KR100498646B1 - 경구용 펩티드 약학적 조성물 - Google Patents

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제임스 피. 길리건
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유니진 래브라토리스, 인코포레이티드
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Abstract

경구로 투여되는 펩티드 활성제의 생체이용률은 본 발명의 성분들을 위를 통해서 이송하는 내산성 보호 부형제의 덕택으로 장에 펩티드의 목표 방출을 제공하는 약학적 조성물에 의해서 강화된다. 조성물은 흡수 증강제 및 국소적 장의 pH를 낮추기에 충분한 양의 pH 강하제를 포함한다. 모든 성분들은 펩티드와 함께 장애 같이 방출된다.

Description

경구용 펩티드 약학적 조성물
본 발명은 활성 화합물이 그들의 분자구조에 다수개의 아미노산과 하나 이상의 펩티드 결합을 포함하는 경구용 펩티드 약학적 조성물 및 경구 투여될 때 그러한 펩티드 활성 화합물의 생체이용률 향상방법에 관한 것이다.
수많은 인간 호르몬, 신경전달물질 및 다른 중요한 생물학적 화합물은 그들의 분자구조의 실질적인 부분으로서 펩티드를 갖는다. 환자들의 이러한 펩티드 화합물 수준을 증가시키는데 많은 질병이 양성적으로 반응한다. 효과적인 치료양의 그러나 생물학적으로 관련된 펩티드는 다양한 방식으로 환자들에게 투여될 수 있다. 그러나 이후 더 설명하겠지만, 이러한 형태의 활성 화합물로 바람직한 경구 투여는 매우 어렵다.
예컨대, 연어 칼시토닌은 뼈에서 칼슘의 소비를 감소시키는 펩티드 호르몬이다. 연어칼시토닌은 뼈와 관련된 질병 및 칼슘 장애(골다공증, 파제트 병, 악성 칼슘과다혈증 등)를 치료하는데 사용될 때, 뼈의 밀도를 유지하는데 도움을 주는 효과를 갖는다. 많은 형태의 칼시토닌(인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 엘카토닌(elkatonin), 돼지 칼시노닌, 및 닭 칼시토닌)이 분리된었다. 다양한 칼시토닌 형태 중에는 현저한 구조적 비동족관계가 있다. 예컨대, 인간 칼시토닌을 구성하는 아미노산과 연어 칼시토닌을 구성하는 아미노산 사이에는 단지 50%의 동일성이 있다. 분자 구조의 차이에도 불구하고, 연어 칼시토닌은 상술한 칼시토닌-반응의 질병의 인간치료에 사용될 수 있다.
종래에 사용된 펩티드 약학적은 주사 또는 코 투여(nasal administration)로 종종 투여되었다. 인슐린은 주사에 의해 종종 투여되는 펩티드 의약의 일예이다. 보다 더 바람직한 경구 투여는, 펩티드 활성 화합물이 위와 장에서 분해되기 쉽기 때문에 확실치 않은 경향이 있다. 예컨대, 종래기술은 경구 투여될 때 연어칼시토닌의 재생 가능한 혈액수준을 얻는 능력을 보고한 바 없다. 이것은 연어 칼시토닌이 위장관내에서 충분한 안정성이 부족하고, 장벽을 통하여 혈액으로 불충분하게 이전되는 경향이 있기 때문이다. 그러나 주사 및 코 투여는 경구 투여보다, 편리하지 못하고 환자를 보다 불쾌하게 한다. 종종 이러한 불편이나 불쾌는 치료섭생에 따라 실질적인 환자 불복종을 초래한다. 따라서 인슐린, 연어 칼시토닌 및 여기에서 더 상세하게 설명되는 다른 것들과 같은 펩티드 의약을 더 효과적이고 재생가능한 경구 투여에 대한 기술이 필요하다
위와 장의 단백질분해 효소는, 그들이 혈류로 흡수되기 전에 비활성화되도록, 펩티드를 분해한다. (전형적으로 최적 산성 pH를 가지는) 위의 프로테아제에 의한 단백질 분해에 잔존하는 소정량의 펩티드는, 이후 소장의 프로테아제와 (전형적으로 최적 중성 내지 염기성 pH를 가지는) 췌장에 의해 분비된 효소와 직면한다. 연어 칼시토닌과 같은 펩티드의 경구 투여로 인한 특정 어려움은 비교적 큰 크기의분자와, 그것을 운반하는 전하 분포를 포함한다. 이것은 연어 칼시토닌이 장벽을 따라 점액을 관통하거나 혈액으로 장의 쇄자연망(brush border membrane)을 가로지르는 것을 더 어렵게 한다. 또한 이러한 부가적인 문제점들은 제한된 생체이용률의 원인이 된다.
따라서 본 발명의 목적은 약학적 펩티드, 예컨대, 인슐린, 연어 칼시토닌, 바소프레신 및 여기에 설명되는 다른 것들과 같은 생리학적으로 활성인 펩티드제를 확실히 전달하기 위한 치료적으로 효과적인 경구용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 그러한 펩티드의 생체이용률을 향상시키기 위한 치료방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 연어 칼시토닌을 경구 투여함으로써 뼈와 관련된 질병 및 칼슘 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 활성인 펩티드제를 경구 투여하기 위한 약학적 조성물을 제공하고, 약학적 조성물은;
(A) 상기 활성 펩티드제의 치료적으로 효과적인 양;
(B) 적어도 하나의 의학적으로 허용 가능한 pH-강하제;
(C) 상기 활성제의 생체이용률을 증진시키기에 효과적인 하나 이사의 흡수 증강제; 및
(D) 상기 활성 펩티드제와 위 프로테아제 사이의 접촉을 방지하면서 환자의 위를 통하여 상기 약학적 조성물을 이송하기에 효과적인 내산성 보호 부형제를 포함하고;
상기 pH-강하제는, 상기 조성물이 10㎖의 0.1M 중탄산 나트륨 수용액에 첨가된다면, 상기 용액의 pH를 5.5 보다 높지 않도록 낮추기에 충분한 양으로, 상기 의학 조성물에 존재한다.
바람직한 펩티드 활성제는 인슐린, 바소프레신, 연어 칼시토닌 및 이하 언급되는 다른 것들, 특히 연어 칼시토닌을 포함하지만 한정되지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여되는 치료적인 펩티드 활성제의 생체이용률 향상방법을 제공하고, 상기 방법은 위의 프로테아제와 상기 펩티드제 사이의 접촉을 실질적으로 방지하는 내산성 보호 부형제의 보호 하에서 환자의 입과 위를 통하여 상기 펩티드 활성제, pH 강하제 및 흡수 증강제의 통과 후에 환자의 장으로, 하나 하나의 pH-강하제와 하나 이상의 흡수 증강제와 함께, 상기 펩티드 활성제를 선택적으로 방출하는 것을 포함하고, 상기 pH-강하제와 그것과 함께 방출된 다른 화합물은, 10㎖의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가된다면, 상기 용액의 pH를 5.5이하로 낮추기에 충분한 양으로 상기 장으로 방출된다.
다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여된 연어 칼시토닌의 생체이용률 향상방법을 제공하고, 상기 방법은 위의 프로테아제와 상기 연어 칼시토닌 사이의 접촉을 실질적으로 방지하는 장용성 코팅제의 보호 하에서 환자의 입과 위를 통하여 상기 연어 칼시토닌, 상기 pH-강하제 및 상기 흡수 증강제의 통과 후에 환자의 장으로, 하나 이상의 pH 강하제와 하나 이상의 흡수 증강제와 함께, 상기 연어 칼시토닌을 선택적으로 방출하는 것을 포함하고, 상기 pH 강하 화합물은, 10밀리리터의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가된다면, 상기 용액의 pH를 5.5이하로 낮추기에 충분한 양으로 상기 장으로 상기 부형제에 의해 방출된다.
본 발명은 (1)(전형적으로 산성 pH에서 가장 활성적인) 위의 프로테아제와 (2)(전형적으로 중성-염기성 pH에서 가장 활성적인) 장 또는 췌장의 프로테아제에 의한 단백질 분해의 공격으로부터 펩티드를 동시에 보호함으로써 펩티드 활성 화합물의 단백질 분해의 가능성을 감소시킨다.
그런 다음 본 발명은, 단백질 분해로부터 펩티드 보호를 지속하면서, 펩티드가 혈액으로 장의 쇄자연막을 가로지르는 과정을 촉진시킬 것이다.
내산성 보호 부형제는 위의 산성-작용하는 프로테아제로부터 펩티드 활성제를 보호한다. 그런 다음 상당한 양의 (펩티드 활성제가 혼합된) 산은 장의 프로테아제의 pH를 최적 활성도 범위 이하로 낮춤으로써 장에서, 중성-염기성에서 작용하는 프로테아제(예컨대, 루미날(luminal) 또는 소화 프로테아제와 쇄자연막의 프로테아제) 활성을 감소시킨다. 본 발명의 흡수 증강제는 장막층, 쇄자연막을 통해서 혈액으로 펩티드제의 운송을 향상시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, pH 강하 화합물과 흡수 증가제를 동시에 사용하면 흡수 중강제 또는 pH 강하 화합물을 단독으로 사용하는 것에 비해 생체이용률을 놀랄만한 상승 작용적 효과를 제공한다. 표 4(아래), 제제(formulation) Ⅰ(연어 칼시토닌 단독), 표 3, 제제 I(연어 칼시토닌과 pH 강하 화합물) 및 표 4, 제제 Ⅱ(연어 칼시토닌 및 흡수 증강제)와 표 4 제제 Ⅲ(연어 칼시토닌, pH 강하 화합물 및 흡수 증강제)을 비교하라.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 본 발명의 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따라, 펩티드 활성성분에 의한 치료가 요구되는 환자들에게, 팹티드 활성성분의 경구용 약학적 조성물을 약학 산업에서 보통 크기의 바람직하게 필수적이지는 않지만, (적절한 투약량으로) 정제 또는 캡슐 형태로 제공된다. 이하, 약품의 투여량 및 빈도를 더 상세하게 설명한다. 유익할 수 있는 환자는 펩티드 함유 화합물의 증가 수준에 친화적으로 반응하는 질병으로부터 고통을 겪는 사람들 이다. 예컨대, 본 발명에 따른 경구용 연어 칼시토닌은 칼슘 장애나 뼈의 질병으로 고통받는 환자들을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 예컨대, 경구용 칼시토닌, 바람직하게 연어 칼시토닌으로, 골다공증, 파제트병, 악성 칼슘과다혈증등을 치료하는데 사용될 수 있다.
많은 이유로 인하여, 연어 칼시토닌은 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 활성 성분이다. 예컨대, 연어 칼시토닌은 비록 인간 환자에 대하여 의약제로서 사용될지라도, 심지어 인간 칼시토닌 이상의 많은 장점을 제공한다. 인간의 골다공증을 치료하기 위해 인간 칼시토닌 대신에 연어 칼시토닌을 사용함으로써 제공되는 장점들 중에는, 증가된 효능, 무통 및 증가된 반감기(half-life)가 있다. 연어 칼시토닌은 인간 칼시토닌보다 낮은 투약량이 필요하기 때문에, 본래의 인간 칼시토닌보다 치료에서 더 효과적이다. 두 칼시토닌의 아미노산 서열에서 단지 50%의 동질성 때문에, 연어와 인간 칼시토닌 사이에 실질적인 비-상동성이 있다.
출원인은 본 발명에 따라 경구 투여될 때, 연어 칼시토닌이 그것의 분자량에 대해서 기대되는 것보다 기대 이상의 높은 생체이용률을 갖고 있다는 것을 알아냈다. 출원인은, 본 발명의 경구 제제에서, 연어 칼시토닌의 생체이용률이 부갑상선 호르몬의 생체이용률을 상당히 초과하고, 출원인의 체내 비교 실험에서 유사한 분자량의 펩티드(PTH에 대한 34 아미노산 대 sCT에 대한 32)를 초과한다는 것을 발견하였다.
이론으로 제한하지 않고, 본 발명의 약학적 조성물은 생체이용률에 대한 일련의 다르고 관련되지 않은 본래의 장애를 극복하는 것으로 생각된다. 약학적 조성물의 다양한 성분은 적절한 메카니즘으로 각자에게 서로 다른 장애를 극복하도록 작용함으로써, 결국 펩티드 활성 성분의 생체이용률에 상승적인 효과를 준다. 이하 설명한 바와 같이, 연어 칼시토닌의 고유의 물리적 및 화학적 특성과 그 밖의 펩티드는 그것의 생체이용률을 상승시키는데 있어서 다른 것들보다 더 효과적인 확실한 흡수 증강제를 만든다.
펩티드 활성 화합물은 경구 투여될 수 있다. 본 발명에 따라, (대부분이 산 성 pH범위에서 활성인) 위 프로테아제 및 (대부분이 중성-염기성 pH 범위에서 활성인) 장 또는 췌장의 프로테아제에 의한 펩티드의 단백질 분해가 감소된다. 용해도 증강제는 장의 상피벽을 통하여 펩티드 활성제의 통과를 돕는다.
또한, 이론으로 제한하지 않고, 본 발명에 따라, 펩티드가 연어 칼시토닌이나 다른 활성 펩티드와 그것을 분해할 수 있는 위 프로테아제 사이의 접촉을 실질적으로 방지하기 위한 적절한 내산성 보호 부형제의 보호 하에서 위를 통하여 운송 되는 것 같다. 본 발명의 약학적 조성물이 일단 위를 통과하여 주로 염기성-중성 pH가 우세하고, 프로테아제가 최적의 중성-염기성에 작용하는 경향이 있는 장 영역으로 들어가면, 장용성 코팅제 또는 다른 부형제는 (각각 서로 근접하여) 펩티드와 산을 방출한다.
산은 (활성제가 방출되는) 국소적 장의 pH를 많은 체내의 프로테아제에 대한 최적 범위 이하의 수준으로 낮추는 것으로 생각된다. 이러한 pH의 감소는 장의 프로테아제의 단백질 분해 활성도를 감소시킴으로써, 잠재적인 분해로부터 펩티드를 보호할 수 있다. 이러한 프로테아제의 활성도는 본 발명에 의해 제공되는 일시적으로 산성인 환경에 의해 감소된다. 충분한 산은 국소적인 장의 pH가 일시적으로 5.5 이하, 바람직하게 4.7 이하, 더 바람직하게 3.5 이하로 낮아지도록 제공되는 것이 바람직하다. 이하( "pH-강하제" 로 표제된 부분에서) 서술된 중탄산나트륨 실험은 필요한 산의 양을 지시한다. 바람직하게, 감소된 장의 pH 상태는, 적어도 약간의 펩티드제가 혈류로 장벽을 가로지르는 기회를 가질 때까지, 단백질 분해로부터 변성으로부터 펩티드제를 보호하기에 충분한 기간동안 존속한다. 연어 칼시토닌에 대하여, 실험은 활성성분이 십이지장, 회장 또는 결장으로 직접적으로 주사될 때 연어 칼시토닌의 최대 혈액수준에 대하여 5-15분의 Tmax를 증명하였다. 본 발명의 흡수 증강제는 혈액으로 펩티드 흡수를 상승적으로 증진시킴과 동시에 감소된 단백질분해의 활성상태가 우세하다.
향상된 생체이용률의 목적을 달성할 수 있는 본 발명의 메카니즘은 가능한 한 동시에 함께 방출되는 약학적 조성물의 활성 성분을 가짐으로써 촉진된다. 이러한 결과를 위하여, 위의 프로테아제로부터의 보호를 제공하는 것과 조화를 이루어 어 가능한 한 낮은 장용성 코팅제 부피를 유지하는 것이 바람직하다. 따라서 이와 같이 장용성 코팅제는 펩티드 방출, 또는 펩티드와 아주 근접한 시간에서의 다른 성분의 방출을 방해하기 어렵다. 장용성 코팅제는 일반적으로 약학적 조성물의 나머지(즉, 장용성 코팅제를 제외한 조성물의 다른 성분들) 중량에 대하여 30% 이하로 첨가한다. 바람직하게, 20% 이하, 더 바람직하게 장용성 코팅제는 코팅되지 않은 성분들의 중량에 대하여 10% 내지 20% 사이로ㅗ 첨가한다.
(이하 더 상세하게 설명된 바와 같이) 용해도 증강제 및/또는 운송 증강제일 수 있는 흡수 증강제는 장에서 혈액까지 펩티드제의 운송을 돕고, 감소된 장의 pH 와 감소된 장의 단백질 분해 활성도의 시간주기 동안에 더 발생되도록 진행을 증진시킬 수 있다. 많은 표면활성제(surface active agents)는 용해도 증강제 및 운송(흡수) 증강제로서 작용할 수 있다. 또한 이론으로 제한하지 않고, 증가하는 용해는 (1)본 발명의 활성 성분의 장 수성 부분으로의 보다 많은 동시적 방출 (2)장벽에 따른 점액층에 더 나은 펩티드의 용해성과 더 나은 이송을 제공할 수 있다. 펩티드 활성성분이 장벽에 도달하면, 흡수 강하제는 장의 쇄자연막을 통하여 혈액으로 보다 나은 이송을 제공한다. 이하 상세하게 설명된 바와 같이, 많은 바람직한 화합물이 두 가지 기능을 모두 제공할 수 있다. 그러한 경우, 이러한 기능 모두를 사용하는 바람직한 실시예는, 단지 하나의 부가 화합물을 약학적 조성물에 첨가함으로써, 두 가지 기능을 모두 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 각각의 약학적 조성물 성분을 개별적으로 설명한다. 복합 pH 강하제 또는 복합 증강제의 결합뿐만 아니라, 단지 단독 pH 강하제 및/또는 단독 증강제를 사용할 수 있다. 이하, 바람직한 결합을 설명한다.
펩티드 활성 성분
본 발명에 따라, 경구 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 펩티드 활성성분은, 생리학적으로 활성적이고 다수개의 아미노산과 그것의 분자구조에서 하나 이상의 펩티드 결합을 가지는 치료제를 포함한다. 본 발명은, 여러 메카니즘에 의해, 활성제의 하나 이상의 펩티드 결합을 쪼개지는 경향이 있는 프로테아제에 의한 활성 성분의 분해를 억제한다. 분자 구조는 그 밖의 치환기 또는 변형을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 여기에서 바람직한 펩티드 활성제인 연어 칼시토닌은 그것의 C-종단에서 아미드화된다. 인공 펩티드뿐만 아니라 천연 펩티드가 본 발명에 따라 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 펩티드 활성 성분은 인슐린, 바소프레신, 칼시토닌(바람직한 연어 칼시토닌뿐만 아니라 다른 칼시토닌을 포함하는)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 예는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드, 부갑상선 호르몬, 황체 형성 호르몬방출 인자, 에리스로포이에틴, 조직 플라스미노겐 활성자, 인간 성장 호르몬, 아드레노코르티코토트로핀, 다양한 인터루킨, 엔케팔린 등을 포함한다. 많은 다른 것들은 종래에 공지되었다. 위장관 내에서 분열하게 되어 있는 펩티드 결합을 가지는 약학적 화합물은 본 발명에 의해 제공되는 그러한 분열의 감소 때문에 본 발명에 따른 경구 투여로부터 이익을 얻게 된다.
연어 칼시토닌이 사용될 때, 바람직하게 연어칼시토닌은 (장용성 코팅제를 제외한) 전제 약학적 조서울의 총 중량에 대하여 0.02 내지 0.2 중량%를 포함한다. 연어 칼시토닌은 (예컨대, 켈리포니아 토렌스 소재의 바켐(BACHEM)사로부터) 상업적으로 입수가능하다. 또한 연어 칼시토닌은 이하 간단하게 설명되는 소정의 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다른 펩티드 활성제는 활성 화합물에 대한 바람직한 목표 혈액 농도와 본 발명의 경구 투여 시스템에서 그것의 생체이용률에 의존하면서 더 높거나 낮은 농도에 존재하여야 한다. (몇몇은 표 8에 기록된다.)
연어 칼시토닌 전구체는 종래에 알려진 화학 또는 재결합 합성에 의해 생성될 수 있다. 다른 아미드화된 펩티드 활성제의 전구체는 같은 방식으로 생성될 수 있다. 재결합 생성은 비용이 상당히 효과적이다. 전구체는 종래에 알려진 아미드화 반응에 의해 활성 연어 칼시토닌으로 전환된다. 예컨대, 효소의 아미드화는 미국 특허 4,708,934호 및 유럽특허공보 0 308 067호 및 0 382 403호에서 설명된다. 재결합 생성은 전구체와 전구체에서 연어 칼시토닌으로의 전환을 촉진시키는 효소에 대하여 모두 바람직하다. 그러한 재결합 생성은 생물공학, 11권(1993)의 64-70 페이지에 서술되어 있는데, 생물공학은 전구체에서 아미드화된 생성물로의 전환을 더 설명한다. 생물공학에서 기록된 재조합 생성은 천연 연어 칼시토닌과, 용액 및 고상의 화학적 펩티드 합성을 사용하여 생성된 연어 칼시토닌과 동일하다.
바람직한 재결합 연어 칼시토닌(rsCT)의 생성은, 예컨대, 글루타티온-S-전이효소와 함께 가용성의 융합 프로테인으로서 대장균(E. Coli)에서 글리신-연장 연어 칼시토닌 전구체를 생성함으로써, 실행할 수 있다. 글리신-연장 전구체는 상기 인용된 생물공학 기사에서 서술된 바와 같이 C-종단(여기서 연어 칼시토닌은 -pro-NH2에서 종결하는 반면, 전구체는 -pro-Gly에서 종결한다. 상기 간행물에서 설명된 α-아미드화 효소는 전구체에서 연어 칼시토닌으로의 전환에 촉매작용을 한다. 효소는 바람직하게 재결합으로, 예컨대, 중국 햄스터의 난소세포(CHO)에서 생성된다.)을 제외하고는 활성 연어 칼시토닌과 동일한 분자 구조를 갖는다. 다른 아미드화된 펩티드에 대한 다른 전구체는 유사한 방식으로 생성될 수 있다. 또한 아미드화 또는 다른 부가적 기능을 필요로 하지 않는 펩티드도 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 다른 펩티드 활성제는 상업적으로 입수가능하고 또는 종래에 알려진 기술에 의해 생성될 수 있다.
pH-강하제
연어 칼시토닌의 각각의 투여와 함께 투여되는 pH 강하 화합물의 총량은 바람직하게, 그것이 장으로 방출될 때, 장에서 발견되는 프로테아제에 대하여 실질적으로 최적 pH 이하로 국소적 장내의 pH를 낮추기에 충분한 양이어야 한다. 요구되는 양은 사용된 pH 강하제의 타입(이하 설명된)과 주어진 pH 강하제에 의해 제공되는 양이온의 등량을 포함하는 여러 요소에 따라 필연적으로 변화할 것이다. 실제로, 우수한 생체이용률을 제공하기 위하여 요구되는 양은 10㎖의 0.1M 중탄산나트륨 용액에 첨가될 때, 중탄산나트륨 용액의 pH를 5.5 보다 높지 않게, 바람직하게 4.7보다 높지 않게, 가장 바람직하게 3.5이하로 낮추는 양이다. pH를 낮추기에 충분한 산은, 앞의 실험에서, 약 2.8로 일부 실시예에서 사용되었다. 바람직하게 적어도 300 ㎎, 더 바람직하게 적어도 400 ㎎의 pH 강하제가 본 발명의 약학적 조성물에서 사용된다, 앞서 말한 선택은 둘 이상의 그러한 약제가 결합에 사용되는 모든 pH 강하제의 총 결합된 중량과 관련이 있다. 경구 제제는 pH 강하 화합물과 함께 방출될 때, 상술된 중탄산나트륨 시험의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 염기의 양을 포함하지 않아야 한다.
본 발명의 pH 강하제는 위장관내에서 유독성이 없고 수소 이온(전형적 산)을 운반하거나 국부적 환경에서 더 높은 수소이온 함량을 유도할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 어떠한 화합물이다. 또한 그러한 화합물의 어떠한 결합일 수 있다. 본 발명에 사용된 하나 이상의 pH 강하제는 4.2 보다 높지 않고, 바람직하게 3.0 이하의 pKa를 갖는 것이 바람직하다. 또한 pH 강하제는 상온에서 100㎖의 물당 적어도 30 그램의 용해도를 갖는 것이 바람직하다.
더 높은 수소이온 함량을 유도하는 화합물의 예는 염화 알루미늄 및 염화 아연을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 전형적인 산은, 아미노산의 산염(예컨대, 아미노산 염산염) 또는 그것의 유도체들을 포함하지만 이에 한정되진 않는다. 이러한 예는 아세틸글루타민산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 베타인, 카르니틴, 카르노신, 시트룰린, 크레아틴, 글루타민산, 글리신, 히스티딘, 히드록시라이신, 히드록시프롤린, 하이포타우린, 이소류신, 류신, 라이신, 메틸히스티딘, 노르류신, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 사르코신, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 산염들이다.
유용한 pH 강하 화합물의 다른 예는 아세틸살리신산, 아세트산, 아스코르빅산, 구연산, 푸마르산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 젖산, 말레인산, 옥살로아세트산, 옥살로숙신산, 프로피온산, 피르브산, 호박산, 주석산, 발레르산 등과 같은 카르복실 산들을 포함한다.
일반적으로 종래에 "산"이라 불리지 않지만, 그럼에도 불구하고 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 유용한 pH-강하제는 포스페이트 에스테르(예컨대, 과당 1, 6 이인산염, 포도당 1, 6 이인산염, 포스포글리세르산, 및 디포스포글리세르산)이다. CARBOPOL(BF Goodrich의 상표명) 및 폴리카르보필과 같은 중합체들 또한 pH를 강하시키기 위하여 사용될 수 있다.
상술된 중탄산나트륨 실험에서 5.5 이하의, 요구된 pH 수준을 달성하는 pH 강하제의 어떠한 결합이라도 사용될 수 있다. 하나의 바람직한 실시예는, 약학적 조성물의 하나 이상의 pH 강하제로서, 시트르산, 주석산 및 아미노산의 산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 산을 사용한다.
연어 칼시토닌이 펩티드 활성제일 때, 연어 칼시토닌에 대한 pH-강하제의 일정한 비율은 특히 효과적이라는 것을 입증한다. 연어 칼시토닌에 대한 pH 강하제의 중량비는 200 : 1, 바람직하게 800 : 1, 가장 바람직하게 2,000 : 1을 초과하는 것이 바람직하다.
흡수 증강제
바람직하게 흡수 증강제는 의학 조성물의 (장용성 코팅제를 제외한) 전체 중량에 대해서 0.1 내지 20.0 중량%로 이루어진 양으로 존재한다. 바람직한 흡수 증강제는 용해도 증강제뿐만 아니라 흡수증강제로서 작용하는 표면활성제이다. 일반적으로 말하면, "용해도 증강제"는 그들이 원래 방출되는 수성 환경 또는 장벽을 정렬하는 점액층의 친유성 환경, 또는 두 가지 환경 모두에서 용해되기 위한 본 발명의 성분들의 능력을 향상시킨다. "이송(흡수) 증강제"(종종 용해도 증강제로서 사용되는 동일한 표면활성제)는 펩티드제가 장벽을 가로지르 것을 용이하게 한다.
하나 이상의 흡수 증강제는 단지 하나의 기능(예컨대, 용해도)을 수행할 수있고, 또는 하나 이상의 흡수 증강제는 단지 본 발명의 범위 내에서 다른 기능(예컨대, 흡수)을 수행할 수 있다. 또한 그것 중 일부는 향상된 용해도를 제공하고, 일부는 향상된 흡수를 제공하고/또는 일부는 두 가지를 모두 수행하는 여러 화합물의 혼합을 갖는 것이 바람직하다. 이론으로 제한하지 않고, 흡수 증강제는 (1)증가된 트랜스세포의(transcelluar) 운송을 허락하면서, 장 세포의 외부막의 소수성 영역의 장애를 증가시키고; 또는 (2)막 단백질을 거름으로써 증가된 관세포의 운송을 얻고; 또는 (3)증가된 파라세포의(paracelluar) 운송을 위한 세포들 사이의 세공 반지름을 넓힘으로써 작용할 수 있다.
표면활성제는 용해도 증강제뿐만 아니라 흡수 증강제로서 유용하다. 예컨대, 세정제는 (1)모든 활성 성분을 활성성분이 원래 방출되는 수용성 환경에서 빠르게 용해시키고, (2)본 발명의 성분, 특히 펩티드 활성제의 친유성을 향상시키면서, 장의 점액으로 장의 점액을 통하여 펩티드제의 통과를 돕고, (3)일반적으로 쇄자연막의 상피벽을 횡단하는 극성 펩티드 활성제의 능력을 향상시키고; (4)상술된 관세포의 또는 파라세포의 운송을 증가시키는데 유용하다.
표면활성제가 흡수 증강제로서 사용될 때, 제조공정 동안 캡슐의 충진 및 혼합공정을 쉽게 하기 위한 자유 유동 분말인 것이 바랍직하다. 연어 칼시토닌과 다른 펩티드의 고유 특성(예컨대, 그들의 등전점, 분자량, 아미노산 조성, 등등)의 때문에, 소정의 표면활성제는 소정의 펩티드와 최상으로 상호작용한다. 또한, 일부는 연어 칼시토닌의 충전된 부분과 원치 않게 상호작용할 수 있어, 그것의 흡수를 방해함으로써, 원치 않게 결과적으로 감소된 생체이용률을 얻게 된다. 연어 칼시토닌 또는 다른 펩티드의 생체이용률을 증가시키고자 할 때, (ⅰ) 콜레스테롤 유도체(예컨대, 담즙산)인 음이온 표면활성제, (ⅱ) 양이온 표면활성제(예컨 대, 아실 카르니틴, 인지질 등등), (ⅲ) 비이온 표면활성제 및 (ⅳ) 음 전하 중화제와 비이온 표면활성제(특히, 직선 탄화수소 영역을 갖는 것들)의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 흡수 증강제로서 사용되는 표면활성제가 바람직하다. 음 전하 중화제는 아실카르니틴, 세틸 피리디늄 클로라이드 등을 포함하지만 제한되지는 않는다. 또한 흡수 증강제는 산성 pH, 바람직하게, 3.0에서 5.0 범위에서 녹을 수 있는 것이 바람직하다.
특히, 연어 칼시토닌과 잘 작용하는 바람직한 결합은 양이온 표면활성제를 콜레스테롤 유도체인 음이온 표면활성제와 혼합하는데, 여기서 양이온 및 음이온 표면활성제는 산성 pH에서 녹는다.
특히, 바람직한 결합은 산성 용해성 답즙산과 양이온 표면활성제와의 결합이다. 아실 카르니틴과 스크로스 에스테르는 우수한 결합이다. 특히, 흡수 증강제만 사용될 때, 그것은 양이온 표면활성제인 것이 바람직하다. 아실 카르니틴(예컨대, 라우로일 카르니틴), 인지질 및 담즙산은 특히 우수한 흡수 증강제, 특히 아실 카르니틴이 좋은 흡수 증강제이다. 콜레스테롤 유도체인 음이온 표면활성제는 또한 한 일부 실시예에서 사용된다. 이러한 선택의 취지는 혈액으로 펩티드제의 흡수를 방해하는 펩티드제와 상호작용하는 것을 피하는 것이다.
부작용의 가능성을 감소시키기 위하여 본 발명의 흡수 증강제로서 사용될 때, 바람직한 세정제는 생분해성이 있거나 혹은 재흡수가능하며(예컨대, 답즙산, 인지질 및/또는 아실카르니틴과 같은 생물학적으로 재이용할 수 있는 화합물), 바람직하게는, 생분해성이 있다. 아실카르니틴은 특히 파라세포의 운송을 향상시키는데 유용하다. 답즙산(또는 직선 탄화수소가 부족한 하는 또 다른 음이온 세정제)이 양이온 세정제와 결합하여 사용될 때, 연어 칼시토닌은 장벽으로 및 장벽을 통해서 더 잘 운송된다.
바람직한 흡수 증강제는 (a)살리실산 나트륨, 3-메톡시살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트와 같은 살리실산염; (b)타우로콜릭, 타우로데옥시콜릭, 데옥시콜릭, 콜릭, 글리콜릭, 리토콜레이트, 케노데옥시콜릭, 우르소데옥시콜릭, 우르소콜릭, 디히드로콜릭, 퓨지딕 등과 같은 담즙산; (c)폴리옥시에틸렌 에테르(예컨대, Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, Texaphor A6, Texaphor A14, Texaphor A60 등등), p-t-옥틸 페놀 폴록시에틸렌(Triton X-45, Triton X-100, Triton X-114, Triton X-305 등등), 노닐펜녹시폴록옥시에틸렌(예컨대, Igepal Co 시리즈), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예컨대, Tween-20, Tween-80 등)과 같은 비이온 표면활성제; (d) 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트와 같은 음이온 계면 활성제; (e) 리소레시틴 및 리소포스파티딜에탄올아민과 같은 리소-인지질; (f) 아실카르니틴, 아실콜린 및 라우릴카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실라이신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신 등과 같은 아실 아미노산; (g) 디헵타노일포스패이티딜콜린, 디옥틸포스페이티딜콜린 등과 같은 수용성 인지질; (h) 중간 사슬 길이 지방족(카프릴산, 카프르산 및 라우릭 산)을 함유하는 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물인 중간 사슬 글리세리드; (i)에틸렌-디아민테트라아세트산; (j) 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 양이온 계면 활성제; (k)라브라졸(Labrasol), 라브라팍(Labrafac) 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 지방족 유도체; 및 (l) 라우릴 말토시드, 라우로일 수크로스, 미리스토일 수크로스, 팔미토일 스쿠로스 등과 같은 알킬사카라이드를 포함한다.
일부 바람직한 실시예에서, 이론에 제한되지 않고, 양이온성 이온교환제(예컨대, 세정제)가 또 다른 가능한 메카니즘에 의해 용해도 증진을 제공하기 위하여 포함된다. 특히, 양이온의 이온교환제는 점액에 연어 칼시토닌 또는 다른 펩티드 작용제의 결합하닌 것을 방지할 수 있다. 바람직한 양이온성 이온교환제는 프로타민 클로라이드 또는 다른 다가 양이온을 포함한다.
그 밖의 선택적 성분
수용성 장벽이 내산성 보호 부형제로부터 pH 강하제를 분리하는 것이 바람직하다. 다음의 일부 실시예에서, 일반적인 의약 캡슐이 이러한 장벽을 제공하기 위하여 사용된다. 많은 수용성 장벽은 종래에 공지되었고 히드록시프로필 메틸셀룰로우스 및 종래의 약학적 젤라틴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 바람직한 실시예에서, 또 다른 펩티드(알부민, 카제인, 대두단백, 그밖의 동물성 또는 식물성 단백질 등과 같은)가 비-특이적 흡수(예컨대, 펩티드와 장내의 점액 장벽의 결합)를 감소시켜서, 고가의 펩티드 활성제의 필수 농도를 낮추도록 포함된다. 첨가될 때, 펩티드는 총 약학적 조성물(보호 부형제 제외)의 중량에 관하여 바람직하게 1.0 내지 10.0 중량%이다. 바람직하게, 이러한 제 2 펩티드는 생리학적으로 활성이 아니고 가장 바람직하게 대두 펩티드 등과 같은 식품 펩티드이다. 이론에 의해 제한되지 않고, 또한 이러한 제 2 펩티드는 프로테아제 상호 작용에 대해서 펩티드 활성제와 바람직하게는 경쟁하는 프로테아제 스캐빈저로서 작용함으로써 생체이용률을 증가시킨다. 또한 제 2 펩티드는 간을 통한 활성 화합물의 통과를 도울 수 있다.
또한 본 발명의 모든 약학적 조성물은 일반적으로 알려진 크기 및 양으로, 일반적인 약학적 희석제, 글리칸트, 윤활제, 젤라틴 캡슐, 방부제, 염료 등을 선택적으로 포함한다.
보호 부형제
연어 칼시토닌을 위의 프로테아제로부터 보호한 다음 본 발명의 다른 성분들이 장에서 방출될 수 있도록 용해되는 담체나 부형제가 적당하다. 그러한 많은 장용성 코팅제는 종래에 알려졌고, 본 발명에서도 유용하다. 예는 셀룰로우스 아세테이트 프탈레이트(phthalate), 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로우스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀루로우스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로우스 및 메타크릴릭산-메틸 메타크릴레이터 공중합체를 포함한다. 일부 실시예에서, 활성 펩티드, 용해도와 흡수강하제 및/또는 섭취증강제(들) 및 pH 강하 화합물(들)이, 위를 통하여 본 발명의 성분들의 보호된 통과를 허용하는 점성 보호 시럽에 충분하게 포함된다.
위의 프로테아제로부터 펩티드제를 보호하기 위한 적절한 장용성 코팅제는, 예컨대, 본 발명에 나머지 성분들이 캡슐에 채워진 후 캡슐에 적용된다. 또 다른 실시예에서, 장용성 코팅제는 정제의 외측에 코팅되거나 후에 정제형태로 압착되는 활성성분 입자들의 외표면에 코팅되거나, 바람직하게 장용성 코팅으로 그 자체가 코팅되는 캡슐에 채워진다.
본 발명의 모든 성분은 담체 또는 부형제로부터 방출되고, 가능한 한 동시에 장내의 환경에서 용해되는 것이 매우 바람직하다. 부형제 또는 담체는, 트랜스세포 또는 파라세포의 운송을 증가시키는 흡수 증강제가, 동일한 흡수 증강제가 이후에 결장에서 방출되는 경우보다 원치 않은 부작용을 덜 야기시키는 소장에서 활성성분을 방출하는 것이 바람직하다. 그러나 본 발명은 소장뿐만 아니라 결장에서도 효과적이라는 것을 강조한다. 상술된 것들 이외에, 많은 부형제 또는 담체들이 당업계에 공지되어 있다. (특히 본 발명의 성분들이 얼마나 동시에 방출되는지는 최적화하는 데는) 장용성 코팅제의 양을 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 장용성 코팅제는 약학적 조성물의 나머지 (장용성 코팅제 자체를 제외한 약학적 조성물인 "나머지") 중량에 불과 30% 첨가된다. 더 바람직하게, 코팅되지 않은 조성물의 중량에 20% 이하, 특히 12 내지 20 %를 첨가한다. 바람직하게 장용성 코팅제는 적어도 두 시간 동안 0.1N HCl에서 본 발명의 약학적 조성물의 파괴를 막기에 충분하여야 하고, 그런 다음에 상기 조성물이 분당 10회전으로 회전하는 분해바스에서 pH가 6.3으로 증가된 후 30분 이내에 약학적 조성물의 모든 함량이 완전히 방출되도록 하여야 한다.
다른 바람직한 실시예
pH 강하제 대 흡수 증강제의 중량비는 3 : 1 내지 20 : 1, 바람직하게 4 : 1 내지 12 : 1 및 가장 바람직하게 5 : 1 내지 10 : 1인 것이 바람직하다. 주어진 약학적 조성물에서 모든 pH 강하제의 총 중량과 모든 흡수 증강제의 총 중량은 상기 바람직한 비율에 포함된다. 예컨대, 약학적 조성물이 두 개의 pH 강하제와 3개의 흡수 증강제를 포함한다면, 상기 비율은 두 개의 pH 강하제의 총 결합된 중량과 3개의 흡수 증강제의 총 결합된 중량에 대해서 계산될 것이다.
(각각의 카테고리에서 단일 화합물이든지 복수의 화합물이든지)pH-강하제, 펩티드 활성제 및 흡수 증강제는 약학적 조성물에서 균일하게 분산되는 것이 바람직하다. 실시예에서, 약학적 조성물은 결합체 내에 균일하게 분산된 펩티드 활성제, pH 강하제 및 흡수 증강제를 가지는 약학적 결합체를 포함하는 과립을 포함한다. 또한 바람직한 과립은 유기산의 균일한 층에 의해 둘러싸인 산성 중심부, 증강제층 및 유기산의 외층에 의해 둘러싸인 펩티드 층으로 구성될 수 있다. 과립은 폴리비닐 피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로우스와 같은 약학적 결합제로 구성된 수용성 혼합물과, 본 발명의 pH 강하제, 흡수 증강제 및 펩티드 활성제로부터 제조될 수 있다.
제조공정
본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 0.25mg의 연어 칼시토닌, 400mg의 과립 구연산(예컨대 Archer Daniels Midland Corp.로부터 입수가능), 50mg의 타우로데옥시콜릭산(에컨대 SIGMA로부터 입수가능), 50mg의 라우로일 카르니틴(SIGMA)으로 채워진 사이즈 OO 젤라틴 캡슐을 포함한다.
바람직하게, 모든 성분들은 젤라틴 캡슐로의 최종 삽입을 목적으로 하고, 바람직하게는 임의의 순서로 혼합기에 첨가되는 분말이다. 그 후, 혼합기는 분말이 완전히 혼합될 때까지 약 5분 동안 작동한다. 그런 다음 혼합된 분말은 젤라틴 캡슐의 큰 가장자리로 공급된다. 그런 다음 캡슐의 다른 끝이 첨가하고, 캡슐을 막는다. 500 이상의 그러한 캡슐은 코팅 장치(예컨대, 벡터 LDCS 20/30 실험실 개발 코팅시스템(Vector Corp.,Marion, Iowa로 부터 입수가능))에 첨가될 수 있다.
장용성 코팅제 용액은 다음과 같이 제조된다. 500g의 EUDRAGIT L30 D-55(메타크릴산 메틸 에스테르의 메타크릴산 공중합체, ROHM Tech Inc., Maidan, Mass로부터 입수가능한 장용성 코팅제)의 중량을 측정한다. 411g 증류수, 15g 트리에틸 시트르산염 및 38g 활석을 첨가한다. 이러한 양의 코팅은 약 500 사이즈 OO 캡슐을 코팅하기에 충분할 것이다.
캡슐의 중량을 측정하고 코팅 기계의 드럼에 넣는다. 기계를 작동시켜 (캡슐을 포함하고 있는) 드럼을 24 내지 28rpm으로 회전시킨다. 입구 흡입기의 온도는 바람직하게 약 45℃이다. 배출온도는 바람직하게 약 30℃이다. 코팅되지 않은 캡슐 온도는 바람직하게 약 25℃이다. 공기 흐름은 분당 약 38 세제곱 피트이다.
그런 다음 기계에서 튜브를 상술된 바와 같이 제조된 코팅 용액으로 삽입한다. 그런 다음 코팅 장치로 용액을 공급하기 위하여 펌프를 작동시킨다. 그런 다음 코팅이 자동적으로 진행된다. 코팅양이 충분한지 여부를 결정하기 위해서 캡슐의 무게를 측정하기 위하여 소정 시간에 기재를 정시시킬 수 있다. 대체로 코팅은 60분 동안 진행되도록 한다. 그런 다음, 약 5분 동안 펌프를 중지시키는 반면 코팅된 캡슐의 건조를 돕도록 기계를 여전히 작동시킨다. 그런 다음 기계를 중지시킨다. 그런 다음, 캡슐이 약 2일 동안 공기 건조되는 것이 권장될지라도, 캡슐 코팅을 끝마친다.
본 발명에 의해 제공되는 향상된 생체이용률에 의해, 본 발명의 약학적 제조에서 고가의 연어 칼시토닌의 농도는 대체로 낮게 유지될 수 있다. 특정 제제의 예는 하기의 예에서 설명된다.
환자의 치료
골다공증의 치료를 위한 활성성분으로서 연어 칼시토닌이 선택될 때, 주기적인 투여가 권고된다. 연어 칼시토닌은 인간의 피하 투여 후 단지 20 내지 40분의 반감기를 빠르게 대사된다. 그러나 골다공증에 대한 그것의 이로운 효과는 휠씬더 길게 지속하여, 혈액 수준에서 빠른 감소에도 불구하고 24시간 이상 동안 지속할 수 있다. 종래 투여량의 연어 칼시토닌의 주사 후 대체로 2시간 이상 검출할 수 있는 혈액 수준은 없다. 따라서, 일주일에 약 5일간 1회 용량의 주기적인 투여가 바람직하다. 연어 칼시토닌(100 국제단위)의 피하 투여는 종종㎖ 당 약 250 피코그램의 최대 혈청 농도의 결과를 가져온다. 코로 투여되는 연어 칼시토닌(200 국제단위)은㎖ 당 10 피코그램 만큼 낮은 최대 수준에서 골다공증에 대하여 효과적인 것으로 입증되었다. 어떤 환자는 높은 최대 수준(예컨대,㎖ 당 200 피코 그램 이상에서)에서 약간의 위장 통증을 보고한다. 따라서 ㎖ 당 10 내지 150 피코그램, 더 바람직하게는 ㎖ 당 10 내지 50의 혈청 연어 칼시토닌 최대량이 바람직하다. 혈청수준은 당업계에 공지된 방사면연측정법 기술에 의해서 측정될 수 있다. 주치의는 환자반응, 연어 칼시토닌 혈액 수준, 또는 뼈 질병의 (비뇨기의 피리디놀린 또는 데옥시피리디놀린과 같은) 대체 표적을, 특히 치료의 초기 상태 동안(1-6개월) 모니터링한다. 그런 다음 그는 개별적 환자 신진대사 및 반응을 설명하기 위해 투여량을 다소 변경한다.
본 발명에 따라 달성할 수 있는 생체이용률은 캡슐당 단지 100 내지 1,000 마이크로그램의 연어 칼시토닌, 바람직하게 100 내지 400, 특히 100 내지 200 마이크로그램을 사용하면서 상기 동일한 바람직한 농도 수준에서 혈액으로의 연어 칼시토닌의 경구 투여를 허용한다.
단독 캡슐은 폴리펩티드, pH 강하제 및 흡수 증강제의 동시 방출을 가장 잘 제공하기 때문에 각각의 투여시 단일 캡슐이 사용되는 것이 바람직하다. 이것은 산이 폴리펩티드의 방출에 근접하는 시간에 방출될 때 산이 폴립펩티드에 대한 원치 않은 프로테올리틱 공격을 가장 잘 감소시킬 수 있기 때문에 매우 바람직하다. 거의 동시 방출은 단일 환약 또는 캡슐로서 본 발명의 모든 성분을 투여함으로써 가장 잘 달성될 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 예컨대, 필요량의 산과 그들이 모든 성분들의 필수량을 함께 제공하도록 함께 투여될 수 있는 둘 이상의 캡슐 중의 증강제를 분리하는 것을 포함한다. 여기서 사용된 바와 같은 "약학적 조성물"은 실질적으로 그것이 동시투여 되기만 하면 그것이 어떻게 세분되는지에 상관없이 인간 환자에 대한 특별한 투여에 적합한 완전한 투여량을 포함한다.
특정 변수를 변화시킴으로써 야기되는 생체이용률에 대한 효과를 나타내는 일련의 표가 하기에 설명된다. 여기에서 기록된 인간 연구에 관한 것을 제외하고, 성분양은 인간과 동물 모델에서 사용된 동물 사이의 차이점을 설명하기 위하여, 여기서 청구된 것으로부터 변형될 수 있다.
[표 1]
*완충 pH
방법 :
암컷 위스타 쥐(250-275g)(각각의 제제에 대한 n＝3)를 경동맥에 캐뉼라를 삽입하기 전에 케타민과 크실라진(xylazine)으로 마취시켰다. 캐뉼라를, 혈액이 생리학적 식염수로 표본화되고 교체되는 3방식 밸브에 고정시켰다. 중심선 절개가 복부의 강에서 이루어지고 0.5㎖의 제제를 노출된 십이지장에 직접 주사하였다. 제제의 pH는 구연산과 구연산 나트륨의 균등한 몰농도의 변화하는 양을 혼합함으로써 조절하였다. 혈액(0.5㎖)은 제제의 투여 전 및 투여 후 5, 15, 30, 60 및 120분에 채취하였다. 혈액 시료를 10분 동안 2,600g에서 원심분리하여 생성된 플라즈마 상청액을 -20℃로 저장하였다. 플라즈마 내 칼시토닌의 농도는 경쟁적인 방사면역측정법에 의해서 결정하였다. 절대 생체이용률(즉, 칼시토닌의 정맥 주사 용량에 대하여)을 시간의 함수로써 칼시토닌의 플라즈마 농도의 플롯으로부터 얻은 곡선 아래의 면적으로부터 계산하였다.
결과 및 검토:
완충제의 pH가 5(제제 Ⅰ)에서 4(제제 Ⅱ)로 감소될 때, 절대 생체이용률은 0.02%에서 0.1%로 5배 증가하였다. pH가 3(제제 Ⅲ)으로 감소될 때, 절대 생체이용률은 추가적인 6.4 배로 증가하였다. pH가 2로 감소될 때, 칼시토닌의 생체이용률에서 증가는 거의 없었다. 완충제의 pH가 5에서 3으로 감소될 때, 칼시토닌의 전체 생체이용률은 32배 증가하였다.
[표 2]
방법 :
0.5㎖의 총 부피 내 일정량의 타우로데옥시콜릭산과 2개의 다른 양의 구연산으로 이루어진 제제를 표 1에 대한 범례에 설명된 바와 같이 마취된 쥐의 십이지장에 투여하였다. 만니톨을 파라세포의 전송을 측정하기 위한 표시로서 제제에 포함시켰다. 혈액의 시료를 이전에 설명한 바와 같이 다양한 시간에 제거하고 칼시토닌에 대하여 분석하였다.
결과 및 검토 :
9.6mg 구연산(Ⅰ)의 존재에서 투여된 연어 칼시토닌의 생체이용률은 0.25%인데 반하여, 48mg 구연산(Ⅱ)의 존재에서 생체이용률은 2.43%이다. 제제 내 구연산 양이 단지 5배 증가될 때 고정된 양의 타우로데옥시콜릭산의 존재에서 연어 칼시토닌의 생체이용률은 거의 10배 증가하였다.
[표 3]
방법 :
0.5㎖의 총 부피에 구연산, 칼시토닌 및 다양한 종류의 증강제로 구성된 제제를 표 1에 대한 범례에서 설명한 바와 같이 마취된 쥐의 십이지장에 투여하였다. 만니톨을 파라세포의 이송을 측정하기 위한 표시로서 제제 Ⅴ에 포함시켰다. 혈액의 시료를 여러 시간에 제거하고 이미 서술된 바와 같이 칼시토닌에 대하여 분석하였다.
결과 및 검토 :
증강제의 존재에서, 칼시토닌의 절대 생체이용율은 0.69%였다. 수용성 인지절(제제 Ⅶ)의 함유물은 2.97%로 생체이용률이 4.3배 증가하였다. 가장 효과적인 증강제는 칼시토닌 생체이용률이 5.83%인 당 에스테르 류(제제 Ⅴ)였다. 담즙산과 양이온 세정제(제제 Ⅲ)의 혼합물, 비이온 세정제(제제 Ⅳ) 및 아실카르니틴(제제 Ⅵ)의 사용은 결과적으로 3.03% 내지 4.53% 범위의 중간 생체이용률을 가져왔다. 다양한 종류의 증강제의 존재에서 칼시토닌의 생체이용률 차이는 증강제 없이 단지 구연산만 제제 내에 존재할 때 관찰되는 것에 비해 작다.
[표 4]
다양한 첨가제 존재시 쥐의 십이지장에서 연어 칼시토닌의 흡수에 대한 라우로일카르니틴의 영향
방법 :
0.5㎖의 총 부피에 라우로일카르니틴, 칼시토닌 및 다른 다양한 화합물로 구성된 제제를 표 1에 대한 범례에 서술된 바와 같이 마취된 쥐의 십이지장에 투여하였다. 혈액의 사료를 이미 서술된 바와 같이 다양한 시간에 제거하고 칼시토닌에 대하여 분석하였다.
결과 및 검토 :
구연산 또는 증강제 없을 때(제제 Ⅰ), 칼시토닌의 절대적 생체이용률은 0.096%였다. 5mg의 라우로일카르니틴 클로라이드의 존재시(제제 Ⅱ), 생체이용률은 0.17%로 1.8배 증가하였다. 구연산이 라우로일카르니틴과 함유될 때(제제 Ⅲ), 생체이용률은 4.53%로 추가적으로 27배 증가하였다. 구연산을 제외하지 않고 라우로일카르니틴의 양을 5배 감소시키면(제제 Ⅳ), 연어 칼시토닌의 생체이용률을 현저하게 감소시키지는 않았다. 제제 Ⅴ를 생성하기 위해서 제제 Ⅲ에 대한 5mg의 디헵타 노일포스페이티딜콜린의 함유시키면 생체이용률이 약간(1.4 배) 증가하였다. 구연산을 25mg의 소 혈청 알부민을 치환하면(제제 Ⅵ) 생체이용률이 4.53%(제제 Ⅲ)에서 0.42%로 감소하였다. 이러한 결과는 구연산과 같은 pH 강하 물질과 라우로일카르니틴과 같은 증강제 사이의 상승작용적 효과를 나타낸다.
[표 5]
방법 :
변형된 혈관 접근포트(access ports)를 외과수술로 수컷 사냥개의 십이지장, 회장 및 결장에 주입하였다. 포트의 격막/저장 몸체를 피하에 주입하고 칼시토닌 제제의 투여를 위한 위치로 사용하였다. 의식이 있는 개에 칼시토닌 제제를 투여 하기 전 및 후에, 포트에 칼시토닌이 없는 제제 2㎖를 쏟았다. 혈액(2㎖)을 다리 정맥내 안지오카테터(angiocatheter) 관을 통해서 칼시토닌의 투여 전 t＝30, 15 및 0와 그 후 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 및 매 15분마다 2시간 동안 채취하였다. 혈액 시료를 10분 동안 2600g로 원심분리하여 생성된 플라즈마 상청액을 -20℃에서 저장하였다. 플라즈마 내 칼시토닌의 농도를 경쟁적인 방사면역측정법에 의해 결정하였다. 절대 생체이용률(즉, 칼시토닌의 정맥 용량에 대하여)을 얻은 시간의 함수로서 플라즈마 농도의 플롯으로부터 얻은 곡선 아래의 면적으로부터 계산하였다.
결과 및 검토 :
물(Ⅰ)에서 투여된 칼시토닌의 절대 생체이용률은 0.015%였다. 192mg의 구연산 존재시(Ⅱ) 칼시토닌의 생체이용률은 25배 증가하였다. 제제(Ⅲ)에 20mg 타우로데옥시콜릭산을 함유시키면 0.81%로 추가적인 2.2배 증가된 절대 생체이용률을 생성하였다. pH 강하 화합물인 구연산 및 증강제인 타우로데옥시콜릭산의 결합은 결과적으로 총 54배 증가된 연어 칼시토닌의 절대 생체이용률을 가져왔다.
[표 6]
방법 :
전분 및 젤라틴 캡슐을 지시된 제제로 채우고 팬 코팅기에서 히드록시프로필메틸셀루로우스 프탈레이트 50(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ)(1% 중량이득) 또는 유드라짓(Eudragit) L 30 D-55(Ⅳ)(10% 중량이득)으로 60분 동안 코팅하였다. 1N HCl에서의 캡슐의 안정성을 "바스켓 방법"을 이용하여 용해 바스에서 결정하였다. 적어도 2마리의 개에게 각각 지정된 캡슐을 입으로 제공하고 혈액을 표본하여 상기한 바와 같이 연어 칼시토닌에 대하여 분석하였다.
결과 :
100mg의 구연산과 100mg의 타우로데옥시콜릭산이 혼합되고 전분 캡슐(Ⅰ)에 전달한 10mg 칼시토닌의 생체이용률은 0.07%이었다. 동일한 제제가 젤라틴 캡슐(Ⅱ)로 개에서 주어졌을 때, 연어 칼시토닌의 생체이용률은 0.026%로 증가하였다. 구연산의 양이 6배 증가하고 칼시토닌(Ⅲ)의 양이 50% 감소하면 칼시토닌 생체이용률이 거의 3배 증가하였다.
장용성 코팅제가 히드록시플로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 50에서 유드라짓 L 30 D-55로 변화될 때, 메타크릴레이트 중합체와 제제는 동일하게(Ⅳ) 유지되고, 연어 칼시토닌의 생체이용률은 0.62%에서 1.48%로 증가하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 50에서 유드라짓 L 30 D-55로 장용성 코팅제를 변화시키면 1N HCl에서 캡슐의 증가된 안정성을 얻는다. 이러한 증가된 안정성은 결과적으로 개의 혈액내 추후 시점에 나타나는 최대 칼시토닌 수준을 가져왔다. HCl에서의 캡슐 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ 의 불안정성은 이러한 캡슐들이 개의 위에서 잠재적으로 열려있음을 암시하는 반면에, 캡슐 Ⅳ의 향상된 안정성은 그것이 개의 위에서 완전히 안정하고 개의 장에서 열려있음을 암시한다. 이것은 일정한 최소 장용성 코팅제의 양이 바람직함을 지시한다. 동시에, 너무 많은 코팅은 다른 중요한 성분들(예컨대, 산과 세정제)의 방출 뒤에서 칼시토닌의 방출을 지연시킬 수 있다. 바람직하게, 장용성 코팅제는 코팅되지 않은 약제 중량에 5 내지 15%로 첨가된다.
[표 7]
방법 :
전분 캡슐을 138mg 구연산, 105mg 타우로데옥시콜린산 및 10.5mg 연어 칼시토닌으로 채웠다. 캡슐을 히드록시프로필메틸셀룰로우스 프탈레이트 50으로 팬 코팅기에서 20분 동안 코팅하고 4℃에서 저장하였다. 단식한 피험자에게 연구 아침에 한 잔의 오렌지 쥬스로 한 개의 캡슐을 주었다. 혈액 시료를 캡슐을 복용하기 전 15분 및 칼리토닌 캡슐을 복용한 후 지정된 시간에 채취하였다. 혈액내 칼시토닌의 농도는 경쟁적인 방사면역측정법에 의해 결정하였다. 절대 생체 이용률(즉, 칼시토닌의 정맥내 용량에 대하여)을 시간의 함수로써 칼시토닌의 플라즈마 농도의 플롯으로부터 얻어 곡선 아래의 면적으로부터 계산하였다.
결과 :
10mg의 연어 칼시토닌만 인간에게 투여하였을 때, 연어 칼시토닌의 탐지할 수 없는 혈청 수준을 얻었다. 그러나 개개인에게 표 7에서 서술된 바와 같은 본 발명의 조성물이 주어졌을 때, 개개인이 캡슐을 복용한 후 30 내지 60분 사이에 혈액에서 칼시토닌의 최대수준이 탐지되었다. 혈액내 칼시토닌의 최대농도는 70 내지 497pg/㎖ 였다. 5명의 개인에 대한 칼시토닌의 평균 피크 농도는 t＝30분에서 173 pg/㎖ 였다. 절대 생체이용률은 0.03%의 인구 평균으로 0.02 내지 0.06%였다.
[표 8]
방법 :
0.5㎖의 총 부피에서 〔arg8〕-바소프레신, 재결합 연어 칼시토닌 또는 인간 인슐린 및 지시된 첨가제로 구성된 제제를 표 1에 대한 범례에서 상술한 바와 같이 마취된 쥐의 십이지장에 투여하였다. 혈액 시료를 다양한 시간에서 제거하고 이미 상술된 바와 같은 지시된 펩티드에 대하여 분석하였다.
결과 및 검토 :
첨가제의 부재시 십이지장 내로 투여된〔arg8〕-바소프레신의 절대 생체이용률은 0.38%였다. 구연산과 라우로일카르니틴이 제제에 첨가되었을 때 바소프레신의 생체이용률은 8.1%로 증가하였다. 산 및 증강제 부재시 칼시토닌의 생체이용률은 0.096%였으며, 그것은 비제제화된 바소프레신에 대한 것보다 낮았다. 그러나, 구연산과 라우로일카르니틴이 제제에 포함되었을 때, 절대 생체이용률은 4.53%로 50배 증가하였다. 구연산의 부재시, 인간 인슐린은 심지어 물에서도 용해될 수 없었다. 구연산의 존재시 모든 펩티드는 쉽게 용해되고, 십이지장내로 투여된 인간 인슐린의 절대 생체이용률은 0.07%였다. 인슐린의 절대 생체이용률은 라우로일크리니틴이 제제에 포함되었을 때 10배 증가하였다. 이러한 결과는 비제제화된 펩티드의 생체이용률이 기껏해야 0.38%이고 구연산과 같은 유기산 및 라우로일카르니틴과 같은 증강제가 함유되면 8.1%만큼 펩티드 생체이용률을 증가시킨다는 것을 지적한다.
[표 9]
방법 :
젤라틴 캡슐을 473mg 구연산, 75mg 타우로데옥시콜릭산, 75mg 라우로일카르니틴 및 0.82mg 연어 칼시토닌으로 채웠다. 캡슐을 60분 동안 유드라짓 L30-D55로 팬코팅기에서 코팅하고 4℃에서 저장하였다. 단식한 피험자들에게 연구 아침에 한잔의 오랜지쥬스와 하나의 캡슐에 제공하였다. 캡슐을 복용하기 전 15분에 혈액 시료를 채취하고 칼시토닌 캡술을 복용한 후 지정된 시간에서 채취하였다. 혈액내 칼시토닌 농도를 경쟁적인 방사면역측정법으로 결정하였다, 절대 생체이용률(즉, 칼시토닌의 정맥내 용량에 대하여)을 시간의 함수로써 칼시토닌의 플라즈마 농도의 플롯으로부터 얻은 0곡선의 아래 면접으로 부터 계산하였다.
결과 :
칼시토닌의 최대 수준은 개인들이 칼시토닌을 먹은 후 50 및 180분 사이의 혈액에서 검출되었다. 혈액 내 칼시토닌의 최대농도는 211 내지 623 pg/㎖ 였다. 5명의 개인들에 대한 칼시토닌의 평균 피크 농도(Cmax)는 411pg/mg였고 그것은 목표치료 플라즈마 수준보다 약 5-10배 컸다, 절대 생체이용률은 0.38%의 인구 평균으로 0.14 내지 0.68%였다. 이러한 결과는 비록 펩티드 함량이 약 10배 감소되더라도, 표 7에서 얻어진 것에 비하여 sCT의 생체이용률은 전분 캡슐 대신 젤라틴 캡슐을 사용하고, 장용성 코팅제로서 히드록시메틸셀룰로우스 프탈레이트 대신에 유드라짓 L30-D55을 사용하고, 구연산의 양을 증가시키고 제제내 라우로일카르니틴을 포함시켜서 10배 증가히였음을 나타냈다.
본 발명이 그것의 특정 실시예에 대하여 설명되었더라도, 많은 다른 변화 및 변경 및 변형과 다른 사용이 당업자에게 명백할 것이다. 이에 따라 본 발명은 여기에서의 특정 개시에 한정되지 않으며, 단지 청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (19)

  1. 생리학적 활성 펩티드제의 경구 투여용 약학적 조성물에 있어서, 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    (A) 치료적 유효량의 상기 활성 펩티드, 여기서, 활성 펩티드는 인슐린, 바소프레신, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드, 부갑상선 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 인자, 에리스로포이에틴, 조직 플라스미노겐 활성자, 인간 성장 호르몬, 아드레노코르티코토트로핀, 인터루킨, 엔케팔린, 및 이의 조합물 중에서 선택 됨;
    (B) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 pH 강하제, 여기서, PH 강하제는 염화알루미늄, 염화아연, 아세틸글루타민산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 베타인, 카르니틴, 카르노신, 시트룰린, 크레아틴, 글루타민산, 글리신,히스티딘, 히드록시라이신, 히드록시프롤린, 하이포타우린, 이소류신, 류신, 라이신, 메틸히스티딘, 노르류신, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 사르코신, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 산염을 포함하는 아미노산 또는 이의 유도체의 산염, 카르복실산, 예컨대 아세틸살리신산, 아세트산, 아스코르브산, 구연산, 푸마르산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 젖산, 말레인산, 옥살로아세트산, 옥살로숙신산, 프로피온산, 피르브산, 호박산, 주석산 및 발레르산, 포스페이트 에스테르, 예컨대 과당 1,6 이인산염, 포도당 1,6 이인산염, 포스포글리세르산 및 디포스포글리세르산), CARBOPOL(BF Goodrich의 상표명) 및 중합체, 예컨대 폴리카르보필, 및 이의 조합물 중에서 선택됨;
    (C) 상기 활성제의 생체이용률을 증가시키는데 효과적인 하나 이상의 흡수 증강제, 여기서 흡수 증강제는 (i) 콜레스테를 유도체인 음이은 표면활성제, (ii)양이온 표면활성제, (iii) 비이온 표면활성제 및 (iv) 비이온 표면활성제와 음전하중화제(아실카르니틴, 세틸 피리디늄 클로라이드 포함)의 혼합물로부터 선택되고, (a)살리실산 나트륨, 3-메톡시살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트와 같은 살리실산염; (b)타우로콜릭, 타우로데옥시콜릭, 데옥시콜릭, 콜릭, 글리콜릭, 리토콜레이트, 케노데옥시콜릭, 우르소데옥시콜릭, 우르소콜릭, 디히드로콜릭, 퓨지딕 등과 같은 담즙산; (c)폴리옥시에틸렌 에테르(예컨대, Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, Texaphor A6, Texaphor Al4, Texaphor A60), p-t-옥틸 페놀 폴록시에틸렌(Triton X-45, Triton X-100, Triton X-114, Triton X-305), 노닐페녹시폴록옥시에틸렌(예컨대, Igepal Co 시리즈), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예컨대, Tween-20, Tween-80)과 같은 비이온 표면활성제; (d) 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트와 같은 음이온 계면 활성제; (e) 리소레시틴 및 리소포스파티딜에탄올아민과 같은 리소-인지질; (f) 아실카르니틴, 아실콜린 및 라우릴카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실라이신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신과 같은 아실 아미노산; (g) 디헵타노일포스페이티딜콜린, 디옥틸포스페이티딜콜린과 같은 수용성 인지질; (h) 중간 사슬 길이 지방산(카프릴산, 카프르산 및 라우르 산)을 함유하는 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물인 중간 사슬 글리세리드; (i)에틸렌-디아민테트라아세트산; (j) 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 양이온 계면 활성제; (k) 라브라졸(Labrasol), 라브라팍(Labrafac) 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 유도체; 및 (l) 라우릴 말토시드, 라우로일 수크로스, 미리스토일 수크로스, 팔미토일 스쿠로스 등과 같은 알킬사카라이드를 포함함; 및
    (D) 상기 활성 펩티드제와 위 프로테아제 사이의 접촉을 방지하면서 환자의 위를 통하여 상기 약학적 조성물을 운송하는데 효과적인 내산성 보호 부형제;
    상기 pH 강하제는, 상기 조성물이 10㎖의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가될 경우, 상기 용액의 pH를 5.5이하로 낮추기 위해 300mg 이상의 양으로 존재함
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 pH 강하 화합물은 상기 용액의 pH를 3.5이하로 낮추는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 보호 부형제는 상기 약학적 조성물의 나머지 중량의 30% 이하의 중량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 아실카르니틴, 인지질 및 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 표면활성제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 수크로스 에스테르를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2종 이상의 흡수 증강제를 포함하는데, 그 중 하나는 양이온 표면활성제이고, 다른 하나는 콜레스테롤 유도체인 음이온 표면활성제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드 활성제의 생체이용률의 증가에 효과적인 양의 제2 펩티드를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 보호 부형제로부터 상기 pH 강하제를 분리하는 수용성 장벽을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 pH 강하제 대 상기 흡수 증강제의 중량비가 3 : 1 내지 20 : 1인 고체 용량 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드제는 바소프레신인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드제는 연어 칼시토닌인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드제는 인슐린인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 연어 칼시토닌의 경구투여용이고, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    (A) 상기 연어칼시토닌의 치료적으로 효과적인 양;
    (B) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 pH강하제;
    (C) 상기 연어 칼시토닌의 생체이용률을 증진시키는데 효과적인 하나 이상의 흡수 증강제; 및
    (D) 장용성 코팅제;
    상기 pH강하제는, 10㎖의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가된다면, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 낮추기 위해 300mg 이상의 양으로 존재함.
  14. 제 31 항에 있어서, 상기 pH 강하제 대 상기 연어 칼시토닌의 중량비는 적어도 200 : 1인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는, 연어 칼시토닌의 경구투여용 약학적 조성물:
    (A) 치료적 유효량의 상기 연어 칼시토닌;
    (B) 4.2이하의 pKa와 상온에서 100㎖의 물 당 30g이상의 물에서의 용해도를 갖는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 pH강하제;
    (C) 상기 연어 칼시토닌의 생체이용률을 증진시키기에 효과적인 하나 이상의 흡수 증강제;
    (D) 상기 약학적 조성물의 나머지의 중량의 10% 내지 20%의 중량으로 존재하는 장용성 코팅제; 및
    (E) 상기 장용성 코팅제로부터 상기 pH강하제를 분리하는 수용성 장벽;
    상기 pH 강하제는, 상기 약학적 조성물이 10㎖의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가될 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 낮추기 위해 300mg 이상의 양으로 존재하며 ,
    상기 약학적 조성물은 상기 연어 칼시토닌을 갖는 약학적 결합제, 거기에 균일하게 분산된 상기 pH강하제 및 상기 흡수 중강제를 포함하는 과립을 포함함.
  16. 경구 투여된 치료적 펩티드 활성제의 생체이용률을 향상시키기 위한 방법에 있어서, 하나 이상의 pH 강하제와 하나 이상의 흡수 증강제와 함께, 상기 펩티드 활성제를, 위의 프로테아제와 상기 펩티드제 사이의 접촉을 실질적으로 방지하는 내산성 보호 부형제의 보호 하에서 환자의 입과 위를 통하여 펩티드 활성제, pH 강하제 및 흡수 증강제의 이송이 뒤따르는 환자의 장에, 선택적으로 방출하는 것을 포함하는 방법 :
    (A) 상기 펩티드 활성제는 인슐린, 바소프레신, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자관련 펩티드, 부갑상선 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 인자, 에리스로포이에틴, 조직 플라스미노겐 활성자, 인간 성장 호르몬, 아드레노코르티코토트로핀, 인터루킨, 엔케팔린 중에서 선택됨;
    (B) 하나 이상의 pH 강하제는 염화알루미늄, 염화아연, 아세틸글루타민산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 베타인, 카르니틴, 카르노신, 시트룰린, 크레아틴, 글루타민산, 글리신, 히스티딘, 히드록시라이신, 히드록시프롤린, 하이포타우린, 이소류신, 류신, 라이신, 메틸히스티딘, 노르류신, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 사르코신, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 산염을 포함하는 아미노산 또는 이의 유도체의 산염, 카르복실산, 예컨대 아세틸살리신산, 아세트산, 아스코르브산, 구연산, 푸마르산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 젖산, 말레인산, 옥살로아세트산, 옥살로숙신산, 프로피온산, 피르브산, 호박산, 주석산 및 발레르산, 포스페이트 에스테르, 예컨대 과당 1,6 이인산염, 포도당 1,6 이인산염, 포스포글리세르산 및 디포스포글리세르산), CARBOPOL(BF Goodrich의 상표명) 및 중합체, 예컨대 폴리카르보필, 및 이의 조합물 중에서 선택됨;
    (C) 하나 이상의 흡수 증강제는 (i) 콜레스테를 유도체인 음이온 표면활성제, (ii) 양이온 표면활성제, (iii) 비이온 표면활성제 및 (iv) 비이온 표면활성제와 음전하 중화제(아실카르니틴, 세틸 피리디늄 클로라이드 포함)의 혼합물로부터 선택되고, (a)살리실산 나트륨, 3-메톡시살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트와 같은 살리실산염; (b)타우로콜릭, 타우로데옥시콜릭, 데옥시콜릭, 콜릭, 글리콜릭, 리토콜레이트, 케노데옥시콜릭, 우르소데옥시콜릭, 우르소콜릭, 디히드로콜릭, 퓨지딕 등과 같은 담즙산; (c)폴리옥시에틸렌 에테르(예컨대, Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, Texaphor A6, Texaphor A14, Texaphor A60), p-t-옥틸 페놀 폴록시에틸렌(Triton X-45, Triton X-100, Triton X-114, Triton X-305), 노닐페녹시폴록옥시에틸렌(예컨대, Igepal Co 시리즈), 풀리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예컨대, Tween-20, Tween-80)과 같은 비이온 표면 활성제; (d) 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트와 같은 음이온 계면 활성제; (e) 리소레시틴 및 리소포스파티딜에탄올아민과 같은 리소-인지질; (f) 아실카르니틴, 아실콜린 및 라우릴카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실라이신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신과 같은 아실 아미노산; (g) 디헵타노일포스페이티딜콜린, 디옥틸포스페이티딜콜린과 같은 수용성 인지질; (h) 중간 사슬 길이 지방산(카프릴산, 카프르산 및 라우르산)을 함유하는 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물인 중간 사슬 글리세리드; (i)에틸렌-디아민테트라아세트산; (j) 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 양이온 계면 활성제; (k)라브라졸(Labrasol), 라브라팍(Labrafac) 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 유도체; 및 (1) 라우릴 말토시드, 라우로일 수크로스, 미리스토일 수크로스, 팔미토일 스쿠로스 등과 같은 알킬사카라이드를 포함함; 및
    상기 pH 강하제와 그것과 함께 방출된 다른 화합물은, 10㎖의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가될 경우, 상기 용액의 pH를 5.5이하로 낮추기 위해 300mg 이상의 양으로 상기 장에 방출됨.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 pH 강하제 화합물은 상기 용액의 pH를 3.5이하로 낮추는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 흡수 증강제에 대한 상기 pH 강하제의 중량비는 3 : 1 내지 20 : 1인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 펩티드제는 연어 칼시토닌인 것을 특징으로 하는 방법.
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