KR20110007242A

KR20110007242A - 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110007242A
Application number: KR1020107027154A
Authority: KR
Inventors: 토마스 더블유 레오나르드
Original assignee: 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드
Priority date: 2008-05-07
Filing date: 2009-05-07
Publication date: 2011-01-21
Also published as: JP2015155433A; CN102046192A; US8999383B2; EP2288368A1; IL209136A0; JP2011519929A; US20090280170A1; CA2723558A1; WO2009137080A1; AU2009244797B2; US20150238561A1; AU2009244797A1; JP2016172745A; CN107096012A; EP2288369A1; AU2009244799B2; JP2011519928A; IL209136A; MX2010012201A; TW200950799A

Abstract

본 발명은 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 치료적 유효량과 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양을 포함하고, 상기 하나 이상의 안정화제는 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르 또는 유도체이거나 또는 계면 활성제(surface active agent)인 것인 조성물을 제공한다. 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체를 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체, 또는 유도체의 안정성을 개선시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양과 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 안정화제는 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이거나, 또는 계면활성제이다.

Description

펩티드 조성물 및 그의 제조 방법{Compositions of peptides and processes of preparation thereof}

관련 출원

본 출원은 35 U.S.C. 119조(e) 하에 2008년 5월 7일에 출원된 미국 임시출원 제61/051,038호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원의 개시는 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 전반적으로 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

다양한 생물학적 활성 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질이 의학적 치료를 위해 널리 이용되고 있다. 대부분의 의학적 치료의 경우, 안정한 치료 효과를 제공하기 위해 동물 또는 인간에게 지속적 수준의 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질을 전달해야 하는 필요가 있다. 추가적으로, 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질은 또한 연장된 기간 동안 보관되어야 하고, 여전히 그들의 활성을 유지해야 한다. 그러나, 다수의 천연 및 합성 펩티드 및 단백질과 그들의 유사체는 겔, 응집체(aggregate), 피브릴(fibril), 이량체, 기타 중합체, 응고물(coagulate) 등을 형성하는 경향을 보였다. 일부 경우에, 형성된 물질은 활성 단량체 형태로 복구될 수 있다. 다른 경우에, 변화된 상태는 영구적일 수 있고 분해된 상태를 나타낼 수 있다. 일부 대표적인 생물학적 활성 펩티드는 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 및 고나도트로핀-분비 호르몬(Gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 유사체를 포함한다. 펩티드의 불안정성이 이 펩티드의 제조, 가공, 보관 및 전달에 대한 중요한 장벽이 되었다.

현재까지, 펩티드, 또는 단백질의 용액을 안정화시키기 위해 이용될 수 있는 일부 방법이 발견되었다. 예를 들면, 미국특허 제6,124,261호는 펩티드를 안정화시키기 위해 이용될 수 있는 비수성 극성 비양성자성 펩티드 제제(non aqueous polar aprotic peptide formulation)를 개시한다. 또 다른 예에서, 시트레이트 완충제가 지방산-아실화 단백질의 겔화를 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 미국특허 제5,631,347호를 참조한다.

그러나, 생물학적 활성 펩티드와 단백질의 다양성 때문에, 개선된 안정성을 갖는 펩티드 또는 단백질의 신규한 조성물 및 펩티드 또는 단백질의 조성물을 제조하는 방법을 발굴하는 것에 대한 지속적인 요구가 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 용액 중에 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 치료적 유효량과 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양을 포함하고, 상기 하나 이상의 안정화제는 중쇄(medium chain) 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르 또는 유도체이고, 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를갖거나 또는 계면 활성제(surface active agent)인 것인 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 인슐린, 또는 그의 유사체 또는 유도체이다. 일 구체예에서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 글루카곤-유사 펩티드(GLP), 또는 그의 유사체 또는 유도체이다. 또 다른 구체예에서, 안정화제는 소디움 카프릴레이트, 소디움 카프레이트 및 소디움 라우레이트로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 펩티드, 폴리펩티드 단백질, 그의 유사체 또는 유도체를 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양과 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 안정화제는 중쇄 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고, 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는다. 일 구체예에서, 상기 안정화제는 약 8개 내지 약 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염이다.

상세한 설명

본 발명의 전술된 양태 및 다른 양태가 본 명세서에서 제공된 기재 및 방법에 대해 보다 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 상이한 형태로 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 하고 본 명세서에 기재된 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이 구체예들은 이 개시가 전체적이고 완전하게 하고 당업자에게 본 발명의 범위를 완전히 전달하기 위해 제공된다.

본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 용어의 상충이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다.

본 명세서에서 본 발명의 설명에서 사용된 용어는 특정한 구체예만을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 한정으로 의도되지 않는다. 본 발명의 구체예의 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 표시하지 않으면, 복수형도 포함하도록 의도된다. 또한, 본 명세서에서 사용된, "및/또는(and/or)"은 관련된 열거 항목들 중 하나 이상의 모든 가능한 조합을 지칭하고 포함한다. 또한, 화합물의 양, 투여량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 지칭할 때 본 명세서에서 사용된 용어 "약(about)"은 특정된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 또는 심지어 0.1%의 변화를 포함하도록 의도된다. 달리 정의되지 않으면, 설명에서 사용된 기술적 및 과학적 용어를 포함한 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에서 사용된, "알코올(alcohol)"은 하나 이상의 히드록시(OH)기가 수소(H) 원자 대신에 탄소(C) 원자에 결합된 것인 유기 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 알코올은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 그러나, 다른 구체예에서, 알코올은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 터트-부탄올, 펜탄올, 헥산올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된, "겔화(gelation)"는 목적 화합물(compound of interest)이 피브릴, 이량체, 보다 긴 중량체, 응고물, 또는 콜로이드 구조 또는 겔의 형성을 초래할 수 있는 구조를 형성하기 위해 응집되는 것을 의미한다. 본 출원에서 사용된, 혼합물의 점도가 수용액 또는 고체 매스 중 목적 화합물에 적용될 수 있다.

"겔화"는 다양한 정도까지 일어날 수 있고, 통상적인 수단에 의해 검출가능하지 않는 방식으로 일어날 수 있다. 예를 들면, 증가된 점도 또는 용액의 유동 특성의 변화가 없을 수 있다. 그러나, 겔화로부터 형성된 물질(이하에서, "겔(gel)"이라 함)은 여과와 같은 물리적 수단에 의해 제거되고, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 분석 기법에 의해 검출될 수 있다. 겔의 존재는 상이한 투여 형태의 개발에서 심각한 문제를 유발할 수 있다. 예를 들면, 겔화된 시스템이 약물 물질 제조 기법의 일부로서 약물의 분말을 수득하기 위해 가공되는 경우, 공정 동안 크세로겔(xerogel)이 형성될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, '크세로겔(xerogel)'은 겔화 시스템으로부터 액체가 제거된 후 겔로부터 형성된 고체이다. 크세로겔을 함유하는 겔화 시스템으로부터 수득된 분말은 겔화 물질을 함유하지 않는 용액으로부터 수득된 분말과 실질적으로 상이한 특성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 수득된 분말은 생물학적 활성을 잃는다. 따라서, 겔의 형성은 약물 가공 단계 또는 투여 제형의 제조 단계 또는 저장 단계에서 잠재적으로 유해한 효과를 유발할 수 있다.

겔의 형성을 초래하는 응집 또는 융합(coalescence)의 정도는 당해 기술 분야에서 당업자에게 알려진 다양한 방법, 예를 들면, 마이크로 여과 또는 마크로 여과 및 뒤이은 여과물의 분석, 원심분리 및 뒤이은 상층액의 분석, 또는 UV 광 방법 또는 레이저 기반 방법을 이용한 다양한 광학적 흡수(optical absorption) 또는 회절 방법에 의해 측정될 수 있다. 표면 장력, 빙점 강하, 점도, 또는 기타 총괄성(colligative property)의 측정과 같은 액체의 물리적 특징을 측정하는 방법이 또한 이용될 수 있다. 크세로겔 형성의 정도는 물질을 물에 분산시키고 본 명세서에 기재된 기법을 이용하여 측정되거나 또는 x-선 분말 회절, IR 회절, IR 분광분석법, 또는 분말화된 물질에 대해 수행될 수 있는 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법을 포함한, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의한 분말에 대한 직접적인 측정에 의해 측정될 수 있다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "겔화를 감소시킨다(reduce the gelation)"는 화합물의 겔 형성을 파괴하거나, 지연시키거나 또는 제거한다는 것을 의미한다. 겔화가 가역적인 경우, 용어 "겔화를 감소시킨다"는 또한 겔을 생물학적 활성을 유지하는 화합물의 단량체 형태로 복귀시킨다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "겔화 방지제(anti-gelling agent)"는 충분한 양의 겔화 방지제가 이용되는 경우, 목적 화합물의 50% 이상의 겔화를 억제할 수 있는 작용제, 화합물, 조성물 또는 조합을 의미한다. 일부 구체예에서, 겔화 방지제는 충분한 양의 겔화 방지제가 이용되는 경우, 목적 화합물의 80% 이상의 겔화를 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 겔화 방지제는 충분한 양의 겔화 방지제가 이용되는 경우, 목적 화합물의 90% 이상의 겔화를 억제할 수 있다.

본 명세서에서 사용된, "치료적으로 유효한(therapeutically effective)" 또는 "치료적으로 허용가능한(therapeutically acceptable)" 양은 개체에서 치료적으로 유용한 반응을 유도하는 양을 의미한다. 치료적으로 유용한 반응은 개체에서 하나 이상의 임상적 증상의 일부 경감, 완화, 또는 감소를 제공할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는 개체에게 유용한 효과가 제공되는 한, 치료적으로 유용한 반응이 완전하거나 치유적일 필요가 없다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, 개체는 동물이다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "수 혼화성 용매(water miscible solvent)"는 용액을 형성하기 위해 물과 혼합될 수 있는 용매를 의미한다. 수 혼화성 용매는 친수성 상을 형성하기 위해 이용될 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 치료적 유효량과 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 개선하기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양을 포함하는, 이들로 필수적으로 구성된, 또는 이들로 구성된 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된, "안정화제(stabilizing agent)"는 본 명세서에 기재된 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 개선시키는 작용제이다.

일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 중쇄 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 유도체이고 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 계면활성제이다.

본 발명은 치료를 위해 보관, 가공 및/또는 투여되기 위한 충분한 시간 동안 본 명세서에 기재된 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 유지하는 조성물을 제공한다. 안정성을 측정하는 하나의 방법은 특정한 조건 하에 유지된 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 비율을 측정하는 것이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체가 유지된다(retained)"는 것은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체가 겔, 응집체, 피브릴, 이량체, 기타 중합체, 응고물을 형성하지 않고, 오히려, 일정 기간 후에 단량체로서 유지되거나 또는 그의 생물학적 활성을 유지한다는 것을 의미한다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물이 약 24시간 이상 동안 약 37 ℃에서 방치된 후, 본 발명의 조성물 중, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 약 50% 이상이 유지된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물이 약 24시간 이상 동안 약 37 ℃에서 방치된 후, 본 발명의 조성물 중, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 약 80% 이상이 유지된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물이 약 24시간 이상 동안 약 37 ℃에서 방치된 후, 본 발명의 조성물 중, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 약 90% 이상이 유지된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물이 약 24시간 이상 동안 약 37 ℃에서 방치된 후, 본 발명의 조성물 중, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 약 95% 이상이 유지된다. 일부 구체예에서, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 겔화가 감소되는 경우 안정성이 개선된다.

본 명세서에 기재된 조성물은 저장, 가공 또는 투여를 위해 직접 이용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 또한 저장, 가공 또는 투여를 위해 적절한 매질(예를 들면, 용매, 마이크로에멀젼 또는 고체 매스)와 혼합하기 위해 이용될 수 있다. 매질이 이용되는 경우, 매질 중의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성은 본 명세서에 기재된 바와 같이 개선된다.

일부 구체예에서, 안정화제는 겔화 방지제이다. 일 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 치료적 유효량과, 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 겔화를 감소시키기 위한 하나 이상의 겔화 방지제의 충분한 양을 포함하는 조성물을 제공한다.

일 구체예에서, 조성물 중에서 안정화제 및 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 용해 속도는 실질적으로 동일하다.

I. 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 및 유도체

본 발명은 응집되거나, 이량체화되거나, 중합되거나, 응고되거나, 겔화되거나, 피브릴을 형성하는 경향을 갖는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체에 적용될 수 있다. 상기 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 유사체, 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 염이 이 용어들에 포함된다. 본 명세서에서 사용된, "응집되거나, 이량체화되거나, 중합되거나, 응고되거나, 겔화되거나 또는 피브릴을 형성하는 경향(tendency to aggregates, dimerize, polymerize, coagulate, gel or fibrillate)"은 시스템이 일정 기간 동안(예를 들면, 약 24시간 이상) 방치된 후, 특정한 온도(예를 들면, 37℃)에서 시스템에서 목적 화합물의 50% 이상이 피브릴, 이량체, 응고되는 중합체, 콜로이드 구조 또는 겔의 형성을 초래할 수 있는 구조를 형성하기 위해 응집된다는 것을 의미한다.

일부 구체예에서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 인슐린 또는 그의 유사체 또는 유도체이다.

일 구체예에서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 글루카곤-유사 펩티드(GLP), 또는 그의 유사체 또는 유도체이다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 GLP는 GLP-1, GLP-1 유사체, 그의 유도체, GLP-2, GLP-2 유사체, 그의 유도체, 및 엑센딘-4, 유사체, 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.

보다 대표적인 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 GnRH 효능제 및 길항제, 소마토스타틴, ACTH, 코르티코트로핀-분비 인자, 안지오텐신, 칼시토닌, 위 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide), 성장 호르몬, 성장 호르몬-분비 인자, 뇌하수체 아데닐레이트, 엑센딘, 엑센딘-3, 시클라아제 활성화 펩티드, 세크레틴, 엔테로가스트린, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 트롬보포이에틴, 에리트로포이에틴, 시상하부 분비 인자, 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬, 엔돌핀, 엔케팔린, 바소프레신, 옥시토신, 아편 및 그의 유사체, 수퍼옥시드 디스뮤타아제(superoxide dismutase), 인터페론, 아스파라기나아제, 아르기나아제, 아르기닌 디아미나아제(arginine deaminase), 아데노신 디아미나아제, 리보뉴클라아제, FVII, FXIII, FVII와 FXIII의 혼합물, IL-20, IL-21, IL-28a, IL-29, IL-31, 그의 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 구체예에서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 겔화 경향을 갖는 다양한 GnRH 관련 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용된, "겔화 경향(tendency of gelation)"은 시스템이 일정 시간 동안(예를 들면, 약 2시간 이상) 방치된 후 특정한 온도(예를 들면, 37℃)에서 시스템 중 약 50% 이상의 화합물이 피브릴, 이량체, 응고하는 중합체, 또는 콜로이드 구조 또는 겔의 형성을 초래할 수 있는 구조를 형성하기 위해 응집되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된, GnRH 관련 화합물은 GnRH 길항제 및 GnRH 효능제(agonist)를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 GnRH 길항제에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기의 GnRH 길항제, 아실린 (Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂), 아세틸-β-[2-나프틸]-D-Ala-D-p-클로로-Phe-β-[3-피리딜]-D-Ala-Ser-Nε-[니코티닐]-Lys-Nε-[니코티닐]-D-Lys-Leu-Nε-[이소프로필]-Lys-Pro-D-Ala-NH₂ (본 명세서에서 안티드(Antide)로도 지칭됨), 아세틸-D2Nal1, D4C1Phe2, D3Pal3, ARg5, Dglu6 (AA) (본 명세서에서 NalGlu로도 지칭됨), 아세틸-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(lpr)-Pro-D-Ala-NH₂, 아바렐릭스(barelix) (Specialty European Pharma, Dusseldorf, Germany), Nal-Lys, 시나렐(Synarel), (Searle Peapack, N.J.), 가니렐릭스(Ganirelix) (Orgalutron/Antagon) (Organan, West Orange, N.J.), 세트로렐릭스(Cetrorelix) I (Aeterna Zentaris Inc, Frankfurt, Germany), 세트로티드(Cetrotide), 아잘린(Azaline) B, 5번 및 6번 위치에 p-우레이도-페닐알라닌을 내포하는 신세대 지속적 작용성(new generation long-acting) GnRH 유사체(예를 들면, 데가렐릭스(Degarelix)), FE200486, Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(L-히드로오로틸)-D4Aph(카르바모일)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂ (그의 아세테이트 염은 FE200486임), Atz는 3'-아미노-1H-1',2',4'-트리아졸-5'-일인 것인 Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)-D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂, 및 미국특허 제5,506,207호, 제5,821,230호, 제5,998,432호, 제6,156,772호, 제6,156,767호, 제6,150,522호, 제6,150,352호, 제6,147,088호, 제6,077,858호, 제6,077,847호, 제6,025,366호, 제6,017,944호, 제6,004,984호, 제6,214,798호, 및 제6,875,843호에 기재된 길항제에 적용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 GnRH 길항제는 이온의 존재 하에 겔화 경향을 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 GnRH 길항제는 아실린, 아바렐릭스, 아잘린 B, 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 테베렐릭스, 데가렐릭스, 안티드, 온티드(orntide) 및 미국특허 제7,098,305호에 기재된 GnRH 길항제로 구성된 군으로부터 선택된다.

일 구체예에서, 하나 이상의 GnRH 길항제는 아바렐릭스, 세트로렐릭스, 데가렐릭스, 가니렐릭스, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 명세서 및 청구항에서 사용된, 용어 "아바렐릭스(abarelix)"는 하기 식 I의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

식 I

식 I의 IUPAC 명칭은 아세틸-D-β-나프틸알라닐-D-4-클로로페닐알라닐-D-3-피리딜알라닐-L-세릴-L-N-메틸-티로실-D-아스파라길-L-루이실-L-N(e)-이소프로필-라이실-L-프롤릴-D-알라닐-아미드이다. 용어 "아바렐릭스"는 식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 평형 혼합물(equilibrium mixture)을 포함한다. 용어 "아바렐릭스"는 또한 식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정, 수화된 또는 용매화된 결정, 및 무정형을 포함한다.

본 명세서 및 청구항에서 사용된, 용어 "세트로렐릭스(cetrorelix)"는 하기 식 II의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

식 II

식 II의 IUPAC 명칭은 아세틸-D-3-(2'-나프틸)-알라닌-D-4-클로로페닐알라닌-D-3-(3'-피리딜)-알라닌-L-세린-L-티로신-D-시트룰린-L-루이신-L-아르기닌-L-프롤린-D-알라닌-아미드이다. 용어 "세트로렐릭스"는 식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 평형 혼합물을 포함한다. 용어 "세트로렐릭스"는 또한 식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정, 수화된 또는 용매화된 결정, 및 무정형을 포함한다.

본 명세서 및 청구항에서 사용된, 용어 "데가렐릭스(degarelix)"는 하기 식 III의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

식 III

식 III의 IUPAC 명칭은 N-아세틸-3-(나프탈렌-2-일)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(피리딘-3-일)-D-알라닐-L-세릴-4-((((4S)-2,6-디옥소헥사히드로피리미딘-4-일)카르보닐)아미노)-L-페닐알라닐-4-(카르바모일아미노)-D-페닐알라닐-L-루이실-N6-(1-메틸에틸)-L-라이실-L-프롤릴-D-알라닌아미드이다. 이 화합물은 FE-200486으로도 알려져 있다. 용어 "데가렐릭스"는 식 III의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 평형 혼합물을 포함한다. 용어 "데가렐릭스"는 또한 식 III의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정, 수화된 또는 용매화된 결정, 및 무정형을 포함한다.

본 명세서 및 청구항에서 사용된, 용어 "가니렐릭스(ganirelix)"는 하기 식 IV의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

식 IV

식 IV의 IUPAC 명칭은 (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-아세트아미도-3-나프탈렌-2-일프로파노일]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로파노일]아미노]-3-피리딘-3-일프로파노일]아미노]-3-히드록시프로파노일]아미노]-3-(4-히드록시페닐)프로파노일]아미노]-6-[비스(에틸아미노)메틸리덴아미노]헥사노일]아미노]-4-메틸펜타노일]아미노]-6-[비스(에틸아미노)메틸리덴아미노]헥사닐]-N-[(2R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일]피롤리딘-2-카르복사미드이다. 용어 "가니렐릭스"는 식 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 평형 혼합물을 포함한다. 용어 "가니렐릭스"는 또한 식 IV의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정, 수화된 또는 용매화된 결정, 및 무정형을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명은 겔화 경향을 갖는 GnRH 효능제에 적용될 수 있다. 대표적인 GnRH 효능제는 히스테렐린(histerelin), 류프롤리드(leuprolide) 및 고세렐린(goserelin)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "GnRH 관련 화합물", "GnRH 길항제" 및 "GnRH 효능제"는 이들의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer), 라세미 혼합물, 및 유도체, 예를 들면, 염, 산, 에스테르 등을 포함한 이들의 모든 형태를 포함한다. 화합물은 고체, 액체, 용액, 현탁액 등을 포함한 적합한 상(phase) 상태로 제공될 수 있다. 고체 입자 형태로 제공되는 경우, 입자는 적합한 크기 또는 형태일 수 있고 하나 이상의 결정질, 반-결정질(semi-crystalline) 및/또는 무정형일 수 있다.

본 발명에서 사용된 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 존재할 수 있고, 적용가능한 경우, 실질적으로 하나의 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태로 존재하거나 또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 등으로 존재할 수 있다. 당해 분야에서 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 조성물에서 사용된 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 실제 량은 선택된 화합물의 효능(potency)에 의존적일 것이다.

본 명세서에 기재된 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 상업적 출처를 통해 수득될 수 있거나, 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에서 적용된 GnRH 길항제는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법, 또는 본 발명에서 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 아실린은 미국특허 제5,506,207호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

II . 안정화제

본 발명에서 사용된 안정화제의 양은 상당히 다양할 수 있다. 예를 들면, 안정화제의 양은 조성물 중의 개별적인 안정화제, 용매 시스템 및 기타 성분에 의존적일 수 있다. 일반적으로, 안정화제의 양은 조성물이 약 24시간 이상 동안 37℃에서 방치되는 경우, 50% 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체가 유지되도록, 시스템 중의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 개선하기에 충분해야 한다. 일부 구체예에서, 안정화제의 양은 조성물이 약 24시간 이상 동안 37℃에서 방치되는 경우, 80% 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체가 유지되도록, 시스템 중의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 개선하기에 충분해야 한다. 다른 구체예에서, 겔화 방지제(anti-gelling agent)의 양은 조성물이 약 24시간 이상 동안 37℃에서 방치되는 경우, 90% 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체가 유지되도록, 시스템 중의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 개선하기에 충분해야 한다. 일부 구체예에서, 조성물 중 안정화제의 농도는 적어도 조성물 중의 안정화제의 CMC(Critical Micelle Concentration)와 동일하거나 그보다 높아야 한다.

A. 중쇄 지방산 및 그의 유도체

일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 4개 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 6개 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이다. 일부 구체예에서, 탄소 사슬 길이는 8개 내지 14개의 탄소로 구성된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 중쇄 지방산의 염이고 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 6개 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이고; (i) 상기 안정화제가 중쇄 지방산의 에스테르인 경우, 6개 내지 20개의 탄소 원자로 구성된 상기 사슬 길이는 카르복실레이트 모이어티의 사슬 길이에 관한 것이고, 및 (ii) 상기 안정화제가 중쇄 지방산의 에테르인 경우, 하나 이상의 알콕시기는 6개 내지 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는다는 조건을 만족한다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 실온에서 고체이고 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염, 또는 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이고; (i) 상기 안정화제가 중쇄 지방산의 에스테르인 경우, 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 상기 사슬 길이는 카르복실레이트 모이어티의 사슬 길이에 관한 것이고, 및 (ii) 상기 안정화제가 중쇄 지방산의 에테르인 경우, 하나 이상의 알콕시기는 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는다는 조건을 만족한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 중쇄 지방산의 소디움 염이고, 상기 중쇄 지방산은 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는다. 일부 구체예에서, 안정화제는 실온에서 고체이다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 소디움 카프릴레이트, 소디움 카프레이트, 및 소디움 라우레이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 소디움 카프레이트이다.

B. 계면 활성제

일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 계면 활성제이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "계면 활성제(surface active agent)"는 용해된 매질의 표면 장력 및/또는 다른 상과의 계면 장력(interfacial tension)을 낮추고, 따라서, 액체/증기 및/또는 다른 계면에 분명히 흡착되는 작용제를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 계면 활성제는 이온성 작용제, 즉, 양이온성, 음이온성, 또는 양쪽이온성 작용제, 및 비-이온성 작용제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

양이온성 계면 활성제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 디세틸 암모늄 클로라이드, 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 전술된 계면 활성제의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

음이온성 계면 활성제의 예는 소디움 스테아로일 락틸레이트, 수소화된 레시틴, 소디움 라우릴 술페이트, C₈ _-32 지방산 및 그의 염; 콜산(cholic acid) 및 그의 유도체, 예를 들면, 데옥시콜레이트, 및 그의 염, 우르소데옥시콜산, 및 타우로콜산; 타르타르산의 C₈ _-56 디에스테르; 포스파티드산 및 포스파티딜 세린과 같은 인지질; 락트산의 C₅ _-29 모노에스테르; 알킬-, 올레핀-, 및 알킬아릴 유도체를 포함한 C_8-2O 술포네이트; 트리데실- 및 도데실벤젠 술폰산; 및 C₅ _-33 사르코신 및 베타인 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

양쪽이온성 계면 활성제의 예는 레시틴과 같은 인지질, 포스포타딜에탄올아민, 스핑고미엘린, 도데실 베타인, 도데실 디메틸아민 옥시드, 코카미도프로필 베타인, 및 코코 암포 글리시네이트(coco ampho glycinate)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

비-이온성 계면활성제의 예는 스테아레트(steareths); 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리소르베이트 (예를 들면, Tween 80); 세테아릴 글루코시드; 다양한 상업적으로 이용가능한 소르비탄 및 그의 유도체, 예를 들면, 소르비탄 헥사스테아레이트 에톡실레이트 EO 6 몰(mole), 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 소르비탄 모노라우레이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 소르비탄 모노올리에이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 소르비탄 모노팔미테이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 소르비탄 모노스테아레이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 소르비탄 모노스테아레이트 에톡실레이트 EO 6 몰, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 테트라올리에이트 에톡실레이트 EO 30 몰, 소르비탄 테트라올리에이트 에톡실레이트 EO 40 몰, 소르비탄 테트라올리에이트 에톡실레이트 EO 6 몰, 소르비탄 테트라스테아레이트 에톡실레이트 EO 60 몰, 소르비탄 트리올리에이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 소르비탄 트리올리에이트, 소르비탄 트리스테아레이트 에톡실레이트 EO 20 몰, 및 소르비탄 트리스테아레이트; 에톡실화 캐스터 오일, C₅ _-29 모노-글리세리드 및 그의 에톡실화 유도체; 1개 내지 90개의 POE 기를 갖는 C₁₅ _-60 디글리세리드 및 폴리옥시에틸렌 유도체; 장쇄 지방산(16개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산)의 C₁₀ _-40 에스테르(알코올 중 10개 내지 40개의 탄소 원자); C₁₀ _-40 알코올; 콜레스테롤, 에르고스테롤과 같은 스테롤, 및 그의 C₂ _-24 에스테르; C₈ _-96 에톡실화 지방산; C₁₄ _-13O 수크로오스 지방산 에스테르; 및 0 내지 90개의 POE 기를 갖는 폴리옥시에틸렌(POE) 유도체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 소르비톨 헥사올리에이트 POE (50)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 소디움 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 계면 활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 20 (Tween 20), 폴리소르베이트 80 (Tween 80)), 소르비탄 계면 활성제, 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리에톡실화 캐스터 오일 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 계면 활성제는 폴리소르베이트를 포함한다.

III . 추가적인 부형제

본 발명의 일부 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제 및 그의 상대적 양의 정확한 선택은 어느 정도는 최종 투여 제형에 의해 결정될 것이다. 일부 구체예에서, 부형제는 속도-조절 중합체 물질(rate-controlling polymeric material), 희석제, 윤활제, 붕해제, 가소제, 접착 방지제(anti-tack agent), 유백제(opacifying agent), 염료, 및 향료로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "속도 조절 중합체 물질"은 본 발명의 고체 경구 투여 제형으로부터 GnRH 관련 화합물과 같은 약물 화합물의 방출을 조절하거나 또는 지연시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 친수성 및/또는 소수성 중합체의 혼합물을 포함한다. 적합한 속도 조절 중합체 물질은 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스; 폴리(에틸렌) 옥시드; 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스; 카르복시메틸 셀룰로오스, 친수성 셀룰로오스 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로오스 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트; 폴리(알킬메타크릴레이트) 및 폴리(비닐 아세테이트)로 구성된 군으로부터 선택된 물질을 포함한다. 기타 적합한 소수성 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유래된 중합체 및/또는 공중합체 및 그들의 개별적인 에스테르, 제인, 왁스, 쉘락, 및 수소화된 식물성 오일을 포함한다. 일 구체예에서, 속도-조절 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유래된 중합체 및 그들의 개별적인 에스테르 또는 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유래된 공중합체 및 그들의 개별적인 에스테르를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 속도-조절 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 포함한다.

일부 구체예에서, 하나 이상의 속도 조절 중합체 물질은 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, Eudragit® 상품명(Rohm GmbH, Darmstadt, Germany)으로 판매되는 것과 같은 폴리 메타크릴산 및 폴리 메타크릴레이트 중합체, 예를 들면, Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS 코팅 물질 및 이들의 혼합물 로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 중합체 중 일부는 약물이 방출되는 부위를 조절하기 위해 지연 방출 중합체로서 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 속도 조절 중합체는 Eudragit® 상품명 (Rohm GmbH, Darmstadt, Germany)으로 판매되는 것과 같은 폴리메타크릴레이트 중합체, 예를 들면, Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS 코팅 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명은 희석제를 더 포함할 수 있다. 적합한 희석제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 대표적인 희석제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스,제2이산칼슘, 사카라이드, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 희석제의 예는 Avicel 상품명(FMC Corp., Philadelphia, Pa.) 하에 판매되는 희석제, 예를 들면, Avicel™ pH101, Avicel™ pH102 및 Avicel™ pH112와 같은 미정질 셀룰로오스; 락토오스 일수화물, 락토오스 무수물 및 Pharmatose DCL21과 같은 락토오스; Emcompress® (JRS Pharma, Patterson, N.Y.)과 같은 제2인산칼슘; 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로오스; 및 글루코오스를 포함한다. 일부 구체예에서, 비활성 충진제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일 구체예에서, 비활성 충진제는 락토오스 일수화물 및 락토오스 무수물로 구성된 군으로부터 선택된 락토오스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 비활성 충진제는 만니톨, 전분, 소르비톨, 수크로오스, 및 글루코오스로 구성된 군으로부터 선택된 사카라이드를 포함한다. 일 구체예에서, 사카라이드는 소르비톨이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 적합한 윤활제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 윤활제는 압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 작용제를 포함한다. 대표적인 윤활제는 Aerosil™ 200과 같은 콜로이드 이산화규소, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 및 칼슘 스테아레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 붕해제를 더 포함할 수 있다. 적합한 붕해제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 대표적인 붕해제는 약하게 가교된(lightly cross-linked) 폴리비닐피롤리돈, 콘(corn) 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 및 변성 전분, 크로스카르멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 소디움 전분 글리콜레이트 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 붕해제는 크로스포비돈 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 전술된 조성물은 강화제(enhancer)를 더 포함할 수 있다. 강화제는 당해 기술 분야에서 당업자에게 공지된 적합한 강화제일 수 있다. 대표적인 강화제는 4개 내지 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 강화제는 실온에서 고체이다. 일부 구체예에서, 강화제는 6개 내지 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이다. 일부 구체예에서, 탄소 사슬 길이는 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 길이이다. 일부 구체예에서, 강화제는 S-사이클로덱스트린, 비타민 E TPGS, 갈산 에스테르(gallic acid ester), 크로스포비돈, 소르비탄 에스테르, 폴록사머(poloxamer), 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 캐스터 오일(Cremophor®, BASF)이다. 일부 구체예에서, 강화제는 중쇄 글리세리드, 또는 중쇄 글리세리드의 혼합물이다. 대표적인 강화제가 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 공개 제2003/0091623호 및 미국특허 제6,372,728호에 더 기재된다.

IV . GnRH 관련 화합물의 제조 동안 공-용매 시스템( co - solvent system )의 적용

본 명세서에 기재된 GnRH 관련 화합물은 GnRH의 겔화가 감소되는 방식으로 공-용매 시스템의 존재 하에 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, GnRH 관련 화합물의 제조의 최종 단계는 공-용매 시스템의 존재 하에 수행된다. 일부 구체예에서, 최종 단계는 동결건조, 트레이 건조(tray drying), 분무 건조, 유동층 건조(fluid bed drying), 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 유사한 기법과 같은 공지된 기법을 이용한, 건조이다.

일부 구체예에서, 공-용매 시스템은 물 및 하나 이상의 수-혼화성(water-miscible) 용매를 포함한다. 수-혼화성 용매는 직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알코올, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 시클로헥사논, 디에틸 케톤, 펜탄-3-온, 시클로헥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디옥산, 알코올, 에틸렌 글리콜, 디글림(diglyme), 모노글림, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 하나 이상의 수-혼화성 용매는 직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알코올이다. 대표적인 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 세크-부탄올, 이소-부탄올, 터트-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 및 헥산올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 수-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 터트-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 수-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 터트-부탄올, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 둘 이상의 수-혼화성 용매에 의해 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 수-혼화성 용매 대 물의 중량비는 약 1/1000 내지 약 99/1의 범위이다. 일부 구체예에서, 상기 중량비는 약 3/97 대 약 59/41이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 GnRH 관련 화합물의 제조 동안 산을 첨가하는 단계를 더 포함한다. 본 발명에서 사용된 산은 아세트산, 황산, 염산, 트리플루오로아세테이트, 시트르산(citrate acid), 타르타르산, 아스코르브산 및 붕산(boric acid)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 산의 농도는 GnRH 관련 화합물의 염을 제조하기에 충분하다. 일부 구체예에서, 산의 농도는 본 발명에서 사용된 GnRH 관련 화합물 및 산의 분자량에 의존적이다. 일부 구체예에서, 상기 농도는 용액의 약 0.5% 내지 약 20%의 범위이다.

V. 조성물의 제조 방법

본 발명의 일부 양태에 따르면, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체를 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 및/또는 유도체의 안정성을 개선하기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양과 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 안정화제는 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이고 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 가지거나 또는 계면 활성제이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "혼합(mixing)"은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 및/또는 유도체를 하나 이상의 안정화제와 접촉, 조합, 반응시키고 및/또는 그에 의해 코팅하는 것을 의미한다. 일 구체예에서, "혼합"은 조성물 중에서 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체를 안정화제와 조합하는 것을 의미한다. 일 구체예에서, GnRH 관련 화합물은 본 명세서에 기재된 공-용매 시스템의 존재 하에 제조된다. 일부 구체예에서, 조성물 중의 안정화제의 농도는 조성물 중 안정화제의 임계 미셀 농도(critical micelle concentration)와 동일하거나 이보다 더 높다.

VI . 약제학적 조성물 및 투여

일 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 치료적 유효량과 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양을 포함하고, 상기 하나 이상의 안정화제는 중쇄 지방산 염, 중쇄 지방산의 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이고 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 가지거나, 또는 계면 활성제인 것인 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 개체로의 치료제의 전달을 위한 비히클로 이용된, 그 자체는 치료제가 아닌, 물질을 의미한다.

본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 설하 투여, 구강(buccal) 투여, 질 투여, 또는 이식된 저장소(reservoir) 투여 등을 위한 제제를 위해 적합할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 경구로, 국소로, 복강내로, 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 제형은 수성 현탁액 또는 유성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여, 당해 기술 분야에서 공지된 기법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액(Ringer's solution), 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 또한, 멸균된 고정 오일(fixed oil)이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.

일부 구체예에서, 본 발명에서 이용되는 조성물은 경구 투여 제형이다. 일부 구체예에서, 경구 투여 제형은 정제, 캡슐, 과립(granule), 분말, 과립 또는 분말이 충진된 캡슐, 액체 또는 반-고체(semi-solid)가 충진된 캡슐, 과립 또는 분말이 충진된 사쉐(sachet), 액체, 에멀젼, 마이크로에멀젼(microemulsion), 및 에멀젼을 형성할 수 있는 조성물로부터 선택된다. 일 구체예에서, 경구 투여 제형은 정제, 다중입자(multiparticulate), 또는 캡슐일 수 있다. 일 구체예에서, 본 명세서에 기재된 중쇄 지방산 및 그의 유도체는 또한 강화제로 기능할 수 있다.

일부 구체예에서, 경구 투여 제형은 위에서 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체 및 안정화제 및/또는 강화제의 방출 및, 따라서, 국소 안정화제 또는 강화제 농도의 희석을 최소화하고, 및 장에서 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체, 및 안정화제 또는 강화제를 방출하는 지연 방출 투여 제형(delayed release dosage form)이다. 일부 구체예에서, 경구 투여 제형은 지연 방출 신속 개시 투여 제형(delayed release rapid onset dosage form)이다. 그와 같은 투여 제형은 위에서 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체 및 안정화제 또는 강화제의 방출, 및 따라서, 국소 안정화제 또는 강화제 농도의 희석을 최소화하나, 장 내의 적합한 위치에 도달하면, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체 및 안정화제 또는 강화제를 신속하게 방출하여, 흡수 부위에서 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체 및 안정화제의 국소 농도를 최대화하는 것에 의해 투과성이나 용해도가 낮은(poorly permeable or soluble) 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 전달을 최대화한다.

본 명세서에 기재된 구체예에서, 제어 방출 코팅이 최종 투여 제형(캡슐, 정체, 다층 정제 등)에 적용될 수 있다. 일 구체예에서, 제어 방출 코팅은 본 명세서에 기재된 속도 조절 중합체 물질을 포함할 수 있다. 그와 같은 코팅 물질의 용해 특성은 pH 의존성이거나 또는 pH에 독립적일 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 장용 코팅(enteric coating)을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 장용 코팅은 폴리(아크릴산), 폴리아크릴레이트, 폴리(메타크릴산), 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 장용 코팅 조성물은 정제 또는 캡슐의 제형일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제(tablet)"는 즉시 방출(IR) 정제, 서방형(SR) 정제, 매트릭스 정제, 다중층 정제, 다중층 매트릭스 정제, 연장 방출 정제(extended release tablet), 지연 방출 정체 및 펄스 방출 정제(pulsed release tablet)를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 중 모두는 선택적으로 장용 코팅, 속도-조절 코팅, 반-투과성 코팅 등과 같은 중합체 코팅 물질을 포함한, 하나 이상의 코팅 물질로 코팅될 수 있다. 용어 "정제(tablet)"는 또한 약물 화합물이 삼투압 작용제(osmagent)(및 선택적으로 다른 부형제)와 조합되고 반-투과성 막으로 코팅되고, 상기 반-투과성 막은 상기 약물 화합물이 방출될 수 있는 구멍을 한정하는 것인 삼투압 전달 시스템(osmotic delivery system)을 포함한다. 본 발명의 실시에서 유용할 수 있는 정제 고체 경구 투여 제형은 IR 정제, SR 정제, 코팅 IR 정제, 매트릭스 정제, 코팅 매트릭스 정제, 다중층 정제, 코팅 다중층 정제, 다중층 매트릭스 정제 및 코팅 다중층 매트릭스 정제로 구성된 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 일부 구체예에서, 정제 투여 제형은 장용-코팅 정제 투여 제형이다. 일부 구체예에서, 정제 투여 제형은 장용-코팅 신속 개시 정제 투여 제형(enteric-coated rapid onset tablet dosage form)이다.

본 발명의 실시에서 유용할 수 있는 캡슐 고체 경구 투여 제형은 즉시 방출 캡슐, 지속 방출 캡슐, 코팅된 즉시 방출 캡슐, 및 지연 방출 캡슐을 포함한 코팅된 지속 방출 캡슐로 구성된 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 캡슐은 분말, 과립, 다중입자, 정제, 반-고체, 또는 액체로 충진될 수 있다. 일부 구체예에서, 캡슐 투여 제형은 장용-코팅 캡슐 투여 제형이다. 일부 구체예에서, 캡슐 투여 제형은 장용-코팅 신속 개시 캡슐 투여 제형이다. 캡슐은 경질 젤라틴, 연질 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 중합체, 또는 당해 기술 분야에서 공지된 다른 물질로 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "다중입자(multiparticulate)"는 복수의 별개 입자, 펠렛(pellet), 미니-정제 및 이들의 혼합물 또는 조합을 포함한다. 경구 제형이 다중입자 캡슐인 경우, 그와 같은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 다중입자를 담기 위해 적절하게 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사쉐가 다중입자를 담기 위해 적절하게 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 다중입자는 속도 조절 중합체 물질을 포함하는 층으로 코팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 다중입자 경구 투여 제형은 상이한 인 비트로 및/또는 인 비보 방출 특성을 갖는 입자, 펠렛, 또는 미니-정제의 둘 이상의 집단을 포함할 수 있다. 예를 들면, 다중입자 경구 투여 제형은 적합한 캡슐에 담긴 즉시 방출 성분 및 지연 방출 성분의 혼합물을 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 다중입자 및 하나 이상의 보조적 부형제 물질이 다중층 정제와 같은 정제 제형으로 압착될 수 있다. 일부 구체예에서, 다중층 정제는 동일하거나 또는 상이한 방출 특성을 갖는 동일한 활성 성분의 동일하거나 또는 상이한 수준을 담은 두 개의 층을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 다중층 정제는 각 층에 상이한 활성 성분을 포함할 수 있다. 단일층 또는 다중층인 그와 같은 정제는 추가적인 제어 방출 특성을 제공하기 위해 제어 방출 중합체에 의해 선택적으로 코팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 다중입자 투여 제형은 지연 방출 신속 개시 미니 정제(delayed release rapid onset minitablet)를 담은 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 다중입자 투여 제형은 즉시 방출 미니정제를 포함하는 지연 방출 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 다중입자 투여 제형은 지연 방출 과립을 포함하는 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 다중입자 투여 제형은 즉시 방출 과립을 포함하는 지연 방출 캡슐을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "에멀젼(emulsion)"은 제2 비혼화성 액체 내의 하나의 액체의 현탁액 또는 분산액을 의미한다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 수중유(oil-in-water) 또는 수중유중수(water-in-oil-in-water) 에멀젼이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "마이크로에멀젼(microemulsion)"은 소수성(친유성) 상과 친수성 상 및 계면활성제가 미셀 구조를 형성하는 것인 용액을 의미한다. 그와 같은 분산액은 투명하고 시간의 경과에 대해 안정하다.

또한, 본 명세서에서 사용된 "에멀젼" 또는 "마이크로에멀젼"은 각각 소수성 액체 또는 친수성 액체에 의해 희석시 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성하는, 친수성 또는 소수성 액체를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 "에멀젼" 또는 "마이크로에멀젼"은 보다 높은 온도에서 액체일 수 있는 고체 또는 반-고체 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 물질은 실온에서 고체일 수 있다. 체온 부근에서(약 37 ℃), 상기 물질은 액체일 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 제형일 수 있다. 좌제는 실온에서 고체이나, 직장 온도에서 액체이고, 따라서 직장에서 약물을 방출하기 위해 용융될 적합한 무-자극성(non-irritating) 부형제와 작용제를 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 물질은 코코아 버터, 밀랍(beewax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 활성 성분이 하나 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 것인 국소 용액, 연고, 또는 크림의 제형일 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼(liquid petrolatum), 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스(emulsifying wax) 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 국소 제제가 연고 또는 크림의 제형인 경우, 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

약제학적으로 허용가능한 조성물이 안과용 제제(ophthalmic formulation)인 경우, 등장성, pH 조정된 멸균 수용액 중의 분무 현탁액(micronized suspension), 또는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 또는 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중의 용액일 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도를 위해, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 연고의 제형으로 제제화될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 비강, 에어로졸에 의해, 또는 흡입 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제제의 기술 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조될 수 있고 벤질 알코올, 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.

특정한 환자를 위한 구체적인 투여 및 치료 계획(treatment regime)은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 주치의의 판단 및 치료 대상 특정 질환의 중증도를 포함한, 다양한 인자에 의존적일 것이다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양도 조성물 중의 특정한 화합물에 의존적일 것이다.

VII . 치료 방법 및 용도

본 발명의 또 다른 양태는 본 출원에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체에 의해 치료될 수 있는 의학적 상태를 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된, 의학적 상태(medical condition)는 당뇨병, 알쯔하이머병, 자가면역 질환, 결장암, 양성 전립선 증식증(benign prostate hyperplasia), 전립선암, 에스트로겐-의존성 유방암, 자궁내막암(endometrial cancer), 난소암, 자궁내막증(endometriosis) 및 성조숙증(precocious puberty)을 포함한 성 호르몬 의존성 질환, 및 인간 또는 동물 개체의 피임을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예는 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 및/또는 유도체에 의해 치료될 수 있는 의학적 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 출원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 명세서에서 설명된 모든 구체예의 조합은 또한 본 발명에서 고려되는 것으로 이해된다.

본 발명은 하기의 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 이 실시예들은 설명의 목적으로 제시되고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

하기의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정한 양태를 더 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정한 구체예의 상세한 설명과 함께 이 도면들 중 하나 이상의 참조에 의해 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 상이한 아실린 배치(acyline batch)의 제조를 설명하는 표이다.
도 2는 프로필렌 글리콜 중의 상이한 아실린 배치의 9% 및 16.7% 아실린 시료의 외양을 보여준다.
도 3은 물 중의 상이한 아실린 배치의 0.5% 및 1% 아실린 시료의 외양을 보여준다.
도 4a는 상이한 아실린 배치의 5 mg 및 10 mg 투여량 아실린 마이크로에멀젼의 외양을 보여준다.
도 4b는 마이크로에멀젼의 제제(formulation)를 보여준다.
도 5는 1% 및 0% 트윈(Tween) 80을 포함하는 0.1 mg/mL 아실린 시료의 겔화의 비교 결과를 그래프로 보여준다.
도 6은 5 mg/mL, 1 mg/mL, 0.1 mg/mL 및 1% 트윈 80을 갖는 0.1 mg/mL 아실린 시료의 겔화의 비교 결과를 그래프로 보여준다.
도 7은 1% 및 1 mg/mL 트윈 80을 갖는 0.1 및 0.01 mg/mL 아실린 시료의 겔화의 비교 결과를 그래프로 보여준다.
도 8은 0.1%, 0.5% 및 1% 트윈 80을 갖는 0.01 mg/mL 아실린 시료의 겔화의 비교 결과를 그래프로 보여준다.
도 9는 소디움 카프레이트의 농도와 아실린의 겔화 간의 상관관계를 그래프로 보여준다.
도 10a는 마이크로에멀젼 1-55% Capmul MCM의 제제를 나타낸다. 도 10b는 마이크로에멀젼 2-45% Capmul PG-8의 제제를 나타낸다. 도 10c는 마이크로에멀젼 3 -55% Capmul MCM C10의 제제를 나타낸다.
도 11은 아실린의 상이한 제제의 상대적 생체이용률의 비교 결과를 그래프로 보여준다.
도 12는 (1) 계면 활성제를 포함하지 않는 아실린 시료 대비 장용 정제(enteric tablet) 10 mg 아실린 및 (2) 소디움 카프레이트를 포함하는 5 mg 아실린 시료 대비 장용 정제 10 mg 아실린의 상대적 생체이용률의 비교 결과를 그래프로 보여준다.
도 13a는 소디움 카프레이트의 존재 또는 부재 하의 인슐린 제제에 대한 인슐린의 회수 %의 상관관계를 보여준다. 도 13b는 카프르산을 포함하는 인슐린 제제로부터 인슐린의 회수 %를 보여준다.

실시예

1. 아실린의 제조 동안 공-용매( co - solvent )의 적용

(1) 아실린 배치( batch )의 제조

6개의 상이한 아실린 배치가 도 1에 도시되며, 도 1은 아실린 제조의 마지막 단계인 동결건조 절차에서의 변형을 요약한다. 로트(lot) XF 173/315-125, XF 185/165-133 및 XF 173/315-151A의 경우, 동결건조 단계에서 공-용매 시스템이 이용된다. 다른 배치의 경우, 물이 용매로 이용된다. 배치 및 연관된 동결건조 용매가 또한 도 1에 표시된다. 아실린은 당해 기술 분야에서 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 미국특허 제6,747,125호의 방법, 또는 본 출원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

실시예 1

프로필렌 글리콜 중 상이한 아실린 배치에 대한 겔화의 연구를 수행하였고 그 결과를 도 2에 요약하였다. 9% 및 16.7% 아실린 시료를 도 1에 열거된 아실린 배치를 이용하는 것에 의해 제조하였다. XF 173/315-125, XF 185/165-133 및 XF 173/315-151A의 9% 아실린 시료를 동결건조 단계 동안 공-용매의 사용을 통해 제조된 아실린을 이용하여 제조하였다. XF 173/315-125, XF 185/165-133 및 XF 173/315-151A의 아실린 배치는 2시간 후에 투명하고 비점성(non-viscous)으로 나타났다. 물을 용매로 이용하여 동결건조된 다른 배치들은 겔화 아실린(gelled acyline)의 존재 때문에 투명하고 비점성인 것으로 나타나지 않았다.

실시예 2

물 중에서 상이한 아실린 약물 배치의 겔화를 조사하고 그 결과를 도 3에 요약하였다. 0.5% 및 1% 아실린 시료를 도 1에 열거된 아실린 배치를 이용하여 제조하였다. 동결건조 단계 동안 공-용매를 이용하여 제조된 XF 173/315-125, XF 185/165-133 및 XF 173/315-151A의 아실린 시료의 0.5% 및 1%는 물에 용해시 투명하고 비점성인 것으로 나타났다.

실시예 3

표준화된 마이크로에멀젼(SM) 중 상이한 아실린 배치의 겔화 경향을 조사하였다. 결과가 도 4a에 요약된다. 표준 마이크로에멀젼의 제제가 도 4b에 도시된다. 마이크로에멀젼 중의 아실린의 5 mg 및 10 mg 제제를 도 1에서 합성된 아실린 로트(lot)를 이용하여 제조하였다. 동결건조 단계 동안 공-용매를 이용하여 제조된 XF 173/315-151A의 아실린 배치의 5 mg 및 10 mg 용량은 2시간 후 맑고 투명하게 보였다.

2. 아실린 조성물의 제제 중 겔화 방지제의 적용

비교 실험의 일반적 절차

아실린 조성물의 상이한 농도를 실온 또는 37℃에서 pH 6.8 완충 용액에 아실린을 첨가하는 것에 의해 제조하였다. 모든 아실린 용액은 0.6 mg/mL 소디움 카프레이트를 포함했다(소디움 카프레이트는 도면에서 C10으로 지칭됨). 분석 전에 모든 시료를 원심분리하고 여과시켰다. UV 검출을 갖춘 역상 HPLC에 의해 시료를 분석하였다.

실시예 4

10 mg 아실린을 200 mL 용량의 플라스크로 옮겼다. pH 6.8 완충 용액을 37℃까지 예비가열시켰다. 그 후, 100 mL의 예비-가열된 완충 용액 및 0.6 mg/mL 소디움 카프레이트를 상기 플라스크에 첨가하여 0.1 mg/mL 아실린 시료를 제조하였다. 유사한 방식으로, 트윈 80을 첨가하여 1% 트윈 80을 포함하는 0.1 mg/mL 아실린 용액을 제조하였다. 시료를 37℃에서 온도 조절 수조 중에서 진탕시켰다. 아실린을 완충 용액과 혼합한 후, 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분 및 120분에 5 mL 시료를 채취하였다. 시료를 0.45㎛ 필터를 통해 즉시 여과시키고 최초의 3 mL를 버렸다. 여과된 시료를 희석하지 않고, UV 검출을 갖춘 역상 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 시료를 2개씩(duplicate) 준비하고 2개 시료의 평균으로부터 분석을 위한 농도를 수득하였다. 0.1 mg/mL 아실린 시료에서 1% 및 0% 트윈 80의 비교 결과가 도 5에 그래프로 표시되었다. 결과는 CMC 미만의 농도에서 소디움 카프레이트 단독은 아실린의 겔화를 감소시키기에 충분하지 않다는 것을 보여준다. 1% 트윈 80의 첨가는 겔화를 성공적으로 감소시켰다.

실시예 5

실시예 4와 유사한 실험 절차를 이용하여 실시예 5를 위한 아실린 시료를 제조하였다. 0.6 mg/mL 소디움 카프레이트 및 0.1 mg/mL 아실린을 포함하는 인산염 완충액 중 5 mg/mL, 1.0 mg/mL, 0.1 mg/mL, 및 0.1 % 트윈의 비교 결과가 도 6에 그래프로 표시된다. 결과는 1% 트윈 80 용액만으로 아실린의 겔화를 완전히 억제할 수 있다는 것을 보여준다.

실시예 6

실시예 4와 유사한 실험 절차를 이용하여 실시예 6을 위한 아실린 시료를 제조하였다. 0.1 및 0.01 mg/mL 아실린 시료 중의 1% 및 1 mg/mL 트윈 80의 비교 결과가 도 7에 그래프로 도시된다. 결과는 1% 트윈 80이 0.1 mg/mL 및 0.01 mg/mL 아실린 시료 모두에 대해 겔화를 감소시킨다는 것을 보여준다.

실시예 7

실시예 4와 유사한 실험 절차를 이용하여 실시예 7을 위한 아실린 시료를 제조하였다. 0.1 %, 0.5 % 및 1 % 트윈 80을 갖는 0.01 mg/mL 아실린 시료의 비교 결과가 도 8에 그래프로 도시된다. 결과는 1% 트윈 80을 포함하는 아실린 시료가 겔화를 유의성 있게 감소시킨다는 것을 보여준다.

3. 물 중 아실린의 겔화 경향에 대한 소디움 카프레이트(C10)의 효과

실시예 8

도 9는 물 중 아실린의 겔화에 대한 소디움 카프레이트(C10)의 상이한 농도의 효과를 그래프로 보여준다. 소디움 카프레이트의 농도가 10 mg/mL 미만인 경우, 아실린의 회수는 유의성 있게 감소되고, 이는 아실린의 겔화의 증가를 의미한다. 본 발명의 연구자들은 겔화의 증가가 소디움 카프레이트의 첨가에 의해 유발된 이온의 증가된 농도 때문인 것으로 생각한다. 그러나, 소디움 카프레이트의 농도가 소디움 카프레이트의 CMC(~ 20 mg/mL)에 도달하고 이를 초과하는 경우, 아실린 회수의 급격하고 유의성 있는 증가가 관찰되었고, 이는 겔화의 효과적인 감소를 나타낸다. 소디움 카프레이트의 CMC는 100 mM (-20 mg/mL)로 알려져 있다. ("kinetic studies of the interaction of fatty acids with phosphatidylcholine vesicles (liposomes), Rogerson et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 48, 24-34 (2006). 참조) 소디움 카프레이트의 농도가 약 50mg/mL에 도달하는 경우, 아실린의 회수는 거의 100%이며, 이는 겔화가 완전히 억제된다는 것을 나타낸다.

4. 아실린 시료의 상이한 마이크로에멀젼 제제 중 겔화 방지제의 적용

실시예 9

도 11은 개에서 다양한 아실린 제제의 상대적 생체이용률을 그래프로 나타낸다. 상대적 생체이용률은 다양한 아실린 제제의 절대적 생체이용률을 겔화-방지제를 포함하지 않는 제제인 아실린의 표준 제제의 절대적 생체이용률과 비교하는 것에 의해 측정된다. 마이크로에멀젼 1 (Ml/ 55% Capmul MCM ), 마이크로에멀젼 2 (M2/ 45% Capmul PG-8), 및 마이크로에멀젼 3(M3/ 55% Capmul MCM ClO)의 제제가 도 10a 내지 10c에 예시된다. 표준 용액의 제제는 5 mg 아실린, 550 mg 소디움 카프레이트 및 5 mL 정제수이다. 도 10 및 11에서 "C10"은 소디움 카프레이트를 나탄낸다. 도 10 및 11에서 "SLS"는 소디움 라우릴 술페이트를 나타낸다. 도 11의 비교 결과는 소디움 카프레이트 및 소디움 라우릴 술페이트와 같은 겔화 방지제를 포함하는 모든 제제가 아실린의 생체이용률을 7.8배 내지 32.5배 증가시킨다는 것을 보여준다.

실시예 10

도 12는 (1) 강화되지 않은(unenhanced) 5 mg 아실린 용액 시료 대비 10 mg 아실린의 장용 정제 및 (2) 5 mg 아실린 표준 시료 대비 10 mg 아실린의 장용 정제의 상대적 생체이용률을 그래프로 보여준다. 아실린 표준 시료의 제제는 5 mg 아실린, 550 mg 소디움 카프레이트 및 5 mL 정제수이다. 상기 정제 및 5 mg 아실린 시료 중의 아실린은 물을 용매로 이용하는 동결건조 단계를 이용하여 제조하였다. 상기 정제는 5 mg 아실린 시료와 동일한 양의 소디움 카프레이트를 함유했다. 소디움 카프레이트의 농도, 110 mg/mL는 용액에서 겔화를 감소시키거나 또는 심지어 억제하고, 아실린 용액의 생체이용률을 강화시키기에 충분한 것으로 관찰되었다. 도 12는 강화된 정제의 생체이용률이 강화되지 않은 정제에 비해 유의성 있게 개선되었다는 것을 보여준다.

5. 인슐린 시료 중 소디움 카프레이트 및 카프르산의 적용

실시예 11

소디움 카프레이트(C10) 및 카프르산의 소 인슐린의 안정성에 대한 효과를 평가하는 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 29 U/mg의 효능을 갖는 인슐린을 이용하여 인산염 완충액 pH 8 중의 10 U/mL 용액(344.83 mg/L의 용액)을 제조하였다. 200 mL 용기를 이용하여, 적당량의 C10을 인슐린 용액의 100 mL 분량(aliquot)에 첨가하였다. 인슐린 용액만을 담은 두 개의 병을 대조군으로 이용하였다. 3 g의 C1O을 병 3 및 4에 첨가하고, 6 g의 C1O을 병 5 및 6에 첨가하고, 3 g의 카프르산을 병 7 및 8에 첨가하고, 6 g의 카프르산을 병 9 및 10에 첨가하였다. 상기 병들을 가볍게 돌리고(swirl), 각 병으로부터 T=0 시료를 위해 6 mL의 분량을 채취하였다. 시료를 여과시키고(Millex-HV 0.45 ㎛), 여과액의 최초 5 ml를 버렸다. 적합한 테스트 용액을 교반하고 6시간, 24시간 등에서 모든 테스트 용액으로부터 추가적인 시료를 수집하였다. 여과 후에 용액 중 소 인슐린의 양을 표준(0.01N HCl 200 ml 중 70 mg) 대비 결정하였다.

인슐린 용액을 일정시간 동안 방치한 후 완전한 인슐린의 % 회수를 표 2 및 3에 기록하고 도 13a 및 13b에 그래프로 표시하였다. 소디움 카프레이트를 포함하는 인슐린 용액이 소디움 카프레이트를 포함하지 않는 인슐린 시료 또는 카프르산을 포함하는 용액보다 훨씬 더 안정하다는 것을 관찰했다. 소디움 카프레이트를 포함하는 인슐린 시료의 경우, 용액을 약 24시간 이상 동안 37℃에서 방치한 후, 90% 이상의 인슐린을 회수하였다.

표 1. 실시예 11을 위한 인슐린 용액의 제제화

표 2. C10의 존재 또는 부재 하의 소 인슐린 피브릴형성(fibrillation) 결과

표 3. 카프르산의 존재 또는 부재 하의 소 인슐린 피브릴형성 결과

전술된 사항은 본 발명을 예시하며 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 일부 대표적인 구체예가 설명되었으나, 당업자는 본 발명의 신규한 교시 및 장점으로부터 실질적으로 벗어나지 않으면서 다수의 변형이 대표적인 구체예에서 일어날 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 따라서, 모든 그와 같은 변형은 청구항에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 따라서, 전술된 사항은 본 발명을 예시하며 개시된 특정한 구체예에 한정되는 것으로 해석되지 않으며, 개시된 구체예 및 기타 구체예에 대한 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 하기의 청구항에 의해 정의되고, 하기의 청구항의 균등물이 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 치료적 유효량과 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양을 포함하고,
상기 하나 이상의 안정화제는 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄(medium chain) 지방산의 염, 에스테르, 에테르 또는 유도체이거나 또는 계면 활성제(surface active agent)인 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 24시간 이상 동안 37 ℃에서 방치된 후, 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 90% 이상이 유지되는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 인슐린, 또는 그의 유사체 또는 유도체인 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 글루카곤-유사 펩티드(GLP), 또는 그의 유사체 또는 유도체인 것인 조성물.
제4항에 있어서, 하나 이상의 GLP는 GLP-1, GLP-1 유사체 및 그의 유도체, GLP-2, GLP-2 유사체 및 그의 유도체, 엑센딘(exendin)-4, 그의 유사체 및 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체는 GnRH 효능제(agonist) 및 길항제, 소마토스타틴, ACTH, 코르티코트로핀-분비 인자, 안지오텐신, 칼시토닌, 위 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide), 성장 호르몬-분비 인자, 뇌하수체 아데닐레이트(pituitary adenylate), 엑센딘, 엑센딘-3, 시클라아제 활성화 펩티드(cyclase activating peptide), 세크레틴(secretin), 엔테로가스트린(enterogastrin), 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 트롬보포이에틴(thrombopoietin), 에리트로포이에틴, 시상하부 분비 인자(hypothalamic releasing factor), 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬, 엔돌핀(endorphin), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신, 옥시토신, 아편 및 그의 유사체, 수퍼옥시드 디스뮤타아제(superoxide dismutase), 인터페론, 아스파라기나아제, 아르기나아제, 아르기닌 디아미나아제(arginine deaminase), 아데노신 디아미나아제, 리보뉴클라아제, FVII, FXIII, FVII과 FXIII의 혼합물, IL-20, IL-21, IL-28a, IL-29, IL-31, 및 이들의 유사체 및 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 고체인 것인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 경구 투여 제형인 것인 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 중쇄 지방산의 염이고, 약 8개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 소디움 카프릴레이트, 소디움 카프레이트 및 소디움 라우레이트로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 안정화제의 농도는 상기 조성물 중 안정화제의 임계 미셀 농도(critical micelle concentration) 이상인 것인 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 안정화제 및 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 용해 속도는 실질적으로 동일한 것인 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 속도-조절 중합체 물질(rate-controlling polymeric material), 희석제, 윤활제, 붕해제, 가소제, 접착 방지제(anti-tack agent), 유백제(opacifying agent), 염료, 및 향료로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
제13항에 있어서, 하나 이상의 속도-조절 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유래된 중합체, 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유래된 에스테르 또는 공중합체인 것인 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅을 더 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 상기 장용 코팅은 폴리(아크릴산), 폴리아크릴레이트, 폴리(메타크릴산), 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 상기 장용 코팅된 조성물은 정제 또는 캡슐인 것인 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 다중입자 제형(multiparticulate form), 지속-방출 제형(sustained-release form) 및 즉시 방출 제형으로 구성된 군으로부터 선택된 제형인 것인 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 제2인산칼슘 및 사카라이드로 구성된 군으로부터 선택된 비활성 충진제(inert filler)인 하나 이상의 희석제를 더 포함하는 것인 조성물.
제19항에 있어서, 상기 비활성 충진제는 락토오스 일수화물 또는 락토오스 무수물인 하나 이상의 락토오스인 것인 조성물.
제20항에 있어서, 상기 비활성 충진제는 만니톨, 전분, 소르비톨, 수크로오스, 및 글루코오스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 사카라이드인 것인 조성물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 스테아르산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 윤활제를 더 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약하게 가교된(lightly crosslinked) 폴리비닐피롤리돈, 콘(corn) 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 및 변성 전분, 크로스카르멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 및 소디움 전분 글리콜레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 붕해제를 더 포함하는 것인 조성물.
펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체의 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 유도체를 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체, 또는 그의 유도체의 안정성을 개선시키기 위한 하나 이상의 안정화제의 충분한 양과 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 안정화제는 약 4개 내지 약 20개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산의 염, 에스테르, 에테르, 또는 그의 유도체이거나, 또는 계면활성제인 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 조성물이 약 24시간 이상 동안 37 ℃에서 방치된 후, 상기 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 그의 유사체 또는 그의 유도체의 90% 이상이 유지되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 안정화제는 중쇄 지방산 염인 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 안정화제는 약 8개 내지 약 14개의 탄소 원자로 구성된 탄소 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산 염인 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 조성물 중 안정화제의 농도는 상기 조성물 중 안정화제의 임계 미셀 농도 이상인 것인 방법.