S100を基剤としている。最も好ましい範囲は70部のL100:30部のS100〜
80部のL100:20部のS100である。コーティングが溶解し始めるpHが高くな
ると、結腸に特異的に送達するのに要する厚みは減少する。Eudragit L100 :S10
0の比が大きい処方物については、150〜200μmの程度の被膜
の厚みが好ましい。これは、サイズ0のカプセルについてのコーティング70〜
110mgに相当する。Eudragit L100:S100の比が小さいコーティングについ
ては、80〜120μm程度の被膜の厚みが好ましく、サイズ0のカプセルにつ
いての30〜60mgのコーティングに相当する。
結腸部には、還元性条件を提供する微生物性の嫌気性生物が高濃度で存在する
。従って、コーティングは、酸化還元感受性の材料を含んでなるのが好ましいこ
とがある。このようなコーティングは、例えばフリーラジカル重合によって合成
されるジビニルアゾベンゼンで架橋したスチレンとヒドロキシエチルメタクリレ
ートとのランダムコポリマーからなることができるアゾポリマーであって、直腸
において酵素的にかつ特異的に分解されるアゾポリマーを含んでなることができ
、またはポリマーはジスルフィドポリマーであることができる(PCT/BE9
1/00006およびVan den Mooter,Int.J.Pharm.,87,37,1992を参照さ
れたい)。
結腸で放出を行なう他の材料はアミロースであり、例えばコーティング組成物
はアミロース−ブタン−1−オール複合体(ガラス状アミロース)をEthocel水
性分散液(Milojevic et al.,Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.,
20,288,1993)と混合することによって調製することができ、またはガラス状ア
ミロースの内部コーティングとセルロースまたはアクリル酸ポリマー材料の外部
コーティングとを含んでなるコーティング処方物(Allwood et al.GB第902
5373.3号明細書)、ペクチン酸カルシウム(Rubenstein et al.,Pharm.R
es.,10,258,1993)、結腸の細菌性酵素によって完全に分解される多糖類であ
るペクチン(Ashford et al.,Br.Pharm.Conference,1992,抄録13)、硫酸コ
ンドロイチン(Rubenstein et al.,Pharm.Res.,9,276,1992)、耐性澱粉(All
wood et al.,PCT WO89/11269,1989年)、デキストランヒ
ドロゲル(Hovgaard and Brondsted,3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.,
要旨集,1994年,87)、ホウ砂改質グアールガムのような改質グアールガ
ム(Rubenstein and Gliko-Kabir,S.T.P.Pharma Sciences,5,41-46,1995)、
β−シクロデキストリン(Sie ke et al.,Eu.J.Pharm.Biopharm.,40(suppl)
,335,1994)、糖類含有ポリマーであって、本発明者らがセロビオース、ラクツ
ロース、ラフィノースおよびスタキオースのようなオリゴ糖に共有結合したメタ
クリル酸ポリマーなどの合成オリゴ糖含有バイオポリマー、または架橋した硫酸
コンドロイチンのような改質ムコ多糖類および金属ペクチン塩、例えばペクチン
酸カルシウムなどの糖類含有天然ポリマーを含んでなるポリマー性構築物を包含
したもの(Sintov and Rubenstein,PCT/US91/03014)、メタク
リレート−ガラクトマンナン(Lehmann and Dreher,Proc.Int.Symp.Control
.Rel.Bioact.Mater.,18,331,1991)、およびpH感受性ヒドロゲル(Kopece
k et al.,J.Control.Rel.,19,121,1992)である。耐性澱粉、例えばガラス
状アミロースは、上部胃腸管の酵素によって分解されないが、結腸での酵素によ
って分解される澱粉である。
あるいは、組成物は他の既知の結腸を標的とする系を用いて結腸に送達するこ
とができる。すべてではないが、幾つかの例は下記の通りである。
The Time Clock Release System(商標)(Pozzi et al.,脈動性薬剤送達の
APV経路(APV Course on Pulsatile Drug Delivery)、Konigswinter、199
2年5月20日)は、活性薬剤を含む錠剤コアが医薬賦形剤の層でコーティング
されている錠剤系である。賦形剤が水和して、表面層が設定時間に破裂するので
ある。Pulsincap(商標)系は、その薬剤内容物を所定時間に放出しまたは胃腸
管内に位置するように形成することができる経口脈動性送達系である。この装置
は、薬剤を含み、ネックオリフィスがヒドロゲル栓で密閉されている不透過性カ
プセル本体から本質的になっている。次に、通常のゼラチンキャップをこの装置
の本体に置く。摂取の後、ゼラチンキャップが溶解して、栓が水和する。所定の
調節された時間に、膨潤した栓が装置の本体から外れることによって、カプセル
内容物が放出され、薬剤を放出することができる(Wilding et al.,Pharm.Res.
,9,654,1992、およびBinns et al.,3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.,要
旨集,1994年,124頁)。
用いることができるもう一つの系は、米国特許第4,871,549号明細書
に記載の時間調整破裂系である(前記特許明細書の内容は、引用によって本明細
書に包含される)。
極性薬剤の結腸への送達は、処方物の希釈が少なくなり、局部的に高濃度を生
じることができるので、特に有利である。これにより投与する処方物の量を最小
にすることができ、有害な副作用が減少し、患者のコンプライアンスを助成もす
る。
脂肪酸およびポリグリコールグリセリドはいずれも、個々に結腸からの極性薬
剤の吸収を増加させることが知られている。しかしながら、ブタやヒトのような
大型哺乳動物で許容可能な効果を得るには、多量の材料を用いなければならない
。必要とされる量は多すぎて、服用できない。
しかしながら、脂肪酸または脂肪酸のモノ/ジグリセリドとポリグリコールグ
リセリドのような分散剤の混合物を用いると、薬剤吸収に相乗効果が見られるこ
とを、意外にも見出だした。これにより、極めて少容量の脂肪酸およびグリセリ
ドを用い、錠剤またはカプセルのような従来の経口投与形態を結腸送達系の基礎
に用いることができるようにすることができる。
この組み合わせで得られた結果は、胆汁酸塩材料であるデオキシコール酸ナト
リウムを用いて動物モデルで得ることができるものと極めて類似している。この
材料は、十分な高濃度では、胃腸管中で吸収増進剤として作用することが知られ
ているが、潜在的副作用(下痢)および毒性を伴う。
本発明は、極性薬剤と、(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその
塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセ
リドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤とを含んでなる組成物の、前
記極性薬剤を患者の結腸へ送達することが望ましい前記患者を治療するための医
薬品の製造における使用も提供する。
好ましくは、医薬品の製造に用いられる組成物は、経口投与の後に結腸で極性
薬剤と吸収促進剤を放出するのに適した手段を更に含んでいる。
本発明は、更に極性薬剤を患者の結腸に投与する方法であって、極性薬剤と、
(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を
含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリドおよび分散剤の混合物
を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を患者の
結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる薬剤送達組成物を患者に投与す
ることを特徴とする方法も提供する。
本発明のこれらの後者の局面について、好ましい極性薬剤、脂肪酸、モノ/ジ
グリセリド、分散剤、および極性薬剤および吸収促進剤を放出するのに適合した
手段は、本発明の薬剤送達組成物の局面の場合と同様である。
本発明の好ましい態様を、添付の図面に関して下記の実施例で詳細に説明する
。
第1図は、インシュリン、およびインシュリン/Labrasol/カプリン酸カプセ
ル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す(4頭
のブタについての平均データー)。
第2図は、インシュリン/Labrasolカプセル処方物をブタの回腸末端部に投与
した後の血漿グルコースの変化を示す(3頭のブタについての平均データー)。
第3図は、インシュリン/カプリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投
与した後の血漿グルコースの変化を示す(3頭のブタについての平均データー)
。
第4図は、インシュリン/Labrasol/カプリル酸およびインシュリン/Labras
ol/ラウリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グ
ルコースの変化を示す(4頭のブタについての平均データー)。
第5図は、インシュリン/Labrasol/ステアリン酸処方物をブタの回腸末端部
に投与した後の血漿グルコースの変化を示す(3頭のブタについての平均データ
ー)。
第6図は、インシュリン/カプリン酸/Brij 97カプセル処方物をブタの回腸
末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す(4頭のブタについての平均
データー)。
第7図は、インシュリン/カプリン酸/Tween 80処方物をブタの回腸末端部に
投与した後の血漿グルコースの変化を示す(4頭のブタについての平均データー
)。
第8図は、インシュリン/Labrasol/カプリン酸/Avicelカプセル処方物をブ
タの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す(4頭のブタについ
ての平均データー)。
第9図は、カルシトニン、およびカルシトニン/Labrasol/カプリン酸カプセ
ル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿カルシウムの変化を示す(4頭
のブタについての平均データー)。
第10図は、ブタの回腸末端部に投与し、LMWHのみまたはLMWH/Labr
asol/カプリン酸を含むカプセル処方物からのLMWHの吸収を示す(4頭のブ
タについての平均データー)。
第11図は、カルシトニン、およびカルシトニン/Labrasol/カプリン酸カプ
セル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿カルシウムの変化を示す(4
頭のブタについての平均データー)。
実施例1
をガラスバイアル瓶に秤量して、40℃に加温し、均一な混合物を形成した。混
合物を35℃に冷却し、インシュリンナトリウム(Eli Lilly、24.7IU/
mg)168mgを加えた。インシュリンが均一に分散したならば、この懸濁液
のそれぞれに秤量した。それぞれのカプセルは、インシュリン28mg(692
IU)、Labrasol175mg、およびカプリン酸175mgを含んでいた。カプ
セルをブタに投与した。ブタを外科的に改変して回盲弁のすぐ上の回腸末端部に
フィステルを挿入し、橈側皮静脈(cephalic vein)にカニューレを挿入して、
繰り返し採血できるようにした。検討には、平均体重が31kgの4頭のブタを
用いた。それぞれのブタに、回腸フィステルを介して1カプセルを投与した。頻
繁に採血を行ない、血漿を分離して、グルコース含量を分析した。コントロール
として、別の検討において、それぞれのブタにインシュリン28mgおよびラク
トース172mgを含む1個の澱粉カプセルを回腸フィステル中に投与した。第
1図は、インシュリン/Labrasol/カプリン酸処方物およびコントロール処方物
を投与した4頭のブタについての平均血漿グルコース対時間のグラフを示す。コ
ントロールでは、血漿グルコース濃度は検討の時間に亙って変化しなかった。対
照的に、Labrasol/カプリン酸処方物についての血漿グルコースには、著しい長
時間の低下が見られた。
実施例2
インシュリンナトリウム(24.7IU/mg)320mgをLabrasol400
0mgと混合した。8個の澱粉カプセルのそれぞれに、インシュリン40mg(
989IU)およびLabrasol500mgに相当する混合物540mgを秤量した
。3頭のブタ(平均体重63kg)のそれぞれにカプセル1個を回腸フィステル
中に投与し、血液試料を実施例1に記載したのと同じ方法で採取して、グルコー
ス分析を行なった。平均血漿グルコース対時間のグラフは第2図に示し、Labras
olが単独では、吸収増加としての効果がLabrasol/カプリン酸混合物(第
1図)よりも著しく低いことを示している。
実施例3
カプリン酸875mgをガラスバイアル瓶に秤量し、40℃に加温して溶融し
た。溶融したカプリン酸に、インシュリンナトリウム(24.7IU/mg)2
02.2mgを撹拌した。4個の澱粉カプセルのそれぞれに、インシュリン40
.4mg(1000IU)およびカプリン酸175mgに相当する懸濁液215
.4mgを秤量した。3頭のブタ(平均体重52kg)のそれぞれに、カプセル
1個を実施例1に記載した方法で回腸フィステルに投与した。平均血漿グルコー
ス対時間グラフを第3図に示す。血漿グルコースには急激な降下が見られたが、
降下の時間はLabrasol/カプリン酸混合物(第1図)と比較して極めて短かった
。第1、2および3図を比較することによって、Labrasol/カプリン酸混合物の
相乗効果が証明される。
実施例4
カプリル酸(鎖長C8)(Sigma)750mgとLabrasol750mgをガラスバ
イアルに秤量し、40℃に加熱して均質混合物を形成した。混合物を35℃に冷
却し、インシュリンナトリウム125mg(3000単位)加えた。150mg
カプリン酸、150mgLabrasolおよびインシュリン600単位に相当するこの
懸濁液の325mgを4個の澱粉カプセルのそれぞれに秤量した。別の組のカプ
セルを、ラウリン酸(鎖長C12)(Sigma)750mg、およびLabrasol750m
gをガラスバイアル瓶に秤量して、50℃に加温して均質混合物を形成すること
によって調製した。インシュリンナトリウム125mg(3000単位)を溶融
混合物に加えた。4個の澱粉カプセルのそれぞれに、ラウリン酸150mg、La
brasol150mgおよびインシュリン600単位に相当する懸濁液325mgを
秤量した。1カプセルを実施例1に記載した回腸フィステルで4頭のブタのそれ
ぞれ(体重約30kg)に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量について
分析した。第4図では、Labrasol/カプリル酸処方物がインシュリン吸収を有意
に増進することが分かる。Labrasol/ラウリン酸も血漿グルコースを低下したが
、これはカプリル酸を含む処方物より効果が少なかった。
実施例5
ステアリン酸(鎖長C18)(Sigma)875mgおよびLabrasol875mgをガ
ラスバイアル瓶に秤量して、70℃に加温して、均質混合物を形成した。混合物
を50℃まで冷却し、インシュリンナトリウム202.2mg(5000単位)
を加えた。4つのデンプンカプセルのそれぞれに、175mgのステアリン酸、
175mgのLabrasolおよび1000単位のインシュリンに相当する混合物39
0.4mgを秤量した。1カプセルを実施例1に記載した回腸フィステルで4頭
のブタのそれぞれ(体重約50kg)に投与した。血漿試料を集め、グルコース
含量について分析した。血漿グルコースデーターを第5図に示す。処方物は血漿
グルコースの低下には無効であった。
第1、4および5図のデータを比較することによって、脂肪酸の炭素鎖長が1
0を超過して増加すると、処方物の吸収増進効果は減少することが分かる。この
現象は、部分的には脂肪酸の融点に関係することがあり、カプリル酸およびカプ
リン酸は体温で液体(融点は、それぞれ16℃および32℃)であるが、ラウリ
ン酸およびステアリン酸は半固体/固体(融点はそれぞれ43℃および69℃)
となる。
実施例6
カプリン酸875mgおよびポリオキシエチレン10オレイルエーテル
物を形成した。混合物を35℃に冷却し、インシュリンナトリウム145.9m
g(3500単位)を加えた。4個の澱粉カプセルのそれぞれに175mgカプ
リン酸、175mgBrij 97および700単位のインシュリンに相当する懸濁液
379.2mgを秤量した。1カプセルを実施例1に記載した回腸フィステルで
4頭のブタのそれぞれ(体重約35kg)に投与した。血漿試料を集め、グルコ
ース含量について分析した。第6図は、処方物についての血漿グルコース/時間
曲線を示す。血漿グルコースの顕著で長時間の低下が得られた。
実施例7
カプリン酸750mgおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(T
ween 80,ICI)をガラスバイアル瓶に秤量し、40℃に加温して、均質混合物を
形成した。混合物を35℃に冷却し、インシュリンナトリウム125mg(30
00単位)を加えた。4個の澱粉カプセルのそれぞれに150mgカプリン酸、
150mgBrij 97および600単位のインシュリンに相当する懸濁液325m
gを秤量した。1カプセルを実施例1に記載した回腸フィステルで4頭のブタの
それぞれ(体重約30kg)に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量につ
いて分析した。第7図は、処方物についての血漿グルコース/時間曲線を示す。
比較的短時間の血漿グルコースの急激な降下が得られた。
実施例8
Labrasol600mgおよびカプリン酸300mgをガラスバイアル瓶に秤量し
、40℃に加温して均質混合物を形成した。Labrasol/カプリン酸に微晶質セル
ロース(Avicel PH102,FMC)900mgを加えた後、インシュリンナトリウム3
25mg(7200単位)を加えた。4個の澱粉カプセルのそれぞれに100m
gLabrasol、50mgカプリン酸、および1200単位のインシュリンに相当す
るペースト354mgを秤量した。従って、それぞれカプセルは、実施例1と比
較してより少ない量の吸収促進剤、Labrasol/カプリン酸比2:1(前例は1:
1)を含んでいた。1カプセルを実施例1に記載した回腸フィステルで4頭のブ
タのそれぞれ(体重約60kg)に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量
について分析した。第8図は、処方物についての血漿グルコース/時間曲線を示
す。処方物は、Labrasolおよびカプリン酸の量が少なくなっていても、血漿グル
コースの低下に有効であった。
実施例9
サケカルシトニン、マンニトールおよび緩衝剤塩を含んでなる顆粒を調製した
。ガラスバイアル瓶にLabrasol1200mgおよびカプリン酸400mgを秤量
した。バイアルのないよう物を40℃に加熱して、カプリン酸が分散してしまう
まで混合した。Labrasol/カプリン酸混合物に、サケカルシトニン顆粒1200
mg(=60000IUサケカルシトニン)を混合した。4個の澱粉カプセルの
それぞれに150mgLabrasol、50mgカプリン酸、および150mgカルシ
トニン顆粒(7500IUカルシトニン)、Labrasol/カプリン酸比3:1に相
当する混合物350mgを秤量した。1カプセルを実施例1に記載した回腸フィ
ステルを通して4頭のブタのそれぞれ(体重約100kg)に投与した。血漿試
料を頻繁な間隔で集め、血漿画分を分離して、カルシウム含量について分析した
。処方物についての平均血漿カルシウム対時間曲線を第9図に示す。別の実験で
は、体重が50kgの4頭のブタのそれぞれに、カルシトニン22500IUお
よびラクトース196mgを含む1カプセルを投与した。この処方物についての
平均血漿カルシウム対時間曲線も、第9図に示す。コントロール処方物では、投
与量が増進剤処方物の3倍でありかつブタの体重が50kg少なかったにも拘ら
ず、血漿カルシウムの降下は無視し得る程度であった。このことによって更に、
Labrasol/カプリン酸処方物の有効性が強調された。
実施例10
ガラスバイアル瓶に、Labrasol875mgおよびカプリン酸875mgを秤量
した。バイアル瓶の内容物をカプリン酸が分散してしまうまで40℃に加温した
。低分子量ヘパリン(LMWH、145IU/mg)1741mgを、溶融した
Labrasol/カプリン酸混合物に加えた。8個の澱粉カプセルのそれぞれにLMW
H174mg、87.5mgLabrasol、および87.5mgカプリン酸に相当す
る混合物349mgを秤量した。体重が約65kgの4頭のブタのそれぞれに、
カプセル2個を実施例1に記載した回腸フィステル中に投与した。コントロール
として、それぞれのブタにLMWH粉末174mgを含む2個の澱粉カプセルを
投与した。血漿試料を集め、抗Xa因子活性を特許商品の分析キットを用いて分析
した。既知量のLMWHを含む標準物での抗Xa因子活性を測定することによって
、ブタ血漿試料中のLMWH含量を算出した。増進剤およびコントロール処方物
についての血漿LMWH濃度対時間グラフを第10図に示す。Labrasolおよびカ
プリン酸を含む処方物は、LMWHの結腸吸収の増進に有効であった。
実施例11
ガラスバイアル瓶に、Labrasol1050mgおよびカプリン酸1050mgを
秤量した。バイアル瓶の内容物をカプリン酸が分散してしまうまで40℃に加熱
混合した。Labrasol/カプリン酸混合物にサケカルシトニン(Carlbiotech、コペ
ンハーゲン、5500IU/mg)24.55mgを混合した。サケカルシトニ
ンが均一に分散したならば、分散液の354mgのアリクウォットを5個の澱粉
カプセルのそれぞれに秤量した。サケカルシトニン4.09mg、Labrasol17
5mgおよびカプリン酸175mgを含むカプセルを4頭のブタ(体重約47k
g)のそれぞれに、実施例1に記載した回腸フィステルを介して投与した。血漿
試料を頻繁な間隔で集め、血漿画分を分離して、カルシウム含量について分析し
た。処方物についての平均血漿カルシウム対時間曲線を第11図に示す。コント
ロールとして、4頭のブタのそれぞれに、カルシトニン4.1mgおよびラクト
ース196mgを含む1カプセルを投与した。処方物についての平均血漿カルシ
ウム対時間曲線も、第11図に示す。コントロール処方物では、血漿カルシウム
の降下は無視し得る程度であり、一方、Labrasolおよびカプリン酸を含む処方物
については、血漿カルシウムの長時間の大きな降下が見られた。
実施例12
ガラスバイアル瓶に、Labrasol875mgおよびカプリン酸875mgを秤量
した。バイアル瓶の内容物をカプリン酸が分散してしまうまで40℃に加熱混合
した。Labrasol/カプリン酸混合物にカプトプリル(Sigma)600mgを撹拌し
た。カプトプリルが均一に分散したならば、懸濁液の470mgのアクリウォッ
トを4個のサイズ0の澱粉カプセルのそれぞれに秤量した。それぞれのカプセル
は、カプトプリル120mg、Labrasol175mgおよびカプリン酸175mg
を含んでいた。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】1997年8月13日
【補正内容】
請求の範囲
1. 極性薬剤と、(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩お
よび分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリド
および分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に処方物が末端
回腸または結腸へ到達するまで極性薬剤および吸収促進剤の放出を防止するのに
設けた手段とを含んでなる、結腸へ送達するための薬剤送達組成物。
2. 脂肪酸対分散剤の比が1:10〜10:1の範囲にある、請求の範囲第
1項に記載の薬剤送達組成物。
3. 脂肪酸がカプリン酸またはその塩である、請求の範囲第1項または第2
項に記載の薬剤送達組成物。
4. 分散剤がポリグリコールグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、またはポリオキシエチレ
ングリコールエステル、またはそれらの混合物である、請求の範囲第1〜3項の
いずれか1項に記載の薬剤送達組成物。
5. ポリグリコールグリセリドが、グリセリルカプリレート/カプレートお
よびPEG−8カプリレート/カプレート複合体である、請求の範囲第4項に記
載の薬剤送達組成物。
6. 極性薬剤がインシュリン、カルシトニン、デスモプレシン、成長ホルモ
ン、成長ホルモン放出ホルモン、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン、黄体形
成ホルモン放出ホルモンまたはその類似体、インターフェロン(α、β、γ)、
エリトロポエチン、ビスホスホネート、アンチセンス剤、またはDNのいずれか
である、請求の範囲第1〜5項のいずれか1項に記載の薬剤送達組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 極性薬剤と、(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩お よび分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリド および分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤およ び吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる結腸へ送達する ための薬剤送達組成物。 2. 脂肪酸対分散剤の比が1:10〜10:1の範囲にある、請求の範囲第 1項に記載の薬剤送達組成物。 3. 脂肪酸がカプリン酸またはその塩である、請求の範囲第1項または第2 項に記載の薬剤送達組成物。 4. 分散剤がポリグリコールグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、またはポリオキシエチレ ングリコールエステル、またはそれらの混合物である、請求の範囲第1〜3項の いずれか1項に記載の薬剤送達組成物。 5. ポリグリコールグリセリドが、グリセリルカプリレート/カプレートお よびPEG−8カプリレート/カプレート複合体である、請求の範囲第4項に記 載の薬剤送達組成物。 6. 極性薬剤がインシュリン、カルシトニン、デスモプレシン、成長ホルモ ン、成長ホルモン放出ホルモン、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン、黄体形 成ホルモン放出ホルモンまたはその類似体、インターフェロン(α、β、γ)、 エリトロポエチン、ビスホスホネート、アンチセンス薬剤、またはDNのいずれ かである、請求の範囲第1〜5項のいずれか1項に記載の薬剤送達組成物。 7. 組成物が、経口投与の後に結腸基部で極性薬剤および吸収促進剤を放出 するのに適合している、請求の範囲第1〜6項のいずれか1項に記載の薬剤送達 組成物。 8. 組成物を、腸内で見られる条件によって溶解する材料でコーティングし ているカプセル、錠剤またはペレットに処方する、請求の範囲第1〜7項のいず れか1項に記載の薬剤送達組成物。 9. コーティングが酸化還元感受性である材料を含んでなる、請求の範囲第 8項に記載の薬剤送達組成物。 10. コーティングがアゾポリマーまたはジスルフィドポリマーを含んでな る、請求の範囲第9項に記載の薬剤送達組成物。 11. コーティングが、結腸に存在する酵素または細菌によって分解される 材料を含んでなる、請求の範囲第8項に記載の薬剤送達組成物。 12. コーティングが、pH5以上で溶解する材料を含んでなる、請求の範 囲第8項に記載の薬剤送達組成物。 13. コーティングが、メチルメタクリレート、またはメタクリル酸とメチ ルメタクリレートのコポリマーを含んでなる、請求の範囲第12項に記載の薬剤 送達組成物。 14. コーティングがセルロースエステルを含んでなる、請求の範囲第12 項に記載の薬剤送達組成物。 15. コーティングの厚みが80μm〜300μmの範囲である、請求の範 囲第8〜14項のいずれか1項に記載の薬剤送達組成物。 16. 極性薬剤と、(a)6〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩 および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリ ドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤とを含んでなる組成物の、前記 極性薬剤を患者の結腸に送達することが望ましい前記患者を治療するための医薬 品の製造における使用。 17. 極性薬剤を患者の結腸へ投与する方法であって、極性薬剤と、(a)6 〜16個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んで なる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含ん でなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を患者の結腸で 放出するのに適合した手段とを含んでなる薬剤送達組成物を患者に投与すること を特徴とする方法。
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