CN107952063A - 降钙素片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种降钙素片，其特征在于包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸‑钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：鲑鱼降钙素脂质体1份、油酸0.5‑1份、甲壳素1‑3份。本发明的这种降钙素片，使用方便，且易于吸收。

Description

降钙素片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种降钙素制剂及其制备方法。
背景技术
骨质疏松是一种全身骨量减少，骨强度降低，骨脆性增加，易于发生骨折的疾病。骨质疏松常常在不知不觉中发病，一旦发病，大多已严重。原发性骨质疏松主要发生于40岁以上逐渐进入绝经期的妇女和50岁以上包括男性的中老年人。随着世界人口不断地老龄化，骨质疏松将成为大规模的全球性卫生问题。目前典型的治疗药物主要以骨吸收抑制剂为主，其中降钙素类产品占有一多半市场。
蛙鱼降钙素自上个世纪70年代发现以来，广泛应用于骨质疏松的治疗。目前，蛙鱼降钙素的剂型只有两种，注射剂和鼻喷剂。骨质疏松的治疗周期较长，肌肉或皮下注射后约0.5～1h血中浓度达到高峰，半衰期约为10min，因此预防和治疗骨质疏松等症时需要长期、频繁注射给药，患者依从性较差，注射剂的缺点显而易见。鼻喷剂是一种易于为患者接受的非入侵性给药制剂，但由于鼻腔粘膜的屏障作用，其绝对生物利用度只有7％。
之所以目前降钙素没有采用口服给药，是因为口服给药遇到了两个难以逾越的障碍，首先是胃中酸性环境、肠中消化酶对药物的吸收前降解，其次是药物的脂溶性差，难以跨膜转运。大量学者致力于降钙素口服制剂的研究，主要研究方向和成果包括：采用耐酸的肠溶包衣使其在胃内不溶，增加蛋白酶抑制剂，低分子量聚乙二醇聚合物糖基化作用，这一类是从避免或减少降钙素在胃内降解入手，然而这种方式虽然能够一定程序下降低降解率，但是无法解决在肠道内吸收屏障。也有通过加吸收促进剂以促进在肠道内的吸收，但生物利用度仍然不理想。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种降钙素片，通过口服给药，使用方便，而且能够减弱甚至消除经过肠道时降钙素的降解，以提高生物利用度。
本发明提供的降钙素片，包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：
鲑鱼降钙素脂质体 1份
油酸 0.5-1份
甲壳素 1-3份。
优选的，所述鲑鱼降钙素脂质体是以磷脂酰胆碱与胆固醇经过胆酸钠修饰的载鲑鱼降钙素的柔性脂质体。
优选的，所述柔性脂质体含有7-13％质量的鲑鱼降钙素。
优选的，所述填充剂为改性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种的混合物，填充剂占降钙素片质量的60-70％。
优选的，所述崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素钠，崩解剂占降钙素片质量5-10％。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁，占降钙素片质量0.5-1.5％。
本发明还提供了一种所述降钙素片的制备方法，包括如下过程：将磷脂酰胆碱与胆固醇、胆酸钠按(4-6)∶1∶(0.1-0.5)的比例加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中混合，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；鲑鱼降钙素溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，按脂质体与鲑鱼降钙素质量比为(8-12)∶1的比例加入脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体；然后加入甲壳素，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；向粉体喷入油酸，混合均匀，加入填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。
本发明具有如下有益效果：本发明为降钙素片，是通过口服胃肠道给药，脂质体、油酸和甲壳素在胃酸中不溶，对降钙素起到多重遮蔽保护作用，避免了胃酸和酶对降钙素的降解作用，能够提高降钙素的生物利用度。本发明采用胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体，具有变形性，易于通过肠道黏膜吸收，甲壳素的吸附性除能够吸附鲑鱼降钙素脂质体和油酸以形成药芯外，还容易吸附在肠道黏膜上提高停留和接触时间，并控释药物释放速度，同时与油酸一起起到促渗透作用，促进降钙素通过肠道黏膜吸收，提高生物利用度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明内容。
实施例1
制备方法如下：
(1)柔性脂质体制备：
将磷脂酰胆碱4.57g与胆固醇0.91g、胆酸钠0.37g加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中，充分混合30min，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；
(2)鲑鱼降钙素脂质体的制备
将鲑鱼降钙素0.65g溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，按脂质体与鲑鱼降钙素质量比为10∶1的比例加入前述制备的脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体悬混液。经检测，间接包封率大于85％。
(3)缓释药制备
向悬混液中加入甲壳素13g，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；
(4)崩解片制备
向粉体喷入油酸6.5g，混合均匀，按本实施例用量加入改性淀粉、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例2
制备方法如下：
(1)柔性脂质体制备：
将磷脂酰胆碱4.78g与胆固醇0.80g、胆酸钠0.08g加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中，充分混合30min，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；
(2)鲑鱼降钙素脂质体的制备
将鲑鱼降钙素0.84g溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，加入前述制备的脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体悬混液；经测定，间接包封率大于88％。
(3)缓释药制备
向悬混液中加入甲壳素19g，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；
(4)崩解片制备
向粉体喷入油酸4.0g，混合均匀，按本实施例用量加入改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例3
制备方法如下：
(1)柔性脂质体制备：
将磷脂酰胆碱4.45g与胆固醇1.11g、胆酸钠0.44g加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中，充分混合30min，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；
(2)鲑鱼降钙素脂质体的制备
将鲑鱼降钙素0.50g溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，加入前述制备的脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体悬混液；间接包封率大于95％。
(3)缓释药制备
向悬混液中加入甲壳素6.5g，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；
(4)崩解片制备
向粉体喷入油酸5.5g，混合均匀，按本实施例用量加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片。
实验例
对比例1：市售鲑鱼降钙素鼻喷剂2ml：0.25mg，相当于1000IU(20喷，每喷0.1ml含鲑鱼降钙素12.5ug，相当于50IU；
对比例2：用果胶代替实施例1中的甲壳素，用去氧胆酸钠代替实施例1中的油酸，其他与实施例1相同。
实验例：实施例1-3制备的片剂
健康新西兰兔50只，实验前禁食过夜。
随机分为五组，第一组经鼻腔喷雾给药鲑鱼降钙素25ug；
第二组按鲑鱼降钙素25ug剂量给予对比例2的药物片剂，第三至五组分别给予等鲑鱼降钙素剂量的本发明片剂，并每隔五分钟测量一次血药浓度，结果表明对比例2的血药浓度的持续时间均明显低于对比例1，实施例1-3的最高血药浓度高于对比例1，分别高出41％、29％、18％，持续释药时间(出峰时间)分别延长57％、33％和8％，表明本发明的口腔崩解片药物吸收好，作用时间长，提高了药物的生物利用度。
本文中应用了具体个例对发明构思进行了详细阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离该发明构思的前提下，所做的任何显而易见的修改、等同替换或其他改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种降钙素片，其特征在于包括药芯、润滑剂、填充剂和崩解剂，其中药芯由胆酸钠修饰的鲑鱼降钙素脂质体、油酸和甲壳素组成，其重量比如下：
鲑鱼降钙素脂质体 1份
油酸 0.5-1份
甲壳素 1-3份。
2.如权利要求1所述的降钙素片，其特征在于，所述鲑鱼降钙素脂质体是以磷脂酰胆碱与胆固醇经过胆酸钠修饰的载鲑鱼降钙素的柔性脂质体。
3.如权利要求2所述的降钙素片，其特征在于，所述柔性脂质体含有7-13％质量的鲑鱼降钙素。
4.如权利要求1所述的降钙素片，其特征在于，所述填充剂为改性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种的混合物，填充剂占降钙素片质量的60-70％。
5.如权利要求1所述的降钙素片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素钠，崩解剂占降钙素片质量5-10％。
6.如权利要求1所述的药降钙素片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁，占降钙素片质量0.5-1.5％。
7.一种权利要求1至6中之一所述降钙素片的制备方法，包括如下过程：将磷脂酰胆碱与胆固醇、胆酸钠按(4-6)∶1∶(0.1-0.5)的比例加入氯仿与甲醇按1∶1形成的溶剂中并混合，旋转蒸发除去有机溶剂，得柔性脂质体；鲑鱼降钙素溶于pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液，形成鲑鱼降钙素溶液，按脂质体与鲑鱼降钙素质量比为(8-12)∶1的比例加入脂质体，水化1-2小时，然后超声振荡30min，得鲑鱼降钙素脂质体；然后加入甲壳素，进行混合1-2小时，常温下进行真空喷雾干燥，得粉体；向粉体喷入油酸，混合均匀，加入填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1224360A (zh) * 1996-07-02 1999-07-28 科特克斯(英国)有限公司 包含中链单酸甘油酯的疏水性制剂
CN101569608A (zh) * 2009-06-09 2009-11-04 上海宝龙药业有限公司 一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法
CN102056615A (zh) * 2008-05-07 2011-05-11 默里昂研究Ⅲ有限公司 肽的组合物及其制备方法
CN102784106A (zh) * 2011-05-17 2012-11-21 中国药科大学 一种口服降钙素脂质体及其冻干制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1224360A (zh) * 1996-07-02 1999-07-28 科特克斯(英国)有限公司 包含中链单酸甘油酯的疏水性制剂
CN102056615A (zh) * 2008-05-07 2011-05-11 默里昂研究Ⅲ有限公司 肽的组合物及其制备方法
CN101569608A (zh) * 2009-06-09 2009-11-04 上海宝龙药业有限公司 一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法
CN102784106A (zh) * 2011-05-17 2012-11-21 中国药科大学 一种口服降钙素脂质体及其冻干制剂

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN, CHUNHUI ET AL.: "Orally delivered salmon calcitonin-loaded solid lipid nanoparticles prepared by micelle-double emulsion method via the combined use of different solid lipids", 《NANOMEDICINE》 *
中国知识产权研究会编: "《各行业专利技术现状及其发展趋势报告 2015-2016版》", 31 January 2016, 北京：知识产权出版社 *
侯笑然等: "降钙素的研究进展", 《中国药房》 *
傅超美: "《药用辅料学》", 31 October 2008, 北京：中国医药出版社 *
本书编委会: "《药学专业知识 1 第7版 2017版》", 31 January 2017, 北京：中国医药科技出版社 *
陆彬: "《药物新剂型与新技术 第2版》", 31 July 2005 *

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