JP5984675B2 - 胃腸障害の療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年12月7日に提出された米国特許仮出願第61/267316号の優先権を主張する。上述した出願のすべての内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、2010年11月30日に作成され、本明細書とともに電子的に提出された、標題「IW076_ST25.txt」(29.5キロバイト)の配列表のその全体を参照によって組み入れる。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Cys9 Asn10 Pro11 Ala12 Cys13 Xaa14 Gly15 Xaa16 Xaa17(配列番号1)、またはその薬学的に許容される塩;ここで
Xaa1がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、α−アミノスベリン酸(Asu)、α−アミノアジピン酸(Aad)またはα−アミノピメリン酸(Apm)であり;
Xaa2がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa3がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa4がCysまたはD−Cysであり;
Xaa6がAspまたはGluであり;
Xaa7がTyr、Leu、PheまたはIleであり;
Xaa8がCysまたはD−Cysであり;
Xaa14がThr、AlaまたはPheであり;
Xaa16がCysまたはD−Cysであり;および
Xaa17がTyr、D−Tyrであるか、または非存在であり;
Xaa1がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されることもあり;および
Xaa2とXaa3が非存在である場合、Xaa1はβ−カルボキシル化Aspもしくはγ−カルボキシル化Gluでなければならない、またはXaa1はAsp、D−Asp、Glu、D−Glu、Asu、Aad、またはApmでなければならなく、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタンニ酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドがアミノ酸配列
Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 Cys 5 Xaa 6 Xaa 7 Xaa 8
Cys 9 Asn 10 Pro 11 Ala 12 Cys 13 Xaa 14 Gly 15 Xaa 16 Xaa 17、 (配列番号1)またはその薬学的に許容される塩を含み;
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、α−アミノスベリン酸(Asu)、α−アミノアジピン酸(Aad)、またはα−アミノピメリン酸(Apm)であり;
Xaa 2 がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa 3 がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa 4 がCysまたはD−Cysであり;
Xaa 6 がAspまたはGluであり;
Xaa 7 がTyr、Leu、PheまたはIleであり;
Xaa 8 がCysまたはD−Cysであり;
Xaa 14 がThr、AlaまたはPheであり;
Xaa 16 がCysまたはD−Cysであり;および
Xaa 17 がTyr、D−Tyrであるか、または非存在であり;
Xaa 1 がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されていてもよく;および
Xaa 2 とXaa 3 との両方が非存在の場合は、Xaa 1 がβ−カルボキシル化Aspもしくはγ−カルボキシル化Gluでなければならず、またはXaa 1 がAsp、D−Asp、Glu、D−Glu、Asu、Aad、Apmでなければならず、かつエタン二酸、プロパン二酸、もしくはブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸もしくはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
Xaa 2 がAspまたはGluである、項目1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
Xaa 2 がAspである、項目2に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
Xaa 2 およびXaa 3 の両方が存在する、項目1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
Xaa 3 がAspまたはGluである、項目1〜4のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
Xaa 3 がAspである、項目5に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
Xaa 2 が存在し、およびXaa 3 が非存在である、項目1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
Xaa 2 とXaa 3 とのいずれかまたは両方が存在し、およびXaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、AadまたはApmである、項目1〜3、および5〜6のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluである、項目8に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
Xaa 1 がAsp、D−Asp、GluまたはD−Gluである、項目9に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
Xaa 2 およびXaa 3 の両方が非存在である、項目1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
Xaa 6 がGluである、項目1〜11のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
Xaa 7 がTyrまたはLeuである、項目1〜12のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
Xaa 4 がCysであり、および/またはXaa 8 がCysである、項目1〜13のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
Xaa 14 がThrである、項目1〜14のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
Xaa 16 がCysである、項目1〜15のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
Xaa 17 がTyrである、項目1〜16のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
Xaa 17 が非存在である、項目1〜16のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
前記ペプチドがアミノ酸配列Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Cys 4 Cys 5 Glu 6 Xaa 7 Cys 8 Cys 9 Asn 10 Pro 11 Ala 12 Cys 13 Thr 14 Gly 15 Cys 16 Xaa 17 (配列番号2)を含み;
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa 2 がAspまたはGluであり;
Xaa 3 がAsp、Gluであるか、または非存在であり;
Xaa 7 がTyrまたはLeuであり;および
Xaa 17 がTyrであるか、または非存在である、項目1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
前記ペプチドが、
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号11);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pto Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号35);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号36);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号37);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号38);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号39);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号40);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号41);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号42);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45);または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46)を含み;
C末端アミノ酸残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、前記N末端残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる、項目19に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
前記ペプチドが、
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号47);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号48);
D−Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号49);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号50);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys D−Tyr(配列番号51);
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号52);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号53);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号54);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号55);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号56);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号57);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号58);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号59);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号60);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号61)
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号62);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号63);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号64);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号65);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号66);または
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号67)を含む、項目20に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
前記ペプチドがアミノ酸配列Xaa 1 Asp 2 Xaa 3 Cys 4 Cys 5 Glu 6 Xaa 7 Cys 8 Cys 9 Asn 10 Pro 11 Ala 12 Cys 13 Thr 14 Gly 15 Cys 16 Xaa 17 (配列番号68)を含み、
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa 3 がAspであるか、または非存在であり;
Xaa 7 がTyrまたはLeuであり;および
Xaa 17 がTyrであるか、または非存在である、項目1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
前記ペプチドが、
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号l1);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45);または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46)を含み;
C末端アミノ酸残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、前記N末端残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる、項目22に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
前記ペプチドが50、40、30、25または20以下のアミノ酸を含む、項目1〜23のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
前記ペプチドが19、18または17以下のアミノ酸を含む、項目24に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドがアミノ酸配列
Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 Cys 5 Xaa 6 Xaa 7 Xaa 8
Cys 9 Asn 10 Pro 11 Ala 12 Cys 13 Xaa 14 Gly 15 Xaa 16 Xaa 17 (配列番号1)、またはその薬学的に許容される塩からなり;
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、α−アミノスベリン酸(Asu)、α−アミノアジピン酸(Aad)、またはα−アミノピメリン酸(Apm)であり;
Xaa 2 がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa 3 がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa 4 がCysまたはD−Cysであり:
Xaa 6 がAspまたはGluであり;
Xaa 7 がTyr、Leu、Phe、またはIleであり;
Xaa 8 がCysまたはD−Cysであり:
Xaa 14 がThr、AlaまたはPheであり:
Xaa 16 がCysまたはD−Cysであり;および
Xaa 17 がTyr、D−Tyrであるか、または非存在であり;
Xaa 1 がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されていてもよく;
Xaa 2 およびXaa 3 の両方が非存在である場合は、Xaa 1 がβ−カルボキシル化Aspもしくはγ−カルボキシル化Gluでなければならず、またはXaa 1 がAsp、D−Asp、Glu、D−Glu、Asu、Aad、Apmでなければならず、かつエタン二酸、プロパン二酸、もしくはブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸もしくはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
Xaa 2 がAspまたはGluである、項目26に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
Xaa 2 がAspである、項目27に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
Xaa 2 およびXaa 3 の両方が存在する、項目26〜28のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
Xaa 3 がAspまたはGluである、項目26〜29のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
Xaa 3 がAspである、項目30に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
Xaa 2 が存在し、およびXaa 3 が非存在である、項目26〜28のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
Xaa 2 とXaa 3 とのいずれかまたは両方が存在し、およびXaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、AadまたはApmである、項目26〜28および30〜31のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluである、項目33に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
Xaa 1 がAsp、D−Asp、GluまたはD−Gluである、項目34に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
Xaa 2 およびXaa 3 の両方が非存在である、項目26に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
Xaa 6 がGluである、項目26〜36のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
Xaa 7 がTyrまたはLeuである、項目26〜37のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目39)
Xaa 4 がCysであり、および/またはXaa 8 がCysである、項目26〜38のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目40)
Xaa 14 がThrである、項目26〜39のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
Xaa 16 がCysである、項目26〜40のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
Xaa 17 がTyrである、項目26〜41のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目43)
Xaa 17 が非存在である、項目26〜42のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目44)
前記ペプチドがアミノ酸配列Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Cys 4 Cys 5 Glu 6 Xaa 7 Cys 8 Cys 9 Asn 10 Pro 11 Ala 12 Cys 13 Thr 14 Gly 15 Cys 16 Xaa 17 (配列番号2)からなり;
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa 2 がAspまたはGluであり;
Xaa 3 がAsp、Gluであるか、または非存在であり;
Xaa 7 がTyrまたはLeuであり;および
Xaa 17 がTyrであるか、または非存在である、項目26に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目45)
前記ペプチドが、
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号l1);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号35);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号36);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号37);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号38);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号39);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号40);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号41);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号42);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45);または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46)からなり;
C−末端アミノ酸残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、前記N末端残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる、項目44に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目46)
前記ペプチドが、
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号47);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号48);
D−Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号49);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号50);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys D−Tyr(配列番号51);
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号52);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号53);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号54);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号55);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号56);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号57);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号58);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号59);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号60);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号61);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号62);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号63);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号64);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号65);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号66);または
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号67)を含む、項目45に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目47)
前記ペプチドがアミノ酸配列Xaa 1 Asp 2 Xaa 3 Cys 4 Cys 5 Glu 6 Xaa 7 Cys 8 Cys 9 Asn 10 Pro 11 Ala 12 Cys 13 Thr 14 Gly 15 Cys 16 Xaa 17 (配列番号68)からなり;
Xaa 1 がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa 3 がAspであるか、または非存在であり;
Xaa 7 がTyrまたはLeuであり;および
Xaa 17 がTyrであるか、または非存在である、項目26に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目48)
前記ペプチドが、
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号11);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45);または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46)からなり;
C末端アミノ酸残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、前記N末端残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる、項目47に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目49)
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が単離される、項目1〜48のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目50)
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が精製される、項目49に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目51)
項目1〜50のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目52)
薬学的に許容される担体と、項目1〜50のいずれかの1項に記載のペプチドと、(i)Mg 2+ 、Ca 2+ 、Zn 2+ 、Mn 2+ 、K + 、Na + またはAl 3+ から選択されるカチオン、または(ii)立体障害型一級アミンから選択される1つまたは複数の薬剤とを含む医薬組成物。
(項目53)
前記薬剤がMg 2+ 、Ca 2+ 、Zn 2+ 、Mn 2+ 、K + 、Na + またはAl 3+ である項目52に記載の医薬組成物。
(項目54)
前記Mg 2+ 、Ca 2+ 、Zn 2+ 、Mn 2+ 、K + 、Na + またはAl 3+ が、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとして提供される、項目52または53に記載の医薬組成物。
(項目55)
前記薬剤が立体障害型一級アミンである項目52に記載の医薬組成物。
(項目56)
前記立体障害型一級アミンがアミノ酸である項目55に記載の医薬組成物。
(項目57)
前記アミノ酸が天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸またはアミノ酸誘導体である項目56に記載の医薬組成物。
(項目58)
前記天然に存在するアミノ酸がヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、グリシン、もしくはバリンであり、または天然に存在しないアミノ酸が1−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ランタニン(lanthanine)もしくはテアニンである項目57に記載の医薬組成物。
(項目59)
前記立体障害型一級アミンが式:
を有し、式中、R 1 、R 2 およびR 3 がH、C(O)OH、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルキルエーテル、C 1 −C 6 アルキルチオエーテル、C 1 −C 6 アルキルカルボン酸、C 1 −C 6 アルキルカルボキシルアミドおよびアルキルアリールから独立に選択され、いずれの基も単独でまたは複数でハロゲンもしくはアミノで置換されることもありえ、R 1 、R 2 およびR 3 のうちの1つ以下がHである、項目52に記載の医薬組成物。
(項目60)
前記立体障害型一級アミンがシクロヘキシルアミンまたは2−メチルブチルアミンである項目59に記載の医薬組成物。
(項目61)
前記立体障害型一級アミンがアミン重合体である項目52に記載の医薬組成物。
(項目62)
前記アミン重合体がキトサンである項目61に記載の医薬組成物。
(項目63)
前記医薬組成物がMg 2+ 、Ca 2+ 、Zn 2+ 、Mn 2+ 、K + 、Na + またはAl 3+ をさらに含む項目55〜62のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目64)
前記Mg 2+ 、Ca 2+ 、Zn 2+ 、Mn 2+ 、K + 、Na + またはAl 3+ が、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとして提供される、項目63に記載の医薬組成物。
(項目65)
抗酸化剤をさらに含む項目52〜64のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目66)
前記抗酸化剤がBHA、ビタミンEまたは没食子酸プロピルである項目65に記載の医薬組成物。
(項目67)
薬学的に許容される結合剤または添加剤をさらに含む項目52〜66のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目68)
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デンプン、マルトデキストリンまたはセルロースエーテルから選択される項目67に記載の医薬組成物。
(項目69)
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がポリビニルアルコールである項目68に記載の医薬組成物。
(項目70)
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がセルロースエーテルである項目69に記載の医薬組成物。
(項目71)
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される項目70に記載の医薬組成物。
(項目72)
薬学的に許容される充填剤をさらに含む項目52〜71のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目73)
前記薬学的に許容される充填剤がセルロース、イソマルト、マンニトールまたはリン酸水素カルシウムである項目72に記載の医薬組成物。
(項目74)
前記セルロースが超微粒セルロースおよび微結晶セルロースから選択される項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
付加的な治療薬をさらに含む項目51〜74のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記付加的な治療薬が鎮痛薬、抗うつ薬、運動促進薬もしくは胃腸管運動改善薬、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬、PDE5阻害薬、酸ポンプアンタゴニスト、GABA−Bアゴニスト、胆汁酸封鎖剤または粘膜保護剤のうちの1つまたは複数から選択される項目75に記載の医薬組成物。
(項目77)
項目51〜76のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む単位用量剤。
(項目78)
前記単位用量剤がカプセル剤または錠剤である項目77に記載の単位用量剤。
(項目79)
前記単位用量剤の各々が前記ペプチドを5μg〜1mg含む、項目78に記載の単位用量剤。
(項目80)
項目51〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む胃腸障害を処置する方法。
(項目81)
前記胃腸障害が胃不全麻痺、術後胃イレウス、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、胃食道逆流症(GERD)、小児脂肪便病、粘膜炎または十二指腸潰瘍もしくは胃潰瘍である項目80に記載の方法。
(項目82)
前記胃腸障害が胃不全麻痺である項目81に記載の方法。
(項目83)
前記胃不全麻痺が特発性、糖尿病性、術後の胃不全麻痺である項目82に記載の方法。
(項目84)
前記胃腸障害が術後胃イレウスである項目81に記載の方法。
(項目85)
前記胃腸障害が機能性食道障害である項目81に記載の方法。
(項目86)
前記機能性食道障害が機能性胸やけ、食道に起因すると推定される機能性胸痛、機能性嚥下障害または咽喉頭障害である項目85に記載の方法。
(項目87)
前記胃腸障害が機能性胃十二指腸障害である項目81に記載の方法。
(項目88)
前記機能性胃十二指腸障害が機能性ディスペプシア、げっぷ障害、嘔気もしくは嘔吐障害、または反芻症候群である項目87に記載の方法。
(項目89)
前記機能性ディスペプシアが食後愁訴症候群または心窩部痛症候群である項目88に記載の方法。
(項目90)
前記げっぷ障害が空気嚥下または特定されない過剰なげっぷである項目88に記載の方法。
(項目91)
前記嘔気もしくは嘔吐障害が慢性特発性嘔気、機能性嘔吐または周期性嘔吐症候群である項目88に記載の方法。
(項目92)
前記胃腸障害が胃食道逆流症(GERD)である項目81に記載の方法。
(項目93)
前記胃腸障害が胃十二指腸潰瘍または胃潰瘍である項目81に記載の方法。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Cys9 Asn10 Pro11 Ala12 Cys13 Xaa14 Gly15 Xaa16
Xaa17(配列番号1)、またはその薬学的に許容される塩;ここで
Xaa1がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、α−アミノスベリン酸(Asu)、α−アミノアジピン酸(Aad)、またはα−アミノピメリン酸(Apm)であり;
Xaa2がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa3は、Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa4がCysまたはD−Cysであり;
Xaa6がAspまたはGluであり;
Xaa7がTyr、Leu、PheまたはIleであり;
Xaa8がCysまたはD−Cysであり;
Xaa14がThr、AlaまたはPheであり;
Xaa16がCysまたはD−Cysであり;および
Xaa17がTyr、D−Tyrであるか、または非存在であり;
Xaa1がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されることもあり;および
Xaa2とXaa3の両方が非存在である場合、Xaa1はβ−カルボキシル化Aspもしくはγ−カルボキシル化Gluでなければならない、またはXaa1はAsp、D−Asp、Glu、D−Glu、Asu、AadまたはApmでなければならず、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない。
Xaa1は、Asn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa2がAspまたはGluであり;
Xaa3がAsp、Gluであるか、または非存在であり;
Xaa7がTyrまたはLeuであり;および
Xaa17がTyrであるか、または非存在である。
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号11);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号35);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号36);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号37);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号38);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号39);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号40);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号41);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号42);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45);または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46);
ここで、C末端アミノ酸残基が、L−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、該N末端残基はL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる。
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号47);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (配列番号48);
D−Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号49);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr 配列番号50)
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys D−Tyr(配列番号51);
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号52);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号53);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号54);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号55);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号56);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号57);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号58);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号59);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号60);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号61);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号62);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号63);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号64);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号65);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号66);または
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号67)。
Xaa1 Asp2 Xaa3 Cys4 Cys5 Glu6 Xaa7 Cys8 Cys9 Asn10 Pro11 Ala12 Cys13 Thr14 Gly15 Cys16 Xaa17(配列番号68);ここで
Xaa1がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa3がAspであるか、または非存在であり;
Xaa7がTyrまたはLeuであり;および
Xaa17がTyrであるか、または非存在である。
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号11);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys AsnPro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45)または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46);
ここで、C末端アミノ酸残基がL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、該N末端残基はL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Cys9 Asn10 Pro11 Ala12 Cys13 Xaa14 Gly15 Xaa16 Xaa17(配列番号1)、またはその薬学的に許容される塩;
ここで、Xaa1がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、β−カルボキシル化Asp、Glu、D−Glu、γ−カルボキシル化Glu、α−アミノスベリン酸(Asu)、α−アミノアジピン酸(Aad、またはα−アミノピメリン酸(Apm)であり;
Xaa2がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa3がAsp、β−カルボキシル化Asp、Glu、γ−カルボキシル化Glu、Asu、Aad、Apmであるか、または非存在であり;
Xaa4がCysまたはD−Cysであり;
Xaa6がAspまたはGluであり;
Xaa7がTyr、Leu、PheまたはIleであり;
Xaa8がCysまたはD−Cysであり;
Xaa14がThr、AlaまたはPheであり;
Xaa16がCysまたはD−Cysであり;および
Xaa17がTyr、D−Tyrであるか、または非存在であり;
ここで、
Xaa1がメチル、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸またはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されることもあり;および
Xaa2とXaa3とがどちらも非存在である場合、Xaa1は、β−カルボキシル化Aspもしくはγ−カルボキシル化Gluでなければならない、またはXaa1は、Asp、D−Asp、Glu、D−Glu、Asu、Aad、Apmでなければならず、エタン二酸、プロパン二酸、またはブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタンニ酸もしくはオクタン二酸によってそのアミノ基上で修飾されなければならない。
ここで、
Xaa1がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa2がAspまたはGluであり;
Xaa3がAsp、Gluであるか、または非存在であり;
Xaa7がTyrまたはLeuであり;および
Xaa17がTyrであるか、または非存在である。
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号11);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号35);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号36);
Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号37);
Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号38);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号39);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号40);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号41);
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号42);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45)または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46);
ここで、C末端アミノ酸残基はL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、該N末端残基はL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる。
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号47);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号48);
D−Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号49);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号50);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys D−Tyr(配列番号51);
D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号52);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号53);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号54);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号55);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号56);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号57);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号58);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号59);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号60);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号61);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号62);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号63);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号64);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号65);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号66);または
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号67)。
Xaa1 Asp2 Xaa3 Cys4 Cys5 Glu6 Xaa7 Cys8 Cys9 Asn10 Pro11 Ala12 Cys13 Thr14 Gly15 Cys16 Xaa17(配列番号68);ここで、
Xaa1がAsn、D−Asn、Gln、D−Gln、Pro、D−Pro、Ala、β−Ala、D−Ala、Val、D−Val、Gly、Thr、D−Thr、Asp、D−Asp、GluまたはD−Gluであり;
Xaa3がAspであるか、または非存在であり;
Xaa7がTyrまたはLeuであり;および
Xaa17がTyrであるか、または非存在である。
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号3);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号4);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号7);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号8);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号9);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号10);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号11);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号12);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号13);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号14);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号15);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号16);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号17);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号18);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号19);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号20);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号21);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号22);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号23);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号24);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号25);
Thr Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号26);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号27);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号28);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号29);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号30);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号31);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号32);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号33);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号34);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号43);
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号44);
Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号45);または
Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号46);
ここで、C末端アミノ酸残基は、L−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありえ、およびN末端アミノ酸残基がAsn、Asp、Ala、Pro、ThrまたはGluである場合、該N末端残基はL−アミノ酸残基またはD−アミノ酸残基でありうる。
変異ペプチド
ある場合において、腸のGC−C受容体に結合してそれを活性化するが、該ペプチドの非変異型よりは、活性が低い、またはより活性である変異ペプチドを用いて患者を処置することが望ましいことがある。活性の低下は、該受容体への親和性の減少、または一旦結合した受容体を活性化する能力の減少、または該ペプチドの安定性の減少から起こる場合もある。活性の増加は、該受容体への親和性の増加、または一旦結合した受容体を活性化する能力の増加、または該ペプチドの安定性の増加から起こる場合もある。
ペプチドの生成
一実施形態では、本発明のペプチドまたは前駆体ペプチドは、任意の既知のタンパク質発現系で、組換えで生成されることができ、それらの発現系には、バクテリア(例えば、大腸菌(E.coli)または枯草菌(Bacillus subtilis))、昆虫細胞系(例えば、ショウジョウバエ(Drosophila)Sf9細胞系)、酵母細胞系(例えば、出芽酵母(S.cerevisiae)、酵母菌類(S.saccharomyces))もしくは糸状真菌発現系、または動物細胞発現系(例えば、哺乳類細胞発現系)が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明のペプチドまたは前駆体ペプチドは、化学的に合成されることも可能である。
ペプチドおよびGC−C受容体アゴニストの組成物
別の態様では、単独または組み合わせでの該ペプチドが任意の薬学的に許容される担体または媒質と組み合わせられる組成物が提供される。該ペプチドは、患者に投与されるとき、有害な、アレルギー性の、さもなければ不必要な反応をもたらさない物質と組み合わせることができる。使用される担体または媒質は、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、徐放剤、および不活性賦形剤(デンプン、多価アルコール、造粒剤、超微粒セルロース、結晶セルロース(例えば、セルフィアー、Celphereビーズ(商標))、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む)の1つまたは複数、その他を含むことができる。所望の場合、開示された組成物の錠剤用量を、標準的な水溶技術または非水溶技術によって被覆してもよい。
特に医薬品組成物で使われてもよい結合剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デンプン、マルトデキストリンまたはセルロースエーテル(例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)が挙げられる。
処置方法
本発明の一部の実施形態では、処置方法は胃腸障害に対して提供される。
投与量
本明細書に記述されるGC−Cペプチドアゴニストの経口投与は、通常、成人のヒトの用量範囲では5μgから100mg/日であってもよい。別々の単位で提供される錠剤、カプセル剤、または他の剤型は、かかる投与量で有効である量または同投与量の倍量として、例えば、25μgから2mg、またはおよそ100μgから1mgを含有する単位として、本明細書に記述される化合物の量を好都合に含有することが可能である。患者に処方される化合物の的確な量は、担当医師の責任に委ねられる。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される詳細な障害、ならびにその重症度を含むいくつかの要素に依存する。
T84細胞中のcGMP蓄積をGC−C活性の目的で分析した。cGMPアッセイのために、4.5×105細胞/mLのT84細胞を24ウェル組織培養プレートで一晩増殖させた。翌日、1mLのDMEM+20mMのMES(pH5)またはDMEM+50mMの炭酸水素ナトリウム(NaBicarb、pH8)で該T84細胞を2回洗浄した。これらの緩衝液には血清は含まれていなかった。2回目の洗浄の後、いずれのホスホジエステラーゼ活性をも阻害するために、pH5またはpH8のいずれかの緩衝液中、450μLの1mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)とともに37℃で該細胞を10分間インキュベートした。次いで、該ペプチドをpH5またはpH8のいずれかの緩衝液で10×濃度まで希釈した。50μLの該ペプチド溶液を、T84細胞を含む500μLの最終量まで希釈し、各ペプチド濃度を1×にした。各ペプチドに対して各アッセイで試験した最終ペプチド濃度で11ポイント曲線分析を行った(単位nM):10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1。
ヒトT84細胞においてpH5およびpH8でcGMP合成を刺激するGC−Cアゴニストペプチドの能力を比較した。図1は、ペプチド1およびペプチド17の場合のT84 cGMP用量反応への効果を示す。表2には、試験した本発明の代表的なペプチドと、pH5およびpH8での各ペプチドのEC50値の概要とを列挙した。各ペプチドに関するpH8およびpH5でのEC50の比も示す。
**pH8でのEC50を定量化することができなかったため、EC50 pH8:EC50 pH5の比を算出できなかった。
American Type Culture Collection (ATCC;Manassas,VA)からのインタクトなヒトT84細胞を放射性リガンド競合結合の実験のために用いた。T−150プラスチックフラスコ上のダルベッコ改変イーグル培地:Ham F−12の50:50培地(DMEM/F12)+5%ウシ胎児血清(FBS)中、T84細胞を単層で60〜70の培養密度まで増殖させた。該細胞を細胞スクレイパーで静かに削り取って回収し、4℃、2000gで10分間遠心させて収集した。リン酸緩衝食塩水(PBS)中で静かに再懸濁させることによって該細胞を2回洗浄し、上述のように遠心によって細胞を収集した。
i.緩衝液中の放射性リガンドおよびBSA。
ii.10μLの20×競合物質。
iii.T84細胞。
結合反応物を静かに混合し、次いで37℃で1時間インキュベートした。結合した膜の遊離放射性リガンドからの分離は、減圧濾過を用いて、該結合反応物を2.5cmのWhatman GF/Cグラスファイバーフィルター(PBS中、1%のポリビニルピロリドンで前処理をした)に適用させることによって行った。5mLの氷冷PBS緩衝液で該フィルターを2回すすぎ、捕捉した放射性リガンドの測定をシンチレーションカウンターで行った。特異的結合の決定を、各試料の結合した放射活性からの競合物質(1μM)を過剰に含有する反応物から結合した放射活性を減算して行った。競合的放射性リガンド結合曲線は、GraphPad Prism(GraphPad Software,San Diego)を用いて作成し、データを非線形回帰分析で分析し、50%放射性リガンド結合(IC50)をもたらす競合物質の濃度を算出した。各競合物質に対する見かけの解離平衡定数(κi)をIC50値と、ChengおよびPrusoff(1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099−3108の方法を用いて得た放射性リガンドに対する解離定数
このアッセイの目的は、マウスにおいてin vivo胃腸管通過へのグアニル酸シクラ−ゼCペプチドの効果を試験することであった。経口投与したグアニル酸シクラーゼCアゴニストが、マウスにおいて炭食餌による%移動距離を増加させることが示された。このアッセイは、患者の小腸で上部胃腸管通過を増加させる上記グアニル酸シクラーゼCペプチドの活性の指標になりうる。
本明細書に記述するGC−Cアゴニストペプチドを野生型ラット内の単離したループに直接注射することによってGC−Cアゴニストペプチドの分泌への効果を調査した。各ラットの小腸内に外科的に3つのル−プを結紮することでこの調査を行った。結紮ループ形成の技法は、Londonら (1997)Am J Physiol, p.G93−105に記述されている技法に類似していた。該ループは、ほぼ中央に位置し、1〜3cmの長さであった。該ループに、200μLのペプチド/GC−Cアゴニスト(0.1〜5μg)または溶媒(20mMのTris(pH7.5)もしくはKrebs Ringer、10mMのグルコース、HEPES緩衝液(KRGH))のいずれかを注射した。最長90分の回復時間の後に、該ループを切除した。各ループに含まれている体液を除去する前後に、ループの重さを記録した。各ループの長さも、記録した。各ループの重さ対長さ(W:L)の比を算出して、本明細書に記述するGC−Cアゴニストペプチドの分泌への効果を測定した。ループ液量も、測定した。ラットにおいて1ループあたり2.5μgのペプチドを注射した後に、結紮十二指腸ループからの体液および重炭酸塩の分泌が増加したことをデータは示している。該データを表5に示す。
本開示で参照したすべての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのように、同じ内容が参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる特許または刊行物のいずれかにおいて用語の意味が本開示で使用する用語の意味と矛盾する場合、本開示の用語の意味が支配することを意図する。さらに、前述の考察は、本発明の代表的な実施形態を単に開示し、かつ記述している。当業者は、かかる考察から、および添付の図面と特許請求の範囲から、種々の変更、修正および変形が、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされうることを容易に認識するであろう。
Claims (21)
- D−Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号47);
D−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号48);
D−Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号49);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys D−Tyr(配列番号51);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号53);
Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号54);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号55);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号56);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号57);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号58);
Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号59);
Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号60);
β−Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号61);
Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号62);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号63);
Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号64);
Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号65);
Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(配列番号66);または
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号67)からなる
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。 - 前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が単離されるかまたは精製される、請求項1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1〜2のいずれかの1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、(i)Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+またはAl3+から選択されるカチオン、あるいは(ii)立体障害型一級アミンから選択される1つまたは複数の薬剤とを含む医薬組成物。
- 前記Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+またはAl3+が、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムとして提供される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記立体障害型一級アミンが、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸またはアミノ酸誘導体から選択されるアミノ酸であり;ここで、前記天然に存在するアミノ酸がヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、もしくはバリンであり、または天然に存在しないアミノ酸が1−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ランタニン(lanthanine)もしくはテアニンである請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記立体障害型一級アミンが式:
、いずれの基も単独でまたは複数でハロゲンもしくはアミノで置換されることもありえ、R1、R2およびR3のうちの1つ以下がHである、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記立体障害型一級アミンがシクロヘキシルアミン、2−メチルブチルアミン、アミン重合体またはキトサンから選択される請求項3に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される抗酸化剤、結合剤、添加剤または充填剤をさらに含む請求項3〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される結合剤または添加剤がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デンプン、マルトデキストリンまたはセルロースエーテルから選択される請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される結合剤または添加剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるセルロースエーテルである請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される充填剤がセルロース、イソマルト、マンニトール、ラクトースまたはリン酸水素カルシウムである請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される充填剤が超微粒セルロースおよび微結晶セルロースから選択されるセルロースである請求項11に記載の医薬組成物。
- 付加的な治療薬をさらに含む請求項3〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記付加的な治療薬が鎮痛薬、抗うつ薬、運動促進薬もしくは胃腸管運動改善薬、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬、PDE5阻害薬、酸ポンプアンタゴニスト、GABA−Bアゴニスト、胆汁酸封鎖剤または粘膜保護剤のうちの1つまたは複数から選択される請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項3〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む単位用量剤。
- 前記単位用量剤がカプセル剤、錠剤であるか、または前記ペプチドを5μg〜1mg含む請求項15に記載の単位用量剤。
- 胃腸障害の処置に使用するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記胃腸障害が胃不全麻痺、術後胃イレウス、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、胃食道逆流症(GERD)、小児脂肪便病、粘膜炎または十二指腸潰瘍もしくは胃潰瘍である請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記胃腸障害が特発性、糖尿病性、術後の胃不全麻痺から選択される胃不全麻痺である請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記胃腸障害が機能性胸やけ、食道に起因すると推定される機能性胸痛、機能性嚥下障害または咽喉頭障害から選択される機能性食道障害である請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記胃腸障害が機能性ディスペプシア、げっぷ障害、嘔気もしくは嘔吐障害、または反
芻症候群から選択される機能性胃十二指腸障害である請求項18に記載の医薬組成物。
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