CN100364610C - 提高蚓激酶口服吸收生物利用度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物剂型和制剂技术领域,涉及改善或提高蚓激酶口服吸收生物利用度的方法,其特征在于将蚓激酶与吸收促进剂或/和酶抑制剂联合使用时能有效改善或提高体内血浆中蚓激酶浓度,从而提高蚓激酶疗效。本发明的特点在于,将蚓激酶与吸收促进剂或/和酶抑制剂联合使用,达到增加蚓激酶口服吸收量的目的。
Description
技术领域:
本发明属于药物剂型和制剂技术领域,涉及改善或提高蚓激酶口服吸收生物利用度的方法,即在口服给药时将蚓激酶与吸收促进剂或/和酶抑制剂混合制成的肠溶组合制剂,有效改善或提高体内血浆中蚓激酶浓度,从而提高蚓激酶疗效。
背景技术:
血栓疾病一直是困扰人类的重要疾病,是导致心、脑和外周血管时间的最后关键环节,是致死和致残的直接原因。我们正面临着血栓疾病的巨大挑战。蚓激酶(earthworm fibrinolytic enzyme,EFE)是从一种被称为“地龙”的蚯蚓中提取出的蚯蚓溶纤蛋白酶,具有直接溶解纤维蛋白的纤溶酶活性,又具有类尿激酶的纤溶酶原激活活性,因此既能溶解陈旧血栓又能抑制新血栓形成。实验表明该酶具有抗凝、溶纤、改善血液流变学性质,可以口服。目前在国内已上市肠溶口服胶囊制剂,用于治疗脑血栓、中风后遗症等疾病,是预防和治疗血栓疾病的有效药物。
到目前为止,肽和蛋白类药物的给药途径仍然是以注射为主。但是频繁的注射造成病人治疗的依从性差,而口服给药仍是目前最受欢迎,最方便的一种给药途径,因此开发肽和蛋白类药物的口服制剂势在必行。北京大学张强教授课题组曾研究蛋白质大分子药物水蛭素的口服吸收机理,并初步证实了水蛭素分子口服吸收主要是通过肠粘膜上皮细胞的内吞作用实现跨膜转运。有研究者采用免疫组化方法研究证实了将体外十二指肠段与蚓激酶分子温浴一段时间后可在肠上皮细胞包内检测到蚓激酶分子的存在。
到目前为止,多肽和蛋白(如胰岛素、胰岛素样生长因子和表皮生长因子)口服吸收机制的研究工作仍不系统、不深入。因此当众多的具有生物活性的治疗性多肽和蛋白不断涌出的时候,当人们渴望比注射更安全,更方便的给药途径的时候,尤其是对于某一种多肽蛋白类药物已经证明口服吸收有效的时候,投入大量的工作去探讨增加这类药物口服吸收生物利用度势在必行。
本发明意外的发现将蚓激酶与吸收促进剂或/和酶抑制剂混合制成肠溶组合制剂时,可以有效提高体内血浆中蚓激酶浓度,从而改善或提高蚓激酶疗效。
发明内容:
本发明提供一种蚓激酶药物制剂,该制剂含有有效量的药物活性成分蚓激酶和适宜的可促进蚓激酶吸收的成分,如一种或几种吸收促进剂或/和酶抑制剂。
本发明提出了改善或提高蚓激酶口服吸收生物利用度的方法,其特征在于口服给药时将蚓激酶与吸收促进剂或/和酶抑制剂混合制成一种肠溶组合制剂,能有效改善或提高体内血浆中蚓激酶浓度。
本发明所述的吸收促进剂选自:胆酸盐,阴离子表面活性剂,非离子表面活性剂,中链甘油酯,水杨酸,酰基氨基酸,酰基肉碱,Na2-EDTA,卵磷脂,壳聚糖。优选的是:去氧胆酸钠、Na2-EDTA、壳聚糖、十二烷基硫酸钠、辛酸钠、泊罗沙姆、羟丙基-β-环糊精,更优选的是:壳聚糖,Na2-EDTA。
发明所使用的吸收促进剂,其在制剂中的重量百分比可在0.01%-10%之间,优选的是0.1-10%,更优选的是1-10%。
发明所述的酶抑制剂选自:杆菌肽,酪蛋白,抑氨肽酶素B(Bestatin),亮抑肽酶(leupeptin),甘氨胆酸钠,胱蛋白(cystatin),Aprotinin,糜蛋白酶抑制剂,胰凝乳蛋白酶抑制剂,氨肽酶抑制剂(amastatin),屈来赛多,Bowman-Birk抑制剂和大豆胰蛋白酶抑制剂。优选的是:亮抑肽酶(leupeptin),Aprotinin,杆菌肽。
发明所使用的酶抑制剂,其在制剂中的重量百分比可在0.01%-10%之间,优选的是0.1-10%,更优选的是1-10%。
发明所述的吸收促进剂和酶抑制剂可以单独使用,也可以混合使用,混合使用时,吸收促进剂与酶抑制剂的比例可在1∶100-100∶1之间。优选的是1∶50-50∶1,更优选的是1-20∶20-1混合使用的吸收促进剂和酶抑制剂与蚓激酶一起制成的肠溶组合制剂,同样可以促进蚓激酶口服吸收,本发明优选的混合使用的吸收促进剂和酶抑制剂是:壳聚糖或Na2-EDTA和亮抑肽酶(leupeptin)或Aprotinin或杆菌肽的混合。优选的比例是1∶20-20∶1,更优选是是1∶10-10∶1。
更优选的是:Na2-EDTA和杆菌肽的混合,它们的比例是:1-2∶5-10,优选的是1∶5
本发明优选的配方组成是:蚓激酶1-2份,Na2-EDTA 1-2份,杆菌肽5-10份,右旋糖苷50-100份,其余为肠溶材料。更优选的是:蚓激酶1份,Na2-EDTA1份,杆菌肽5份,右旋糖苷50份。
本发明优选肠溶制剂,肠溶制剂使用上述吸收促进剂和酶抑制剂效果比普通制剂优良,所述肠溶制剂是通过在制剂中加入肠溶材料,使制剂口服后,在胃中不溶解,进入小肠或大肠后在肠道的碱性环境下溶解并吸收的制剂,所述肠溶制剂可根据现有技术的制备方法制备,所用肠溶材料可以是任何一种或几种已知的肠溶材料,如:丙烯酸树脂、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯,本发明优选的肠溶制剂的肠溶材料是:丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素酞酸酯。
本发明的制剂,是口服的肠溶制剂,剂型可以是任何适宜口服的剂型,优选的如肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶微粒、肠溶溶液或肠溶混悬液,其制备可以采用制剂学常规技术,如:
将一定比例的吸收促进剂(去氧胆酸钠、Na2-EDTA、壳聚糖、十二烷基硫酸钠、辛酸钠、泊罗沙姆、羟丙基-β-环糊精)与一定比例的蚓激酶混合制成肠溶制剂(包括肠溶胶囊、肠溶包衣片、肠溶微粒)。
将一定比例的酶抑制剂(杆菌肽,酪蛋白,抑氨肽酶素B(Bestatin),亮抑肽酶(leupeptin),甘氨胆酸钠,胱蛋白(cystatin),Aprotinin,糜蛋白酶抑制剂,胰凝乳蛋白酶抑制剂,氨肽酶抑制剂(amastatin),屈来赛多,Bowman-Birk抑制剂和大豆胰蛋白酶抑制剂)与一定比例的蚓激酶混合制成肠溶制剂(包括肠溶胶囊、肠溶包衣片、肠溶微粒)。
将一定比例的酶抑制剂(杆菌肽,酪蛋白,贝他定(Bestatin),亮抑肽酶(leupeptin),甘氨胆酸钠,Aprotinin,糜蛋白酶抑制剂,胰凝乳蛋白酶抑制剂,氨肽酶抑制剂(amastatin),屈来赛多,Bowman-Birk抑制剂和大豆胰蛋白酶抑制剂)和一定比例的吸收促进剂(去氧胆酸钠、Na2EDTA、壳聚糖、十二烷基硫酸钠、辛酸钠、泊罗沙姆、羟丙基-β-环糊精)与一定比例的蚓激酶混合制成肠溶制剂(包括肠溶胶囊、肠溶包衣片、肠溶微粒)。
综合起来,本发明提高口服蚓激酶生物利用度的原理可能包括以下几点:1、由于吸收促进剂能有效地改善肠道粘膜通透性、延长粘膜组织滞留时间以及增强粘膜上皮细胞的跨膜转运,蚓激酶可通过增强渗透和延长滞留时间达到肠道粘膜跨膜转运量增加的目的。2、酶抑制剂能有效抑制肠道内消化酶对蚓激酶分子的降解破坏作用,使得活性药物分子在肠道粘膜组织中保有量增加。简单地说,吸收促进剂和酶抑制剂或两者合用的方式与蚓激酶联合使用时可使得血液中蚓激酶量显著增加,从而提高了口服蚓激酶疗效。
本发明的目的是将吸收促进剂和酶抑制剂或两者合用与蚓激酶混合制成肠溶组合制剂,可使得血液中蚓激酶量显著增加,从而提高了口服蚓激酶疗效。吸收促进剂能有效地改善肠道粘膜通透性、延长粘膜组织滞留时间以及增强粘膜上皮细胞的跨膜转运,蚓激酶可通过增强渗透和延长滞留时间达到肠道粘膜跨膜转运量增加的目的。酶抑制剂能有效抑制肠道内消化酶对蚓激酶分子的降解破坏作用,使得活性药物分子在肠道粘膜组织中保有量增加。本发明结合了吸收促进剂和酶抑制剂能促进蚓激酶跨越肠道粘膜屏障的策略,从而提高了血浆中生物大分子蚓激酶浓度,能够提高蚓激酶的治疗效果。
本发明用吸收促进剂与蚓激酶混合制成的肠溶组合制剂,可以显著地提高血浆中蚓激酶浓度,进一步提高口服蚓激酶的治疗效果。
本发明与已上市蚓激酶肠溶胶囊比较,可以显著改善印激酶药物的口服吸收生物利用度。其作用机制可能与吸收促进剂和酶抑制剂能促进蚓激酶跨越肠道粘膜屏障有关,提高了血浆中生物大分子蚓激酶浓度,从而能够提高蚓激酶的治疗效果。
本发明工艺简单,能有效地改善口服蚓激酶肠溶胶囊的生物利用度。可直接将一定比例的吸收促进剂和酶抑制剂各自单独或同时使用与与蚓激酶混合均匀制备成适宜的口服剂型,如肠溶胶囊、片剂、微粒、溶液或混悬液。因此只需用简单的混合工艺即可,适于大工业生产。
附图说明:
图1十二指肠部位给药时各种吸收促进剂影响蚓激酶吸收的血药浓度-时间曲线(n=5)
图2十二指肠部位给药时各种酶抑制剂影响蚓激酶吸收的血药浓度-时间曲线(n=5)
图3十二指肠部位给药时壳聚糖(2.0%)影响蚓激酶吸收的血药浓度-时间曲线(n=5,mean±S.D)
具体实施方式:
本发明提出的改善或提高蚓激酶口服吸收生物利用度的实施方式详细说明如下:
实施例1
蚓激酶肠溶组合制剂制备工艺
将4mg蚓激酶、20mg杆菌肽、4mg Na2-EDTA及172mg右旋糖苷混合均匀后,装入肠溶胶囊即可的200mg蚓激酶组合制剂。
实施例2、蚓激酶与吸收促进剂联合用药
将一定比例的吸收促进剂(去氧胆酸钠、Na2EDTA、壳聚糖、十二烷基硫酸钠、辛酸钠、泊罗沙姆、羟丙基-β-环糊精)与一定浓度的FITC荧光标记的蚓激酶混合配制成溶液。以单独使用蚓激酶为对照。采用十二指肠部位给药方式,先用手术打开腹腔,将一定体积的药物溶液一次性注射入肠腔内,开始眼眶取血,测定各时间点血浆中药物浓度。
实施例3、蚓激酶与酶抑制剂联合用药
将一定比例的酶抑制剂(杆菌肽、酪蛋白、贝他定(Bestatin)、亮抑肽酶、Aprotinin、胰酶抑制剂、甘氨胆酸钠)与一定浓度的FITC荧光标记的蚓激酶混合配制成溶液。以单独使用蚓激酶为对照。采用十二指肠部位给药方式,先用手术打开腹腔,将一定体积的药物溶液一次性注射入肠腔内,开始眼眶取血,测定各时间点血浆中药物浓度。
实施例4、蚓激酶与吸收促进剂和酶抑制剂联合用药
将一定比例的酶抑制剂(杆菌肽、酪蛋白、贝他定(Bestatin)、亮抑肽酶(leupeptin)、Aprotinin、胰酶抑制剂、甘氨胆酸钠、抑糜蛋白酶素,屈来赛多,Bowman-Birk抑制剂和大豆胰蛋白酶抑制剂)和一定比例的吸收促进剂(去氧胆酸钠、Na2EDTA、壳聚糖、十二烷基硫酸钠、辛酸钠、泊罗沙姆、羟丙基-β-环糊精)与一定浓度的FITC荧光标记的蚓激酶混合配制成溶液。以单独使用蚓激酶为对照。采用十二指肠部位给药方式,先用手术打开腹腔,将一定体积的药物溶液一次性注射入肠腔内,开始眼眶取血,测定各时间点血浆中药物浓度。
实施例5、吸收促进剂对蚓激酶十二指肠部位吸收的影响
图1中显示十二指肠给药时各种吸收促进剂对蚓激酶血药浓度-时间曲线的影响。以药-时曲线下面积(AUC)值作为评价指标,比较各吸收促进剂对蚓激酶的吸收促进作用(表1)。结果表明,与单纯蚓激酶给药(Control)相比,各吸收促进剂与蚓激酶一起给药后的AUC值均有明显增加,,各吸收促进剂对蚓激酶肠道吸收促进作用的强弱顺序为:2.5%去氧胆酸钠(SDCh)>2.5%EDTA>2.5%壳聚糖(Chitosan)>2.5%十二烷基硫酸钠(SDS)>2.5%辛酸钠(Na-Caprylate)>2.5%泊罗沙姆(Poloxamer-188)>2.5%羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。
表1十二指肠部位给药时各种吸收促进剂影响蚓激酶吸收的药物动力学参数比较(n=5)
PKParameters | T<sub>1/2</sub>β(min) | MRT(min) | Clearance(mL/min) | Cmax(ug/ml) | Tmax(min) | AUC0-360min(ug/mL*min) |
蚓激酶 | 126.29±28.85 | 162.55±26.59 | 590.33±65.49 | 0.094±0.012 | 10 | 5.98±0.68 |
蚓激酶+2.5%SDCh | 56.03±3.21 | 62.04±2.81 | 111.91±3.34 | 1.15±0.08 | 10 | 35.44±1.08** |
蚓激酶+2.5%Na<sub>2</sub>EDTA | 62.78±2.71 | 70.74±3.40 | 126.15±6.26 | 0.82±0.18 | 10 | 31.34±1.66** |
蚓激酶+2.5%Chitosan | 60.23±1.57 | 91.44±3.14 | 146.83±13.31 | 0.44±0.03 | 10 | 29.96±2.43料 |
蚓激酶+2.5%HP-β-CD | 83.46±5.02 | 116.39±5.14 | 590.15±9.23 | 0.10±0.01 | 10 | 6.40±0.09* |
蚓激酶+2.5%SDS | 55.99±2.08 | 79.89±1.40 | 134.94±7.38 | 0.81±0.03 | 10 | 29.35±1.62** |
蚓激酶+2.5%Poloxamer | 118.99±11.19 | 117.96±7.86 | 318.15±12.48 | 0.20±0.01 | 10 | 10.95±0.36** |
蚓激酶+2.5%Caprylate | 65.53±3.14 | 93.20±3.54 | 184.87±10.86 | 0.41±0.01 | 10 | 21.22±1.17** |
实施例6、酶抑制剂对蚓激酶十二指肠部位吸收的影响
图2中显示十二指肠给药时各种酶抑制剂对蚓激酶血药浓度-时间曲线的影响。以药-时曲线下面积(AUC)值作为评价指标,比较各酶抑制剂对蚓激酶口服吸收量的增加作用(表2)。结果表明,与单纯蚓激酶给药相比,各酶抑制剂与蚓激酶联合用药后的AUC值均有明显增加,但不同的酶抑制剂之间有不同程度的促吸收效果,各种酶抑制剂对蚓激酶肠道吸收促进作用的强弱顺序为:leupeptin(1%)>Aprotinin(1%)>杆菌肽bacitracin(0.5%)>甘氨胆酸钠sodium glycocholate(1%)>酪蛋白casein(0.5%)
实施例7、壳聚糖对蚓激酶十二指肠吸收的促进作用
采用十二指肠原位结扎法,考察壳聚糖在十二指肠部位对蚓激酶吸收的影响,结果见图3和表2。AUC/Area比值用来表示十二指肠原位结扎蚓激酶吸收效果,其中Area为所截取肠段的面积。从实验结果来看,2%壳聚糖组蚓激酶吸收量与未加壳聚糖组相比,有非常显著的促进吸收的效果(P<0.01)。
表2十二指肠部位给药时壳聚糖(2.0%)影响蚓激酶吸收的药物动力学参数比较
药动学参数 | T<sub>1/2β</sub>(min) | 清除率(ml/min) | C<sub>max</sub>(ug/ml) | T<sub>max</sub>(min) | AUC<sub>0-360min</sub>(ug/ml*min) | AUC<sub>0-360min</sub>/Area |
蚓激酶蚓激酶+2%壳聚糖 | 130.55±39.9939.51±0.86 | 150.01±43.9538.39±1.78 | 0.097±0.0070.305±0.012 | 1515 | 6.45±1.4226.03±1.26 | 3.19±0.190.82±0.16 |
实施例8
蚓激酶肠溶组合制剂制备工艺
将4mg蚓激酶、20mg亮抑肽酶、4mg壳聚糖,及172mg右旋糖苷混合均匀后,装入肠溶胶囊即可的200mg蚓激酶组合制剂。
实施例9
蚓激酶肠溶组合制剂制备工艺
将4mg蚓激酶、20mg Aprotinin、4mg卵磷脂,及172mg右旋糖苷混合均匀后,装入肠溶胶囊即可的200mg蚓激酶组合制剂。
实施例10
蚓激酶肠溶组合制剂制各工艺
将8mg蚓激酶、10mg杆菌肽、8mg Na2-EDTA及300mg右旋糖苷混合均匀后,装入肠溶胶囊即可的蚓激酶组合制剂。
实施例11
蚓激酶肠溶组合制剂制备工艺
将8mg蚓激酶、10mg杆菌肽、8mg Na2-EDTA及300mg右旋糖苷混合均匀后,制粒,压片,包肠溶衣,即得蚓激酶组合制剂。
Claims (9)
1.一种蚓激酶肠溶制剂,其特征在于,制剂中含有有效量的蚓激酶和可促进蚓激酶在肠道吸收的成分,所述可促进蚓激酶在肠道吸收的成分选自吸收促进剂和酶抑制剂或它们的混合,其中所述吸收促进剂选自去氧胆酸钠、Na2-EDTA、壳聚糖、辛酸钠、泊罗沙姆、羟丙基-β-环糊精;所述酶抑制剂选自亮抑肽酶,抑肽酶,甘氨胆酸钠,杆菌肽,酪蛋白。
2.如权利要求1所述的肠溶制剂,其特征在于,所使用的吸收促进剂,其在制剂中的重量百分比在0.01%-10%之间。
3.如权利要求1所述的肠溶制剂,其特征在于,发明所使用的酶抑制剂,其在制剂中的重量百分比在0.01%-10%之间。
4.如权利要求1所述的肠溶制剂,其特征在于,所述吸收促进剂和酶抑制剂的混合,吸收促进剂和酶抑制剂的比例在1∶100-100∶1之间。
5.如权利要求1所述的肠溶制剂,其特征在于,所述肠溶制剂是口服的肠溶制剂,选自肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶微粒、肠溶溶液和肠溶混悬液。
6.如权利要求1所述的肠溶制剂,其特征在于,还含有药物可接受的肠溶材料。
7.如权利要求6所述的肠溶制剂,其特征在于,所述肠溶材料选自:丙烯酸树脂、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯。
8.如权利要求1所述的肠溶制剂,其特征在于,其配方组成为:蚓激酶 1-2份,Na2-EDTA 1-2份,杆菌肽 5-10份,右旋糖苷 50-100份,其余为肠溶材料。
9.如权利要求1所述的肠溶制剂的制备方法,其特征在于,包括将蚓激酶和可促进蚓激酶在肠道吸收的成分混合的步骤,所述可促进蚓激酶在肠道吸收的成分选自吸收促进剂和酶抑制剂或它们的混合。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2004058219A1 (es) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Centro De Ingeniería Genética Y Biotecnología | Formulaciones para administrar por vía rectal agentes con acción trombolítica |
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20080130 Termination date: 20161212 |