ES2941640T3 - Moduladores de la actividad del complemento - Google Patents

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Michelle Denise Hoarty
Grace Victoria Parker
Alonso Ricardo
Sylvia Tobe
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Abstract

La presente invención se refiere a moduladores polipeptídicos de la actividad del complemento, incluidos los moduladores polipeptídicos cíclicos. Se incluyen métodos para utilizar tales moduladores como agentes terapéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de la actividad del complemento
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Número 62/268.360 titulada Moduladores de la Actividad del Complemento presentada el 16 de diciembre de 2015; la Solicitud Provisional de Estados Unidos Número 62/331.320 titulada Moduladores de la Actividad del Complemento presentada el 3 de mayo de 2016; y de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Número 62/347.486 titulada Moduladores de la Actividad del Complemento presentada el 8 de junio de 2016.
Listado de secuencias
La presente solicitud contiene un Listado de Secuencias que ha sido archivado electrónicamente en formato ASCII. Dicha copia ASCII, creada el 7 de diciembre de 2016, se denomina 2011_1009PCT_SL.txt y tiene un tamaño de 1.099 bytes.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, incluidos los polipéptidos, que son útiles como moduladores de la actividad del complemento y su uso como agentes terapéuticos.
Antecedentes de la invención
La respuesta inmune de los vertebrados se compone de componentes inmunes adaptativos e innatos. Mientras que la respuesta inmune adaptativa es selectiva para patógenos particulares y responde lentamente, los componentes de la respuesta inmune innata reconocen una amplia gama de patógenos y responden rápidamente a la infección. Uno de esos componentes de la respuesta inmune innata es el sistema del complemento.
El sistema del complemento incluye unas 20 proteínas componentes del complemento circulantes, sintetizadas principalmente por el hígado. Los componentes de esta respuesta inmune particular se denominaron primero "complemento" debido a la observación de que complementaban la respuesta de anticuerpos en la destrucción de bacterias. Estas proteínas permanecen en forma inactiva antes de la activación en respuesta a la infección. La activación se produce a través de una vía de escisión proteolítica iniciada por el reconocimiento del patógeno y que conduce a la destrucción de patógenos. Se conocen tres vías de este tipo en el sistema del complemento y se denominan vía clásica, vía de las lectinas y vía alternativa. La vía clásica se activa cuando una molécula de IgG o IgM se une a la superficie de un patógeno. La vía de las lectinas se inicia por la proteína lectina de unión a manano que reconoce los residuos de azúcar de una pared celular bacteriana. La vía alternativa permanece activa a niveles bajos en ausencia de estímulos específicos. Si bien las tres vías difieren con respecto a los eventos iniciadores, las tres vías convergen con la escisión del componente del complemento C3. C3 se escinde en dos productos denominados C3a y C3b. De estos, C3b se une covalentemente a la superficie del patógeno, mientras que C3a actúa como una señal difusible para promover la inflamación y reclutar células inmunes circulantes. El C3b asociado a la superficie forma un complejo con otros componentes para iniciar una cascada de reacciones entre los últimos componentes del sistema del complemento. Debido al requisito de unión a la superficie, la actividad del complemento permanece localizada y minimiza la destrucción de las células no diana.
El C3b asociado a patógenos facilita la destrucción de patógenos de dos maneras. En una vía, C3b es reconocido directamente por las células fagocíticas y da lugar al engullimiento del patógeno. En la segunda vía, el C3b asociado a patógenos inicia la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). En la primera etapa, C3b forma complejos con otros componentes del complemento para formar el complejo de la C5-convertasa. Los componentes de este complejo pueden diferir dependiendo de la vía de activación del complemento inicial. La C5-convertasa formada como resultado de la vía clásica del complemento comprende C4b y C2a además de C3b. Cuando se forma por la vía alternativa, la C5-convertasa comprende dos subunidades de C3b así como un componente Bb.
El componente del complemento C5 es escindido por el complejo C5-convertasa en C5a y C5b. C5a, al igual que C3a, se difunde en la circulación y promueve la inflamación, actuando como quimioatrayente para las células inflamatorias. C5b permanece unido a la superficie celular donde desencadena la formación del MAC a través de interacciones con C6, C7, C8 y C9. El MAC es un poro hidrofílico que atraviesa la membrana y promueve el flujo libre de líquido dentro y fuera de la célula, destruyéndola.
Un componente importante de toda actividad inmune es la capacidad del sistema inmune para distinguir entre células propias y ajenas. La patología surge cuando el sistema inmune es incapaz de hacer esta distinción. En el caso del sistema del complemento, las células de vertebrados expresan proteínas que las protegen de los efectos de la cascada del complemento. Esto asegura que las dianas del sistema del complemento se limiten a las células patógenas. Muchos trastornos y enfermedades relacionados con el complemento están asociados con la destrucción anormal de las células propias por la cascada del complemento. En un ejemplo, los sujetos que padecen hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) son incapaces de sintetizar versiones funcionales de las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59 en células madre hematopoyéticas. Esto origina la hemolisis mediada por el complemento y una variedad de complicaciones posteriores. Otros trastornos y enfermedades relacionados con el complemento incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y trastornos autoinmunes; enfermedades y trastornos neurológicos; enfermedades y trastornos de la sangre; y enfermedades y trastornos infecciosos. La evidencia experimental sugiere que muchos trastornos relacionados con el complemento se alivian mediante la inhibición de la actividad del complemento. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones y métodos para bloquear selectivamente la destrucción celular mediada por el complemento para tratar indicaciones relacionadas. La presente invención satisface esta necesidad proporcionando composiciones y métodos relacionados.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa que comprende un polipéptido inhibidor de C5 que tiene la secuencia central de la SEC ID N.°: 1, una sal y un agente tamponador.
Otros aspectos de la invención se proporcionan en las reivindicaciones.
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo en esta descripción se deben interpretar como referencias a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para usar en esos métodos.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que incluye R5000 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y fosfato de sodio en una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM. R5000 puede estar presente en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La composición farmacéutica puede incluir un pH de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5. R5000 se puede unir a C5 con una constante de equilibrio de disociación (Kd) de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1 nM. R5000 puede bloquear la producción de C5a después de la activación de la vía alternativa de activación del complemento. R5000 puede bloquear la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) después de la activación de la vía clásica, la vía alternativa o la vía de las lectinas de activación del complemento.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para inhibir la hemólisis en un sujeto que incluye la administración de una composición farmacéutica que incluye R5000 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y fosfato de sodio a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM. La composición farmacéutica se puede administrar a una dosis suficiente para alcanzar niveles plasmáticos de R5000 de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 20 pg/ml. La hemólisis se puede inhibir a partir de aproximadamente un 25% a un 100% después de la administración. La composición farmacéutica se puede administrar diariamente durante al menos dos días. La composición farmacéutica se puede administrar diariamente durante 7 días. La composición farmacéutica se puede administrar diariamente durante al menos 100 días. De acuerdo con algunos métodos, no se observan efectos adversos cardiovasculares, respiratorios y/o del sistema nervioso central (SNC) durante al menos 1 mes posterior a la administración. De acuerdo con algunos métodos, no se observan cambios en la frecuencia cardíaca y/o la presión sanguínea arterial durante al menos 1 mes posterior a la administración. De acuerdo con algunos métodos, no se observan cambios en la frecuencia respiratoria, el volumen tidal y/o el volumen minuto durante al menos 1 mes posterior a la administración.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para inhibir la hemólisis en un sujeto que incluye la administración de una composición farmacéutica que incluye R5000 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cloruro de sodio en una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y fosfato de sodio a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM, en donde la composición farmacéutica se puede administrar por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV). La vida media (t1/2) de los niveles de R5000 en el plasma del sujeto puede ser de al menos 4 horas. La t1/2 de los niveles de R5000 en el plasma del sujeto puede ser de aproximadamente 1 día a aproximadamente 10 días. El volumen de distribución en estado estacionario de R5000 en el plasma del sujeto puede ser de aproximadamente 10 ml/kg a aproximadamente 200 ml/kg. El volumen de distribución en estado estacionario de R5000 en el plasma del sujeto puede ser igual a al menos el 50% del volumen total de sangre. La tasa de aclaramiento total de R5000 en el plasma del sujeto puede ser de aproximadamente 0,04 ml/h/kg a aproximadamente 4 ml/h/kg. La Tmax de R5000 en el plasma del sujeto puede ser de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. La presencia de cantidades medibles de R5000 puede estar sustancialmente restringida al compartimiento de plasma. La composición farmacéutica se puede administrar a una dosis suficiente para administrar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2 mg de R5000 por kg de peso del sujeto. Se puede inhibir de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% de la activación de C5 en el sujeto. La composición farmacéutica se puede administrar a una dosis suficiente para distribuir de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,4 mg de R5000 por kg de peso del sujeto. La composición farmacéutica se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa. La composición farmacéutica se puede administrar una o más veces al día. La composición farmacéutica se puede administrar durante un período de 7 días. El porcentaje de inhibición de la hemólisis puede ser de al menos el 90 % a aproximadamente el 95 % o más a las 3 horas después de la primera administración. El porcentaje de inhibición de la hemólisis puede ser de al menos el 90% a aproximadamente el 95% o más medido al menos 7 días después de la administración. El porcentaje de inhibición de la hemólisis puede ser de al menos el 90 % a aproximadamente el 95 % o más durante al menos 4 días después de la administración. La inhibición máxima de la hemólisis y/o la inhibición máxima de la actividad del complemento se puede lograr de aproximadamente 2 horas después de la administración a aproximadamente 4 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para inhibir la hemólisis en un sujeto que incluye la administración de una composición farmacéutica que incluye R5000 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cloruro de sodio a una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y fosfato de sodio a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM, en donde R5000 se administra a una dosis de 0,2 mg/kg. La hemólisis puede ser < 3% a las 24 horas después de la última administración. La actividad del complemento se puede reducir de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento durante el período de 7 días. La actividad del complemento puede ser < 5% a las 24 horas de la última administración. La composición farmacéutica se puede administrar diariamente mediante inyección subcutánea o intravenosa a una dosis suficiente para administrar de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 60 mg/día de R5000 por kg de peso del sujeto. La concentración sérica máxima (Cmax) alcanzada puede ser de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1.000 pg/ml. El área bajo la curva (AUC) puede ser de aproximadamente 200 Dg*h/ml a aproximadamente 10.000 Dg’ h/ml.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) en un sujeto que lo necesita que incluye la administración subcutánea o intravenosa de una composición farmacéutica que incluye R5000 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cloruro de sodio a una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y fosfato de sodio a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM. El sujeto puede haber sido tratado previamente con un agente terapéutico basado en anticuerpos. La HPN en el sujeto puede ser resistente o no responder al tratamiento con un agente terapéutico basado en anticuerpos. El agente terapéutico basado en anticuerpos puede ser eculizumab.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un kit que incluye una composición farmacéutica que incluye R5000 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cloruro de sodio a una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y fosfato de sodio a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un dispositivo de autoinyección que comprende la composición farmacéutica de la presente invención, en donde la sal es cloruro de sodio a una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM y el tampón es fosfato de sodio a una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un gráfico de dispersión que muestra la inhibición de la producción de C5a por R5000.
La Fig. 2 es un gráfico de dispersión que muestra la inhibición de la formación del complejo de ataque a la membrana por R5000.
La Fig. 3 es un gráfico de dispersión que muestra la actividad del inhibidor R5000 en un modelo de mono Cynomolgus.
La Fig. 4A es un gráfico de dispersión que muestra la correlación farmacocinética y farmacodinámica de R5000 en monos Cynomolgus macho después de múltiples administraciones subcutáneas a 0,21 mg/kg.
La Fig. 4B es un gráfico de dispersión que muestra la correlación farmacocinética y farmacodinámica de R5000 en monos Cynomolgus macho después de múltiples administraciones subcutáneas a 4,2 mg/kg.
La figura 5A es un gráfico que muestra los niveles de R5000 a lo largo del tiempo después de la administración subcutánea en ratas y monos.
La Fig. 5B es un gráfico que muestra las concentraciones en plasma a lo largo del tiempo después de la administración subcutánea de dosis múltiples de 0,21 y 4,2 mg/kg en monos.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas previstas de R5000 en el hombre con una dosificación diaria de R5000.
La Fig. 7 es un gráfico lineal que muestra las concentraciones de R5000 en monos Cynomolgus después de una primera dosis en un estudio toxicológico de dosis repetidas.
La Fig. 8 es un gráfico lineal que muestra las concentraciones de R5000 en monos Cynomolgus después de la última dosis en un estudio toxicológico de dosis repetidas.
La Fig. 9A es un gráfico que muestra los cambios en el porcentaje de hemólisis en relación con la concentración de R5000 en un estudio humano de múltiples dosis.
La Fig. 9B es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de R5000 a lo largo del tiempo en un estudio humano de múltiples dosis.
La Fig. 10A es un gráfico que muestra los cambios en la actividad del complemento a lo largo del tiempo con el tratamiento con R5000 en un estudio humano de múltiples dosis.
La Fig. 10B es un gráfico que muestra los cambios en la actividad del complemento durante un período prolongado con el tratamiento con R5000 en un estudio humano de dosis múltiples.
La Fig. 11A es un gráfico que muestra los niveles de concentración plasmática máxima dependientes de la dosis de R5000 en un estudio clínico de dosis única ascendente en seres humanos. La figura 11B es un gráfico que muestra las concentraciones en plasma a lo largo del tiempo después de la administración de una dosis única de R5000.
La Fig. 12A es un gráfico que muestra el porcentaje de hemólisis a lo largo del tiempo después de la administración de una dosis única de R5000 durante 4 días en seres humanos.
La Fig. 12B es un gráfico que muestra el porcentaje de CH50 con el tiempo después de la administración de una dosis única de R5000 en seres humanos.
La Fig. 12C es un gráfico que muestra el porcentaje de hemólisis con varias dosis durante 28 días en seres humanos.
La Fig. 13 es un gráfico que muestra el porcentaje de actividad del complemento a lo largo del tiempo después de la administración de una dosis única de R5000 en seres humanos.
Descripción detallada
I. Compuestos y composiciones
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones que funcionan para modular la actividad del complemento. Tales composiciones de la invención incluyen inhibidores de C5. Como se usa en la presente memoria, "actividad del complemento" incluye la activación de la cascada del complemento, la formación de productos de escisión a partir de un componente del complemento como C3 o C5, el ensamblaje de complejos corriente abajo después de un evento de escisión, o cualquier proceso o evento relacionado con, o como resultado de la escisión de un componente del complemento, p. ej., C3 o C5. Los inhibidores de C5 bloquean la activación del complemento a nivel del componente c 5 del complemento. Los inhibidores de C5 se pueden unir a C5 y evitar su escisión, por la convertasa de C5, en los productos de escisión C5a y C5b. Tal como se usa en la presente memoria, "componente del complemento C5" o "C5" se define como un complejo que se escinde mediante la convertasa de C5 en al menos los productos de escisión, C5a y C5b. Los "inhibidores de C5", de acuerdo con la invención, comprenden cualquier compuesto o composición que inhiba el procesamiento o la escisión del complejo del componente del complemento C5 previamente escindido o los productos de escisión del componente del complemento c 5.
Se entiende que la inhibición de la escisión de C5 impide el ensamblaje y la actividad del complejo citolítico de ataque a la membrana (MAC) en eritrocitos deficientes en la proteína adherente a glicosilfosfatidilinositol (GPI). Como tal, en algunos casos, los inhibidores de C5 de la invención también se pueden unir a C5b, impidiendo la unión de C6 y el ensamblaje posterior del C5b-9 MAC.
Compuestos a base de péptidos
Los inhibidores de C5 de la invención son polipéptidos. De acuerdo con la presente invención, cualquier molécula basada en aminoácidos (natural o no natural) se puede denominar "polipéptido" y este término abarca "péptidos", "peptidomiméticos" y "proteínas". Tradicionalmente se considera que los "péptidos" varían en tamaño desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 50 aminoácidos. Los polipéptidos mayores de aproximadamente 50 aminoácidos se denominan generalmente "proteínas".
Los polipéptidos inhibidores de C5 pueden ser lineales o cíclicos. Los polipéptidos cíclicos incluyen cualquier polipéptido que tenga como parte de su estructura una o más características cíclicas tales como un bucle y/o un enlace interno. Los polipéptidos cíclicos se pueden formar cuando una molécula actúa como un resto puente para unir dos o más regiones del polipéptido. Como se usa en la presente memoria, el término "resto puente" se refiere a uno o más componentes de un puente formado entre dos aminoácidos adyacentes o no adyacentes, aminoácidos no naturales o no aminoacídicos en un polipéptido. Los restos puente pueden ser de cualquier tamaño o composición. Los restos puente pueden comprender uno o más enlaces químicos entre dos aminoácidos adyacentes o no adyacentes, aminoácidos no naturales, residuos no aminoacídicos o combinaciones de estos. Dichos enlaces químicos pueden estar entre uno o más grupos funcionales en aminoácidos adyacentes o no adyacentes, aminoácidos no naturales, residuos no aminoacídicos o combinaciones de estos. Los restos puente pueden incluir uno o más de un enlace amida (lactama), enlace disulfuro, enlace tioéter, anillo aromático, anillo de triazol y cadena hidrocarbonada. Los restos puente pueden incluir un enlace amida entre una funcionalidad amina y una funcionalidad carboxilato, cada uno presente en una cadena lateral de aminoácido, aminoácido no natural o residuo no aminoacídico. Las funcionalidades de amina o carboxilato pueden ser parte de un residuo no aminoacídico o un residuo aminoacídico no natural.
Los polipéptidos inhibidores de C5 se pueden ciclar a través del extremo carboxilo, el extremo amino o a través de cualquier otro punto de unión conveniente, como, por ejemplo, a través del azufre de una cisteína (p. ej., a través de la formación de enlaces disulfuro entre dos residuos de cisteína en una secuencia) o cualquier cadena lateral de un residuo de aminoácido. Otros enlaces que forman bucles cíclicos pueden incluir, pero no se limitan a, enlaces maleimida, enlaces amida, enlaces éster, enlaces éter, enlaces tiol éter, enlaces hidrazona o enlaces acetamida.
Los polipéptidos cíclicos inhibidores de C5 se pueden formar usando un resto lactámico. Dichos polipéptidos cíclicos se pueden formar, por ejemplo, mediante síntesis sobre una resina Wang de soporte sólido usando química Fmoc estándar. En algunos casos, se incorporan Fmoc-ASP(alil)-OH y Fmoc-LYS(aloc)-OH a polipéptidos para servir como monómeros precursores para la formación de puentes lactámicos.
Los polipéptidos inhibidores de C5 pueden ser peptidomiméticos. Un "peptidomimético" o "polipéptido mimético" es un polipéptido en el que la molécula contiene elementos estructurales que no se encuentran en los polipéptidos naturales (es decir, polipéptidos compuestos de sólo los 20 aminoácidos proteinogénicos). Un peptidomimético puede diferir en muchos aspectos de los polipéptidos naturales, por ejemplo, mediante cambios en la estructura del esqueleto o mediante la presencia de aminoácidos que no se encuentran en la naturaleza. En algunos casos, los peptidomiméticos pueden incluir aminoácidos con cadenas laterales que no se encuentran entre los 20 aminoácidos proteinogénicos conocidos; restos puente no basados en polipéptidos usados para efectuar la ciclación entre los extremos o zonas internas de la molécula; sustituciones del resto de hidrógeno del enlace amida por grupos metilo (N-metilación) u otros grupos alquilo; sustitución de un enlace peptídico por un grupo o enlace químico resistente a tratamientos químicos o enzimáticos; modificaciones N- y C-terminales; y/o conjugación con una extensión no peptídica (como polietilenglicol, lípidos, carbohidratos, nucleósidos, nucleótidos, bases de nucleósidos, varias moléculas pequeñas o grupos fosfato o sulfato).
Como se usa en la presente memoria, el término "aminoácido" incluye los residuos de los aminoácidos naturales así como los aminoácidos no naturales. Los 20 aminoácidos proteinogénicos naturales se identifican y se denominan en la presente memoria a través de designaciones de una o tres letras de la siguiente manera: ácido aspártico (Asp:D), isoleucina (Ile:I), treonina (Thr:T), leucina (Leu:L), serina (Ser:S), tirosina (Tyr:Y), ácido glutámico (Glu:E), fenilalanina (Phe:F), prolina (Pro:P), histidina (His:H), glicina (Gly:G), lisina (Lys:K), alanina (Ala:A), arginina (Arg:R), cisteína (Cys:C), triptófano (Trp:W), valina (Val:V), glutamina (Gln:Q), metionina (Met:M), asparagina (Asn:N). Los aminoácidos naturales se encuentran en sus formas estereoisómeras levógiras (L). Los aminoácidos a los que se hace referencia en la presente memoria son estereoisómeros L excepto cuando se indique lo contrario. El término "aminoácido" también incluye aminoácidos que tienen un grupo protector amino convencional (p. ej., acetilo o benciloxicarbonilo), así como aminoácidos naturales y no naturales protegidos en el extremo carboxilo (p. ej., como un alquilo (C1-C6), fenilo o éster bencílico o amida, o como una alfa-metilbencil amida). Los expertos en la técnica conocen otros grupos protectores de amino y carboxilo adecuados (Véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis; segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & sons, Inc., y documentos citados en el mismo.
Los aminoácidos "no naturales" tienen cadenas laterales u otras características que no están presentes en los 20 aminoácidos naturales enumerados anteriormente e incluyen, pero no se limitan a: N-metil aminoácidos, N-alquil aminoácidos, aminoácidos alfa, alfa sustituidos, beta-aminoácidos, alfa-hidroxi aminoácidos, D-aminoácidos y otros aminoácidos no naturales conocidos en la técnica (Véase, p. ej., Josephson y cols., (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. y cols. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100: 6353-6357; Subtelny y cols., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. y cols. (2007) PLoS ONE 2: e972; y Hartman y cols., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103:4356-4361). Otros aminoácidos no naturales útiles para la optimización de polipéptidos y/o composiciones polipeptídicas incluyen, pero no se limitan a, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1-amino-2,3-hidro-1H-inden-1-carboxílico, homolisina, homoarginina, homoserina, ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido 5-aminopentanoico, ácido 5-aminohexanoico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, desmosina, ácido 2,3-diaminopropiónico, N-etilglicina, N-etilasparagina, homoprolina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilpentilglicina, naftilalanina, ornitina, pentilglicina, tioprolina, norvalina, tercbutilglicina, fenilglicina, azatriptófano, 5-azatriptófano, 7-azatriptófano, 4-fluorofenilalanina, penicilamina, sarcosina, homocisteína, ácido 1-aminociclopropanocarboxilo, ácido 1-aminociclobutanocarboxílico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, ácido 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, ácido (S)-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-il)propanoico, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, ciclopropilglicina, r|-w-metilarginina, 4-clorofenilalanina, 3-clorotirosina, 3-fluorotirosina, 5-fluorotriptófano, 5-clorotriptófano, citrulina, 4-clorohomofenilalanina, homofenilalanina, 4-aminometil-fenilalanina, 3-aminometil-fenilalanina, octilglicina, norleucina, ácido tranexámico, ácido 2-amino pentanoico, ácido 2-amino hexanoico, ácido 2-amino heptanoico, ácido 2-amino octanoico, ácido 2-amino nonanoico, ácido 2-amino decanoico, ácido 2-amino undecanoico, ácido 2-amino dodecanoico, ácido aminovalérico y ácido 2-(2-aminoetoxi)acético, ácido pipecólico, 2-carboxiazetidina, hexafluoroleucina, 3-fluorovalina, ácido 2-amino-4,4-difluoro-3-metilbutanoico, 3-fluoro-isoleucina, 4-fluoroisoleucina, 5-fluoroisoleucina, 4-metilfenilglicina, 4-etil-fenilglicina, 4-isopropil-fenilglicina, ácido (S)-2-amino-5-azidopentanoico (también denominado en la presente memoria "X02"), ácido (S)-2-aminohept-6-enoico (también denominado en la presente memoria como "X30"), ácido (S)-2-aminopent-4-inoico (también denominado en la presente memoria "X31"), ácido (S)-2-aminopent-4-enoico (también denominado en la presente memoria como "X12"), ácido (S)-2-amino-5-(3-metilguanidino)pentanoico, ácido (S)-2-amino-3-(4-(aminometil)fenil)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(3-(aminometil)fenil)propanoico, ácido (S)-2-amino-4-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)butanoico, (S)-leucinol, (S)-valinol, (S)-terc-leucinol, (R)-3-metilbutan-2-amina, (S)-2-metil-1-fenilpropan-1-amina, y (S)-W,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-2-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-5-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)propanoico, y ácido (S)-2-amino-3-(1H-indazol-3-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-2-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-5-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)butanoico, y ácido (S)-2-amino-3-(1H-indazol-3-il)butanoico, ácido 2-(2'-MeOfenil)-2-aminoacético, ácido tetrahidro 3-isoquinolincarboxílico y estereoisómeros de estos (que incluyen, pero no se limitan a, los isómeros D y L).
Los aminoácidos no naturales adicionales que son útiles en la optimización de polipéptidos o composiciones polipeptídicas incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos fluorados en donde se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno unidos a carbono por flúor. El número de átomos de flúor incluidos puede variar desde 1 hasta e incluyendo todos los átomos de hidrógeno. Los ejemplos de dichos aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, 3-fluoroprolina, 3,3-difluoroprolina, 4-fluoroprolina, 4,4-difluoroprolina, 3,4-difluoroprolina, 3,3,4,4-tetrafluoroprolina, 4-fluorotriptófano, 5-fluorotriptófano, 6-fluorotriptófano, 7-fluorotriptófano y estereoisómeros de estos.
Otros aminoácidos no naturales que son útiles en la optimización de polipéptidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos que están disustituidos en el carbono a. Estos incluyen aminoácidos en los que los dos sustituyentes en el carbono a son iguales, por ejemplo, ácido a-aminoisobutírico y ácido 2-amino-2-etilbutanoico, así como aquellos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, a -metilfenilglicina y a-metilprolina. Además, los sustituyentes del carbono a pueden tomarse juntos para formar un anillo, por ejemplo, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclobutanocarboxílico, ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, ácido 3-aminotetrahidrofuran-3-carboxílico, ácido 3-aminotetrahidropiran-3-carboxílico, ácido 4-aminotetrahidropiran-4-carboxílico, ácido 3-aminopirrolidin-3-carboxílico, ácido 3-aminopiperidin-3-carboxílico, ácido 4-aminopiperidin-4-carboxílico, y estereoisómeros de estos.
Los aminoácidos no naturales adicionales que son útiles en la optimización de polipéptidos o composiciones polipeptídicas incluyen, pero no se limitan a, análogos de triptófano en los que el sistema de anillo de indol se reemplaza por otro sistema de anillo bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. Cada sistema de anillos puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. El sistema de anillos puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes en cualquier átomo sustituible. Cada sustituyente se puede seleccionar independientemente de H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRR', oxo, OR, NRR'. Cada R y R' se pueden seleccionar independientemente de H, alquilo C1-C20 o alquilo C1-C20-O- alquilo C1-20.
Los análogos de triptófano (también denominados en la presente memoria como "análogos de triptófano") pueden ser útiles en la optimización de polipéptidos o composiciones de polipéptidos. Los análogos de triptófano pueden incluir, pero no se limitan a, 5-fluorotriptófano [(5-F)W], 5-metil-O-triptófano [(5-MeO)W], 1 -metiltriptófano [(1-Me-W) o (1-Me)W], D-triptófano (D-Trp), azatriptófano (que incluyen, pero no se limitan a, 4-azatriptófano, 7-azatriptófano y 5-azatriptófano), 5-clorotriptófano, 4-fluorotriptófano, 6-fluorotriptófano, 7-fluorotriptófano y estereoisómeros de estos. Excepto donde se indique lo contrario, el término "azatriptófano" y su abreviatura, "azaT rp", como se usa en la presente memoria, se refieren a 7-azatriptófano.
Los residuos de aminoácidos modificados útiles para la optimización de polipéptidos y/o composiciones polipeptídicas incluyen, pero no se limitan a, aquellos que están bloqueados químicamente (de forma reversible o irreversible); modificados químicamente en su grupo amino N-terminal o en sus grupos de cadena lateral; modificados químicamente en el esqueleto de la amida, como por ejemplo, estereoisómeros N-metilados, D (aminoácidos no naturales) y L (aminoácidos naturales); o residuos en donde los grupos funcionales de la cadena lateral se modifican químicamente a otro grupo funcional. Los aminoácidos modificados incluyen, sin limitación, sulfóxido de metionina; metionina sulfona; ácido aspártico-(beta-metil éster), un aminoácido modificado del ácido aspártico; N-etilglicina, un aminoácido modificado de glicina; alanina carboxamida; y/o un aminoácido modificado de alanina. Los aminoácidos no naturales se pueden adquirir de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Torrance, CA) u otros proveedores. Los aminoácidos no naturales pueden incluir además cualquiera de los enumerados en la Tabla 2 de la publicación de patente de EE. UU. US 2011/0172126.
Como se usa en la presente memoria, el término "derivado" se usa como sinónimo del término "variante" y se refiere a una molécula que se ha modificado o cambiado de alguna forma con respecto a una molécula de referencia o una molécula de partida.
Los polipéptidos pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes, características o restos, para los cuales las abreviaturas usadas en la presente memoria incluyen: "Ac" y "NH2" indican extremos acetilados y amidados, respectivamente; "Nvl" representa norvalina; "Phg" representa fenilglicina; "Tbg" representa terc-butilglicina; "Chg" representa ciclohexilglicina; "(N-Me)X" representa la forma N-metilada del aminoácido indicado por el código de aminoácidos de la letra o de tres letras en lugar de la variable "X" escrita como N-metil-X [p. ej. (N-Me)D o (N-Me)Asp representan la forma N-metilada del ácido aspártico o del ácido N-metil-aspártico]; "azaTrp" representa azatriptófano; "(4-F)Phe" representa 4-fluorofenilalanina; "Tyr(OMe)" representa O-metil tirosina, "Aib" representa ácido amino isobutírico; "(homo)F" o "(homo)Phe" representa homofenilalanina; "(2-OMe)Phg" se refiere a 2-O-metilfenilglicina; "(5-F)W" se refiere a 5-fluorotriptófano; "D-X" se refiere al estereoisómero D del aminoácido "X" dado [p. ej. (D-Chg) representa D-ciclohexilglicina]; "(5-MeO)W" se refiere a 5-metil-O-triptófano; "homoC" se refiere a homocisteína; "(1-Me-W)" o "(1-Me)W" se refiere a 1-metiltriptófano; "Nle" se refiere a norleucina; "Tiq" se refiere a un residuo de tetrahidroisoquinolina; "Asp(T)" se refiere al ácido (S)-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-il)propanoico; "(3-Cl-Phe)" se refiere a 3-clorofenilalanina; "[(N-Me-4-F)Phe]" o "(N-Me-4-F)Phe" se refiere a N-metil-4-fluorofenilalanina; "(m-Cl-homo)Phe" se refiere a meta-cloro homofenilalanina; "(des-amino)C" se refiere al ácido 3-tiopropiónico; "(alfa-metil)D" se refiere al ácido alfa-metil L-aspártico; "2Nal" se refiere a 2-naftilalanina; "(3-aminometil)Phe" se refiere a 3-aminometil-L-fenilalanina; "Cle" se refiere a cicloleucina; "Ac-pirano" se refiere al ácido 4-amino-tetrahidro-piran-4-carboxílico; "(Lys-C16)" se refiere a N-e-palmitoil lisina; "(Lys-C12)" se refiere a N-e-lauril lisina; "(Lys-C10)" se refiere a N-e-capril lisina; "(Lys-C8)" se refiere a N-e-lisina caprílico; "[xXililo(y, z)]" se refiere al resto puente de xililo entre dos aminoácidos que contienen tiol, donde x puede ser m, p u o para indicar el uso de meta-, para- u orto-dibromoxilenos (respectivamente) para generar restos puente y los identificadores numéricos, y y z, ubican la posición del aminoácido dentro del polipéptido de los aminoácidos que participan en la ciclación; "[ciclo(y,z)]" se refiere a la formación de un enlace entre dos residuos de aminoácidos donde los identificadores numéricos, y y z, ubican la posición de los residuos que participan en el enlace; "[ciclo-olefinilo (y,z)]" se refiere a la formación de un enlace entre dos residuos de aminoácidos por metatesis de olefina donde los identificadores numéricos, y y z, ubican la posición de los residuos que participan en el enlace; "[ciclo-tioalquilo(y,z)]" se refiere a la formación de un enlace tioéter entre dos residuos de aminoácidos donde los identificadores numéricos, y y z, ubican la posición de los residuos que participan en el enlace; "[ciclotriazolilo(y,z)]" se refiere a la formación de un anillo de triazol entre dos residuos de aminoácidos donde los identificadores numéricos, y y z, ubican la posición de los residuos que participan en el enlace. "B20" se refiere a N-e-(PEG2-g-ácido glutámico-ácido N-a-octadecanodioico) lisina [también conocido como ácido (1S,28S)-1-amino-7,16,25,30-tetraoxo-9,12,18,21-tetraoxa-6,15,24,29-tetraazahexatetracontan-1,28,46-tricarboxílico.]
B20
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"B28" se refiere a N-e-(PEG24-g-ácido glutámico-N-a-hexadecanoil)lisina.
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"K14" se refiere a N-e-1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)-3-metilbutil-L-lisina. Todos los demás símbolos se refieren al código estándar de aminoácidos de una letra.
La secuencia de aminoácidos central de R5000 (SEC ID N.°: 1) comprende 15 aminoácidos (todos L-aminoácidos), que incluyen 4 aminoácidos no naturales (ácido N-metil-aspártico, terc-butilglicina, 7-azatriptófano y ciclohexilglicina); un puente lactámico entre K1 y D6 de la secuencia polipeptídica; y un residuo C-terminal de lisina con una cadena lateral modificada, que forma un residuo de N-e-(PEG24-g-ácido glutámico-N-a-hexadecanoil)lisina (también denominado en la presente memoria como "B28"). La modificación de la cadena lateral de la lisina C-terminal incluye un espaciador de polietilenglicol (PEG) (PEG24), con el PEG24 unido a un residuo de ácido L-D glutámico que se derivatiza con un grupo palmitoilo.
La unión del inhibidor se puede evaluar determinando las tasas de asociación y/o disociación con una diana particular. En algunos casos, los compuestos demuestran una fuerte y rápida asociación con una diana combinada con una lenta tasa de disociación. En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención demuestran una asociación fuerte y rápida con C5. Dichos inhibidores pueden mostrar además tasas lentas de disociación con C5.
Los inhibidores de C5 de la invención que se unen a la proteína del complemento C5 se pueden unir a la proteína del complemento C5 con una constante de equilibrio de disociación (Kd) de aproximadamente 0,001 nM a aproximadamente 0,01 nM, de aproximadamente 0,005 nM a aproximadamente 0,05 nM, de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 0,1 nM, de aproximadamente 0,05 nM a aproximadamente 0,5 nM, de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1,0 nM, de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 5,0 nM, de aproximadamente 2 nM a aproximadamente 10 nM, de aproximadamente 8 nM a aproximadamente 20 nM, de aproximadamente 15 nM a aproximadamente 45 nM, de aproximadamente 30 nM a aproximadamente 60 nM, de aproximadamente 40 nM a aproximadamente 80 nM , de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 75 nM a aproximadamente 150 nM, de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 500 nM, de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 800 nM, de aproximadamente 400 nM a aproximadamente 1.000 nM o al menos 1.000 nM .
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención bloquean la formación o generación de C5a a partir de C5. En algunos casos, la formación o generación de C5a se bloquea tras la activación de la vía alternativa de activación del complemento. En algunos casos, los inhibidores de C5 de la invención bloquean la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). Tal inhibición de la formación de MAC se puede deber a la unión del inhibidor de C5 a las subunidades de C5b. La unión del inhibidor de C5 a las subunidades de C5b puede evitar la unión de C6, lo que da lugar al bloqueo de la formación de MAC. En algunas realizaciones, esta inhibición de la formación de MAC se produce después de la activación de las vías clásica, alternativa o de las lectinas.
Los inhibidores de C5 de la invención se pueden sintetizar usando procesos químicos. En algunos casos, dicha síntesis elimina los riesgos asociados con la fabricación de productos biológicos en líneas celulares de mamíferos. En algunos casos, la síntesis química puede ser más sencilla y rentable que los procesos de producción biológicos.
Variaciones isotópicas
Los polipéptidos de la presente invención pueden comprender uno o más átomos que son isótopos. Como se usa en la presente memoria, el término "isótopo" se refiere a un elemento químico que tiene uno o más neutrones adicionales. En una realización, los polipéptidos de la presente invención se pueden deuterar. Como se usa en la presente memoria, el término "deuterado" se refiere a una sustancia a la que se le han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno por isótopos de deuterio. Los isótopos de deuterio son isótopos de hidrógeno. El núcleo de hidrógeno contiene un protón, mientras que los núcleos de deuterio contienen tanto un protón como un neutrón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden deuterar con el fin de cambiar una propiedad física, como la estabilidad, o para permitir su uso en aplicaciones experimentales y de diagnóstico.
II. Métodos de uso
En la presente memoria se proporcionan métodos para modular la actividad del complemento usando composiciones de la invención.
Indicaciones terapéuticas
Un componente importante de toda actividad inmune (innata y adaptativa) es la capacidad del sistema inmune para distinguir entre células propias y no propias. La patología surge cuando el sistema inmune es incapaz de hacer esta distinción. En el caso del sistema del complemento, las células de los vertebrados expresan proteínas inhibidoras que las protegen de los efectos de la cascada del complemento y esto asegura que el sistema del complemento se dirija contra los patógenos microbianos. Muchos trastornos y enfermedades relacionados con el complemento están asociados con la destrucción anormal de las células propias por la cascada del complemento.
Los métodos de la invención incluyen métodos para tratar trastornos relacionados con el complemento con composiciones de la invención. Un "trastorno relacionado con el complemento", tal como se menciona en la presente memoria, puede incluir cualquier afección relacionada con la disfunción del sistema del complemento, p. ej., escisión o procesamiento de un componente del complemento como C5.
En algunas realizaciones, los métodos de la invención incluyen métodos para inhibir la actividad del complemento en un sujeto. En algunos casos, el porcentaje de actividad del complemento inhibida en un sujeto puede ser de al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos, el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 %, al menos el 99 %, al menos el 99,5 % o al menos el 99,9 %. En algunos casos, este nivel de inhibición y/o inhibición máxima de la actividad del complemento se puede lograr desde aproximadamente 1 hora después de una administración hasta aproximadamente 3 horas después de una administración, desde aproximadamente 2 horas después de una administración hasta aproximadamente 4 horas después de una administración, desde aproximadamente 3 horas después de una administración hasta aproximadamente 10 horas después de una administración, desde aproximadamente 5 horas después de una administración hasta aproximadamente 20 horas después de una administración, o desde aproximadamente 12 horas después de una administración hasta aproximadamente 24 horas después de una administración. La inhibición de la actividad del complemento puede continuar durante un período de al menos 1 día, de al menos 2 días, de al menos 3 días, de al menos 4 días, de al menos 5 días, de al menos 6 días, de al menos 7 días, de al menos 2 semanas, de al menos 3 semanas, o de al menos 4 semanas. En algunos casos, este nivel de inhibición se puede lograr a través de administración diaria. Dicha administración diaria puede incluir la administración durante al menos 2 días, durante al menos 3 días, durante al menos 4 días, durante al menos 5 días, durante al menos 6 días, durante al menos 7 días, durante al menos 2 semanas, durante al menos al menos 3 semanas, durante al menos 4 semanas, durante al menos 2 meses, durante al menos 4 meses, durante al menos 6 meses, durante al menos 1 año o durante al menos 5 años. En algunos casos, se les pueden administrar a los sujetos composiciones de la presente descripción durante la vida de tales sujetos.
En algunas realizaciones, los métodos de la invención incluyen métodos para inhibir la actividad de C5 en un sujeto. "Actividad del complemento dependiente de C5" o "actividad de C5", como se usa en la presente memoria, se refiere a la activación de la cascada del complemento a través de la escisión de C5, el ensamblaje de productos de escisión corriente abajo de C5, o cualquier otro proceso o evento relacionado con, o que resulte de la escisión de C5. En algunos casos, el porcentaje de actividad de C5 inhibida en un sujeto puede ser de al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 %, al menos el 99 %, al menos el 99,5 % o al menos el 99,9 %
En algunas realizaciones, los métodos de la invención pueden incluir métodos para inhibir la hemólisis mediante la administración de una o más composiciones de la invención a un sujeto o paciente que lo necesite. De acuerdo con algunos de estos métodos, la hemólisis se puede reducir de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 99%. En otras realizaciones, la hemólisis se reduce de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 90 %, de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 95%, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 99%, o de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 99,5%. En algunos casos, la hemólisis se reduce al menos en un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 %.
De acuerdo con algunos métodos, el porcentaje de inhibición de la hemólisis es de aproximadamente >90 % a aproximadamente >99 % (p. ej., >91%, >92%, >93%, >94%, >95%, >96%, >97%, >98%). En algunos casos, este nivel de inhibición y/o inhibición máxima de la hemólisis se puede lograr desde aproximadamente 1 hora después de una administración hasta aproximadamente 3 horas después de una administración, desde aproximadamente 2 horas después de una administración hasta aproximadamente 4 horas después de una administración, desde aproximadamente 3 horas después de una administración hasta aproximadamente 10 horas después de una administración, desde aproximadamente 5 horas después de una administración hasta aproximadamente 20 horas después de una administración o desde aproximadamente 12 horas después de una administración hasta aproximadamente 24 horas después de una administración. La inhibición de los niveles de actividad de hemólisis puede continuar durante un período de al menos 1 día, de al menos 2 días, de al menos 3 días, de al menos 4 días, de al menos 5 días, de al menos 6 días, de al menos 7 días, de al menos 2 semanas, de al menos 3 semanas, o de al menos 4 semanas. En algunos casos, este nivel de inhibición se puede lograr a través de administración diaria. Dicha administración diaria puede incluir la administración durante al menos 2 días, durante al menos 3 días, durante al menos 4 días, durante al menos 5 días, durante al menos 6 días, durante al menos 7 días, durante al menos 2 semanas, durante al menos al menos 3 semanas, durante al menos 4 semanas, durante al menos 2 meses, durante al menos 4 meses, durante al menos 6 meses, durante al menos 1 año o durante al menos 5 años. En algunos casos, a los sujetos se les pueden administrar composiciones de la presente descripción durante la vida de tales sujetos.
Los inhibidores de C5 se pueden usar para tratar una o más indicaciones, en las que se producen pocos o ningún efecto adverso como resultado del tratamiento con inhibidores de C5. En algunos casos, no se producen efectos adversos cardiovasculares, respiratorios y/o del sistema nervioso central (SNC). En algunos casos, no se producen cambios en la frecuencia cardíaca y/o en la presión arterial. En algunos casos, no se producen cambios en la frecuencia respiratoria, el volumen tidal y/o el volumen minuto.
Por "bajada" o "reducción" en el contexto de un marcador o síntoma de enfermedad se entiende una disminución significativa en dicho nivel, a menudo estadísticamente significativa. La disminución puede ser, por ejemplo, de al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 % o más, y preferiblemente hasta un nivel aceptado como dentro del intervalo normal para un individuo sin dicho trastorno.
Por "aumento" o "elevación" en el contexto de un marcador o síntoma de enfermedad se entiende un aumento significativo en dicho nivel, a menudo estadísticamente significativo. El aumento puede ser, por ejemplo, de al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 % o más, y preferiblemente hasta un nivel aceptado como dentro del intervalo normal para un individuo sin dicho trastorno.
Un tratamiento o efecto preventivo es evidente cuando hay una mejora significativa, a menudo estadísticamente significativa, en uno o más parámetros del estado de la enfermedad, o cuando no empeoran o no se desarrollan síntomas donde de otro modo se anticiparían. Como un ejemplo, un cambio favorable de al menos un 10 % en un parámetro medible de la enfermedad, y preferiblemente al menos un 20 %, 30 %, 40 %, 50 % o más, puede ser indicativo de un tratamiento eficaz. Se puede juzgar también la eficacia de un compuesto o composición dado usando un modelo animal experimental para la enfermedad dada como se conoce en la técnica. Cuando se usa un modelo animal experimental, la eficacia del tratamiento se evidencia cuando se observa una modulación estadísticamente significativa en un marcador o síntoma.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) con composiciones farmacéuticas de la invención. La HPN es un trastorno poco frecuente relacionado con el complemento causado por una mutación adquirida en el gen de clase A (PIG-A) de la biosíntesis del anclaje de glucano de fosfatidilinositol que se origina a partir de una célula madre hematopoyética multipotente (Pu, J.J. y cols., Clin T ransl Sci. 2011 Jun;4(3): 219-24). La HPN se caracteriza por trastornos de la médula ósea, anemia hemolítica y trombosis. El producto del gen PIG-A es necesario para la producción de un anclaje del glicolípido, glicosilfosfatidilinositol (GPI), que se utiliza para unir proteínas a la membrana plasmática. Dos proteínas reguladoras del complemento responsables de proteger a las células de la actividad lítica del complejo terminal del complemento, CD55 (factor acelerador del decaimiento) y CD59 (inhibidor de membrana de la lisis reactiva), se vuelven no funcionales en ausencia de GPI. Esto da lugar a la activación de C5 y a la acumulación de proteínas del complemento específicas en la superficie de los glóbulos rojos (RBCs), lo que da lugar a la destrucción de estas células mediada por el complemento.
El paciente con HPN presenta inicialmente hemoglobinuria, dolor abdominal, distonías del músculo liso y fatiga, p. ej., síntomas o trastornos relacionados con la HPN. La HPN también se caracteriza por hemólisis intravascular (la principal manifestación clínica de la enfermedad) y trombosis venosa. La trombosis venosa puede ocurrir en sitios inusuales, que incluyen, pero no se limitan a, las venas hepáticas, mesentéricas, cerebrales y dérmicas. (Parker, C. y cols., 2005. Blood. 106: 3699-709 y Parker, C.J., 2007. Exp Hematol. 35: 523-33). Actualmente, eculizumab (SOLiRiS®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT), un anticuerpo monoclonal inhibidor de C5, es el único tratamiento aprobado para la HPN.
El tratamiento con eculizumab da como resultado un control adecuado de la hemólisis intravascular en la mayoría de los pacientes con HPN (Schrezenmeier, H. y cols., 2014. Haematologica. 99: 922-9). Sin embargo, Nishimura y colegas han descrito 11 pacientes en Japón (el 3,2 % de los pacientes con HPN) que tienen mutaciones en el gen de C5 que impiden la unión de eculizumab a C5 y no responden al tratamiento con el anticuerpo (Nishimura, J-I. y cols., 2014. N Engl J Med. 370: 632-9). Además, el eculizumab se administra cada 2 semanas como una infusión IV bajo la supervisión de un profesional de la salud, lo cual es un inconveniente y representa una carga para los pacientes.
La administración IV a largo plazo tiene el potencial de provocar complicaciones graves como infecciones, trombosis local, hematomas y acceso venoso progresivamente reducido. Además, eculizumab es una proteína grande y se asocia con riesgo de inmunogenicidad e hipersensibilidad. Finalmente, mientras que eculizumab se une a C5 y previene la generación de C5b, cualquier C5b generado a través de una inhibición incompleta puede iniciar la formación de MAC y causar hemólisis.
La sangre periférica de pacientes con HPN puede variar en las proporciones de células normales y anormales. La enfermedad se subclasifica de acuerdo con el Grupo de Interés Internacional de HPN en función de las características clínicas, las características de la médula ósea y el porcentaje de leucocitos polimorfonucleares (PMNs) deficientes en GPI-AP. Como los glóbulos rojos con deficiencia de GPI-AP son más sensibles a la destrucción en pacientes con HPN, se considera más informativo el análisis de citometría de flujo de los PMNs (Parker, C.J., 2012. Curr Opin Hematol.
19: 141-8). El análisis de citometría de flujo en la HPN clásica muestra del 50 al 100 % de PMNs con deficiencia de GPI-AP.
La anemia hemolítica de la HPN es independiente de autoanticuerpos (Coombs negativo) y se origina de la activación descontrolada de la Vía Alternativa (AP) del complemento.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de la HPN. Tales composiciones incluyen R5000. Los inhibidores de C5 de la invención, útiles para el tratamiento de la HPN, pueden, en algunos casos, bloquear la escisión de C5 en C5a y C5b. En algunos casos, los inhibidores de C5 se pueden usar como una alternativa a la terapia con eculizumab para la HPN. A diferencia del eculizumab, los inhibidores de C5 de la invención se pueden unir a C5b, impidiendo la unión de C6 y el ensamblaje posterior de C5b-9 MAC.
En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar la HPN en sujetos. Dichos sujetos pueden incluir sujetos que han tenido efectos adversos, que no respondieron, demostraron una respuesta reducida o demostraron resistencia a otros tratamientos (p. ej., con eculizumab). En algunas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la presente descripción puede inhibir la hemólisis de los eritrocitos de la HPN de manera dependiente de la dosis.
R5000 se puede administrar en combinación con eculizumab en un régimen que puede implicar un tratamiento paralelo o en serie.
Según los datos estructurales y de secuencia, R5000 puede ser especialmente útil para el tratamiento de la HPN en el número limitado de pacientes con mutaciones en el gen de C5 que impiden la unión de eculizumab a C5. Un ejemplo de tales pacientes son aquellos con una sola mutación heterocigota sin sentido de C5, c.2654G->A, que predice el polimorfismo p.Arg885His (para una descripción de este polimorfismo, véase Nishimura, J. y cols., N Engl J Med. 2014.
370(7): 632-9). Al igual que eculizumab, R5000 bloquea la escisión proteolítica de C5 en C5a y C5b. A diferencia de eculizumab, R5000 también se puede unir a C5b y bloquear la asociación con C6, impidiendo el ensamblaje posterior del MAC. Por lo tanto, se evita ventajosamente que cualquier C5b que surja de la inhibición incompleta por R5000 se una a C6 y complete el ensamblaje del MAC.
En algunos casos, R5000 se usa como una alternativa terapéutica a eculizumab para pacientes con HPN que puede ofrecer una mayor eficacia sin los inconvenientes y las responsabilidades de la administración IV y los riesgos conocidos de inmunogenicidad e hipersensibilidad asociados con los anticuerpos monoclonales. Además, las complicaciones graves de la administración IV a largo plazo, como infecciones, pérdida de acceso venoso, trombosis local y hematomas, se pueden superar con R5000 administrado por inyección subcutánea (SC).
Indicaciones inflamatorias
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar sujetos con enfermedades, trastornos y/o afecciones relacionadas con la inflamación. La inflamación puede aumentar durante la cascada proteolítica del sistema del complemento. Aunque la inflamación puede tener efectos beneficiosos, el exceso de inflamación puede dar lugar a una variedad de patologías (Markiewski y cols. 2007. Am. J. Pathol. 17: 715-27). Por consiguiente, las composiciones de la presente invención se pueden usar para reducir o eliminar la inflamación asociada con la activación del complemento.
Inflamación estéril
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar, prevenir o retrasar el desarrollo de la inflamación estéril. La inflamación estéril es la inflamación que se produce en respuesta a estímulos distintos de la infección. La inflamación estéril puede ser una respuesta común al estrés, como el estrés genómico, el estrés hipóxico, el estrés por nutrientes o el estrés del retículo endoplásmico causado por estímulos nocivos físicos, químicos o metabólicos. La inflamación estéril puede contribuir a la patogenia de muchas enfermedades como, pero no se limitan a, lesiones inducidas por isquemia, artritis reumatoide, lesiones pulmonares agudas, lesiones hepáticas inducidas por fármacos, enfermedades inflamatorias del intestino y/u otras enfermedades, trastornos o afecciones. El mecanismo de la inflamación estéril y los métodos y composiciones para el tratamiento, la prevención y/o el retraso de los síntomas de la inflamación estéril pueden incluir cualquiera de los indicados por Rubartelli y cols. en Frontiers in Immunology, 2013, 4: 398-99, Roca y cols. en Annu Rev Immunol. 2010, 28: 321-342 o en la Patente de Estados Unidos N.° 8.101.586.
Respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y sepsis
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El SIRS es una inflamación que afecta a todo el cuerpo. Cuando el SIRS es causado por una infección, se denomina sepsis. El SIRS también puede ser causado por eventos no infecciosos como traumatismos, lesiones, quemaduras, isquemia, hemorragia y/u otras afecciones. Entre las consecuencias negativas asociadas con el SIRS y/o la sepsis se encuentra el fallo multiorgánico (FMO). La inhibición del complemento a nivel de C3 en la sepsis por Gram-negativos protege significativamente los órganos contra el FMO progresivo inducido por E. coli, pero también dificulta la eliminación bacteriana. Los inhibidores del C5 del complemento se pueden administrar a sujetos con sepsis para proporcionar los beneficios de la protección de los órganos sin alterar negativamente la eliminación bacteriana.
En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona métodos para tratar la sepsis. La sepsis puede ser inducida por una infección microbiana. La infección microbiana puede incluir al menos un agente infeccioso Gramnegativo. Como se usa en la presente memoria, el término "agente infeccioso" se refiere a cualquier entidad que invade o infecta de otro modo una célula, tejido, órgano, compartimento o fluido de una muestra o sujeto. En algunos casos, los agentes infecciosos pueden ser bacterias, virus u otros patógenos. Los agentes infecciosos Gram negativos son bacterias Gram negativas. Los agentes infecciosos Gram negativos pueden incluir, pero no se limitan a, E. coli.
Los métodos para tratar la sepsis pueden incluir la administración de la composición farmacéutica de la invención. De acuerdo con algunos métodos, la activación del complemento se puede reducir o prevenir. La reducción o prevención de la actividad del complemento se puede determinar a través de la detección de uno o más productos de la actividad del complemento en una muestra del sujeto. Dichos productos pueden incluir productos de escisión de C5 (p. ej., C5a y C5b) o complejos corriente abajo formados como resultado de la escisión de C5 (p. ej., C5b-9). En algunas realizaciones, los niveles de C5a y/o C5b-9 se reducen o eliminan en el sujeto y/o en al menos una muestra obtenida del sujeto. Por ejemplo, los niveles de C5a y/o C5b-9 se pueden reducir en sujetos a los que se les administró R5000 (o en muestras obtenidas de tales sujetos) de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 75 %, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 % en comparación con sujetos (o muestras de sujetos) no tratados con R5000 (incluidos los sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con el mismo sujeto (o muestras de sujetos) durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
En algunas realizaciones, los niveles de C5b-9 reducidos por el tratamiento con R5000 son niveles de C5b-9 asociados con una o más de la vía clásica de activación del complemento, la vía alternativa de activación del complemento y la vía de las lectinas de activación del complemento.
En algunas realizaciones, se pueden modular la presencia, ausencia y/o niveles de uno o más factores asociados con la sepsis mediante la administración de R5000 a un sujeto con sepsis. La presencia o ausencia de tales factores se puede determinar usando ensayos para su detección. Los cambios en los niveles de factores se pueden determinar determinando el nivel de dichos factores en un sujeto con sepsis después del tratamiento con R5000 y comparando esos niveles con niveles anteriores en el mismo sujeto (ya sea antes del tratamiento con R5000 o durante uno o más períodos anteriores de tratamiento) o con niveles en sujetos que no son tratados con R5000 (incluidos sujetos con sepsis que no reciben tratamiento o sujetos que reciben alguna otra forma de tratamiento). Las comparaciones se pueden presentar por diferencias porcentuales en los niveles del factor entre sujetos tratados con R5000 y sujetos no tratados con R5000.
El producto de escisión de C5 puede incluir cualquier proteína o complejo que se pueda producir de la escisión de C5. En algunos casos, los productos de escisión de C5 pueden incluir, pero no se limitan a, C5a y C5b. El producto de escisión de C5b puede pasar a formar un complejo con las proteínas del complemento C6, C7, C8 y C9 (denominado en la presente memoria como "C5b-9"). Por consiguiente, se pueden detectar y/o cuantificar los productos de escisión de C5 que incluyen C5b-9 para determinar si la actividad del complemento se ha reducido o prevenido. La detección de la deposición de C5b-9 se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el uso del Kit ELISA WIESLAB® (Euro Diagnostica, Malmo, Suecia). La cuantificación de los productos de escisión se puede medir en "unidades arbitrarias del complemento" (UAC) como lo describen otros (p. ej., véase Bergseth G y cols., 2013. Mol Immunol. 56: 232-9).
En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con un inhibidor de C5 (p. ej., R5000) puede reducir o prevenir la producción de C5b-9.
De acuerdo con la presente invención, la administración de R5000 a un sujeto puede dar lugar a la modulación del aclaramiento bacteriano en el sujeto y/o en al menos una muestra obtenida del sujeto. El aclaramiento bacteriano, como se menciona en la presente memoria, es la eliminación/reducción parcial o completa de bacterias de un sujeto o muestra. El aclaramiento se puede producir por medio de la muerte o haciendo que las bacterias sean incapaces de crecer y/o reproducirse. En algunos casos, el aclaramiento bacteriano se puede producir a través de la lisis bacteriana y/o la destrucción inmune (p. ej., mediante fagocitosis, lisis de células bacterianas, opsonización, etc.). De acuerdo con algunos métodos, el aclaramiento bacteriano en sujetos tratados con R5000 puede no tener efecto o tener un efecto beneficioso sobre el aclaramiento bacteriano. Esto se puede producir debido a la ausencia o disminución del efecto sobre los niveles de C3b con la inhibición de C5. En algunas realizaciones, los métodos para tratar la sepsis con R5000 pueden evitar la interferencia con la opsonización dependiente de C3b o mejorar la opsonización dependiente de C3b.
En algunos casos, el aclaramiento bacteriano con el tratamiento con R5000 puede mejorar en comparación con el aclaramiento bacteriano en un sujeto no tratado o en un sujeto tratado con otra forma de inhibidor del complemento, por ejemplo, un inhibidor de C3. En algunas realizaciones, los sujetos con sepsis que se tratan con R5000 pueden experimentar un aclaramiento bacteriano mejorado del 0 % a al menos el 100 % en comparación con el aclaramiento bacteriano en sujetos no tratados con R5000 (incluidos los sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con los niveles de aclaramiento bacteriano anteriores en el mismo sujeto antes del tratamiento con R5000 o durante un período de tratamiento anterior con R5000. Por ejemplo, el aclaramiento bacteriano en sujetos tratados con R5000 y/o en al menos una muestra obtenida de dichos sujetos se puede mejorar de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 75 %, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 % en comparación con sujetos no tratados con R5000 (incluidos sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) y/o en comparación con muestras obtenidas de dichos sujetos o cuando se compara con el mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento y/o cuando se compara con muestras obtenidas del mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
Se puede medir el aclaramiento bacteriano en un sujeto midiendo directamente los niveles bacterianos en el sujeto y/o una muestra del sujeto o midiendo uno o más indicadores del aclaramiento bacteriano (p. ej., niveles de componentes bacterianos liberados después de la lisis bacteriana). Los niveles de aclaramiento bacteriano se pueden entonces determinar mediante comparación con una medición previa de niveles bacterianos/indicadores o con niveles bacterianos/indicadores en un sujeto que no recibe tratamiento o recibe un tratamiento diferente. En algunos casos, se examinan las unidades formadoras de colonias (ufc) de la sangre extraída (p. ej., para generar ufc/ml de sangre) para determinar los niveles bacterianos.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 se puede llevar a cabo sin efecto sobre la fagocitosis o sin un deterioro sustancial de la fagocitosis. Esto puede incluir fagocitosis dependiente de neutrófilos y/o dependiente de monocitos. La fagocitosis intacta o sustancialmente intacta con el tratamiento con R5000 se puede deber a cambios limitados o inexistentes en los niveles de C3b con el tratamiento con R5000.
El estallido oxidativo es un proceso dependiente de C5a, caracterizado por la producción de peróxido por parte de ciertas células, particularmente macrófagos y neutrófilos, después del estímulo por un patógeno (véase Mollnes T. E. y cols., 2002. Blood 100, 1869-1877).
En algunas realizaciones, el estallido oxidativo se puede reducir o prevenir en sujetos con sepsis después del tratamiento con R5000. Esto se puede deber a una disminución en los niveles de C5a con la inhibición de C5 dependiente de R5000. El estallido oxidativo se puede reducir en sujetos a los que se les administró R5000 de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 5 %, de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%, de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 75%, de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 100% en comparación con sujetos no tratados con R5000 (incluidos sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con el mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
El lipopolisacárido (LPS) es un componente de las cubiertas celulares bacterianas que es un estimulador inmune conocido. La bacteriólisis dependiente del complemento puede dar lugar a la liberación de LPS, lo que contribuye a las respuestas inflamatorias, como las características de la sepsis. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede reducir los niveles de LPS. Esto se puede deber a una disminución de la bacteriólisis mediada por el complemento con inhibición de la actividad del complemento dependiente de C5. En algunas realizaciones, los niveles de LPS se pueden reducir o eliminar en sujetos a los que se les administró R5000 (o en muestras obtenidas de tales sujetos) de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2 %, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 75 %, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 % en comparación con sujetos (o muestras de sujetos) no tratados con R5000 (incluidos sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con el mismo sujeto (o muestras de sujetos) durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
En algunas realizaciones, los niveles de LPS se pueden reducir en un 100 % en sujetos (o muestras de sujetos) con sepsis que se tratan con R5000 en comparación con sujetos (o muestras de sujetos) con sepsis que no se tratan con R5000 (incluidos los sujetos que reciben uno u otras formas más de tratamiento) o cuando se compara con el mismo sujeto (o muestra de sujeto) durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los niveles inducidos por sepsis de una o más citoquinas se pueden reducir con el tratamiento con R5000. Las citoquinas incluyen una serie de moléculas de señalización celular que estimulan las respuestas inmunes a la infección. La "tormenta de citoquinas" es una regulación dramática a la alza de al menos cuatro citoquinas, interleuquina (IL)-6, IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), que se pueden originar a partir de la infección bacteriana y contribuir a la sepsis. Se sabe que C5a induce la síntesis y la actividad de estas citoquinas. Por lo tanto, los inhibidores de C5 pueden reducir los niveles de citoquinas al reducir los niveles de C5a. Los niveles de citoquinas se pueden evaluar en sujetos o muestras de sujetos para evaluar la capacidad de los inhibidores de C5 para reducir los niveles de una o más citoquinas inflamatorias reguladas a la alza durante la sepsis. Los niveles de IL-6, IL-8, MCP-1 y/o TNFa pueden estar disminuidos en sujetos a los que se les administró R5000 de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2 %, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 75 %, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 % cuando se compara con sujetos no tratados con R5000 (incluidos sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o cuando se compara con el mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento. En algunas realizaciones, se pueden reducir los niveles de IL-6, IL-8, MCP-1 y/o TNFa en un 100 % en sujetos con sepsis que se tratan con R5000 en comparación con sujetos con sepsis que no se tratan con R5000 (incluidos sujetos que reciben una o más formas de tratamiento) o cuando se compara con el mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
Una complicación asociada con la sepsis es la desregulación de las vías de coagulación y/o fibrinólisis (Levi M., y cols., 2013. Seminars in thrombosis and hemostasis 39, 559-66; Rittirsch D., y cols., 2008. Nature Reviews Immunology 8, 776-87; y Dempfle C., 2004. A Thromb Haemost. 91(2): 213-24). Si bien es importante la activación local controlada de estas vías para la defensa contra los patógenos, puede ser dañina la activación sistémica e incontrolada. La actividad del complemento asociada con la infección bacteriana puede promover la desregulación de la coagulación y/o la fibrinolisis debido al aumento del daño tisular y de la célula huésped asociado con la formación de MAC. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede normalizar las vías de coagulación y/o de fibrinólisis.
La desregulación de la coagulación y/o la fibrinólisis asociada con la sepsis puede incluir coagulación intravascular diseminada (CID). La CID es una afección que provoca daños en los tejidos y órganos debido a la activación de la coagulación y la formación de coágulos sanguíneos en los vasos sanguíneos pequeños. Esta actividad reduce el flujo de sangre a los tejidos y órganos y consume los factores sanguíneos necesarios para la coagulación en el resto del cuerpo. La ausencia de estos factores sanguíneos en el torrente sanguíneo puede provocar hemorragias incontroladas en otras partes del cuerpo. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede reducir o eliminar la CID.
La disfunción de la coagulación asociada con la sepsis se puede detectar midiendo el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y/o el tiempo de protrombina (PT). Estas son pruebas realizadas en muestras de plasma para determinar si los niveles de factor de coagulación son bajos. En sujetos con CID, el APTT y/o el PT se prolongan debido a los niveles reducidos de factores de coagulación. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis del sujeto con R5000 puede reducir y/o normalizar el APTT y/o el PT en muestras obtenidas de sujetos tratados.
La disfunción de la coagulación asociada con la sepsis se puede evaluar además mediante el análisis de los niveles del complejo trombina-antitrombina (TAT) y/o la expresión leucocitaria del ARNm del factor tisular (TF). Los niveles aumentados del complejo TAT y la expresión leucocitaria del ARNm de TF están asociados con disfunción de la coagulación y son consistentes con CID. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede dar como resultado una reducción en los niveles de TAT y/o los niveles de ARNm de TF de leucocitos de aproximadamente un 0,005 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2 %, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 75 %, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 % en comparación con sujetos no tratados con R5000 (incluidos los sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con el mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento. En algunas realizaciones, los niveles de TAT y/o los niveles de ARNm de TF de leucocitos se pueden reducir en un 100 % en sujetos con sepsis que se tratan con R5000 en comparación con sujetos con sepsis que no se tratan con R5000 (incluidos los sujetos que reciben una o más formas de tratamiento) o cuando se compara con el mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
El factor XII es un factor importante para la coagulación normal en plasma. Los niveles de Factor XII pueden disminuir en muestras de plasma tomadas de sujetos con disfunción de la coagulación (p. ej., CID) debido al consumo de Factor XII asociado con la coagulación en vasos sanguíneos pequeños. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede reducir el consumo de Factor XII. En consecuencia, los niveles de Factor XII pueden aumentar en muestras de plasma tomadas de sujetos con sepsis después del tratamiento con R5000. Los niveles de factor XII pueden aumentar en muestras de plasma de aproximadamente un 0,005 % a aproximadamente un 0,05 %, de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 2 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 5 %, de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%, de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 75%, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 100 % en comparación con sujetos no tratados con R5000 (incluidos sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con muestras de plasma tomadas del mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento. En algunas realizaciones, los niveles de Factor XII pueden aumentar en un 100 % en muestras de plasma de sujetos con sepsis que se tratan con R5000 en comparación con muestras de plasma de sujetos con sepsis que no se tratan con R5000 (incluidos sujetos que reciben una o más formas de tratamiento) o cuando se comparan con muestras de plasma tomadas del mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento.
La fibrinólisis es la ruptura de la fibrina debido a la actividad enzimática, un proceso crítico para la formación del coágulo. La desregulación de la fibrinólisis puede ocurrir en la sepsis grave y se informa que afecta a la coagulación normal en babuinos desafiados con E. coli (P. de Boer J.P., y cols., 1993. Circulatory shock. 39, 59-67). Los indicadores plasmáticos de disfunción de la fibrinólisis dependiente de la sepsis (que incluyen, pero no se limitan a, disfunción de la fibrinólisis asociada con CID) pueden incluir, pero no se limitan a, niveles reducidos de fibrinógeno (lo que indica una capacidad reducida para formar coágulos de fibrina), aumento de los niveles de activador tisular del plasminógeno (tPA), aumento de los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), aumento de los niveles de plasmina-antiplasmina (PAP), aumento de los productos de degradación de fibrinógeno/fibrina y aumento de los niveles de dímero D. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede dar como resultado una disminución en los niveles de fibrinógeno en plasma y/o un aumento en los niveles en plasma de tPA, PAI-1, PAP, producto de degradación de fibrinógeno/fibrina, y/o dímero D de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,05%, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1%, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 2%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 15 %, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%, de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 75%, de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 100% en comparación con los niveles en muestras de plasma de sujetos no tratados con R5000 (incluidos sujetos tratados con otros inhibidores del complemento) o en comparación con los niveles en muestras de plasma tomadas del mismo sujeto durante un período de pretratamiento o un período anterior de tratamiento. En algunas realizaciones, la disminución asociada a la sepsis en los niveles de fibrinógeno en plasma y/o un aumento asociado a la sepsis en los niveles en plasma de tPA, PAI-1, PAP, producto de degradación de fibrinógeno/fibrina, y/o dímero D pueden diferir en al menos un 10.000 % en comparación con los niveles en muestras de plasma de sujetos con sepsis que son tratados con R5000.
Otra consecuencia de la actividad hiperactiva del complemento asociada con la sepsis es una reducción de los glóbulos rojos debido a la hemólisis dependiente del complemento y/o la opsonización dependiente de C3b. Los métodos para tratar la sepsis con R5000 de acuerdo con la presente descripción pueden incluir la reducción de la hemólisis dependiente del complemento. Un método para evaluar la hemólisis dependiente del complemento asociada con la sepsis implica la obtención de un hemograma completo. Los recuentos de células de sangre completa se pueden obtener a través de procesos automatizados que cuentan los tipos de células presentes en las muestras de sangre. Los resultados del análisis de recuento completo de células generalmente incluyen niveles de hematocrito, recuento de glóbulos rojos (RBC), recuento de glóbulos blancos (WBC) y plaquetas. Los niveles de hematocrito se usan para determinar el porcentaje de sangre (por volumen) que se compone de glóbulos rojos. Los niveles de hematocrito, niveles de plaquetas, niveles de RBC y niveles de WBC se pueden reducir en la sepsis debido a la hemólisis. En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 aumenta los niveles de hematocrito, los niveles de plaquetas, los niveles de RBC y/o los niveles de WBC. Los aumentos pueden ser inmediatos o pueden ocurrir con el tiempo con el tratamiento (p. ej., tratamientos de dosis única o múltiple).
En algunas realizaciones, el tratamiento del sujeto con R5000 puede disminuir la activación de leucocitos (p. ej., neutrófilos y macrófagos) asociada con la sepsis. "Activación", como se usa en la presente memoria en el contexto de los leucocitos, se refiere a la movilización y/o maduración de estas células para llevar a cabo funciones inmunes asociadas. La disminución de la activación de leucocitos con el tratamiento con R5000 se puede determinar evaluando al sujeto tratado o una muestra obtenida del sujeto tratado.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede mejorar uno o más signos vitales en los sujetos tratados. Dichos signos vitales pueden incluir, pero no se limitan a, frecuencia cardíaca, presión arterial sistémica media (MSAP), frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y temperatura corporal.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede estabilizar o reducir la extravasación capilar y/o la disfunción de la barrera endotelial asociada con la sepsis (es decir, para mantener o mejorar la extravasación capilar y/o la disfunción de la barrera endotelial). La estabilización o reducción de la extravasación capilar y/o la disfunción de la barrera endotelial se puede determinar midiendo los niveles totales de proteína plasmática y/o los niveles de albúmina plasmática. Un aumento en cualquiera de los niveles en comparación con los niveles plasmáticos asociados con la sepsis puede indicar una extravasación capilar reducida. En consecuencia, el tratamiento de la sepsis con R5000 puede aumentar los niveles de proteína plasmática total y/o albúmina plasmática.
Los métodos de la presente descripción pueden incluir métodos para tratar la sepsis, en donde se reducen los niveles de una o más proteínas de fase aguda. Las proteínas de fase aguda son proteínas producidas por el hígado en condiciones inflamatorias. El tratamiento con R5000 puede reducir la inflamación asociada con la sepsis y provocar una disminución de la producción de proteínas de fase aguda por parte del hígado.
De acuerdo con algunos métodos de la invención, el daño orgánico inducido por sepsis y/o la disfunción orgánica se pueden reducir, revertir o prevenir mediante el tratamiento con R5000. Los indicadores que se pueden reducir con una mejor función de los órganos pueden incluir, pero no se limitan a, lactato plasmático (que demuestra una mejor perfusión y aclaramiento vascular), creatinina, nitrógeno ureico en sangre (ambos indican una mejor función renal) y transaminasas hepáticas (que indican una mejor función hepática). En algunas realizaciones, la respuesta febril, el riesgo de infección secundaria y/o el riesgo de reaparición de sepsis se reducen en sujetos tratados por sepsis con R5000.
Los métodos de la presente descripción pueden incluir la prevención de la muerte relacionada con la sepsis y/o la mejora del tiempo de supervivencia de los sujetos que padecen sepsis mediante el tratamiento con R5000. El tiempo de supervivencia mejorado se puede determinar mediante la comparación del tiempo de supervivencia en sujetos tratados con R5000 con el tiempo de supervivencia en sujetos no tratados (incluidos los sujetos tratados con una o más formas de tratamiento). En algunas realizaciones, los tiempos de supervivencia aumentan en al menos 1 día, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 7 días, al menos 2 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 4 meses, al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 5 años o al menos 10 años.
En algunas realizaciones, la administración de R5000 se lleva a cabo en una sola dosis. En algunas realizaciones, la administración de R5000 se lleva a cabo en múltiples dosis. Por ejemplo, la administración de R5000 puede incluir la administración de una dosis inicial, seguida de una o más dosis repetidas. Las dosis repetidas se pueden administrar desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas, desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas, desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 72 horas, desde aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 96 horas, desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 36 horas, o desde aproximadamente 18 horas hasta aproximadamente 60 horas después de una dosis previa. En algunos casos, se pueden administrar dosis repetidas 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 4 semanas, 2 meses, 4 meses, 6 meses o más de 6 meses después de una dosis previa. En algunos casos, se pueden administrar dosis repetidas según sea necesario para estabilizar o reducir la sepsis o para estabilizar o reducir uno o más efectos asociados con la sepsis en un sujeto. Las dosis repetidas pueden incluir la misma cantidad de R5000 o pueden incluir una cantidad diferente.
Las composiciones de la invención se pueden usar para controlar y/o equilibrar la activación del complemento para la prevención y el tratamiento de SIRS, sepsis y/o MOF. Los métodos de aplicación de inhibidores del complemento para tratar el SIRS y la sepsis pueden incluir los de la publicación de Estados Unidos N.° US2013/0053302 o en la patente de EE.UU. N.° 8.329.169.
Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El SDRA es una inflamación generalizada de los pulmones y puede ser causado por un traumatismo, infección (p. ej., sepsis), neumonía grave y/o inhalación de sustancias nocivas. El SDRA suele ser una complicación grave que pone en peligro la vida. Los estudios sugieren que los neutrófilos pueden contribuir al desarrollo del SDRA al afectar a la acumulación de células polimorfonucleares en los alvéolos pulmonares lesionados y el tejido intersticial de los pulmones. Por consiguiente, las composiciones de la invención se pueden administrar para reducir y/o prevenir la producción de factor tisular en los neutrófilos alveolares. Las composiciones de la invención se pueden usar además para el tratamiento, la prevención y/o el retraso del SDRA, en algunos casos de acuerdo con cualquiera de los métodos enseñados en la publicación internacional N.° WO2009/014633.
Periodontitis
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar o prevenir el desarrollo de periodontitis y/o afecciones asociadas. La periodontitis es una inflamación crónica generalizada que da lugar a la destrucción del tejido periodontal, que es el tejido que sostiene y rodea los dientes. La afección también implica la pérdida de hueso alveolar (hueso que sostiene los dientes). La periodontitis puede ser causada por una falta de higiene bucal que lleva a la acumulación de bacterias en la línea de las encías, también conocida como placa dental. Ciertas afecciones de salud como la diabetes o la mala nutrición y/o hábitos como fumar pueden aumentar el riesgo de periodontitis. La periodontitis puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, aterosclerosis, diabetes, osteoporosis, parto prematuro así como otros problemas de salud. Los estudios demuestran una correlación entre la periodontitis y la actividad del complemento local. Las bacterias periodontales pueden inhibir 0 activar ciertos componentes de la cascada del complemento. Por consiguiente, las composiciones de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la periodontitis y las enfermedades y afecciones asociadas. Los métodos de tratamiento pueden incluir cualquiera de los enseñados por Hajishengallis en Biochem Pharmacol. 2010, 15; 80(12): 1 y Lambris o en la publicación de EE.UU. N.° US2013/0344082.
Dermatomiositis
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar la dermatomiositis. La dermatomiositis es una miopatía inflamatoria caracterizada por debilidad muscular e inflamación muscular crónica. La dermatomiositis comienza a menudo con una erupción cutánea que se asocia al mismo tiempo o precede a la debilidad muscular. Las composiciones de la invención se pueden usar para reducir o prevenir la dermatomiositis.
Heridas y lesiones
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o promover la cicatrización de diferentes tipos de heridas y/o lesiones. Como se usa en la presente memoria, el término "lesión" se refiere típicamente a un trauma físico, pero puede incluir procesos de infección o enfermedad localizados. Las lesiones se pueden caracterizar por daño, deterioro o destrucción causado por eventos externos que afectan a partes del cuerpo y/o órganos. Las heridas están asociadas a cortes, golpes, quemaduras y/u otros impactos en la piel, dejando la piel rota o dañada. Las heridas y lesiones a menudo son agudas, pero si no se curan adecuadamente, pueden provocar complicaciones crónicas y/o inflamación.
Heridas y quemaduras
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o promover la cicatrización de heridas. La piel sana proporciona una barrera protectora impermeable contra patógenos y otros efectores ambientales. La piel también controla la temperatura corporal y la evaporación de líquidos. Cuando la piel está herida, estas funciones se interrumpen, lo que dificulta la curación de la piel. La herida inicia un conjunto de procesos fisiológicos relacionados con el sistema inmune que reparan y regeneran tejidos. La activación del complemento es uno de estos procesos. Los estudios de activación del complemento han identificado varios componentes del complemento implicados en la cicatrización de heridas, como lo enseñan van de Goot y cols. en J Burn Care Res 2009, 30: 274-280 y Cazander y cols. Clin Dev Immunol, 2012, 2012: 534291. En algunos casos, la activación del complemento puede ser excesiva, lo que provoca la muerte celular y una mayor inflamación (lo que provoca una cicatrización deficiente y heridas crónicas). En algunos casos, las composiciones de la presente invención se pueden usar para reducir o eliminar dicha activación del complemento para promover la cicatrización de heridas. El tratamiento con las composiciones de la invención se puede llevar a cabo de acuerdo con cualquiera de los métodos para el tratamiento de heridas descritos en la publicación internacional número WO2012/174055.
Traumatismo craneal
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o promover la curación de un traumatismo craneal. Los traumatismos craneales incluyen lesiones en el cuero cabelludo, el cráneo o el cerebro. Los ejemplos de traumatismo craneoencefálico incluyen, pero no se limitan a, conmociones cerebrales, contusiones, fractura de cráneo, lesiones cerebrales traumáticas y/u otras lesiones. Los traumatismos craneales pueden ser menores o graves. En algunos casos, el traumatismo craneal puede provocar complicaciones físicas y/o mentales a largo plazo o la muerte. Los estudios indican que los traumatismos craneales pueden inducir una activación inadecuada de la cascada del complemento intracraneal, lo que puede conducir a respuestas inflamatorias locales que contribuyen al daño cerebral secundario mediante el desarrollo de edema cerebral y/o muerte neuronal (Stahel y cols. en Brain Research Reviews, 1998, 27: 243-56). Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar traumatismos craneales y/o para reducir o prevenir complicaciones secundarias relacionadas. Los métodos de uso de las composiciones de la invención para controlar la activación de la cascada del complemento en el traumatismo craneoencefálico pueden incluir cualquiera de los enseñados por Holers y cols. en la patente de EE.UU. N.° 8.911.733.
Lesión por aplastamiento
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o promover la curación de lesiones por aplastamiento. Las lesiones por aplastamiento son lesiones causadas por una fuerza o presión ejercida sobre el cuerpo que causa sangrado, hematomas, fracturas, lesiones nerviosas, heridas y/u otros daños en el cuerpo. Las composiciones de la invención se pueden usar para reducir la activación del complemento después de las lesiones por aplastamiento, promoviendo así la curación después de las lesiones por aplastamiento (p. ej., promoviendo la regeneración nerviosa, promoviendo la curación de fracturas, previniendo o tratando la inflamación y/u otras complicaciones relacionadas). Las composiciones de la invención se pueden usar para promover la curación de acuerdo con cualquiera de los métodos enseñados en la patente de EE.UU. N.° 8.703.136; Publicaciones Internacionales N.° WO2012/162215; WO2012/174055; o la publicación de EE.UU. N.° US2006/0270590.
Lesión por isquemia/reperfusión
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción se pueden usar para tratar lesiones asociadas con isquemia y/o reperfusión. Tales lesiones pueden estar asociadas con una intervención quirúrgica (p. ej., un trasplante). Por consiguiente, las composiciones de la presente descripción se pueden usar para reducir o prevenir lesiones por isquemia y/o reperfusión.
Enfermedad autoinmune
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar sujetos con enfermedades y/o trastornos autoinmunes. El sistema inmune se puede dividir en sistemas innato y adaptativo, en referencia a mecanismos de defensa inmediatos no específicos y sistemas específicos de antígeno más complejos, respectivamente. El sistema del complemento es parte del sistema inmune innato, que reconoce y elimina patógenos. Además, las proteínas del complemento pueden modular la inmunidad adaptativa, conectando las respuestas innatas y adaptativas. Las enfermedades y los trastornos autoinmunes son anomalías inmunes que provocan que el sistema se dirija a los tejidos y sustancias propios. La enfermedad autoinmune puede afectar a ciertos tejidos u órganos del cuerpo. Las composiciones de la invención se pueden usar para modular el complemento en el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes. En algunos casos, dichas composiciones se pueden usar de acuerdo con los métodos presentados en Ballanti y cols. Inmunol Res (2013) 56: 477-491.
Síndrome antifosfolípido (SAF) y síndrome antifosfolípido catastrófico (SAFC)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar el síndrome antifosfolípido (SAF) mediante el control de la activación del complemento. El sAf es una afección autoinmune causada por anticuerpos antifosfolípido que hacen que la sangre se coagule. El SAF puede provocar trombosis venosa o arterial recurrente en los órganos y complicaciones en la circulación de la placenta que causan complicaciones relacionadas con el embarazo, como aborto espontáneo, muerte fetal, preeclampsia, parto prematuro y/u otras complicaciones. El síndrome antifosfolípido catastrófico (SAFC) es una versión extrema y aguda de una afección similar que da lugar a la oclusión de las venas en varios órganos simultáneamente. Los estudios sugieren que la activación del complemento puede contribuir a las complicaciones relacionadas con el SAF, incluidas las complicaciones relacionadas con el embarazo, las complicaciones trombóticas (de coagulación) y las complicaciones vasculares. Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar afecciones relacionadas con el SAF reduciendo o eliminando la activación del complemento. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar el SAF y/o complicaciones relacionadas con el SAF de acuerdo con los métodos enseñados por Salmon y cols. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl. II): ii46-ii50 y Mackworth-Young en Clin Exp Immunol 2004, 136: 393-401.
Enfermedad por crioaglutininas
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar la enfermedad por crioaglutininas (CAD), también denominada hemólisis mediada por crioaglutininas. La CAD es una enfermedad autoinmune que se origina por una alta concentración de anticuerpos IgM que interaccionan con los glóbulos rojos a temperaturas corporales bajas [Engelhardt y cols. Blood, 2002, 100(5): 1922-23]. La CAD puede provocar afecciones como anemia, fatiga, disnea, hemoglobinuria y/o acrocianosis. La CAD está relacionada con una fuerte activación del complemento y los estudios han demostrado que la CAD se puede tratar con terapias de inhibidores del complemento. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para tratar la CAD usando composiciones de la invención. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar la CAD de acuerdo con los métodos enseñados por Roth y cols. en Blood, 2009, 113: 3885-86 o en la publicación internacional N.° WO2012/139081.
Miastenia gravis
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar la miastenia gravis. La miastenia gravis es una enfermedad neuromuscular causada por la autoinmunidad. Las composiciones de la invención se pueden usar para reducir o prevenir problemas neuromusculares asociados con la miastenia gravis.
Síndrome de Guillain-Barré
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar el síndrome de Guillain-Barré (SGB). El SGB es una enfermedad autoinmune que implica un ataque autoinmune del sistema nervioso periférico. Las composiciones de la invención se pueden usar para reducir o prevenir problemas nerviosos periféricos asociados con el SGB.
Indicaciones vasculares
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar indicaciones vasculares que afectan a los vasos sanguíneos (p. ej., arterias, venas y capilares). Tales indicaciones pueden afectar a la circulación sanguínea, la presión sanguínea, el flujo sanguíneo, la función de los órganos y/u otras funciones corporales.
Microangiopatía trombótica (MAT)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir la microangiopatía trombótica (MAT) y enfermedades asociadas. Las microangiopatías afectan a los pequeños vasos sanguíneos (capilares) del cuerpo, lo que hace que las paredes de los capilares se vuelvan gruesas, débiles y propensas al sangrado y a la circulación sanguínea lenta. Las MAT tienden a provocar el desarrollo de trombos vasculares, daño de las células endoteliales, trombocitopenia y hemólisis. Se pueden ver afectados órganos como el cerebro, los riñones, los músculos, el sistema gastrointestinal, la piel y los pulmones. Las MATs pueden surgir de operaciones y/o afecciones médicas que incluyen, pero no se limitan a, trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), trastornos renales, diabetes y/u otras afecciones. Las MATs pueden ser causadas por una disfunción subyacente del sistema del complemento, como se describe en Méri y cols. en European Journal of Internal Medicine, 2013, 24: 496-502. En general, las MATs se pueden deber a niveles elevados de ciertos componentes del complemento que dan lugar a la trombosis. En algunos casos, esto se puede deber a mutaciones en las proteínas del complemento o enzimas relacionadas. La disfunción del complemento resultante puede dar lugar a que el complemento se dirija a las células endoteliales y a las plaquetas, lo que da lugar a un aumento de la trombosis. En algunas realizaciones, las MATs se pueden prevenir y/o tratar con composiciones de la invención. En algunos casos, los métodos de tratamiento de las MATs con composiciones de la invención se pueden llevar a cabo de acuerdo con los descritos en las publicaciones de EE.UU. N.° US2012/0225056 o US2013/0246083
Coagulación intravascular diseminada (CID)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la coagulación intravascular diseminada (CID) controlando la activación del complemento. La CID es una afección patológica en donde se activa ampliamente la cascada de coagulación en la sangre y da como resultado la formación de coágulos de sangre, especialmente en los capilares. La CID puede dar lugar a una obstrucción del flujo sanguíneo de los tejidos y finalmente dañar los órganos. Además, la CID afecta al proceso normal de coagulación de la sangre que puede provocar una hemorragia grave. Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar, prevenir o reducir la gravedad de la CID modulando la actividad del complemento. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar de acuerdo con cualquiera de los métodos de tratamiento de la CID enseñados en la Patente de EE.UU. N.° 8.652.477.
Vasculitis
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la vasculitis. En general, la vasculitis es un trastorno relacionado con la inflamación de los vasos sanguíneos, incluidas las venas y las arterias, que se caracteriza por el ataque de los glóbulos blancos a los tejidos y que causa hinchazón de los vasos sanguíneos. La vasculitis puede estar asociada con una infección, como la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, o con la autoinmunidad. Un ejemplo de vasculitis asociada a la autoinmunidad es la vasculitis por autoanticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos (ANCA). La vasculitis ANCA es causada por anticuerpos anormales que atacan a las propias células y tejidos del cuerpo. Los ANCA atacan al citoplasma de ciertos glóbulos blancos y neutrófilos, provocando que estos ataquen a las paredes de los vasos en ciertos órganos y tejidos del cuerpo. La vasculitis ANCA puede afectar a la piel, los pulmones, los ojos y/o los riñones. Los estudios sugieren que la enfermedad ANCA activa una vía alternativa del complemento y genera ciertos componentes del complemento que crean un bucle de amplificación de la inflamación que da como resultado una lesión vascular (Jenette y cols. 2013, Semin Nephrol.
33(6): 557-64). En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la vasculitis ANCA mediante la inhibición de la activación del complemento.
Síndrome urémico hemolítico atípico
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS). El aHUS es una enfermedad rara causada por la activación del complemento sin control que se caracteriza por la formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para reducir o prevenir la activación del complemento asociada con aHUS.
Indicaciones neurológicas
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir, tratar y/o aliviar los síntomas de indicaciones neurológicas, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neurodegenerativas y trastornos relacionados. La neurodegeneración generalmente se relaciona con una pérdida de estructura o función de las neuronas, incluida la muerte de las neuronas. Estos trastornos se pueden tratar inhibiendo el efecto del complemento sobre las células neuronales usando las composiciones de la invención. Los trastornos neurodegenerativos relacionados incluyen, pero no se limitan a, esclerosis lateral amielotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir, tratar y/o aliviar los síntomas de la ELA. La ELA es una enfermedad mortal de las neuronas motoras caracterizada por la degeneración de las neuronas de la médula espinal, el tronco encefálico y la corteza motora. La ELA causa pérdida de fuerza muscular que finalmente da lugar a una insuficiencia respiratoria. La disfunción del complemento puede contribuir a la ELA y, por lo tanto, la ELA se puede prevenir, tratar y/o se pueden reducir los síntomas mediante terapia con las composiciones de la invención dirigidas a la actividad del complemento. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar para promover la regeneración nerviosa. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar como inhibidores del complemento de acuerdo con cualquiera de los métodos enseñados en la publicación de EE.UU. N.° US2014/0234275 o US2010/0143344.
Enfermedad de Alzheimer
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la enfermedad de Alzheimer mediante el control de la actividad del complemento. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa crónica con síntomas que pueden incluir desorientación, pérdida de memoria, cambios de humor, problemas de comportamiento y, finalmente, pérdida de funciones corporales. Se cree que la enfermedad de Alzheimer es causada por depósitos extracelulares de amiloide en el cerebro que están asociados con proteínas relacionadas con la inflamación, como las proteínas del complemento (Sjoberg y cols. 2009. Trends in Immunology.
30(2): 83-90). En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar como inhibidores del complemento de acuerdo con cualquiera de los métodos de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer enseñados en la publicación de EE.UU. N.° US2014/0234275.
Indicaciones relacionadas con el riñón
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar ciertas enfermedades, trastornos y/o afecciones relacionadas con los riñones, en algunos casos mediante la inhibición de la actividad del complemento. Los riñones son órganos responsables de eliminar los productos metabólicos de desecho del torrente sanguíneo. Los riñones regulan la presión arterial, el sistema urinario y las funciones homeostáticas y, por lo tanto, son esenciales para una variedad de funciones corporales. Los riñones se pueden ver más gravemente afectados por la inflamación (en comparación con otros órganos) debido a las características estructurales únicas y la exposición a la sangre. Los riñones también producen sus propias proteínas del complemento que se pueden activar con infecciones, enfermedades renales y trasplantes renales. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar como inhibidores del complemento en el tratamiento de ciertas enfermedades, afecciones y/o trastornos del riñón de acuerdo con los métodos enseñados por Quigg, J Immunol 2003; 171: 3319-24.
Nefritis lúpica
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la nefritis lúpica mediante la inhibición de la actividad del complemento. La nefritis lúpica es una inflamación de los riñones causada por una enfermedad autoinmune llamada lupus eritematoso sistémico (LES). Los síntomas de la nefritis lúpica incluyen presión arterial alta; orina espumosa; hinchazón de las piernas, los pies, las manos o la cara; dolor en las articulaciones; dolor muscular; fiebre; y erupción. La nefritis lúpica se puede tratar con inhibidores que controlan la actividad del complemento, que incluyen las composiciones de la presente invención. Los métodos y composiciones para prevenir y/o tratar la nefritis lúpica mediante la inhibición del complemento pueden incluir cualquiera de los que se enseñan en la publicación de EE.UU. N.° US2013/0345257 o en la patente de EE.UU. N.° 8.377.437.
Glomerulonefritis membranosa (GNM)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar el trastorno de la glomerulonefritis membranosa (GNM) al inhibir la activación de ciertos componentes del complemento. La GNM es un trastorno del riñón que puede provocar inflamación y cambios estructurales. La GNM es causada por anticuerpos que se unen a un antígeno soluble en los capilares renales (glomérulos). La GNM puede afectar a las funciones renales, como la filtración de líquidos y puede provocar insuficiencia renal. Las composiciones de la invención se pueden usar de acuerdo con los métodos para prevenir y/o tratar la GNM mediante la inhibición del complemento enseñados en la publicación de EE. UU. US2010/0015139 o en la publicación internacional N.° WO2000/021559.
Complicaciones de la hemodiálisis
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar complicaciones asociadas con la hemodiálisis mediante la inhibición de la activación del complemento. La hemodiálisis es un procedimiento médico usado para mantener la función renal en sujetos con insuficiencia renal. En la hemodiálisis, la eliminación de productos de desecho como la creatinina, la urea y el agua libre de la sangre se realiza externamente. Una complicación común del tratamiento de hemodiálisis es la inflamación crónica causada por el contacto entre la sangre y la membrana de diálisis. Otra complicación común es la trombosis que se refiere a la formación de coágulos sanguíneos que obstruyen la circulación sanguínea. Los estudios han sugerido que estas complicaciones están relacionadas con la activación del complemento. La hemodiálisis se puede combinar con la terapia con inhibidores del complemento para proporcionar medios para controlar las respuestas y patologías inflamatorias y/o prevenir o tratar la trombosis en sujetos que se someten a hemodiálisis debido a insuficiencia renal. Los métodos de uso de composiciones de la invención para el tratamiento de complicaciones de hemodiálisis se pueden llevar a cabo de acuerdo con cualquiera de los métodos enseñados por DeAngelis y cols. en Immunobiology, 2012, 217(11): 1097-1105 o por Kourtzelis y cols. Blood, 2010, 116(4): 631-639.
Enfermedades oculares
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar ciertas enfermedades, trastornos y/o afecciones relacionados con los ojos. En un ojo sano, el sistema del complemento se activa a un nivel bajo y está continuamente regulado por proteínas intraoculares solubles y unidas a la membrana que protegen contra los patógenos. Por lo tanto, la activación del complemento juega un papel importante en varias complicaciones relacionadas con el ojo y se puede usar el control de la activación del complemento para tratar tales enfermedades. Las composiciones de la invención se pueden usar como inhibidores del complemento en el tratamiento de enfermedades oculares de acuerdo con cualquiera de los métodos enseñados por Jha y cols. en Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-3908 o en la Patente de EE.UU. N.° 8.753.625.
Degeneración macular relacionada con la edad (DME)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la degeneración macular relacionada con la edad (DME) mediante la inhibición de la activación del complemento ocular. La DME es una enfermedad ocular crónica que causa visión central borrosa, puntos ciegos en la visión central y/o pérdida final de la visión central. La visión central afecta la capacidad de leer, conducir un vehículo y/o reconocer rostros. La DME generalmente se divide en dos tipos, no exudativa (seca) y exudativa (húmeda). La DME seca se refiere al deterioro de la mácula, que es el tejido en el centro de la retina. La DME húmeda se refiere al fallo de los vasos sanguíneos por debajo de la retina que da lugar a la fuga de sangre y líquido. Varios estudios en humanos y animales han identificado proteínas del complemento que están relacionadas con la DME y nuevas estrategias terapéuticas incluida el control de las vías de activación del complemento, como se discute en Jha y cols. en Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8. Los métodos de la invención que implican el uso de composiciones de la invención para la prevención y/o el tratamiento de la DME pueden incluir cualquiera de los que se enseñan en las publicaciones de EE.UU. N.° US2011/0269807 o US2008/0269318.
Enfermedad de la córnea
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar enfermedades de la córnea mediante la inhibición de la activación del complemento ocular. El sistema del complemento juega un papel importante en la protección de la córnea de partículas patógenas y/o antígenos inflamatorios. La córnea es la parte frontal más externa del ojo que cubre y protege el iris, la pupila y la cámara anterior y, por lo tanto, está expuesta a factores externos. Las enfermedades de la córnea incluyen, pero no se limitan a, queratocono, queratitis, herpes ocular y/u otras enfermedades. Las complicaciones de la córnea pueden causar dolor, visión borrosa, lagrimeo, enrojecimiento, sensibilidad a la luz y/o cicatrización de la córnea. El sistema del complemento es fundamental para la protección de la córnea, pero la activación del complemento puede dañar el tejido de la córnea después de que se ha eliminado una infección, ya que ciertos compuestos del complemento se expresan en abundancia. Los métodos para modular la actividad del complemento en el tratamiento de la enfermedad de la córnea pueden incluir cualquiera de los enseñados por Jha y cols. en Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8.
Uveítis autoinmune
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la uveítis, que es una inflamación de la capa uveal del ojo. La úvea es el área pigmentada del ojo que comprende la coroides, el iris y el cuerpo ciliar del ojo. La uveítis causa enrojecimiento, visión borrosa, dolor, sinequia y finalmente puede causar ceguera. Los estudios han indicado que los productos de activación del complemento están presentes en los ojos de los pacientes con uveítis autoinmune y el complemento juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir la uveítis de acuerdo con cualquiera de los métodos identificados en Jha y cols. en Mol Immunol. 2007. 44(16): 3901-8.
Retinopatía diabética
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la retinopatía diabética, que es una enfermedad causada por cambios en los vasos sanguíneos de la retina en pacientes diabéticos. La retinopatía puede causar inflamación de los vasos sanguíneos y pérdida de líquido y/o crecimiento de vasos sanguíneos anormales. La retinopatía diabética afecta a la visión y finalmente puede dar lugar a ceguera. Los estudios han sugerido que la activación del complemento tiene un papel importante en el desarrollo de la retinopatía diabética. En algunos casos, las composiciones de la invención se pueden usar de acuerdo con los métodos de tratamiento de la retinopatía diabética descritos en Jha y cols. Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8.
Neuromielitis óptica (NMO)
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar la neuromielitis óptica (NMO). La NMO es una enfermedad autoinmune que da lugar a la destrucción del nervio óptico. En algunas realizaciones, se previene la destrucción del nervio en sujetos con NMO.
Síndrome de Sjogren
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para tratar el síndrome de Sjogren. El síndrome de Sjogren es una enfermedad ocular caracterizada por ojos secos que pueden arder y/o picar. Es un trastorno autoinmune en donde el sistema inmune se dirige a las glándulas de los ojos y de la boca responsables de hidratar esas regiones. Las composiciones de la presente descripción se pueden usar para tratar y/o reducir los síntomas del síndrome de Sjogren.
Preeclampsia y síndrome HELLP
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para prevenir y/o tratar la preeclampsia y/o síndrome HELLP (abreviatura que representa las características del síndrome de 1) hemólisis, 2) enzimas hepáticas elevadas y 3) recuento bajo de plaquetas) mediante terapia con inhibidores del complemento. La preeclampsia es un trastorno del embarazo con síntomas que incluyen presión arterial elevada, hinchazón, dificultad para respirar, disfunción renal, insuficiencia hepática y/o recuento bajo de plaquetas. La preeclampsia generalmente se diagnostica por un alto nivel de proteína en la orina y presión arterial alta. El síndrome HELLP es una combinación de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y afecciones con plaquetas bajas. La hemólisis es una enfermedad que implica la ruptura de los glóbulos rojos que da lugar a la liberación de hemoglobina de los glóbulos rojos. Las enzimas hepáticas elevadas pueden indicar una afección hepática inducida por el embarazo. Los niveles bajos de plaquetas dan lugar a una capacidad de coagulación reducida, lo que provoca el peligro de un sangrado excesivo. El HELLP está asociado con una preeclampsia y un trastorno hepático. El síndrome HELLP generalmente ocurre durante las últimas etapas del embarazo o después del parto. Por lo general, se diagnostica mediante análisis de sangre que indica la presencia de las tres afecciones que implica. Por lo general, el HELLP se trata induciendo el parto.
Los estudios sugieren que la activación del complemento ocurre durante el síndrome HELLP y la preeclampsia y que ciertos componentes del complemento están presentes en niveles elevados durante el HELLP y la preeclampsia. Los inhibidores del complemento se pueden usar como agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar estas afecciones. Las composiciones de la invención se pueden usar de acuerdo con métodos para prevenir y/o tratar HELLP y preeclampsia enseñados por Heager y cols. en Obstetrics y Gynecology, 1992, 79(1): 19-26 o en la publicación internacional N.° WO201/078622.
Formulaciones
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan en soluciones acuosas. Las soluciones acuosas incluyen además una o más sales y uno o más agentes tamponadores. Las sales pueden incluir cloruro de sodio que se puede incluir en concentraciones de aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM, de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 200 mM, o de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM. Otras soluciones pueden comprender al menos cloruro de sodio 500 mM. En algunos casos, las soluciones acuosas incluyen fosfato de sodio. El fosfato de sodio se puede incluir en soluciones acuosas a una concentración de aproximadamente 0,005 mM a aproximadamente 5 mM, de aproximadamente 0,01 mM a aproximadamente 10 mM, de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 150 mM, o de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 250 mM. En algunos casos, se usan concentraciones de fosfato de sodio de al menos 250 mM.
Las composiciones de la invención pueden incluir inhibidores de C5 a una concentración de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 75 mg /ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, o de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. En algunos casos, las composiciones de la invención incluyen inhibidores de C5 a una concentración de al menos 400 mg/ml.
Las composiciones de la invención pueden comprender inhibidores de C5 en una concentración de aproximadamente, casi o exactamente cualquiera de los siguientes valores: 0,001 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,01 mg/ml, 2 mg/ml, 0,1 mg/ml, 10 mg /ml, 0,5 mg/ml, 5 mg/ml, 1 mg/ml, 20 mg/ml, 15 mg/ml, 40 mg/ml, 25 mg/ml, 75 mg/ml, 50 mg/ml, 200 mg /ml, 100 mg/ml o 400 mg/ml. En algunos casos, las composiciones de la invención incluyen inhibidores de C5 a una concentración de al menos 40 mg/ml.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención incluyen composiciones acuosas que además incluyen agua.
Las formulaciones acuosas de inhibidores de C5 de la invención pueden tener niveles de pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,0, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,5, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5, de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,5, de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5, o de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 10,0.
En algunos casos, las composiciones de la invención se preparan de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación (GMP) y/o las GMP actuales (cGMP). Las pautas usadas para implementar las GMP y/o cGMP se pueden obtener de uno o más de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH).
Dosificación y administración
Para el tratamiento de sujetos humanos, los inhibidores de C5 se formulan como composiciones farmacéuticas. Dependiendo del sujeto a tratar, el modo de administración y el tipo de tratamiento deseado (p. ej., prevención, profilaxis o terapia), los inhibidores de C5 se pueden formular de manera acorde con estos parámetros. Un resumen de tales técnicas se encuentra en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edición 21, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York
Los inhibidores de C5 de la presente invención se pueden proporcionar en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunos casos, se puede alcanzar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de C5 de la invención mediante la administración de una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, o de al menos 200 mg de uno o más inhibidores de C5.
En algunas realizaciones, a los sujetos se les puede administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de C5 en función del peso de dichos sujetos. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran a una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1,0 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 3,0 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 3,0 mg /kg, de aproximadamente 0,4 mg/kg a aproximadamente 4,0 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, de aproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente 4,0 mg/kg, de aproximadamente 1,5 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, de aproximadamente 5,0 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 7,5 mg/kg a aproximadamente 12,5 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de al menos 100 mg/kg. Dichos intervalos pueden incluir intervalos adecuados para la administración a sujetos humanos. Los niveles de dosificación pueden depender en gran medida de la naturaleza de la afección; eficacia del fármaco; la condición del paciente; el juicio del facultativo; y la frecuencia y modo de administración.
En algunos casos, los inhibidores de C5 de la invención se proporcionan en concentraciones ajustadas para lograr un nivel deseado de inhibidor de C5 en una muestra, sistema biológico o sujeto (p. ej., nivel plasmático en un sujeto). En algunos casos, las concentraciones deseadas de inhibidores de C5 en una muestra, sistema biológico o sujeto pueden incluir concentraciones de aproximadamente 0,001 pM a aproximadamente 0,01 pM, de aproximadamente 0,005 pM a aproximadamente 0,05 pM, de aproximadamente 0,02 pM a aproximadamente 0,2 pM, de aproximadamente 0,03 pM a aproximadamente 0,3 pM, de aproximadamente 0,05 pM a aproximadamente 0,5 pM, de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 2,0 pM, de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, o de aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 20 pM. En algunos casos, las concentraciones deseadas de inhibidores de C5 en el plasma del sujeto pueden ser de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1.000 pg/ml. En otros casos, las concentraciones deseadas de inhibidores de C5 en el plasma del sujeto pueden ser de aproximadamente 0,01 pg/ml a aproximadamente 2 pg/ml, de aproximadamente 0,02 pg/ml a aproximadamente 4 pg/ml, de aproximadamente 0,05 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1,0 pg/ml, de aproximadamente 0,2 pg/ml a aproximadamente 2,0 pg/ml, de aproximadamente 0,5 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, de aproximadamente 1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, de aproximadamente 2 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, de aproximadamente 3 pg/ml a aproximadamente 9 pg/ml, de aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 20 pg/ml, de aproximadamente 10 pg/ml a aproximadamente 40 pg/ml, de aproximadamente 30 pg/ml a aproximadamente 60 pg/ml, de aproximadamente 40 pg/ml a aproximadamente 80 pg/ml, de aproximadamente 50 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml, de aproximadamente 75 pg/ml a aproximadamente 150 pg/ ml, o de al menos 150 pg/ml. En otras realizaciones, los inhibidores de C5 se administran a una dosis suficiente para lograr una concentración sérica máxima (Cmax) de al menos 0,1 pg/ml, al menos 0,5 pg/ml, al menos 1 pg/ml, al menos 5 pg/ml, al menos 10 pg/ml, al menos 50 pg/ml, al menos 100 pg/ml o al menos 1.000 pg/ml.
En algunas realizaciones, se proporcionan dosis suficientes para mantener los niveles de inhibidor de C5 de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 20 pg/ml para reducir la hemólisis en un sujeto de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 99 %.
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 se administran diariamente a una dosis suficiente para administrar de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 60 mg/día por kg de peso de un sujeto. En algunos casos, la Cmax alcanzada con cada dosis es de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1.000 pg/ml. En tales casos, el área bajo la curva (AUC) entre dosis puede ser de aproximadamente 200 pg*hr/ml a aproximadamente 10.000 pg*h/ml.
De acuerdo con algunos métodos de la invención, los inhibidores de C5 de la invención se proporcionan en las concentraciones necesarias para lograr el efecto deseado. En algunos casos, los compuestos y composiciones de la invención se proporcionan en la cantidad necesaria para reducir a la mitad una reacción o un proceso determinados. La concentración necesaria para lograr tal reducción se denomina en la presente memoria como la mitad de la concentración inhibitoria máxima, o "IC50". Alternativamente, los compuestos y composiciones se pueden proporcionar en una cantidad necesaria para aumentar a la mitad una reacción, actividad o proceso determinados. La concentración necesaria para dicho aumento se denomina en la presente memoria la mitad de la concentración eficaz máxima o "EC50."
Los inhibidores de C5 de la invención pueden estar presentes en cantidades que suman un 0,1-95% en peso del peso total de la composición. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran por vía intravenosa (IV). En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran por vía subcutánea (SC).
La administración SC de inhibidores de C5 de la invención puede, en algunos casos, proporcionar ventajas sobre la administración IV. La administración SC puede permitir que los pacientes se auto-traten. Tal tratamiento puede ser ventajoso en el sentido de que los pacientes podrían tratarse a sí mismos en su propia casa, evitando la necesidad de viajar a un proveedor o centro médico. Además, el tratamiento SC puede permitir que los pacientes eviten complicaciones a largo plazo asociadas con la administración IV, como infecciones, pérdida del acceso venoso, trombosis local y hematomas. En algunas realizaciones, el tratamiento SC puede aumentar el cumplimiento del paciente, la satisfacción del paciente, la calidad de vida, reducir los costes del tratamiento y/o los requisitos del fármaco.
En algunos casos, la administración SC diaria proporciona concentraciones de inhibidor de C5 en estado estacionario que se alcanzan en 1 a 3 dosis, 2 a 3 dosis, 3 a 5 dosis o 5 a 10 dosis. En algunos casos, las dosis SC diarias de 0,1 mg/kg pueden lograr niveles sostenidos de inhibidor de C5 superiores o iguales a 2,5 pg/ml y/o una inhibición de la actividad del complemento superior al 90 %.
Los inhibidores de C5 de la invención pueden exhibir una cinética de absorción lenta (tiempo hasta la concentración máxima observada de más de 4-8 horas) y una alta biodisponibilidad (de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 100 %) después de la administración SC.
En algunas realizaciones, la dosificación y/o la administración se alteran para modular la vida media (t1/2) de los niveles de inhibidor de C5 en un sujeto o en los fluidos del sujeto (p. ej., plasma). En algunos casos, la ti/2 es al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 16 horas, al menos 20 horas, al menos 24 horas , al menos 36 horas, al menos 48 horas, al menos 60 horas, al menos 72 horas, al menos 96 horas, al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 7 días, al menos 8 días, al menos 9 días, al menos 10 días, al menos 11 días, al menos 12 días, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 8 semanas, al menos 9 semanas, al menos 10 semanas, al menos 11 semanas, al menos 12 semanas o al menos 16 semanas.
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención pueden presentar una ti/2 terminal prolongada. Una t1/2 terminal extendida se puede deber a la unión extensa a la diana y/o a la unión adicional a proteínas plasmáticas. En algunos casos, los inhibidores de C5 de la invención presentan valores de ti/2 superiores a 24 horas tanto en plasma como en sangre completa. En algunos casos, los inhibidores de C5 no pierden su actividad funcional después de la incubación en sangre humana completa a 37 °C durante 16 horas.
En algunas realizaciones, la dosificación y/o la administración se modifican para modular el volumen de distribución en estado estacionario de los inhibidores de C5. En algunos casos, el volumen de distribución en estado estacionario de los inhibidores de C5 es de aproximadamente 0,1 ml/kg a aproximadamente 1 ml/kg, de aproximadamente 0,5 ml/kg a aproximadamente 5 ml/kg, de aproximadamente 1 ml/kg a aproximadamente 10 ml /kg, de aproximadamente 5 ml/kg a aproximadamente 20 ml/kg, de aproximadamente 15 ml/kg a aproximadamente 30 ml/kg, de aproximadamente 10 ml/kg a aproximadamente 200 ml/kg, de aproximadamente 20 ml/kg a aproximadamente 60 ml/kg, de aproximadamente 30 ml/kg a aproximadamente 70 ml/kg, de aproximadamente 50 ml/kg a aproximadamente 200 ml/kg, de aproximadamente 100 ml/kg a aproximadamente 500 ml/kg, o al menos 500 ml/kg. En algunos casos, la dosificación y/o la administración de los inhibidores de C5 se ajustan para garantizar que el volumen de distribución en estado estacionario sea igual al menos al 50 % del volumen sanguíneo total. En algunas realizaciones, la distribución del inhibidor de C5 puede estar restringida al compartimento plasmático.
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención presentan una tasa de aclaramiento total de aproximadamente 0,001 ml/h/kg a aproximadamente 0,01 ml/h/kg, de aproximadamente 0,005 ml/h/kg a aproximadamente 0,05 ml/h/kg, de aproximadamente 0,01 ml/h/kg a aproximadamente 0,1 ml/h/kg, de aproximadamente 0,05 ml/h/kg a aproximadamente 0,5 ml/h/kg, de aproximadamente 0,1 ml/h/kg a aproximadamente 1 ml/h/kg, de aproximadamente 0,5 ml/h/kg a aproximadamente 5 ml/h/kg, de aproximadamente 0,04 ml/h/kg a aproximadamente 4 ml/h/kg, de aproximadamente 1 ml/h/kg a aproximadamente 10 ml/h/kg, de aproximadamente 5 ml/h/kg a aproximadamente 20 ml/h/kg, de aproximadamente 15 ml/h/kg a aproximadamente 30 ml/h/kg, o al menos 30 ml/h/kg.
Se pueden ajustar los períodos de tiempo durante los cuales se mantiene la concentración máxima de inhibidores de C5 en los sujetos (p. ej., en el suero del sujeto) (valores Tmax) alterando la dosis y/o la administración (p. ej., administración subcutánea). En algunos casos, los inhibidores de C5 tienen valores Tmax de aproximadamente 1 min a aproximadamente 10 min, de aproximadamente 5 min a aproximadamente 20 min, de aproximadamente 15 min a aproximadamente 45 min, de aproximadamente 30 min a aproximadamente 60 min, de aproximadamente 45 min a aproximadamente 90 min, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 60 horas, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días, o al menos 10 días.
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención se pueden administrar sin efectos fuera de objetivo. En algunos casos, los inhibidores de C5 de la invención no inhiben hERG (gen humano relacionado con el éter-a-gogo), incluso con concentraciones inferiores o iguales a 300 pM. La inyección SC de inhibidores de C5 de la invención con niveles de dosis de hasta 10 mg/kg se puede tolerar bien y no dar como resultado ningún efecto adverso del sistema cardiovascular (p. ej., riesgo elevado de repolarización ventricular prolongada) y/o sistema respiratorio.
Se pueden determinar las dosis del inhibidor de C5 usando el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) observado en otras especies. Dichas especies pueden incluir, pero no se limitan a, monos, ratas, conejos y ratones. En algunos casos, las dosis equivalentes en humanos (HEDs, por sus siglas en inglés) se pueden determinar mediante escalas alométricas a partir de los NOAEL observados en otras especies. En algunos casos, los HED dan como resultado márgenes terapéuticos de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 4 veces a aproximadamente 12 veces, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 15 veces, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 30 veces, o de al menos 30 veces. En algunos casos, los márgenes terapéuticos se determinan usando la exposición en primates y los niveles de Cmax humanos estimados en humanos.
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención permiten un período de lavado rápido en casos de infección en los que resulta perjudicial la inhibición prolongada del sistema del complemento.
Se puede modificar la administración del inhibidor de C5 de acuerdo con la invención para reducir los riesgos clínicos potenciales para los sujetos. La infección con Neisseria meningitidis es un riesgo conocido de los inhibidores de C5, incluido eculizumab. En algunos casos, se minimiza el riesgo de infección por Neisseria meningitidis estableciendo una o más etapas profilácticas. Dichas etapas pueden incluir la exclusión de sujetos que ya puedan estar colonizados por estas bacterias. En algunos casos, las etapas profilácticas pueden incluir la coadministración con uno o más antibióticos. En algunos casos, se puede coadministrar ciprofloxacino. En algunos casos, se puede coadministrar ciprofloxacino por vía oral a una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1.000 mg (p. ej., 500 mg).
En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de C5 se puede llevar a cabo usando un dispositivo autoinyector. Dichos dispositivos pueden permitir la auto-administración (p. ej., administración diaria).
Frecuencia de dosificación
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 de la invención se administran con una frecuencia de cada hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 6 horas, cada 12 horas, cada 18 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 5 días, cada 7 días, cada 10 días, cada 14 días, cada semana, cada dos semanas, cada 3 semanas, cada 4 semanas, cada mes, cada 2 meses, cada 3 meses, cada 4 meses, cada 5 meses, cada 6 meses, cada año, o al menos cada año. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran una vez al día o se administran en dos, tres o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día.
En algunas realizaciones, los inhibidores de C5 se administran en múltiples dosis diarias. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran diariamente durante 7 días. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran diariamente durante 7 a 100 días. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran diariamente durante al menos 100 días. En algunos casos, los inhibidores de C5 se administran diariamente por tiempo indefinido.
Los inhibidores de C5 administrados por vía intravenosa se pueden administrar mediante infusión durante un período de tiempo, como un período de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos o 25 minutos. La administración se puede repetir, por ejemplo, de forma regular, tal como cada hora, diaria, semanal, quincenal (es decir, cada dos semanas), durante un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses o más de cuatro meses. Después de un régimen de tratamiento inicial, los tratamientos se pueden administrar con menor frecuencia. Por ejemplo, después de la administración quincenal durante tres meses, la administración se puede repetir una vez al mes, durante seis meses o un año o más. La administración del inhibidor de C5 puede reducir, disminuir, aumentar o alterar la unión o cualquier proceso fisiológicamente perjudicial (p. ej., en una célula, tejido, sangre, orina u otro compartimento de un paciente) en al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80% o al menos un 90% o más.
Antes de la administración de una dosis completa del inhibidor de C5 y/o la composición del inhibidor de C5, a los pacientes se les puede administrar una dosis más pequeña, como el 5 % de una dosis completa, y controlar los efectos adversos, como una reacción alérgica o una reacción a la infusión, o para niveles elevados de lípidos o de presión arterial. En otro ejemplo, el paciente puede ser monitorizado en busca de efectos inmunoestimuladores no deseados, tales como niveles aumentados de citoquinas (p. ej., TNF-alfa, 11-1, 11-6 o 11-10).
La predisposición genética juega un papel en el desarrollo de algunas enfermedades o trastornos. Por lo tanto, se puede identificar un paciente que necesite un inhibidor de C5 tomando un historial familiar o, por ejemplo, mediante la detección de uno o más marcadores genéticos o variantes. Un facultativo de atención médica, como un médico, una enfermera o un miembro de la familia, puede analizar el historial familiar antes de prescribir o administrar una composición terapéutica de la presente invención.
III. Kits
Los kits típicos pueden incluir al menos un vial, tubo de ensayo, matraz, botella, jeringa y/u otro recipiente o dispositivo, en el que se colocan, preferiblemente, se asignan adecuadamente, las formulaciones del inhibidor de C5.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se proporcionan en viales de borosilicato. Dichos viales pueden incluir una tapa (p. ej., un tapón de goma). En algunos casos, las tapas incluyen tapones de goma revestidos FLUROTEC®. Las tapas se pueden asegurar en su lugar con un precinto, que incluye, pero no se limita a, un precinto de aluminio removible.
Los kits pueden incluir además instrucciones para emplear los componentes del kit, así como el uso de cualquier otro reactivo no incluido en el kit. Las instrucciones pueden incluir variaciones que se pueden implementar.
IV. Definiciones
Biodisponibilidad: Como se usa en la presente memoria, el término "biodisponibilidad" se refiere a la disponibilidad sistémica de una cantidad dada de un compuesto (p. ej., inhibidor de C5) administrado a un sujeto. La biodisponibilidad se puede evaluar midiendo el área bajo la curva (AUC) o la concentración sérica o plasmática máxima (Cmax) de la forma inalterada de un compuesto tras la administración del compuesto a un sujeto. El AUC es una determinación del área bajo la curva cuando se representa la concentración sérica o plasmática de un compuesto a lo largo de la ordenada (eje Y) frente el tiempo a lo largo de la abscisa (eje X). En general, el AUC para un compuesto particular se puede calcular usando métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o como se describe en G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, Nueva York, Inc., 1996.
Sistema biológico: Como se usa en la presente memoria, el término "sistema biológico" se refiere a una célula, un grupo de células, un tejido, un órgano, un grupo de órganos, un orgánulo, un fluido biológico, una vía de señalización biológica (p. ej., una vía de señalización activada por receptor, una vía de señalización activada por carga, una vía metabólica, una vía de señalización celular, etc.), un grupo de proteínas, un grupo de ácidos nucleicos o un grupo de moléculas (que incluyen, pero no se limitan a, biomoléculas) que llevan a cabo al menos una función biológica o tarea biológica dentro de membranas celulares, compartimentos celulares, células, cultivos celulares, tejidos, órganos, sistemas de órganos, organismos, organismos multicelulares, fluidos biológicos o cualquier entidad biológica. En algunas realizaciones, los sistemas biológicos son vías de señalización celular que comprenden biomoléculas de señalización intracelular y/o extracelular. En algunas realizaciones, los sistemas biológicos incluyen cascadas proteolíticas (p. ej., la cascada del complemento).
Agente tamponador: Como se usa en la presente memoria, el término "agente tamponador" se refiere a un compuesto usado en una solución con el fin de resistir los cambios de pH. Dichos compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, ácido acético, ácido adípico, acetato de sodio, ácido benzoico, ácido cítrico, benzoato de sodio, ácido maleico, fosfato de sodio, ácido tartárico, ácido láctico, metafosfato de potasio, glicina, bicarbonato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio y tartrato de sodio.
Tasa de aclaramiento: Como se usa en la presente memoria, el término "tasa de aclaramiento" se refiere a la velocidad a la que se elimina un compuesto particular de un sistema o fluido biológico.
Compuesto: Como se usa en la presente memoria, el término "compuesto" se refiere a una entidad química separada. En algunas realizaciones, un compuesto particular puede existir en una o más formas isoméricas o isotópicas (que incluyen, pero no se limitan a, estereoisómeros, isómeros geométricos e isótopos). En algunas realizaciones, un compuesto se proporciona o utiliza en una única forma de este tipo. En algunas realizaciones, se proporciona o utiliza un compuesto como una mezcla de dos o más de dichas formas (que incluyen, pero no se limitan a, una mezcla racémica de estereoisómeros). Los expertos en la técnica apreciarán que algunos compuestos existen en diferentes formas, muestran diferentes propiedades y/o actividades (que incluyen, pero no se limitan a, actividades biológicas). En tales casos, está dentro de la experiencia ordinaria de los expertos en la técnica seleccionar o evitar formas particulares de un compuesto. Por ejemplo, se pueden aislar los compuestos que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos en formas ópticamente activas o racémicas.
Cíclico o Ciclado: Como se usa en la presente memoria, el término "cíclico" se refiere a la presencia de un bucle continuo. Las moléculas cíclicas no necesitan ser circulares, solo se unen para formar una cadena ininterrumpida de subunidades. Los polipéptidos cíclicos pueden incluir un "bucle cíclico", formado cuando dos aminoácidos están conectados por un resto puente. El bucle cíclico comprende los aminoácidos a lo largo del polipéptido presentes entre los aminoácidos puenteados. Los bucles cíclicos pueden comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más aminoácidos.
Evento corriente abajo: Como se usa en la presente memoria, el término "corriente abajo" o "evento corriente abajo" se refiere a cualquier evento que ocurra después y/o como resultado de otro evento. En algunos casos, los eventos corriente abajo son eventos que ocurren después y como resultado de la escisión de C5 y/o la activación del complemento. Dichos eventos pueden incluir, pero no se limitan a, la generación de productos de escisión de C5, activación de MAC, hemólisis y enfermedades relacionadas con la hemólisis (p. ej., HPN).
Constante de equilibrio de disociación: Como se usa en la presente memoria, el término "constante de equilibrio de disociación" o "Kd" se refiere a un valor que representa la tendencia de dos o más agentes (p. ej., dos proteínas) a separarse reversiblemente. En algunos casos, la Kd indica una concentración de un agente primario en la que la mitad de los niveles totales de un agente secundario están asociados con el agente primario.
Vida media: Como se usa en la presente memoria, el término "vida media" o " W se refiere al tiempo que tarda un proceso dado o una concentración de compuesto en alcanzar la mitad de un valor final. La "vida media terminal" o "t1/2 terminal" se refiere al tiempo necesario para que la concentración plasmática de un factor se reduzca a la mitad después de que la concentración del factor haya alcanzado un pseudoequilibrio.
Hemolisis: Como se usa en la presente memoria, el término "hemolisis" se refiere a la destrucción de glóbulos rojos.
Identidad: Como se usa en la presente memoria, el término "identidad", cuando se refiere a polipéptidos o ácidos nucleicos, se refiere a una relación comparativa entre secuencias. El término se usa para describir el grado de relación de secuencia entre secuencias poliméricas y puede incluir el porcentaje de componentes monoméricos coincidentes con alineaciones de espacios (si los hay) abordadas por un modelo matemático o programa informático particular (es decir, "algoritmos"). La identidad de los polipéptidos relacionados se puede calcular fácilmente mediante métodos conocidos. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, los descritos anteriormente por otros (Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, Nueva York, 1988; Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, Nueva York, 1993; Griffin, A. M. y cols., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, Nueva Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analyisis in Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. y cols., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, Nueva York, 1991; y Carillo y cols., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073).
Inhibidor: Como se usa en la presente memoria, el término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que bloquee o provoque una reducción en la ocurrencia de un evento específico; señal celular; vía química; reacción enzimática; proceso celular; interacción entre dos o más entidades; evento biológico; enfermedad; trastorno; o afección.
Intravenoso: Como se usa en la presente memoria, el término "intravenoso" se refiere al área dentro de un vaso sanguíneo. La administración intravenosa normalmente se refiere a la administración de un compuesto en la sangre a través de la inyección en un vaso sanguíneo (p. ej., una vena).
In vitro: Como se usa en la presente memoria, el término "in vitro" se refiere a eventos que ocurren en un entorno artificial (p. ej., en un tubo de ensayo o recipiente de reacción, en un cultivo celular, en una placa de Petri, etc..), en lugar de dentro de un organismo (p. ej., animal, planta o microbio).
In vivo: Como se usa en la presente memoria, el término "in vivo" se refiere a eventos que ocurren dentro de un organismo (p. ej., animal, planta o microbio o célula o tejido de este).
Puente lactámico: Como se usa en la presente memoria, el término "puente lactámico" se refiere a un enlace amida que forma un puente entre grupos químicos en una molécula. En algunos casos, los puentes lactámicos se forman entre aminoácidos en un polipéptido.
Enlazador: El término "enlazador" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo de átomos (p. ej., 10­ 1.000 átomos), molécula(s) u otros compuestos usados para unir dos o más entidades. Los enlazadores se pueden unir a dichas entidades a través de interacciones covalentes o no covalentes (p. ej., iónicas o hidrofóbicas). Los enlazadores pueden incluir cadenas de dos o más unidades de polietilenglicol (PEG). En algunos casos, los enlazadores pueden ser escindibles.
Volumen minuto: Como se usa en la presente memoria, el término "volumen minuto" se refiere al volumen de aire inhalado o exhalado de los pulmones de un sujeto por minuto.
No proteinogénico: Como se usa en la presente memoria, el término "no proteinogénico" se refiere a cualquier proteína no natural, como las que tienen componentes no naturales, como los aminoácidos no naturales.
Paciente: Como se usa en la presente memoria, "paciente" se refiere a un sujeto que puede buscar o necesitar tratamiento, requiere tratamiento, está recibiendo tratamiento, recibirá tratamiento o un sujeto que está bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o afección en particular.
Composición farmacéutica: Como se usa en la presente memoria, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un ingrediente activo (p. ej., un inhibidor de C5) en una forma y cantidad que permite que el ingrediente activo sea terapéuticamente eficaz.
Farmacéuticamente aceptable: La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
Excipientes farmacéuticamente aceptables: La frase "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier ingrediente distinto de los agentes activos (p. ej., R5000 o variantes de este) presente en una composición farmacéutica y que tiene las propiedades de ser sustancialmente no tóxico y no inflamatorio en un paciente. En algunas realizaciones, un excipiente farmacéuticamente aceptable es un vehículo capaz de suspender o disolver el agente activo. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, aditivos de compresión, desintegrantes, colorantes (colores), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores o recubrimientos de película, sabores, fragancias, deslizantes (potenciadores del flujo), lubricantes, conservantes, tintas de impresión, adsorbentes, agentes suspensores o dispersantes, edulcorantes y aguas de hidratación. Los excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona entrecruzada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinol, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa sódica, citrato de sodio, sodio glicolato de almidón, sorbitol, almidón (maíz), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol.
Compartimento plasmático: Como se usa en la presente memoria, el término "compartimento plasmático" se refiere al espacio intravascular ocupado por plasma sanguíneo.
Sal: Como se usa en la presente memoria, el término "sal" se refiere a un compuesto formado por un catión con un anión unido. Dichos compuestos pueden incluir cloruro de sodio (NaCl) u otras clases de sales que incluyen, pero no se limitan a, acetatos, cloruros, carbonatos, cianuros, nitritos, nitratos, sulfatos y fosfatos.
Muestra: Como se usa en la presente memoria, el término "muestra" se refiere a una alícuota o porción tomada de una fuente y/o proporcionada para análisis o procesamiento. En algunas realizaciones, una muestra es de una fuente biológica como un tejido, una célula o partes componentes (p. ej., un líquido corporal, que incluye, pero no se limita a, sangre, moco, líquido linfático, líquido sinovial, líquido cefalorraquídeo, saliva, líquido amniótico, sangre del cordón amniótico, orina, fluido vaginal y semen). En algunas realizaciones, una muestra puede ser o comprender un homogeneizado, lisado o extracto preparado a partir de un organismo completo o un subconjunto de sus tejidos, células o partes componentes, o una fracción o porción del mismo, que incluye, pero no se limitan a, por ejemplo, plasma, suero, líquido cefalorraquídeo, líquido linfático, las secciones externas de la piel, vías respiratorias, intestinales y genitourinarias, lágrimas, saliva, leche, células sanguíneas, tumores u órganos. En algunas realizaciones, una muestra es o comprende un medio, como un caldo o gel de nutrientes, que puede contener componentes celulares, como proteínas. En algunas realizaciones, una muestra "primaria" es una alícuota de la fuente. En algunas realizaciones, una muestra primaria se somete a una o más etapas de procesamiento (p. ej., separación, purificación, etc.) para preparar una muestra para análisis u otro uso.
Subcutáneo: Como se usa en la presente memoria, el término "subcutáneo" se refiere al espacio debajo de la piel. La administración subcutánea es el suministro de un compuesto debajo de la piel.
Sujeto: Como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo al que se le puede administrar un compuesto, p. ej., con fines experimentales, de diagnóstico, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales (p. ej., mamíferos como ratones, ratas, conejos, sujetos porcinos, primates no humanos y humanos).
Sustancialmente: Como se usa en la presente memoria, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de exhibir la extensión o grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Una persona con conocimientos ordinarios en las técnicas biológicas comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, si es que alguna vez, se completan y/o proceden a completarse o logran o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa aquí para capturar la posible falta de integridad inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.
Cantidad terapéuticamente eficaz: Tal como se usa en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un agente a administrar (p. ej., un inhibidor de C5) que es suficiente, cuando se administra a un sujeto que sufre o es susceptible de padecer una enfermedad, trastorno y/o afección para tratar, mejorar los síntomas, diagnosticar, prevenir y/o retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Volumen tidal: Como se usa en la presente memoria, el término "volumen tidal" se refiere al volumen pulmonar normal de aire desplazado entre respiraciones (en ausencia de cualquier esfuerzo adicional).
Tmax: Como se usa en la presente memoria, el término "Tmax" se refiere al período de tiempo durante el cual se mantiene la concentración máxima de un compuesto en un sujeto o fluido.
Tratar: Como se usa en la presente memoria, el término "tratar" se refiere a aliviar, calmar, mejorar, aliviar, retrasar parcial o completamente el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección. El tratamiento se puede administrar a un sujeto que no presenta signos de una enfermedad, trastorno y/o afección y/o a un sujeto que presenta solo signos tempranos de una enfermedad, trastorno y/o afección con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar patología asociada con la enfermedad, trastorno y/o afección.
Volumen de distribución: Como se usa en la presente memoria, el término "volumen de distribución" o "Vdist" se refiere al volumen de líquido requerido para contener la cantidad total de un compuesto en el cuerpo en la misma concentración que en la sangre o el plasma. El volumen de distribución puede reflejar el grado en que un compuesto está presente en el tejido extravascular. Un gran el volumen de distribución refleja la tendencia de un compuesto a unirse a los componentes tisulares en comparación con los componentes proteicos del plasma. En un entorno clínico, se puede usar el Vdist para determinar una dosis de carga de un compuesto para lograr una concentración de estado estacionario de ese compuesto.
En las reivindicaciones, artículos como "un", "una" y "el/la" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o se desprenda de otro modo del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, empleados o son relevantes para un determinado producto o proceso, a menos que se indique lo contrario o de otro modo evidente a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, empleado o relevante de otro modo para un producto o proceso determinado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son relevantes de otro modo para un producto o proceso determinado.
También se hace notar que el término "que comprende" pretende ser abierto y permite, pero no requiere la inclusión, de elementos o etapas adicionales. Cuando el término "que comprende" se usa en la presente memoria, los términos "que consiste en" y "o que incluye" también se incluyen y describen.
Cuando se dan intervalos, se incluyen puntos finales. Además, se debe entender que, a menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o subintervalo dentro de los intervalos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, a la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Preparación de solución acuosa de R5000
Los polipéptidos se sintetizaron usando métodos estándar de Fmoc/tBu en fase sólida. La síntesis se realizó en un sintetizador de péptidos de microondas automático Liberty (CEM, Matthews NC) usando protocolos estándar con resina de amida Rink, aunque también se pueden usar otros sintetizadores automáticos sin capacidad de microondas. Todos los aminoácidos se obtuvieron de fuentes comerciales. El reactivo de acoplamiento usado fue hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1-H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3,-tetrametilaminio (HCTU) y la base fue diisopropiletilamina (DIEA). Los polipéptidos se escindieron de la resina con TFA al 95 %, TIS al 2,5 % y agua al 2,5 % durante 3 horas y se aislaron por precipitación con éter. Los polipéptidos brutos se purificaron en una HPLC preparativa de fase inversa usando una columna C18, con un gradiente de TFA en acetonitrilo/agua al 0,1 % del 20 % al 50 % durante 30 min. Se recogieron y liofilizaron las fracciones que contenían polipéptidos puros y todos los polipéptidos se analizaron por LC-MS.
R5000 (SEC ID N.°: 1) se preparó como un péptido cíclico que contenía 15 aminoácidos (4 de los cuales son aminoácidos no naturales), un extremo N terminal acetilado y un ácido carboxílico C-terminal. La lisina C-terminal del péptido central tiene una cadena lateral modificada, que forma un residuo de N-e-(PEG24-g-ácido glutámico-N-ahexadecanoil) lisina. Esta cadena lateral modificada incluye un espaciador de polietilenglicol (PEG24) unido a un residuo de ácido L-g-glutámico que se derivatiza con un grupo palmitoilo. La ciclación de R5000 se realiza a través de un puente lactámico entre las cadenas laterales de L-Lys1 y L-Asp6. Todos los aminoácidos en R5000 son L-aminoácidos. R5000 tiene un peso molecular de 3.562,23 g/mol y una fórmula química de C172H278N24O55.
Al igual que eculizumab, R5000 bloquea la escisión proteolítica de C5 en C5a y C5b. A diferencia de eculizumab, R5000 también se puede unir a C5b y bloquear la unión de C6, lo que impide el ensamblaje posterior del MAC.
R5000 se preparó como una solución acuosa para inyección que contenía 40 mg/ml de R5000 en una formulación de fosfato de sodio 50 mM y cloruro de sodio 75,7 mM a un pH de 7,0 ± 0,3.
Ejemplo 2. Administración y almacenamiento de R5000
R5000 se administra mediante inyección subcutánea (SC) o intravenosa (IV) y la dosis administrada (volumen de dosis) se ajusta en función del peso del sujeto en mg/kg. Esto se logra usando un conjunto de dosis fijas alineadas con un conjunto de soportes de peso. En total, la dosificación humana admite un amplio intervalo de peso de 43 a 109 kg. Los sujetos que presentan un peso corporal mayor (>109 kg) se acomodan caso por caso, en consulta con un monitor médico.
R5000 se almacena entre 2 °C y 8 °C [36 °F y 46 °F]. Una vez dispensado a los sujetos, el R5000 se almacena a temperatura ambiente controlada (20 °C a 25 °C [68 °F a 77 °F]) por hasta 30 días y se protege de fuentes de fluctuaciones excesivas de temperatura, como altas temperaturas o exposición a la luz. Es preferible evitar el almacenamiento de R5000 fuera de la temperatura ambiente. R5000 se puede almacenar por hasta 30 días en estas condiciones.
Ejemplo 3. Prueba de estabilidad
Las pruebas de estabilidad se llevan a cabo de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) Q1A "Stability of New Drug Substances and Products". Las muestras de la solución acuosa del Ejemplo 1 se mantienen a 3 temperaturas: -20°C, 5°C y 25°C. Los intervalos de prueba son a 1, 2 y 3 meses, y luego cada 3 meses hasta 24 meses. Las muestras se analizan en cuanto a apariencia (p. ej., claridad, color, presencia de precipitado), pH, osmolalidad, concentración, pureza, actividad sobre la diana (p. ej., mediante ensayo de lisis de glóbulos rojos), niveles de partículas, niveles de endotoxinas y esterilidad. Las muestras se consideran estables si, en cada una de las condiciones de temperatura analizadas, las muestras tienen un aspecto transparente e incoloro sin partículas visibles; un pH de 7 ± 0,3; una osmolalidad de 260 a 340 mOsm/kg; una pureza de > 95 % (y ninguna impureza > 3 %); actividad sobre la diana que es comparable a un estándar de referencia; niveles de partículas de < 6.000 partículas por vial para partículas de > 10 pm y niveles de < 600 partículas por vial para partículas de > 25 pm; niveles de endotoxinas de < 100 UE/ml; y sin crecimiento de microorganismos.
Ejemplo 4. Estabilidad congelación-descongelación
Se realizó un estudio para probar la estabilidad de la solución acuosa del Ejemplo 1 cuando se expone a múltiples ciclos de congelación y descongelación. R5000 no mostró degradación ni otros cambios después de 5 ciclos de congelación y descongelación.
Ejemplo 5. Evaluación de unión basada en resonancia de plasmones de superficie (SPR)
Se midió la interacción de unión entre R5000 y C5 usando resonancia de plasmones de superficie. R5000 unió C5 con una constante de equilibrio de disociación (Kd) de 0,42 nM a 25°C (n=3) y una Kd de 0,78 nM a 37°C (n=3). Los datos generales de resonancia de plasmones de superficie, cuando se combinan con el análisis de una estructura cocristalina de alta resolución, indican que R5000 exhibe una asociación específica, fuerte y rápida con C5, así como una tasa de disociación lenta.
Ejemplo 6. Evaluación de la inhibición de la escisión de C5
Se evaluó R5000 para la inhibición de la escisión de C5 en C5a y C5b. La actividad inhibitoria de R5000 con el C5 huésped es un factor importante en la elección de modelos animales apropiados para la seguridad del fármaco. La inhibición de la escisión de C5 es la base de la eficacia clínica de eculizumab, actualmente la única terapia aprobada para el tratamiento de la HPN. R5000 demostró una inhibición dependiente de la dosis de la formación de C5a después de la activación de la Vía Clásica (IC50 = 4,8 nM; Fig. 1) y una inhibición dependiente de la dosis de C5b (medida por la formación de C5b-9 o MAC) tras la activación de las vías Clásica y Alternativa del complemento (IC50 = 5,1 nM; Figura 2).
Ejemplo 7. Inhibición de la hemólisis de glóbulos rojos (RBC) inducida por complemento
El ensayo de lisis de glóbulos rojos es un método confiable para detectar inhibidores del complemento en suero/plasma de varias especies y comparar las actividades relativas del artículo de prueba. Se usó un ensayo funcional in vitro para evaluar la actividad inhibitoria de los péptidos, incluido el R5000, contra la función del complemento en varias especies. Este ensayo prueba la capacidad funcional de los componentes del complemento de la vía clásica para lisar glóbulos rojos de oveja recubiertos previamente con anticuerpos anti-glóbulos rojos de oveja de conejo. Cuando los glóbulos rojos recubiertos de anticuerpos se incuban con suero de prueba, se activa la vía clásica del complemento y se produce la hemólisis y se controla mediante la liberación de hemoglobina. Se usaron glóbulos rojos de oveja sensibilizados con anticuerpos como vehículo para la lisis en este ensayo y se usaron sueros y/o plasma de varias especies en su actividad hemolítica del complemento predeterminada en el 50% (CH50).
R5000 demostró una potente inhibición de la hemólisis de glóbulos rojos inducida por el complemento en el suero y/o plasma de humanos, primates no humanos y cerdos (véase la siguiente Tabla).
Tabla 1. Inhibición de la hemólisis de glóbulos rojos por R5000 en múltiples especies
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Se observó una actividad débil en plasma de rata (> 100 veces menor que en mono Cynomolgous) y se observó poca o ninguna actividad en otros roedores, perros o conejos. Los datos estructurales obtenidos de una co-cristalización de C5 humano con una molécula estrechamente relacionada con R5000 proporcionaron una explicación de la selectividad de especie a través de un análisis cuidadoso de la secuencia primaria de aminoácidos en el sitio de unión al fármaco de la proteína diana. Si bien las secuencias de primates están conservadas en un 100% dentro de los residuos responsables de las interacciones con R5000, había diferencias significativas en estos residuos en roedores y particularmente en perros donde no existen porciones idénticas de la proteína. Estas diferencias de aminoácidos fueron suficientes para explicar los perfiles de actividad de R5000 en diferentes especies.
También se probó la capacidad de R5000 para inhibir la lisis de eritrocitos mediada por el complemento a través de las vías de activación clásica y alternativa del complemento. La vía clásica se evaluó usando dos ensayos diferentes que utilizan eritrocitos de oveja sensibilizados con anticuerpos. En un método, se evaluó la hemólisis usando suero humano normal al 1 %, mientras que el segundo ensayo usó suero humano deplecionado de C5 al 1,5 % que contenía C5 humano 0,5 nM. La inhibición de la vía alternativa de activación del complemento se evaluó usando eritrocitos de conejo en suero humano normal al 6% en ausencia de calcio (véase la siguiente Tabla).
Tabla 2. Inhibición de la hemólisis por R5000 en las vías de activación del complemento
Figure imgf000032_0002
R5000 demostró la lisis mediada por el complemento tanto en los ensayos de la vía clásica como en el ensayo de la vía alternativa.
Ejemplo 8. Farmacodinámica en monos Cynomolgus
R5000 es un potente inhibidor del complemento en primates, por lo que se seleccionaron monos Cynomolgus para estudios de dosis múltiple para evaluar la actividad inhibitoria de R5000 en un modelo animal. Las concentraciones de fármaco en plasma se determinaron mediante LC-MS y la actividad del complemento se ensayó usando el ensayo de lisis de RBC descrito en el Ejemplo anterior. Los resultados generales de estos estudios indicaron que los niveles de fármaco en plasma deben ser de 2,5 pg/ml o superiores en monos para lograr una inhibición > 90% de la actividad del complemento (véase la Fig. 3).
Se administró R5000 a monos Cynomolgus en múltiples dosis diarias a través de inyecciones subcutáneas (SC) en un estudio de 7 días. Las muestras de sangre se analizaron en busca de hemólisis como indicador de la actividad del complemento en los puntos de tiempo indicados (para los días 1, 4 y 7, los datos se informan cómo días después de la primera dosis, pero antes de la dosificación en el día respectivo) usando un ensayo ex-vivo de lisis de glóbulos rojos de oveja con plasma al 1% en el ensayo. Los niveles de fármaco se determinaron a partir de la misma muestra usando un método de LC-MS específico para R5000. Como se muestra en la Tabla siguiente y en las Figs. 4A y 4B, cuando se administró R5000 diariamente durante 7 días a 0,21 o a 4,2 mg/kg, se observó una actividad mínima del complemento (< 3 % de la pre-dosis) durante todo el período de dosificación.
Tabla 3. Valores farmacodinámicos medios
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La hemólisis en el ensayo ex-vivo se mantuvo por debajo del 90 % del valor inicial después de la primera dosis en el grupo de 0,21 mg/kg, durante todo el período de dosificación y hasta 24 horas después de la última dosis. Se observaron niveles crecientes de hemólisis después de suspender el tratamiento. En el Día 4 (264 horas en la Fig. 4A) después de la administración de la última dosis, la hemólisis era > 75 % del valor inicial. Esto se correlaciona bien con los niveles de plasma medidos para el compuesto durante y después de la dosificación (línea de puntos en la Fig. 4A). El segundo grupo de animales en el estudio de dosis múltiple recibió dosis diarias de 4,2 mg/kg de R5000. En este grupo, la hemólisis se inhibió esencialmente por completo (a < 1 %) durante la dosificación y se mantuvo por debajo del 3 % a las 48 horas después de la última dosis (Día 9; 216 horas en la Fig. 4B). Cuatro días después de la dosis final (264 horas en la Fig. 4B), la hemólisis alcanzó aproximadamente el 10 % del valor inicial. Este resultado nuevamente demostró la supresión de la actividad del complemento a lo largo del período de dosificación (en comparación con los resultados previos a la dosis) en correlación con las concentraciones plasmáticas del fármaco y demostró una excelente correlación entre los valores farmacocinéticos y farmacodinámicos.
La actividad inhibidora del complemento de R5000 se evaluó en un estudio de dosis repetidas de 28 días en mono Cynomolgus usando el ensayo ex-vivo de hemólisis de glóbulos rojos. Se administró R5000 diariamente mediante inyección subcutánea durante 28 días a 0, 1,2 o 4 mg/kg/día (Día 1: Fig. 7 y Día 28: Fig. 8). Los resultados demostraron una inhibición completa de la hemólisis desde las 2 horas después de la administración de la primera dosis hasta los 28 días de dosificación, con porcentajes de hemólisis de < 5 % en los grupos de 1, 2 y 4 mg/kg/día, en comparación con > 90 % en el grupo control. Después de un período de recuperación de 28 días, los valores de la muestra regresaron a los niveles de hemólisis casi iniciales y se observó poca o ninguna inhibición del sistema del complemento. La ausencia de actividad de inhibición del complemento al final del período de recuperación indicó el aclaramiento del fármaco de los animales.
También se probó la inhibición del complemento como parte de un estudio de dosis repetidas de 13 semanas en el mono Cynomolgus. Las muestras de monos se analizaron usando el ensayo ex-vivo de hemólisis de glóbulos rojos. Se administró R5000 diariamente mediante inyección subcutánea durante 13 semanas en dosis de 0, 0,25, 1, 2 o 10 mg/kg/día. Similar al estudio de 28 días, los resultados del estudio de 13 semanas demostraron una inhibición completa de la hemólisis ex-vivo desde las 2 horas posteriores a la administración de la primera dosis hasta las 13 semanas de dosificación, con porcentajes de hemólisis < 5% en los grupos de 0,25, 1,2 y 10 mg/kg/día, frente a > 90% en el grupo control. Después de un período de recuperación de 28 días, los valores de la muestra regresaron a los niveles de hemólisis casi iniciales y se observó poca o ninguna inhibición del sistema del complemento. La ausencia de actividad de inhibición del complemento al final del período de recuperación indicó el aclaramiento del fármaco de los animales.
Ejemplo 9. Farmacología de seguridad
No se observaron efectos adversos sobre los parámetros cardiovasculares, respiratorios o del sistema nervioso central cuando se administró R5000 a monos Cynomolgus. Se evaluaron parámetros farmacológicos de seguridad usando el ensayo in vitro del gen relacionado con el éter-a go-go humano (hERG) e in vivo usando monos para los parámetros cardiovasculares, respiratorios y del SNC. La evaluación de farmacología de seguridad del SNC se realizó como parte de un estudio de toxicología de primates no humanos de 28 días. En la siguiente Tabla se presenta un resumen de los estudios de farmacología de seguridad con R5000.
Tabla 4. Resultados de los estudios de farmacología de seguridad
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Se evaluó el efecto in vitro de R5000 en la corriente del canal de potasio hERG clonado (un sustituto de kr, la corriente de potasio cardiaca rectificadora retardada, de activación rápida) expresado en células 293 de riñón embrionario humano usando un sistema de fijación en parche paralelo. La concentración más alta probada (300 pM) no dio como resultado una inhibición de hERG superior al 50 %, y, por lo tanto, se estimó que el IC50 para R5000 era superior a 300 pM (1,07 mg/ml).
Se realizó un estudio de farmacología de seguridad cardiovascular y respiratoria in vivo en monos Cynomolgus macho conscientes. No hubo muertes ni eventos clínicos significativos después de la administración de R5000. No se observaron efectos relacionados con R5000 sobre la morfología y los intervalos completos de latidos del corazón en ninguna de las dosis de R5000 (2 o 10 mg/kg en el día 1 y el día 8). Solo se observaron variaciones circadianas normales en electrocardiogramas y temperaturas corporales (comparables a las lecturas tratados con vehículo). Además, no hubo cambios en la frecuencia cardíaca ni en la presión arterial que pudieran atribuirse a R5000 en dosis de hasta 10 mg/kg y en niveles de fármaco en plasma de hasta 79,1 pg/ml.
No hubo cambios en ninguno de los parámetros respiratorios (frecuencia respiratoria, volumen tidal y volumen minuto) después del tratamiento con R5000 a 2 o 10 mg/kg en comparación con la dosis previa o los valores obtenidos después de la administración del vehículo.
R5000 se administró a través de una inyección subcutánea diaria a monos Cynomolgus a 1, 2 o 4 mg/kg/día y se estudiaron sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). Los parámetros de evaluación incluyeron actitud general, comportamiento, funciones motoras, nervios craneales, propiocepción, reacciones posturales y nervios espinales. No se observaron alteraciones neurológicas tras el tratamiento con R5000.
En conclusión, la inyección subcutánea (SC) de R5000 a niveles de dosis de hasta 10 mg/kg que daba como resultado una Cmax de 79,1 pg/ml fue bien tolerada y no produjo ningún efecto adverso sobre el sistema cardiovascular (sin riesgo elevado de prolongación del intervalo QT, una medida de repolarización ventricular retardada), respiratorio o sistema nervioso central de monos Cynomolgus conscientes.
Ejemplo 10. Farmacocinética y metabolismo de fármacos en animales
Se enumeran los estudios in vitro e in vivo que evalúan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de R5000 en la siguiente Tabla. En la siguiente Tabla, CYP se refiere a la enzima citocromo P450 y UGT se refiere a la enzima UDP-glucuronosiltransferasa.
Tabla 5. Estudios preclínicos de farmacocinética y metabolismo de fármacos (DMPK) del R5000
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Aunque R5000 es muy estable in vitro, en plasma de rata, mono y humano, el perfil farmacocinético después de la administración intravenosa (IV) y SC fue diferente en mono en comparación con rata (Fig. 5A). La lenta cinética de eliminación observada en monos se debió en gran medida a la interacción de alta afinidad con la proteína diana C5 y otras proteínas plasmáticas (p. ej., albúmina). La falta de unión específica a la diana en la rata dio lugar a una eliminación más rápida de R5000, lo que se reflejó en una ti/2 terminal de 4-5 horas en comparación con > 3 días en el mono.
En general, los datos preclínicos demostraron una alta biodisponibilidad (> 75 %) de R5000 después de la administración subcutánea. En monos, las concentraciones sanguíneas máximas (tmax) se alcanzan entre 8 y 16 horas después de la administración SC, lo que indica una absorción relativamente lenta desde el espacio subcutáneo. Los datos añadidos que incluyen el volumen de distribución, el alto grado de unión a proteínas plasmáticas y la distribución en el compartimento plasmático en la sangre completa indican que R5000 está predominantemente restringido al espacio plasmático, con poca distribución en los tejidos.
Absorción
Se realizaron estudios farmacocinéticos (PK) en ratas (dosis única) y monos Cynomolgus (dosis única y múltiple) usando R5000 en formulaciones de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,0).
Para los estudios en ratas, se inyectó una dosis única de R5000 por vía subcutánea en ratas macho Sprague Dawley (n=3) a 1 mg/kg o 10 mg/kg. Los parámetros farmacocinéticos (PK) medidos incluyeron Cmax (concentración máxima de fármaco en plasma), Tmax (tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima tras la administración del fármaco), t1/2 (vida media), AUC0-último (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo entre la primera y la última dosis), y AUC0-~ (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito). Los resultados se resumen en la siguiente Tabla.
Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos
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El valor de AUCo-úitimo medio tanto a 1 mg/kg como a 10 mg/kg sugiere una exposición proporcional a la dosis.
Para los estudios con primates, el análisis farmacocinético se realizó en monos Cynomolgus después de una dosis única intravenosa o subcutánea de 0,4 o 0,5 mg/kg. Los parámetros farmacocinéticos (PK) medidos incluyeron aclaramiento (CL), Vz (volumen de distribución), Vss (volumen aparente de distribución en estado estacionario), Cmax (concentración máxima de fármaco en plasma), Tmax (tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima tras la administración del fármaco), t1/2 (vida media), AUC0-último (Área bajo la curva de concentración del fármaco frente al tiempo entre la primera y la última dosis), AUC0-~ (Área bajo la curva de concentración de fármaco frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito) y %F (fracciones). Los resultados se presentan en la siguiente Tabla; NA indica no aplicable.
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos en el mono Cynom olgus
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Las dosis SC únicas de 0,4 mg/kg obtenidas en exposición plasmática (AUCúltimo) de R5000 después de dosis iv y sc fueron 429.638 y 325.317 ng*h/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima (Cmax) de R5000 después de la dosificación IV y SC fue 4.745,5 y 2.490 ng/ml, respectivamente, y la Tmax después de la dosificación SC fue de 8 horas. Se determinó que la biodisponibilidad subcutánea a 0,4 mg/kg era del 75,7 %. La t1/2 fue de 182,5 y 177,5 horas para las dosis IV y SC, respectivamente. El volumen medio de distribución asociado a la fase terminal (Vz) y el aclaramiento (CL) para la dosis IV se determinó en 175,5 ml/kg y 0,011 ml/min/kg, respectivamente. Este perfil contrasta con la rata en la que no se esperaba una unión apreciable en función de los estudios de actividad in vitro y, por lo tanto, la t1/2 de R5000 fue de 4-5 horas (véase la Fig. 5A).
Los estudios farmacocinéticos de dosis repetidas en monos incluyeron dos niveles de dosis subcutánea de 0,21 y 4,2 mg/kg administrados todos los días durante 7 días, con evaluación farmacocinética cada día y durante 14 días después de la última dosis. En estudios de dosis múltiples realizados en monos, la Cmax aumentó con las dosis posteriores hasta que se alcanzó un nivel máximo y mínimo de fármaco en estado estacionario (después de 2 a 3 dosis; véanse las Figs. 4A, 4B y 5B). Las concentraciones plasmáticas en los grupos de dosis de 0,2 y 4 mg/kg alcanzaron una Cmax promedio después de la primera dosis de 2.615 y 51.700 ng/ml, respectivamente. La Cmax aumentó en ambos grupos con cada dosis sucesiva debido a la larga vida media de la molécula. Para la cuarta dosis, la Cmax media para los grupos de dosis de 0,21 y 4,2 mg/kg fue de 5.305 y 68.750 ng/ml, o de 2,0 y 1,3 veces la primera dosis, respectivamente
En general, la absorción se podría caracterizar como lenta desde el espacio SC, con una alta biodisponibilidad de la dosis SC.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas in vitro fue de > 99,9 % en plasma humano, de rata y de mono, según lo determinado por diálisis de equilibrio a una concentración de fármaco de 10 y 100 pM. La alta unión a proteínas y el volumen de distribución limitado indican que R5000 puede estar principalmente restringido al compartimiento plasmático y no se distribuye fácilmente al espacio perivascular.
Reparto en sangre
Se calculó la proporción de fármaco repartido entre plasma y glóbulos rojos, ya que es un parámetro crítico requerido para evaluar las propiedades farmacocinéticas de un fármaco (véase la siguiente Tabla). En la siguiente Tabla, RBC indica glóbulos rojos, P indica plasma y WB indica sangre completa.
Tabla 8. Reparto en sangre de R5000
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En ensayos de reparto en sangre completa, se encontró que R5000 estaba predominantemente presente en la fracción de plasma y no mostró una distribución significativa en la fracción de eritrocitos.
Interacción farmacocinética del fármaco
Un medicamento comúnmente administrado en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es la ciclosporina (CsA). Se evaluó el potencial de interacción fármaco-fármaco entre R5000 y CsA en monos Cynomolgus, ya que es probable que R5000 se administre conjuntamente con CsA en los pacientes con HPN inscritos en los ensayos clínicos planificados.
Se administraron R5000 (2 mg/kg, sc, dosis única) y ciclosporina A (CsA) (15 mg/kg, sc, dosis única) de forma independiente o conjunta en dos monos machos y se evaluaron los niveles plasmáticos mediante métodos de LC-MS/MS. No se observaron cambios significativos en la exposición plasmática de ninguno de los fármacos, lo que indica un bajo potencial de interacción fármaco-fármaco (véase la siguiente Tabla). En la siguiente Tabla, Cmax indica la concentración máxima de fármaco en plasma y AUC indica el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo, "a" junto a la diferencia en la exposición indica la proporción de exposiciones para R5000+ciclosporina/R5000. "b" junto a la diferencia en la exposición se refiere a la proporción de exposiciones para ciclosporina+R5000/ciclosporina.
Tabla 9. Efectos de la administración conjunta
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No se observaron cambios en los parámetros químicos del suero, incluida la bilirrubina (un sustrato endógeno de OATP1 y OATP1B3), lo que indica que no hubo un efecto aditivo de CsA y R5000 en estos transportadores. En resumen, la administración conjunta de CsA con R5000 tuvo un bajo potencial de interacción fármaco-fármaco y fue bien tolerada sin efecto sobre los parámetros químicos séricos a niveles plasmáticos cercanos o superiores a los esperados en el uso clínico.
Ejemplo 11. Modelado farmacocinético/farmacodinámico y simulación de farmacocinética humana
Se construyó un modelo PK/PD in silico que usaba datos in vivo obtenidos en monos Cynomolgus. El ajuste y la precisión del modelo se estimaron comparando los resultados simulados con los datos experimentales recién generados. Una vez validado en monos, el modelo final se usó para predecir la farmacocinética humana aplicando escalas alométricas a sus parámetros. Las simulaciones resultantes respaldan un intervalo de dosificación proyectado de una vez al día o con menos frecuencia en humanos, con dosis diarias de 0,1 mg/kg que mantienen una inhibición de la diana de casi el 90 % en estado estacionario (véase la Fig. 6). Debido a la larga vida media de R5000, se necesitan varias dosis para alcanzar los niveles máximos y mínimos finales del fármaco. La Cmax plasmática se espera que sea aproximadamente 3 veces mayor después de una semana de dosificación diaria que la primera dosis a medida que los niveles del fármaco alcanzan el estado estacionario.
Ejemplo 12. Efectos en humanos: diseño de estudio de ensayo clínico de fase I.
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de dosis única ascendente y de dosis múltiples para evaluar la seguridad y la farmacocinética de R5000 en voluntarios sanos, de 18 a 65 años (excluidos los pacientes pediátricos y de edad avanzada). En la primera parte del estudio, se administró una dosis única ascendente (SAD) de R5000, o de placebo, a cohortes separadas de sujetos. En la segunda parte del estudio, a una cohorte de dosis múltiples (MD) se les administró 0,2 mg/kg de R5000 (n=4) o de placebo (n=2) cada día durante 7 días. Todas las dosis de R5000 se administraron mediante inyección subcutánea con el volumen de dosis determinado por los requisitos de dosis de la cohorte y el peso del sujeto. Se excluyeron los sujetos que estaban embarazadas o amamantando, así como cualquier sujeto con infección sistémica o colonización con Neisseria meningitidis. Además, todos los sujetos recibieron profilaxis con ciprofloxacino, y los sujetos de la cohorte de dosis única más alta (es decir, de 0,4 mg/kg), así como los sujetos de la cohorte de dosis múltiples, fueron vacunados contra Neisseria meningitidis al menos 14 días antes del estudio.
Se inscribieron un total de 22 sujetos en el estudio de cohorte de dosis única (n=14), de los cuales, 2 recibieron R5000 a 0,05 mg/kg, 4 a 0,10, 0,20 y 0,40 mg/kg cada uno. Estas dosis se seleccionaron usando márgenes de seguridad estimados en humanos (véase el Ejemplo anterior y la Tabla siguiente). En la siguiente Tabla, Cmax indica la concentración máxima del fármaco en plasma y AUC0-último indica el área bajo la curva de concentración plasmáticatiempo entre la primera y la última dosis.
Tabla 10. Comparaciones de la exposición plasmática después de dosis múltiples con NOAEL en animales y la dosis clínica única propuesta más alta de 0,8 mg/kg
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La dosis inicial de 0,05 mg/kg está muy por debajo de 1/10' de la dosis equivalente humana (HED) estimada. Esta dosis se considera apropiada ya que no se esperaba una inhibición significativa del complemento a esta dosis. Las exposiciones sistémicas predichas para seguir a la dosis SC única más alta propuesta en el ensayo, 0,8 mg/kg, son superadas por las exposiciones finales (Día 28) con NOAEL en monos.
En la cohorte de dosis múltiples, se inscribieron 6 sujetos, de los cuales 4 recibieron R5000 (0,2 mg/kg) y 2 recibieron placebo.
Ejemplo 13. Tratamiento de pacientes con HPN
Los pacientes que padecen HPN se tratan con R5000 a una dosis eficaz de 0,1 mg/kg/día a 40 mg/kg/día. En estos pacientes se observa una inhibición del complemento mayor o igual al 90% y se alcanza una Cmax de 3,1 pg/ml.
Ejemplo 14. Estudio clínico de dosis múltiples de R5000
Se llevó a cabo un estudio de farmacología clínica de dosis múltiple de fase 1 en voluntarios humanos sanos diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacocinética y la farmacodinámica de R5000 después de inyecciones subcutáneas (SC) una vez al día durante más de 7 días. El estudio fue de un solo centro, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (PBO). Los sujetos recibieron dosis SC diarias de 0,2 mg/kg R5000 o de PBO equivalente durante 7 días mientras estaban alojados en una unidad de farmacología clínica. Se evaluó la seguridad mediante un control clínico intensivo y se obtuvieron muestras de sangre diarias inmediatamente antes de la dosificación, así como 3 horas y 6 horas después de la dosis de cada día para determinar las concentraciones de R5000 mediante cromatografía líquida/espectroscopia de masas de alta resolución y la capacidad de inhibir la lisis de glóbulos rojos mediada por el complemento en un ensayo de hemólisis de eritrocitos de oveja sensibilizados con anticuerpos ex vivo.
Un total de 6 sujetos se inscribieron en el estudio (4 recibieron R5000 y 2 recibieron PBO). Los datos demográficos de los sujetos se presentan en la siguiente Tabla.
Tabla 11. Datos demográficos de los sujetos
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Como se ve en la siguiente Tabla y la Fig. 9A relacionada (que demuestra el porcentaje de hemólisis y la concentración plasmática durante 7 días), las concentraciones plasmáticas mostraron una exposición en constante aumento durante los 7 días de dosificación. A partir de estos datos, se determinó que la vida media de R5000 era de 7 días. Los niveles plasmáticos volvieron a aproximadamente 2.000 ng/ml el día 15 y a aproximadamente 1.000 ng/ml el día 21 (Fig. 9B).
Tabla 12. Concentraciones plasmáticas de R5000
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Los parámetros farmacocinéticos de R5000 después de la administración SC de dosis múltiples (0,2 mg/kg/día) durante 7 días se presentan en la siguiente Tabla. Los parámetros farmacocinéticos (PK) medidos incluyen aclaramiento (CL), Cmax (concentración máxima de fármaco en plasma), Tmax (tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima tras la administración del fármaco), t1/2 (vida media), AUCtau (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas), AUC0-inf (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito), Vz/F (volumen aparente de distribución), Kel (tasa de eliminación) y F(fracciones).
Tabla 13. Resumen de parámetros farmacocinéticos
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El día 1 la Cmax y el AUCtau fueron 2.533 ng/ml y 50.010 ng*h/ml respectivamente, en consonancia con los resultados de la cohorte de dosis única de 0,2 mg/kg durante el mismo período posterior a la dosis. Después de la administración SC diaria durante 7 días, la Cmax y el AUCtau aumentó aproximadamente 2,9 veces (Cmax media = 7.290 ng/ml en el día 7) y 3,0 veces (AUCtau media = 151.300 ng*h/ml en el día 7) respectivamente. La mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) el día 7 fue de 3,0 horas, lo cual fue consistente con la Tmax después de la administración SC de dosis única (mediana Tmax del día 1 = 3,0 - 4,6 horas). Esto indica una tasa constante de absorción de R5000 con dosis repetidas. El aclaramiento corporal total aparente medio del día 7 de R5000 (CL/F día 7 = 1,3 ml/h/kg) aumentó ligeramente en relación con el aclaramiento corporal total después de una dosis SC única de 0,2 mg/kg [dosis única ascendente (SAD) 0,2 mg/kg CL/F = 0,29 ml/h/kg]. Sin embargo, la constante de la tasa de eliminación (Kei) para R5000 fue consistente después de dosis únicas y repetidas (0,2 mg/kg SAD Kei media = 0,0041b-1; 0,2 mg/kg MD Ke1 media del día 7 = 0,0043h-1) lo que indica que el aclaramiento de R5000 no cambia significativamente con la repetición de la dosis. El volumen aparente de distribución de R5000 (Vz/F) mostró algún aumento con la administración de dosis múltiples de R5000 (0,2 mg/kg SAD Vz/F medio = 71,4 ml/kg; 0,2 mg/kg MD Vz/F medio del día 7 = 311,6 ml/kg). Sin embargo, el Vz/F del día 7 para R5000 era aún menor que el agua corporal total, lo que sugiere que R5000 no se distribuye en el espacio extravascular tras la administración SC repetida.
Tabla 14. Análisis de hemólisis
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El porcentaje medio de inhibición de la hemolisis en comparación con el valor inicial alcanzó > 95 % a partir del primer momento posterior a la dosificación, 3 horas después de la dosificación en el día 1 y continuó durante los 7 días de dosificación (véase la siguiente Tabla). Todos los sujetos individuales mostraron una reducción de la hemólisis de > 90 % en todos los puntos de tiempo. Se observó que la hemólisis en el día 8 (24 horas después de recibir la última dosis) era < 3 % en todos los sujetos. La hemólisis volvió a los niveles previos a la dosis den tro de las dos semanas posteriores a la última dosis.
El estudio sugiere que las dosis diarias bajas alcanzarán niveles de estado estacionario adecuados para la inhibición completa y sostenida del complemento y la supresión de la hemólisis. El estudio también sugiere que la dosificación una vez por semana puede ser suficiente para inhibir la actividad del complemento y reducir la hemólisis en humanos.
La actividad del complemento en las muestras de plasma de los sujetos se determinó por análisis de ELISA WIESLAB® (Euro Diagnostica, Malmo, Suecia). Este ensayo mide la activación de la vía alternativa del complemento. Según se midió a través de este ensayo, la supresión de la actividad del complemento fue rápida, completa y sostenida a lo largo del período de dosificación en todos los sujetos (véase la Fig. 10A y la siguiente Tabla). En la siguiente tabla, SEM indica el error estándar de la media.
Tabla 15. % de actividad del complemento en estudio de dosis múltiple
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Se observó que la actividad del complemento en el día 8 (24 horas después de la última dosis) era < 5 % en todos los sujetos. La actividad del complemento volvió a los niveles previos a la dosis dentro de las dos semanas posteriores a la última dosis (Fig. 10B).
R5000 fue seguro y bien tolerado en voluntarios sanos con la excepción de algo de eritema en el lugar de la inyección (ISE) en 3 de 6 sujetos, pero sin dolor, induración, sensibilidad o hinchazón. Todos se resolvieron espontáneamente. No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, parámetros de laboratorio clínico (hematología, química sanguínea, coagulación y análisis de orina), exámenes físicos y ECG.
R5000 se midió en el grupo de dosis de 0,20 mg/kg de dosis múltiple en el brazo del estudio (véase la siguiente Tabla). En la siguiente Tabla, Cmax se refiere a la concentración máxima de fármaco en plasma y AUC0-24 se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas.
Tabla 16. Exposición media de R5000
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Ejemplo 15. Estudio clínico de fase 1 de dosis única ascendente de R5000
Se llevó a cabo un estudio de farmacología clínica de fase 1 de dosis única ascendente en voluntarios humanos sanos diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de R5000 después de la inyección subcutánea (SC). El estudio fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (PBO) con 4 cohortes de dosis SC única ascendente alojadas en una unidad de farmacología clínica durante 3 días. Todos los sujetos recibieron 1 dosis de R5000 el día 1. A cuatro sujetos (2 que recibieron R5000 y 2 que recibieron PBO) se les administró el nivel de dosis más bajo (0,05 mg/kg) y a 6 sujetos por cohorte (4 que recibieron R5000 y 2 que recibieron PBO) se les administraron secuencialmente los 3 niveles de dosis más altos (0,1, 0,2 y 0,4 mg/kg). La información demográfica de los sujetos se proporciona en la siguiente Tabla.
Tabla 17. Datos demográficos de los sujetos
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La seguridad se evaluó mediante un control clínico intensivo y se obtuvieron muestras de sangre frecuentes para determinar las concentraciones de R5000 mediante cromatografía líquida/espectroscopia de masas de alta resolución y la capacidad para inhibir la lisis de glóbulos rojos mediada por el complemento en un ensayo de hemólisis de eritrocitos de oveja sensibilizados con anticuerpos ex vivo.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) medidos en este estudio incluyen aclaramiento (CL), Cmax (concentración máxima de fármaco en plasma, Fig. 11A), Tmax (tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima tras la administración del fármaco), t1/2 (vida media), AUC0-24 (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24 horas; véase la Fig. 11B para la concentración plasmática a lo largo del tiempo), AUC0-inf (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito; véase la Fig. 11B para la concentración plasmática a lo largo del tiempo), Vz (volumen aparente de distribución durante la fase terminal), K (tasa de eliminación) y F (fracciones). Los resultados para cada parámetro se presentan en la siguiente Tabla.
Tabla 18. Parámetros farmacocinéticos
Figure imgf000042_0002
Todas las cohortes alcanzaron niveles de Cmax consistentes con los valores predichos de un Modelo PK generado in silico usando datos de estudios de primates no humanos (NHP). Las concentraciones de plasma de una sola inyección SC mostraron una relación lineal entre Cmax y el nivel de dosis (Fig. 11A) y se confirmó la exposición dependiente de la dosis en todos los niveles de dosis (Fig. 11B). La concentración plasmática máxima media (Cmax) osciló entre 1.010 y 5.873 ng/ml en todas las dosis. El área media bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta 24 horas después de la dosis (AUC0-24) osciló entre 21.440 y 112.300 ng*h/ml en todas las dosis. Estos resultados indican que con el aumento de la dosis de R5000, hay un aumento aproximadamente proporcional en la concentración plasmática (Cmax) y en la exposición (AUC0-24). La mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada (tmax) osciló entre 3,0 y 4,6 horas en todas las dosis, lo que indica que R5000 muestra una tasa intermedia de absorción desde el espacio SC hasta el compartimento central (sangre). El aclaramiento corporal total aparente medio (CL/F) después de la administración de R5000 fue bajo y osciló entre 0,2481 y 0,4711 ml/h/kg. La vida media media (t1/2) fue consistente en todos los niveles de dosis y osciló entre 155,6 y 185,4 horas. El volumen de distribución total aparente medio (Vz/F) en la fase terminal después de la administración extravascular osciló entre 61,89 y 105,1 ml/kg, lo que indica que R5000 se localiza principalmente en el compartimiento de sangre circulante con una distribución extravascular mínima. El t1/2 aproximado en todas las cohortes se determinó que era de 7 días.
R5000 también mostró una rápida inhibición de la hemólisis dependiente de la dosis [hemólisis directa (Fig. 12A) y %CH50 (Fig. 12B) y lisis de glóbulos rojos al 1% de plasma a lo largo del tiempo (Fig. 12C)] y supresión de la actividad del complemento (según lo determinado por ELISA WIESLAB® en todos los sujetos después de una dosis única, véase la Fig. 13). El efecto farmacodinámico máximo se observó aproximadamente 3 horas después de la dosificación. Los resultados demostraron que a la concentración plasmática máxima, el porcentaje máximo de inhibición de la hemólisis en comparación con el valor inicial alcanzó > 90 % para las cohortes de dosis de 0,1, 0,2 y 0,4 mg/kg y 60 % para la cohorte de dosis más baja (0,05 mg/kg). Se observó una inhibición de la hemólisis dependiente de la dosis de hasta 4 días para las cohortes de dosis de 0,1, 0,2 y 0,4 mg/kg. En particular, la hemólisis media se mantuvo por encima del valor inicial hasta por 2 días en la cohorte de 0,05 mg/kg, hasta por 4 días en la cohorte de 0,1 mg/kg y hasta por 7 días en las cohortes de 0,2 y 0,4 mg/kg.
De manera similar, el análisis de la actividad del complemento demostró que la inhibición de la actividad del complemento permaneció fuerte durante el transcurso de 4 días después de la inyección de 0,4 mg/kg (véase la Fig. 13). Las muestras de plasma humano tomadas de sujetos que recibieron una inyección de 0,4 mg/kg se sometieron a análisis de ELISA WIESLAB® (Euro Diagnostica, Malmo, Suecia). Este ensayo mide la actividad de la vía alternativa del complemento. Según lo medido a través de este ensayo, la actividad del complemento se suprimió al 3 % a las 3 horas después de la dosificación y se mantuvo por debajo del 13 % 96 horas después de recibir R5000.
Las dosis SC únicas de R5000 fueron seguras y bien toleradas en voluntarios sanos. Se observó ISE en 3 sujetos con la dosis más alta y fue leve (grado 1) sin dolor, induración, sensibilidad o hinchazón y se resolvió espontáneamente dentro de las 2 a 5 horas posteriores a la inyección. No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, parámetros de laboratorio clínico, exámenes físicos y ECG.
Este estudio sugiere que las dosis diarias bajas pueden lograr niveles de estado estacionario adecuados para una supresión de la hemólisis > 80 % y que la dosificación una vez por semana puede ser suficiente. Específicamente, 0,2 mg/kg puede dar como resultado la supresión total de la actividad del complemento y la inhibición completa de la hemólisis.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica acuosa que comprende
un polipéptido inhibidor de C5 que tiene la secuencia central de SEC ID N.°: 1;
una sal; y
un agente tamponador.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal comprende cloruro de sodio.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde el agente tamponador comprende fosfato de sodio.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, en donde la composición farmacéutica comprende cloruro de sodio a una concentración de 25 mM a 100 mM.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, en donde la composición farmacéutica comprende fosfato de sodio a una concentración de 10 mM a 100 mM.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5:
(a) en donde el polipéptido está presente en una concentración de 1 mg/ml a 400 mg/ml;
(b) que comprende un pH de 6,5 a 7,5;
(c) en donde el polipéptido se une a C5 con una constante de equilibrio de disociación (Kd) de 0,1 nM a 1 nM; (d) en donde el polipéptido bloquea la producción de C5a tras la activación de la vía alternativa de activación del complemento; o
(e) en donde el polipéptido bloquea la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) tras la activación de la vía clásica, la vía alternativa o la vía de las lectinas de activación del complemento.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el polipéptido está presente a una concentración de 40 mg/ml.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 ó 7, en donde la composición farmacéutica comprende cloruro de sodio 75,7 mM y fosfato de sodio 50 mM, y el pH de la composición es de 6,7-7,3.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el uso como un medicamento.
10. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica se administra por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV).
11. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9 o 10, en donde el sujeto no está colonizado por Neisseria meningitidis.
12. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde al sujeto se le administran uno o más antibióticos para minimizar el riesgo de infección con Neisseria meningitidis, en donde, opcionalmente, uno o más antibióticos comprenden ciprofloxacino, en donde, opcionalmente, el ciprofloxacino se administra por vía oral a una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1.000 mg.
13. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde la composición farmacéutica se administra en combinación con eculizumab.
14. Un dispositivo autoinyector que comprende la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1­ 8.
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