CN111246850A - 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症以及子宫腺肌症的固体药物配制物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及包括促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的药物组合物，以及制备和使用此类组合物的方法。本公开还涉及促进GnRH拮抗剂从药物组合物释放的方法。

Description

用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症以及子 宫腺肌症的固体药物配制物

相关申请

本申请要求2017年8月18日提交的临时申请62/547,410、2018年4月19日提交的临时申请62/660,104以及2018年7月23日提交的非临时申请PCT/US2018/043321的优先权，所有申请都以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。

技术领域

本发明涉及恶拉戈利(elagolix)或恶拉戈利钠或化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及此类组合物的使用方法。

背景技术

子宫内膜异位症是通常存在于子宫腔中的组织(即，子宫内膜)出现在子宫外部，通常植入盆腔的腹膜内层上的一种疾病。估计每10名育龄女性中就有1名患有子宫内膜异位症，并且该疾病会引起疼痛、不孕和性功能障碍。子宫内膜组织在子宫腔外部的生长被认为是依赖于雌激素的。

子宫肌瘤(平滑肌瘤)是良性肿瘤并且在育龄女性中非常普遍。与子宫肌瘤相关的症状最常包含重度月经出血或经期延长、盆腔有压迫感和盆腔器官压迫、背部疼痛以及不良生殖后果。重度月经出血(HMB；月经过多，定义为每个月经周期超过80mL)(月经过多研究团队：月经失血量的定量(The Menorrhagia Research Group.Quantification ofmenstrual blood loss.)《妇产科医生(The Obstetrician&Gynaecologist.)》2004；6:88-92)非常不便并且可能导致缺铁性贫血，这是引起包含子宫切除术在内的手术干预的主要原因。其它症状，特别是压迫症状，在很大程度上取决于肿瘤的大小、数量和位置。

尽管发病机理尚未得到完全阐明，但已知子宫肌瘤的生长在很大程度上取决于雌激素和孕激素。在更年期之后，由于激素产生减少，肌瘤往往会缩小。

子宫腺肌症是子宫的内层(子宫内膜)穿透子宫肌壁(子宫肌层)的一种病况。子宫腺肌症会引起经痛、下腹部有压迫感以及经前腹胀，并且可能导致经期流量增多。该病况可遍布整个子宫或局限于某一点。子宫腺肌症是一种常见病况。最常在中年女性和有过生育的女性中诊断到该病况。一些研究还表明，先前经历过子宫手术的女性可能有患子宫腺肌症的风险。最常见的主诉是月经过多和月经中期出血，其次是疼痛，尤其是痛经，以及膀胱和直肠压迫感。只有手术(子宫肌瘤切除术或子宫切除术)被视为有疗效的。

多囊卵巢综合症(PCOS)是育龄女性中最常见的激素病症。患有PCOS的女性可能出现月经稀少或经期延长或雄性激素(雄激素)水平过高。卵巢可能产生多个较小的流体集合(卵泡)并且无法规律地释放卵子。

因此，本领域中需要针对子宫内膜异位症、子宫肌瘤、PCOS以及子宫腺肌症的新颖经口施用的治疗，并且确切地说，针对与子宫内膜异位症、子宫肌瘤、PCOS或子宫腺肌症相关的疼痛以及与子宫内膜异位症、子宫肌瘤、PCOS或子宫腺肌症相关的重度月经出血的管理。此外，本领域中还需要开发包括此类治疗的口服生物可用的剂型，并且确切地说，需要开发非肽GnRH拮抗剂。

发明内容

本公开涉及包括4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐的固体药物组合物；使用此类组合物的方法；以及在此类组合物中实现化合物A或其药学上可接受的盐的高载药量的方法。

本申请提供了包括高载药量的化合物A或其药学上可接受的盐的固体药物组合物。在某些实施例中，此类组合物是通过熔融加工来制造。常规的熔融加工利用包括至少10％(w/w)粘合剂的组合物。因此，常规的熔融加工限制了可包含在组合物中的API和/或额外赋形剂的量。在本申请中已确定，化合物A或其药学上可接受的盐，特别是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠可与药学上可接受的可熔粘合剂，如聚乙二醇(PEG)混合。PEG与4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠的可混合性是允许用比常规的熔融加工配制物少的聚合物如PEG加工配制物的一个因素。因此，在某些方面，本申请提供了高载药量组合物，所述组合物包括活性药物成分(API)，优选地4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，以及小于约10％(w/w)的药学上可接受的可熔粘合剂。在其它方面，本申请提供了一种单相系统，该系统包括可与固体基质中的粘合剂混合的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。在又其它方面，本申请提供了一种多相系统，该系统包括以分子形式分散于固体基质中的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠以及与固体基质混合的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠粒子或团簇。在又其它方面，本申请提供了一种多相系统，该系统包括：粘合剂，所述粘合剂以分子形式分散于含有无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠的固体基质中；以及与所述固体基质混合的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠粒子或团簇。在又其它方面，本申请提供了一种多相系统，该系统包括：粘合剂，所述粘合剂分散于含有无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠的固体基质中；以及与所述固体基质混合的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠粒子或团簇。在又其它方面，本申请提供了一种多相系统，该系统包括：粘合剂，所述粘合剂分散于含有无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠的固体基质中；以及与所述固体基质混合的一种或多种赋形剂。在又其它方面，本申请提供了一种多相系统，该系统包括与分散于固体基质中的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠混合的粘合剂。在又其它方面，本申请提供了一种多相系统，该系统包括与分散于固体基质中的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠混合的粘合剂，所述固体基质含有一种或多种赋形剂。

本申请提供了高载药量组合物，所述组合物包括活性药物成分(API)，优选地4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，并且更优选地无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。典型地，高载药量可能需要较大剂型，尤其是在化合物的可压缩性较低时。此类较大剂型与患者顺应性不良(例如由吞咽困难引起)相关。无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠的物理特性，如堆积密度和粒度可能随批次而变化。堆积密度较低的API可能具有较差的流动特性，由此在共混合和压缩方面提出了难题。已知的加工流动特性较差的API的技术(例如干式制粒或辊压)通常会损害配制物的可压缩性。因此，在某些方面，本申请提供了具有高载药量且又维持足够可压缩性以获得适合剂型(例如总重量小于约2g，优选地小于约1.6g的片剂)的固体药物组合物，以及制备此类组合物的方法。

在一个方面，所公开的固体药物组合物包括以分子形式分散于固体基质，如固体分散体中的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一个方面，所公开的固体药物组合物包括分散于固体基质中的化合物A或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

在某些实施例中，固体基质，如固体分散体，还包括至少一种额外赋形剂，如药学上可接受的可熔粘合剂。

在某些实施例中，所述固体基质，如固体分散体包括药学上可接受的可熔粘合剂。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂是聚烷二醇，如聚乙二醇(PEG)。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂是PEG 3350。

在某些实施例中，所述固体药物组合物是通过熔融制粒来制备。在某些实施例中，产物，如通过熔融挤出制备的挤出物被切割或研磨成颗粒。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括崩解剂。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚合物。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括助流剂。在一些此类实施例中，所述助流剂是胶态二氧化硅。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括pH调节剂或其特性，如pH调节剂。在一些此类实施例中，所述pH调节剂是碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝)、或碱金属或碱土金属盐(例如乙酸钠、重碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、乙酸镁、重碳酸镁、碳酸镁、磷酸镁等)、或pKa≥6的弱碱，包含氨基酸碱或弱聚合物碱(例如丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物等)。

在一些此类实施例中，所述pH调节剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物或无水碳酸钠。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括固体基质，如固体分散体，所述固体基质包括化合物A或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的可熔粘合剂；并且所述固体药物组合物还包括与所述固体基质，如固体分散体混合的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物包括一种两相系统，其中化合物A或其药学上可接受的盐可与固体基质中，如固体分散体中的粘合剂混合，并且化合物A或其药学上可接受的盐与所述固体分散体混合。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物包括一种两相系统，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠以分子形式分散于固体基质，如固体分散体中，并且额外的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与所述固体基质混合。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物包括一种两相系统，其中无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠以分子形式分散于固体基质，如固体分散体中，并且额外的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与所述固体基质混合。在某些实施例中，所述固体药物组合物包括100mg至约400mg的量的化合物A或其药学上可接受的盐；以及约1重量％至约20重量％，优选地约2重量％至约10重量％，更优选地约4重量％至约6重量％的药学上可接受的可熔粘合剂。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350。

本公开还涉及固体药物组合物，所述固体药物组合物包括一定量的化合物A或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的可熔粘合剂，以及任选地崩解剂和/或助流剂。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占所述固体药物组合物约20重量％至约90重量％，优选地约35重量％至约80重量％，优选地约50重量％至约70重量％，并且更优选地约55重量％至约60重量％。

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约175mg至约225mg，或者是约190mg至约210毫克，并且优选地是约200mg。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约275mg至约325mg，或者是约290mg至约310mg，并且优选地是约300mg。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

在某些实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂可与化合物A或其药学上可接受的盐混合。

在某些实施例中，至少第一部分量的化合物A或其药学上可接受的盐可与固体基质中的粘合剂混合，其中所述固体基质包括药学上可接受的可熔粘合剂。在某些实施例中，第二部分量的化合物A或其药学上可接受的盐与所述固体基质混合。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物包括以分子形式分散于固体基质中的第一部分量的化合物A或其药学上可接受的盐以及与所述固体基质混合的第二部分量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物包括以分子形式分散于固体基质中的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠以及与所述固体基质混合的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物包括以分子形式分散于固体基质中的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠以及与所述固体基质混合的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

在某些实施例中，所述固体基质包括药学上可接受的可熔粘合剂。在一些此类实施例中，所述固体基质中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约0.5重量％至约15重量％，优选地约2重量％至约10重量％。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括崩解剂。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物中崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约30重量％。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括助流剂。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约5重量％，或者占所述固体药物组合物约0.1重量％至约2重量％。在一些此类实施例中，所述助流剂是胶态二氧化硅。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括pH调节剂。在一些此类实施例中，所述pH调节剂与所述固体基质混合。在一些此类实施例中，pH调节剂是以使得化合物A或其盐与pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1的量存在。或者，所述比率是约2:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约8:1。或者，所述比率是约2:1至约6:1。或者，所述比率是约2:1至约4:1。或者，所述比率是约2:1至约1:1。

在一些此类实施例中，所述pH调节剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括助流剂和/或润滑剂。

本公开还涉及包括化合物A或其药学上可接受的盐、药学上可接受的可熔粘合剂以及任选地崩解剂和/或助流剂的固体药物组合物，所述化合物A或其药学上可接受的盐和药学上可接受的可熔粘合剂是在固体基质，如无定形固体分散体中。

在某些实施例中，固体基质，如无定形固体分散体中化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占所述固体药物组合物约40重量％至约80重量％。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。

在某些实施例中，固体基质，如无定形固体分散体中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约0.5重量％至约15重量％，优选地约2重量％至约10重量％。在某些实施例中，所述固体药物组合物中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约0.5重量％至约15重量％，优选地约2重量％至约10重量％。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约30重量％。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约5重量％，或者占所述固体药物组合物约0.1重量％至约2重量％。在一些此类实施例中，所述助流剂是胶态二氧化硅。

在某些实施例中，所述固体药物组合物是通过熔融加工，如通过熔融挤出或通过熔融制粒来制备。在某些实施例中，通过熔融挤出制备的挤出物被切割或研磨成颗粒。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括pH调节剂。在一些此类实施例中，所述pH调节剂与所述固体基质，如无定形固体分散体混合。在一些此类实施例中，pH调节剂是以使得化合物A或其盐与pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1的量存在。或者，所述比率是约2:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约8:1。或者，所述比率是约2:1至约6:1。或者，所述比率是约2:1至约4:1。或者，所述比率是约2:1至约1:1。在一些此类实施例中，所述pH调节剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括润滑剂。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括颗粒内部分和颗粒外部分。在一些此类实施例中，所述颗粒内部分包括固体基质，如无定形固体分散体。在一些此类实施例中，所述颗粒外部分包括润滑剂。

本公开还涉及固体药物组合物，所述固体药物组合物包括以下各物的熔融加工的混合物：(a)化合物A或其药学上可接受的盐；(b)至少一种药学上可接受的可熔粘合剂，以及任选地(c)pH调节剂；(d)崩解剂；和/或(e)助流剂。

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占熔融加工的混合物的总重量约20重量％至约90重量％。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占熔融加工的混合物的总重量约35重量％至约80重量％。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占熔融加工的混合物的总重量约50重量％至约70重量％。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占熔融加工的混合物的总重量约55重量％至约60重量％。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。

在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占熔融加工的混合物的总重量约2重量％至约10重量％。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括以下各物的熔融加工的混合物：(a)化合物A或其药学上可接受的盐；以及(b)至少一种药学上可接受的可熔粘合剂，任选地(c)pH调节剂；(d)崩解剂；和/或(e)助流剂。在一些此类实施例中，pH调节剂是以使得化合物A或其盐与pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1的量存在。或者，所述比率是约2:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约8:1。或者，所述比率是约2:1至约6:1。或者，所述比率是约2:1至约4:1。或者，所述比率是约2:1至约1:1。在一些此类实施例中，所述pH调节剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。

在某些实施例中，崩解剂的存在量占熔融加工的混合物的总重量约2重量％至约10重量％。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，助流剂的存在量占熔融加工的混合物的总重量约0.1重量％至约5重量％，或者占熔融加工的混合物的总重量约0.1重量％至约2重量％。在一些此类实施例中，所述助流剂是胶态二氧化硅。

在某些实施例中，所述熔融加工的混合物是通过熔融挤出或熔融制粒来制备。在一些此类实施例中，所述熔融加工的混合物是通过熔融挤出来制备。在一些此类实施例中，通过熔融挤出制备的挤出物被切割或研磨成颗粒。在一些此类实施例中，所述熔融加工的混合物是通过熔融制粒来制备。

在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括助流剂和/或润滑剂。

本公开还涉及一种固体分散体，所述固体分散体包括分散于固体基质中的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述固体基质包括至少一种药学上可接受的可熔粘合剂。在某些实施例中，所述固体分散体呈基本上非结晶形式，例如呈无定形形式。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。

在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂是泊洛沙姆(poloxomer)，如泊洛沙姆188；纤维素衍生物，如羟丙基纤维素；或聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350；甘油单硬脂酸酯或硬脂酸。

在某些实施例中，固体分散体中化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约1:1至约15:1，或者是约3:1至约12:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1或约12:1。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约12:1。

在某些实施例中，固体分散体是通过熔融加工，如通过熔融挤出或通过熔融制粒来制备。在某些实施例中，通过熔融挤出制备的挤出物被切割或研磨成颗粒。在某些实施例中，在熔融制粒中包含一种或多种额外的赋形剂，如pH调节剂和/或崩解剂。

本公开还涉及一种固体基质，如无定形固体分散体，所述固体基质包括化合物A或其药学上可接受的盐、药学上可接受的可熔粘合剂。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。

在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂是泊洛沙姆，如泊洛沙姆188；纤维素衍生物，如羟丙基纤维素；或聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350。

在某些实施例中，固体基质，如无定形固体分散体中化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约1:1至约15:1，或者是约3:1至约12:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1或约12:1。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约12:1。

在某些实施例中，固体基质，如固体基质，如无定形固体分散体是通过熔融加工，如通过熔融挤出或通过熔融制粒来制备。在某些实施例中，通过熔融挤出制备的挤出物被切割或研磨成颗粒。在某些实施例中，在熔融制粒中包含一种或多种额外的赋形剂，如pH调节剂和/或崩解剂。

本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括颗粒，所述颗粒包括(i)固体分散体，其中所述固体分散体包括化合物A或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的可熔粘合剂，以及(ii)在所述固体分散体外部的一种或多种额外的组分。

在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。

在某些实施例中，所述颗粒中化合物A或其药学上可接受的盐的存在量占所述药物组合物约40重量％至约80重量％。

在某些实施例中，所述颗粒中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述药物组合物约0.5重量％至约15重量％，优选地约2重量％至约10重量％。在一些此类实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂是泊洛沙姆，如泊洛沙姆188；纤维素衍生物，如羟丙基纤维素；或聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350。

在某些实施例中，在固体分散体外部的一种或多种额外的组分包含pH调节剂。在一些此类实施例中，pH调节剂是存在于所述颗粒中，其中化合物A或其盐与所述pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约8:1。或者，所述比率是约2:1至约6:1。或者，所述比率是约2:1至约4:1。或者，所述比率是约2:1至约1:1。在一些此类实施例中，所述pH调节剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。

在某些实施例中，在固体分散体外部的一种或多种额外的组分包含崩解剂。在一些此类实施例中，所述颗粒中崩解剂的存在量占所述药物组合物约2重量％至约30重量％。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，在固体分散体外部的一种或多种额外的组分包含助流剂。在一些此类实施例中，所述颗粒中助流剂的存在量占所述药物组合物约0.1重量％至约5重量％，或者占所述药物组合物约0.1重量％至约2重量％。在一些此类实施例中，所述助流剂是胶态二氧化硅。

在某些实施例中，所述颗粒是通过熔融加工，如通过熔融制粒来制备。

本公开又另外涉及在口服剂型中实现化合物A或其药学上可接受的盐的高载药量的方法。

在某些实施例中，所述方法包括制备药物组合物，所述药物组合物包括在固体基质，例如在无定形固体分散体中的化合物A或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述方法包括对化合物A或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的可熔粘合剂进行熔融加工，如通过熔融制粒或熔融挤出进行熔融加工。

本公开还涉及用于治疗需要此类治疗的受试者的子宫内膜异位症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本公开的固体药物组合物。在某些实施例中，所述方法还包括向所述受试者施用激素以减少或缓解化合物A或其药学上可接受的盐的潜在副作用。例如，所述方法可包括施用雌激素、孕激素如助孕素、或其组合。此类治疗通常被称为“反加”疗法。在一些此类实施例中，反加疗法包括雌二醇和炔诺酮前药，如乙酸炔诺酮。

本公开还涉及用于治疗子宫内膜异位症的固体药物组合物。

本公开还涉及用于治疗需要此类治疗的受试者的子宫肌瘤的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本公开的固体药物组合物。在某些实施例中，所述方法还包括向所述受试者施用激素以减少或缓解化合物A或其药学上可接受的盐的潜在副作用。例如，所述方法可包括施用雌激素、助孕素或其组合。此类治疗通常被称为“反加”疗法。在一些此类实施例中，反加疗法包括雌二醇和炔诺酮前药，如乙酸炔诺酮。

本公开还涉及用于治疗子宫肌瘤的固体药物组合物。

本发明的这些和其它目的将在以下段落中描述。这些目的不应被视为缩窄本发明的范围。

附图说明

图1是熔融加工流程图。

图2是显示配制物F2的体外溶出曲线的图。

图3.在研究EM-I中平均痛经疼痛分数自基线的平均变化以及在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。

图4.在研究EM-I中平均NMPP分数自基线的平均变化以及在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。

图5.在研究EM-I中平均性交疼痛的疼痛分数自基线的平均变化以及在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。

图6：在使用恶拉戈利150mg QD和200mg BID的基线、第6个月和第12个月的腰椎BMD Z分数箱图。

图7：描绘了以自基线的平均变化百分比表示的急救用阿片类药丸计数结果。ANCOVA模型指示相对于安慰剂的显著性是P<.05(*)和P<.001(***)。月＝35天间隔。

图8：描绘基线Promis疲劳SF-6a T分数比群体范数平均高出1个SD[平均值＝50；SD＝10]。**表示P<0.01；**显示由疲劳ANOVA模型得到的恶拉戈利组相对于安慰剂的统计显著性，包含治疗作为主要因素。最大SF-6a T分数＝76.8。

图9：描绘了恶拉戈利使子宫内膜异位症患者的疲劳分数自基线降低。显示了由疲劳ANCOVA模型得到的相对于安慰剂的统计显著性，P<0.05、＜0.01、<0.001(*、**、***)，包含治疗作为主要因素且基线疲劳作为协变量，比较了每个治疗组与安慰剂。

图10：提供了配制物#1-5的稳定性结果。由于降解产物内酰胺对配制物中pH值的变化最敏感，故将其用作稳定性能的指示。配制物#1-5的稳定性研究结果

图11：提供了配制物A和B的稳定性结果。由于降解产物内酰胺对配制物中pH值的变化最敏感，故将其用作稳定性能的指示。

具体实施方式

本详细描述仅旨在使本领域的其他技术人员熟悉本发明、其原理以及其实际应用，以便本领域的其他技术人员能采用和应用本发明的多种形式，因为它们可能最适于特定用途的要求。此描述和其具体实例仅打算用于说明目的。因此，本发明不限于本专利申请中所描述的实施例并且可以进行各种修改。

A.定义

除非作相反说明，否则如说明书和所附权利要求书中所使用，以下术语具有所指示的含义：

如本文所使用，术语“API”表示“活性药物成分”。优选的如本文所公开的API是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，并且优选地是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

如本文所使用，术语“固体基质”是指API与一种或多种可熔粘合剂的分子混合物。在一个实施例中，所述固体基质可以是无定形和结晶固体分散体。API可呈无定形团簇或结晶粒子形式分散于基质中和/或API可呈分子形式分散于整个基质中和/或分散于整个基质中。不同类型的固体分散体可基于其分子排列来区分。这些不同类型的固体分散体包含但不限于(1)共熔混合物；(2)固溶体，其中基质呈结晶状态，包含连续固溶体、不连续固溶体、置换型固溶体以及间隙型固溶体；以及(3)玻璃溶液，其中基质呈无定形状态并且API以分子形式分散于整个基质中。如本文所使用，术语“以分子形式分散”是指化合物(例如化合物A或其盐)与聚合物的随机分布。在某些实施例中，化合物可呈其固态形式分散于由所述聚合物形成的基质内，使得所述化合物以其无定形形式固定。

如本文所使用，术语“药物组合物”意思指包括化合物A或其药学上可接受的盐以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。

术语“药学上可接受的”是作为形容词使用，意味着被修饰的名词适合用作供人类使用的药物产品或用作供人类使用的药物产品的一部分。

术语“受试者”包含人类和其它灵长类动物，以及其它哺乳动物。术语受试者包含例如健康的绝经前女性，以及患有例如子宫内膜异位症或子宫肌瘤的女性患者。在某些实施例中，受试者是人类。在某些实施例中，受试者是成年女性。在某些实施例中，受试者是患有子宫内膜异位症的女性，典型地是绝经前女性。在某些实施例中，受试者是患有子宫肌瘤的女性，典型地是绝经前女性。

术语“治疗有效量”意思指足以在适用于任何药物治疗的合理效益/风险比下治疗病况、病症或疾病的API或药物组合物的量。

术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或消除病况、病症或疾病和/或其病征和/或伴随症状的方法。

B.原料药

本文所公开的药物组合物包括至少一种活性药物成分：4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐。

化合物A具有下式：

化合物A是一种口服活性非肽GnRH拮抗剂并且与其它GnRH激动剂和可注射(肽)GnRH拮抗剂不同。化合物A对女性的垂体和卵巢激素产生剂量依赖性抑制作用。制备化合物A和其药学上可接受的盐以及类似化合物的方法描述于WO2001/055119、WO 2005/007165和PCT申请WO2017/221144中，其内容以引用的方式并入本文中。所述原料药的氘化形式也涵盖在本发明的范围内。所述原料药的氘化形式描述于专利申请CN108129400A中，其内容以引用的方式并入本文中。恶拉戈利与恶拉戈利钠可互换使用，指的是原料药。除非具体指明，否则恶拉戈利在其范围内涵盖恶拉戈利钠。

在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸以两性离子形式存在。例如，羧酸和叔胺被离子化并因此，该分子不具有总电荷，但是具有电荷分离。此类两性离子形式被包含在术语“化合物A或其药学上可接受的盐”的范围内。

酸解离常数是通过电位滴定法测定。恶拉戈利的pKa值是4.0(A)和7.9(B)。基于pKa值和分子结构，恶拉戈利在不同pH值下可存在三种物种。第一种是XH2+，其中羧酸未被离子化，但仲胺被离子化；所述分子具有+1总电荷，并且主要物种在低于4.0的pH值下存在。第二种是XH，其中羧酸和叔胺都被离子化。所述分子本质上是两性离子，即，所述分子不具有总电荷，而是存在电荷分离；这是恶拉戈利在4.0与7.9之间的pH值下的主要物种。第三种是X-，所述羧酸被离子化，但叔胺未被离子化。所述分子具有-1总电荷；这是恶拉戈利在约pH 7.9下的主要物种。

化合物A可呈酸或碱加成盐形式存在于药物组合物中。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域中众所周知的方法制备，并且可由有机酸和无机酸形成。适合有机酸包含顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸以及苯磺酸。适合无机酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及硝酸。适合碱加成盐包含与羧酸根阴离子形成的盐并且包含与有机和无机阳离子形成的盐，所述阳离子如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡以及钙)的那些，以及铵离子和其被取代的衍生物(例如二苯甲基铵、苯甲基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语化合物A的“药学上可接受的盐”意图涵盖任何和所有可接受的盐形式。

在某些实施例中，化合物A是以药学上可接受的盐的形式存在于药物组合物中。在某些实施例中，化合物A的药学上可接受的盐是化合物A的钠盐。化合物A的单钠盐具有分子式C₃₂H₂₉F₅N₃O₅Na，对应于约653.6(盐)和约631.6(游离形式)的分子量。化合物A的单钠盐具有下式：

在某些实施例中，所述单钠盐呈无定形固体形式。在某些实施例中，所述单钠盐呈结晶或部分结晶形式。

如本文所使用，并且在没有明确提到化合物A的特定药学上可接受的盐情况下，任何剂量，无论是以毫克还是以重量百分比或以与另一种成分的比率表示，都应当被视为提到化合物A游离形式的量。

在某些实施例中，药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐的存在量是约45mg至约450mg化合物A。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约50mg至约400mg。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约100mg至约350mg。在其它此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约190mg至约210mg，优选地是约200mg。在又其它实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约290mg至约310mg，优选地是约300mg。

在某些实施例中，药物组合物提供高载药量。例如，在组合物是片剂的实施例中，所述片剂可含有至少20％的原料药、至少25％的原料药、至少30％的原料药、至少35％的原料药、至少40％的原料药、至少45％的原料药、至少50％的原料药、至少55％的原料药、或至少60％的原料药。或者，所述片剂可含有约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％或约65％的原料药。作为另一实例，在组合物是片剂的实施例中，药物组合物包括4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，如至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少60％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。或者，所述片剂可含有约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％或约65％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

C.药物组合物

包括化合物A或其药学上可接受的盐的固体药物组合物可用于治疗子宫内膜异位症或子宫肌瘤。本文所描述的固体药物组合物或剂型可以优选地是能施用给人类的口服剂型。固体口服剂型可呈例如胶囊、粒剂(granule)、颗粒剂(granulate)、小丸剂(pellet)、丸剂、散剂和/或片剂形式。

本公开提供了尤其在口服剂型中提供高载药量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物配制物和功能性赋形剂。

在某些实施例中，所公开的固体药物组合物包括至少一种药学上可接受的可熔粘合剂。在一些此类实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔聚合物、可熔甘油酯衍生物、可熔多元醇、可熔多糖、可熔纤维素衍生物、可熔聚维酮、可熔两亲分子或其组合。在一些此类实施例中，所述固体药物组合物还包括可选的增塑剂。

在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔聚合物。在一些此类实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括亲水性可熔聚合物。例如，药学上可接受的可熔粘合剂可以是聚烷二醇，如聚乙二醇(PEG)，或泊洛沙姆。在一些此类实施例中，所述药学上可接受的可熔粘合剂包括PEG 3350。在一些此类实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括泊洛沙姆188。在一些此类实施例中，药学上可接受的可熔聚合物包括两亲性聚合物。例如，药学上可接受的可熔粘合剂可以是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在一些此类实施例中，可熔聚合物可选自N-乙烯基内酰胺的共聚物、聚烷二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物或其组合。

在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔甘油酯衍生物，如聚烃氧甘油酯、山嵛酰基聚烃氧-8甘油酯或单硬脂酸甘油酯。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔多元醇，如麦芽糖醇或异麦芽酮糖醇。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔多糖，如麦芽糊精。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔纤维素衍生物，如羟丙基纤维素。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔聚维酮，如共聚维酮。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂包括可熔两亲分子，如d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约20重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约10重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约3重量％至约8重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约4重量％至约6重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物包含约5重量％的药学上可接受的可熔粘合剂。

在某些实施例中，可熔粘合剂是聚乙二醇(PEG)，如PEG 1450、PEG 3350、PEG4000、PEG 6000或PEG 8000。在某些实施例中，可熔粘合剂是PEG 3350。在某些实施例中，所述固体药物组合物中聚乙二醇的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约20重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中聚乙二醇的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约10重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中聚乙二醇的存在量占所述固体药物组合物约3重量％至约8重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中聚乙二醇的存在量占所述固体药物组合物约4重量％至约6重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物包含约4.8重量％的聚乙二醇，如PEG3350。

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约1:1至约15:1，或者是约3:1至约12:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1或约12:1。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂的重量比是约12:1。

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐、药学上可接受的可熔粘合剂以及任选地一种或多种额外的赋形剂被混合，优选地通过熔融加工进行混合。在化合物A或其药学上可接受的盐、药学上可接受的粘合剂与可选的额外赋形剂之间可能存在至少二种类型的相互作用。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂形成单相系统，其中API可与所述粘合剂混合。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与药学上可接受的可熔粘合剂形成多相系统，其中API-粘合剂以物理方式与基质中的其它赋形剂混合。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括以下组分：化合物A或其药学上可接受的盐、药学上可接受的可熔粘合剂以及任选地一种或多种额外的赋形剂。在某些实施例中，所述组合物的两种或更多种组分可彼此混合。在一些此类实施例中，可混合性取决于各组分的特性和/或加工条件(例如时间和/或熔化温度)。在一些此类实施例中，所述组合物的两种或更多种组分彼此可完全混合。例如，在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与药学上可接受的可熔粘合剂彼此可完全混合。在一些此类实施例中，可混合的组分可组合形成单相系统。在其它此类实施例中，组合物中的两种或更多种组分只能彼此部分混合或彼此不可混合。在一些此类实施例中，可部分混合或不可混合的组分可组合形成多相系统。多相系统可以是例如由两个不同相表征。例如，在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与药学上可接受的可熔粘合剂只能部分混合。在一些此类实施例中，所述多相系统包括以分子形式分散于基质中的API以及在独立相中与基质混合的API。作为另一实例，在某些实施例中，pH调节剂如碳酸钠与药学上可接受的可熔粘合剂是不可混合的。在一些此类实施例中，所述多相系统包括以分子形式分散于基质中的API以及在独立相中与基质混合的pH调节剂。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括固体分散体。在某些实施例中，所述固体分散体包括化合物A或其药学上可接受的盐和药学上可接受的粘合剂。在某些实施例中，所述固体分散体包括无定形化合物A或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述固体分散体包括4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。在某些实施例中，所述固体分散体包括无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇，如PEG 3350。在某些实施例中，所述固体药物组合物还包括与固体分散体混合的药物粒子。在某些实施例中，所述固体药物组合物包括固体分散体以及与所述固体分散体混合的化合物A或其药学上可接受的盐，所述固体分散体具有以分子形式分散于可熔粘合剂中的化合物A或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括多相系统，如两相系统。在某些实施例中，所述多相系统包括以分子形式分散于可熔粘合剂基质中的API以及在独立相中与可熔粘合剂基质混合的API。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐以分子形式分散于可熔粘合剂基质中。在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠以分子形式分散于可熔粘合剂基质中。在某些实施例中，可熔粘合剂以分子形式分散于含有化合物A或其药学上可接受的盐的固体基质中。在某些实施例中，在所述固体药物组合物中还存在一种或多种额外的赋形剂(例如与可熔粘合剂基质混合)。在某些实施例中，可熔粘合剂以分子形式分散于含有化合物A或其药学上可接受的盐的固体基质中。

通过口服固体剂型施用的药物应当在体内溶出，随后才能发生全身吸收。影响药物溶出的因素有很多，包含原料药的物理化学特性。

在某些实施例中，溶出是在37℃和50rpm桨叶速度下，利用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中评估。在某些实施例中，溶出是37℃和50rpm桨叶速度下，利用USP设备II，在900mL的pH 1.2盐酸中评估。分析可通过带紫外光(UV)检测的高效液相色谱(HPLC)系统完成。

本文所描述的固体药物组合物将典型地是固体口服剂型，优选地呈片剂形式，并且更优选地呈立即释放片剂形式。在某些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，立即释放片剂在45分钟内释放至少50％的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，立即释放片剂在60分钟内释放至少80％的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，如在37℃下，使用USP设备II，在900ml的0.1NHCl中所测量，pH值是1.2。

本文所描述的固体口服剂型典型地将呈片剂形式。提供具有特定药物动力学参数的片剂是本发明所提供的特殊优势。药物动力学参数是指任何适合的药物动力学参数，如T_max、C_max和AUC。参数应根据如FDA、EMA、MHLW或WHO之类药物管理机构可接受的标准和实践测量。这些值可基于在片剂摄取时间之后以适当时间间隔，如每小时，或在摄取之后以愈来愈稀疏的取样时间间隔，如2、4、6、8、10、12、16和24小时获取的测量值。药物动力学参数可在单次剂量的药物之后或在稳态下，优选地在单次剂量之后评估。在某些实施例中，药物动力学参数是在单次剂量的药物组合物之后测定。在某些实施例中，药物动力学参数是在多次给药方案中测定。例如，药物动力学参数可在若干个给药间隔之后，例如在稳态下测定。药物动力学参数可在空腹或进食条件下，优选地在空腹条件下评估。

C_max是指峰值浓度，特别是观察到的最大药物血浆/血清浓度。T_max是指达到峰值浓度的时间。AUC_t是指血浆浓度-时间曲线下面积，其中t是在研究中最后一个可测量的血浆浓度的时间。AUC_∞是指从时间零至在单次剂量之后无限长时间的血浆浓度-时间曲线下面积。

在一些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，对于该剂型来说，人类受试者群体中化合物A或其药学上可接受的盐的对数变换的C_max、对数变换的AUC_t和/或对数变换的AUC_∞的90％置信区间分别完全在参考片剂的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的80-125％范围内，其中所述参考片剂包括相当于约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；聚乙二醇3350；碳酸钠单水合物；交联聚维酮；胶态二氧化硅；硬脂酸镁；以及可选的薄膜包衣。

在一些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，对于该剂型来说，人类受试者群体中化合物A或其药学上可接受的盐的对数变换的C_max、对数变换的AUC_t和/或对数变换的AUC_∞的90％置信区间分别完全在参考片剂的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的80-125％范围内，其中所述参考片剂包括相当于约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；聚乙二醇3350；碳酸钠单水合物；交联聚维酮；胶态二氧化硅；硬脂酸镁；以及可选的薄膜包衣。

在一些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，其中剂量包括相当于约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，并且其中所述剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约1490ng/mL至约2340ng/mL的平均C_max、约3770ng·hr/mL至约5900ng·hr/mL的平均AUC_t、和/或约3780ng·hr/mL至约5910ng·hr/mL的平均AUC_∞。在一些此类实施例中，所述固体口服剂型是在空腹条件下施用。

在某些实施例中，施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的固体药物组合物引起患有子宫内膜异位症或子宫肌瘤的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)水平的快速抑制。在某些实施例中，施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的固体药物组合物引起患有子宫内膜异位症或子宫肌瘤的女性患者体内雌二醇水平的部分至大体上完全抑制。在一些此类实施例中，雌二醇水平小于约50pg/mL。在一些此类实施例中，雌二醇水平在约20pg/mL与约50pg/mL之间。在一些此类实施例中，雌二醇水平小于约20pg/mL。在一些此类实施例中，雌二醇水平小于约12pg/mL(例如低于最低定量限)。

所述固体药物组合物可包括其它赋形剂，如用作填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。因此，包括化合物A或其药学上可接受的盐的固体药物组合物还任选地包括一种或多种常规药学上可接受的赋形剂。

在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种用作填充剂的赋形剂。填充剂可包含多元醇，如右旋糖、异麦芽酮糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖；天然或预胶化马铃薯或玉米淀粉；微晶纤维素(例如

)；或其组合。适合填充剂的实例包含甘露糖醇，如喷雾干燥的甘露糖醇(例如

100SD、

200SD)；预胶化淀粉，如Starch

微晶纤维素，如

单水合乳糖，如

316Fast

异麦芽酮糖衍生物如galenIQ^TM720的混合物；及其它适合填充剂；以及其组合。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中填充剂的存在量占所述固体药物组合物约5重量％至约70重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中填充剂的存在量占所述固体药物组合物约10重量％至约60重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中填充剂的存在量占所述固体药物组合物约20重量％至约50重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中填充剂的存在量占所述固体药物组合物约30重量％至约45重量％(w/w)。

在某些实施例中，包括化合物A或其药学上可接受的盐的固体药物组合物包含pH调节剂。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中pH调节剂的存在量占所述固体药物组合物约3重量％至约50重量％(w/w)。在一些此类实施例中，pH调节剂是以使得化合物A或其盐与pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1的量存在。或者，所述比率是约2:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约8:1。或者，所述比率是约2:1至约6:1。或者，所述比率是约2:1至约4:1。或者，所述比率是约2:1至约1:1。

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与pH调节剂的重量比是约2:1至约3:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与pH调节剂的重量比是约2:1。

在某些实施例中，pH调节剂包括乙酸钠、重碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、乙酸镁、重碳酸镁、碳酸镁、磷酸镁或其组合。

在某些实施例中，pH调节剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物或无水碳酸钠。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中碳酸钠的存在量占所述固体药物组合物约3重量％至约50重量％(w/w)。在某些实施例中，碳酸钠是以使得化合物A或其盐与碳酸钠的重量比是约1:1至约10:1的量存在于所述固体药物组合物中。或者，所述比率是约2:1至约10:1。或者，所述比率是约2:1至约8:1。或者，所述比率是约2:1至约6:1。或者，所述比率是约2:1至约4:1。或者，所述比率是约2:1至约1:1。

如本文所使用，并且在没有明确提到碳酸钠的特定水合物(或无水)形式的情况下，任何量，无论是以毫克还是以重量百分比或以与另一种成分的比率表示，都应当被视为提到碳酸钠单水合物的量。

在某些实施例中，pH调节剂包括pKa≥6的弱碱，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸或其组合。在某些实施例中，pH调节剂包括聚合物碱，如聚(甲基)丙烯酸酯聚合物(Eudragit E100、Eudragit E 12、Eudragit E 5、Eudragit E PO)或其组合。在某些实施例中，pH调节剂包括离子交换树脂，如Amberlite IRA96RF、Amberlite IRA 67或其组合。

在某些实施例中，所公开的固体药物组合物包括至少一种用作助流剂的赋形剂。助流剂可包含例如胶态二氧化硅，包含高度分散的二氧化硅

或任何其它适合的助流剂，如动物或植物脂肪或蜡。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约5重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约2重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.3重量％至约3重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约1重量％至约3重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中助流剂的存在量占所述固体药物组合物约1重量％至约2重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物包含约1.6重量％的助流剂。在某些实施例中，助流剂是胶态二氧化硅。

在某些实施例中，助流剂被包含在所述固体药物组合物的颗粒内部分中。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约3重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％(w/w)的助流剂。

在某些实施例中，助流剂被包含在所述固体药物组合物的颗粒外部分中。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约2重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.6重量％(w/w)的助流剂。

在某些实施例中，助流剂被同时包含在固体药物组合物的颗粒内部分和颗粒外部分中。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂，并且所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约3重量％(w/w)的量的助流剂，并且所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约2重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％(w/w)的量的助流剂，并且所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.6重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，配制物中使用约1.6％(重量/重量)水平的胶态二氧化硅作为助流剂，其中1％在颗粒内添加且约0.6％在颗粒外添加。

在某些实施例中，所公开的固体药物组合物包括至少一种用作润滑剂的赋形剂。润滑剂可包含例如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石或任何其它适合的润滑剂。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中润滑剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约5重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中润滑剂的存在量占所述固体药物组合物约0.3重量％至约3重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中润滑剂的存在量占所述固体药物组合物约0.5重量％至约1.5重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物包含约1重量％的润滑剂。在某些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。

在某些实施例中，润滑剂被包含在所述固体药物组合物的颗粒外部分中。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.3重量％至约3重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，硬脂酸镁用作润滑剂并且硬脂酸镁在颗粒外部分中。

在某些实施例中，所公开的固体药物组合物包括至少一种用作崩解剂的赋形剂。崩解剂可包含例如交联聚合物，如交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(又称为交联聚维酮)以及交联羧甲基纤维素(又称为交联羧甲纤维素)。

在某些实施例中，所述固体药物组合物中崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约30重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约8重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物中崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约4重量％至约6重量％(w/w)。在某些实施例中，所述固体药物组合物包含约4.7重量％的崩解剂。在某些实施例中，所述固体药物组合物包含约4.8重量％的崩解剂。在某些实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，所述固体药物组合物是片剂，该片剂可用任何适合的包衣，如薄膜包衣包覆。薄膜包衣可用于例如有助于容易地吞咽片剂。薄膜包衣还可以用于改善味道并提供优美的外观。薄膜包衣可包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如

II和

IR。薄膜包衣还可包括滑石作为抗粘附剂。薄膜包衣可占片剂重量的小于约5重量％。

在至少一个方面，本公开涉及提供呈药理学上有效且身体可接受的单一稳定固体口服剂型形式的化合物A或其药学上可接受的盐。本文所公开的固体口服剂型意图供人类受试者药物使用。因此，所述固体口服剂型除在治疗上有效外，还应具有适于人类口服施用的大小和重量(例如，这些固体口服剂型应具有小于约1.6g的总重量)。为便于哺乳动物摄入此类剂型，该剂型可成形为适合形状，如圆形或细长形。

本公开提供了固体药物组合物，所述固体药物组合物包括被配制于固体分散体中的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述固体分散体包括药学上可接受的可熔粘合剂。在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在一些此类实施例中，化合物A的盐是无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

在某些实施例中，所述固体药物组合物是片剂，所述片剂包括固体基质，如无定形固体分散体，其中所述固体基质，如所述无定形固体分散体包括(i)化合物A或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的可熔粘合剂。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是化合物A的单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在一些此类实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇，如PEG 3350。在某些实施例中，固体基质或无定形固体分散体还包括助流剂。助流剂和崩解剂可通过物理方式混合于多相基质中。在一些此类实施例中，所述助流剂是二氧化硅。在某些实施例中，所述固体基质，如无定形固体分散体还包括崩解剂。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。

在某些实施例中，本发明的固体药物组合物是片剂，该片剂包括(i)一定量的化合物A或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的可熔粘合剂。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约200mg。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约300mg。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是化合物A的单钠盐(例如在片剂中的存在量是约207mg或存在量是约310mg)。高载药量是这一原料药的一大难题，这是在配制时的独特难题。在某些实施例中，所述固体药物组合物包括固体基质，如无定形固体分散体。在一些此类实施例中，至少一部分量的化合物A或其药学上可接受的盐以分子形式分散于固体基质，如无定形固体分散体中。在一些此类实施例中，至少一部分量的化合物A或其药学上可接受的盐与固体基质，如无定形固体分散体混合。在一些此类实施例中，pH调节剂与固体基质，如无定形固体分散体混合。在某些实施例中，所述固体基质，如无定形固体分散体还包括助流剂。在一些此类实施例中，所述助流剂是二氧化硅。在某些实施例中，所述固体基质，如无定形固体分散体还包括崩解剂。在一些此类实施例中，所述崩解剂是交联聚维酮。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是化合物A的单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在某些实施例中，药学上可接受的可熔粘合剂是聚乙二醇，如PEG 3350。

例如，如表1和表2中所示，所公开的固体药物组合物可包含一种或多种填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂与活性剂和药学上可接受的可熔粘合剂的组合。

下表1和表2中提到的化合物A是化合物A钠盐并且相应重量百分比是以该盐形式计提供。

表1.例示性配制物.

^a基于颗粒内组分的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。

^b基于未包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。

表2.例示性配制物(含有填充剂).

^a基于颗粒内组分的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。

^b基于未包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。

下表中提到的化合物A或其药学上可接受的盐的量(mg)是指化合物A游离形式的量(mg)(即，在药学上可接受的盐情况下，游离形式的当量)。

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括：

成分	量(mg)
		化合物A或其药学上可接受的盐	180-330
聚乙二醇	15-40
		交联聚维酮	0.2-110
碳酸钠	50-210
		二氧化硅	0.2-10
硬脂酸镁	0.2-10

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括：

成分	量(mg)
		化合物A或其药学上可接受的盐	180-220
聚乙二醇	15-19
		交联聚维酮	15-19
碳酸钠	90-110
		二氧化硅	5-6
硬脂酸镁	3-4

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括：

成分	量(mg)
		化合物A或其药学上可接受的盐	270-330
聚乙二醇	22-28
		交联聚维酮	22-28
碳酸钠	135-165
		二氧化硅	7-9
硬脂酸镁	4-6

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括：

成分	量(mg)
		化合物A或其药学上可接受的盐	200
聚乙二醇	16.7
		交联聚维酮	16.7
碳酸钠	103.5
		二氧化硅	5.5
硬脂酸镁	3.3

在某些实施例中，所述固体药物组合物包括：

成分	量(mg)
		化合物A或其药学上可接受的盐	300
聚乙二醇	25
		交联聚维酮	25
碳酸钠	155
		二氧化硅	8.3
硬脂酸镁	5

D.制造方法

所公开的固体药物组合物可通过任何适合方法制备。在某些实施例中，固体药物配制物是通过熔融加工，如通过熔融制粒来制造。熔融加工可通过以下方式进行：混合并加热化合物A或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂，如药学上可接受的可熔粘合剂，以获得均质可模制块体，然后冷却熔体，直至其固化。所述熔体可在固化之前(例如热切)或之后(例如冷切)研磨或切割成小块。

“熔融”或“可熔”意思指转变成液态或橡胶态，其中一种组分可嵌入，优选均匀地嵌入另外一种或多种组分中。熔融通常涉及加热超过粘合剂的软化点。在某些实施例中，活性成分可与药学上可接受的可熔粘合剂混合。在一些此类实施例中，活性成分变得以分子形式分散于可熔粘合剂内。在某些实施例中，活性成分只可与药学上可接受的可熔粘合剂部分地混合。在一些此类实施例中，活性成分变得以分子形式分散于可熔粘合剂内，或部分地以分子形式分散于可熔粘合剂内和/或还与可熔粘合剂混合。

在某些实施例中，一种或多种额外的赋形剂可与药学上可接受的可熔粘合剂混合。在一些此类实施例中，至少一种额外赋形剂与可熔粘合剂混合。在一个实施例中，所述额外赋形剂可呈分子形式与可熔粘合剂一起分散。在某些实施例中，至少一种额外赋形剂与药学上可接受的可熔粘合剂仅可部分混合或不可混合。在一些此类实施例中，至少一种额外赋形剂与可熔粘合剂混合。

熔融和/或混合可在惯用于此目的的设备，如高剪切混合器、挤出机、注塑机、喷雾冷却器以及3D打印机中进行。特别适合的设备是挤出机或捏合机。适合挤出机包含单螺杆挤出机、啮合型螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选地双螺杆挤出机，所述挤出机可同向旋转或反向旋转，并且任选地装备有捏合盘。应了解，工作温度将由挤出机的种类或所用挤出机内配置的种类决定。挤出机中熔融、混合和溶解组分所需能量的一部分可由加热元件提供。然而，挤出机中材料的摩擦和剪切也可向混合物提供大量能量并有助于形成所述组分的均质熔体。

熔体的制备可通过多种方式进行。所述组分的混合可在熔体形成之前、期间或之后进行。例如，所述组分可先混合，然后熔融，或可同时进行混合和熔融。熔体也可被均质化以便高效地分散活性成分。此外，先将聚合物熔融，然后混入活性成分中并均质化可能是适宜的。熔体中还可包含各种添加剂，例如pH调节剂、助流剂、崩解剂和/或填充剂。

在某些实施例中，固化的熔融加工产物进一步研磨、磨碎或以其它方式减小成颗粒。在一些此类实施例中，熔融加工产物以及所制造的每个颗粒包括含活性成分和药学上可接受的可熔粘合剂的固体分散体。在一些此类实施例中，熔融加工产物以及所制造的每个颗粒包括含活性成分和药学上可接受的可熔粘合剂的固体分散体。在一些此类实施例中，熔融加工产物以及所制造的每个颗粒包括含活性成分和聚乙二醇(PEG)如PEG 3350的固体分散体。在一些此类实施例中，熔融加工产物以及所制造的每个颗粒包括含活性成分、药学上可接受的可熔粘合剂和崩解剂的固体分散体。在一些此类实施例中，熔融加工产物以及所制造的每个颗粒包括含活性成分、聚乙二醇(PEG)如PEG 3350以及崩解剂的固体分散体。

在某些实施例中，熔融加工产物在研磨或磨碎成颗粒之前与其它赋形剂或添加剂共混合。在某些实施例中，熔融加工产物在研磨或磨碎成颗粒之后与其它赋形剂或添加剂共混合。例如，熔融加工产物可被研磨，然后与助流剂和/或润滑剂共混合。

在一个实例中，将API、聚乙二醇、pH调节剂、崩解剂和润滑剂共混合，然后进行熔融加工。由此制造的产物可被研磨，并任选地，与其它赋形剂共混合。

固体基质，如无定形固体分散体可通过多种技术制备，所述技术如但不限于熔融加工、喷雾干燥、流化床制粒共沉淀、冷冻干燥或其它溶剂蒸发技术，其中熔融加工是优选的。

如本文所公开，开发高载药量配制物的一大障碍是获得具有足够可压缩性的配制物。在某些实施例中，药物组合物是通过熔融加工制造的片剂。在一些此类实施例中，熔融加工适应API的流动特性，而不损害最终配制物的可压缩性。

E.使用方法

在至少一个方面，本发明包含一种治疗子宫内膜异位症的方法，该方法包括向患者施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约150mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天一次(“QD”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约200mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天两次(“BID”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约300mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天两次(“BID”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约600mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天一次(“QD”)施用。

在至少一个方面，本发明包含一种治疗子宫肌瘤的方法，该方法包括向患者施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约150mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是QD施用。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约200mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是BID施用。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约300mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是BID施用。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约600mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是QD施用。

在某些实施例中，以上方法中的任一种还包括向受试者施用激素以减少或缓解化合物A或其药学上可接受的盐的潜在副作用。例如，所述方法可包括施用雌激素、助孕素或其组合。此类治疗通常被称为“反加”疗法。

在一些此类实施例中，反加疗法包括孕激素，如助孕素。在一些此类实施例中，反加疗法包括雌激素。在一些此类实施例中，反加疗法包括助孕素和雌激素。

雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。适用于反加疗法中的孕激素包含例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮以及甲羟孕酮。适用于反加疗法中的雌激素包含例如雌二醇、乙炔基雌二醇和缀合的雌激素。含有雌激素和孕激素的组合口服配制物是本领域中已知的并且包含例如

Jenteli^TM、Mimvey^TM、Prefest^TM、

以及

在某些实施例中，雌激素是雌二醇、乙炔基雌二醇或缀合的雌激素。在一些此类实施例中，雌激素是雌二醇。在一些此类实施例中，雌二醇是一天施用一次。在一些此类实施例中，雌二醇的剂量是0.5mg。在其它此类实施例中，雌二醇的剂量是1.0mg。在一些此类实施例中，雌激素是乙炔基雌二醇。在一些此类实施例中，乙炔基雌二醇是一天施用一次。在一些此类实施例中，乙炔基雌二醇的剂量是2.5meg。在其它此类实施例中，乙炔基雌二醇的剂量是5.0meg。在一些此类实施例中，雌激素是缀合的雌激素。在一些此类实施例中，缀合的雌激素是一天施用一次。在一些此类实施例中，缀合的雌激素的剂量是0.3mg。在其它此类实施例中，缀合的雌激素的剂量是0.45mg或0.625mg。

在某些实施例中，孕激素是孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。在一些此类实施例中，孕激素是口服孕酮。在一些此类实施例中，口服孕酮是周期性使用的(28-30天周期的最后12天)。在一些此类实施例中，口服孕酮的剂量是100或200mg。在一些此类实施例中，孕激素是炔诺酮或乙酸炔诺酮。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮是一天施用一次。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量是0.1mg。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量是0.5mg。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量是1.0mg。在一些此类实施例中，孕激素是诺孕酯。在一些此类实施例中，诺孕酯是一天施用一次。在一些此类实施例中，诺孕酯的剂量是0.09mg。在一些此类实施例中，孕激素是甲羟孕酮。在一些此类实施例中，甲羟孕酮是一天施用一次。在一些此类实施例中，甲羟孕酮的剂量是1.5mg。在一些此类实施例中，甲羟孕酮的剂量是2.5mg或5mg。在一些此类实施例中，孕激素是屈螺酮。在一些此类实施例中，屈螺酮是一天施用一次。在一些此类实施例中，屈螺酮的剂量是0.25mg。在一些此类实施例中，屈螺酮的剂量是0.5mg。

在某些实施例中，反加疗法包括炔诺酮前药，如乙酸炔诺酮。在一些此类实施例中，反加疗法还包括雌二醇。因此，在一些此类实施例中，反加疗法包括雌二醇和乙酸炔诺酮。在一些此类实施例中，雌二醇和乙酸炔诺酮是每天一次经口施用。在一些此类实施例中，雌二醇的施用量是每天约0.5mg并且乙酸炔诺酮的施用量是每天约0.1mg。在其它此类实施例中，雌二醇的施用量是每天约1.0mg并且乙酸炔诺酮的施用量是每天约0.5mg。或者，在某些实施例中，雌二醇是连续地施用并且乙酸炔诺酮是在月经周期的最后12-14天期间每天一次施用。

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的剂量是一天施用两次。在一些此类实施例中，反加疗法是一天施用一次。化合物A或其药学上可接受的盐可在施用反加疗法之前、即将施用反加疗法之前、施用反加疗法期间、紧跟在施用反加疗法之后或在施用反加疗法之后施用。

在某些实施例中，在早晨，将一定剂量(例如300mg)化合物A或其药学上可接受的盐与如雌激素和孕激素(例如雌二醇和乙酸炔诺酮)的组合之类反加疗法一起施用，并且在晚上，施用一定剂量(例如300mg)化合物A或其药学上可接受的盐，但不施用反加疗法。

在某些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐与反加疗法共同包装。例如，泡罩包装可含有一定剂量的化合物A或其药学上可接受的盐和一定剂量的反加疗法.

在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是以固定剂量与反加疗法组合。例如，胶囊可包括含化合物A或其药学上可接受的盐的囊片或片剂以及含如雌激素和孕激素(例如雌二醇和乙酸炔诺酮)的组合之类反加疗法的囊片或片剂。在一些此类实施例中，所述胶囊包括300mg化合物A或其药学上可接受的盐、1mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮。

参照以下例示性实施例和实例将更好地理解本文所描述的药物组合物、方法和用途，所述例示性实施例和实例被包含作为说明并且不限制本发明的范围。

F.实例

以下实例展示了在配制物开发期间所碰到的某些难题并且描述了解决这些难题的配制物。

实例1：配制物F1和F2

表3提供了所公开的配制物的组分的额外非限制性实例以及配制物中这些组分的重量百分比(w/w)。下表中提到的化合物A是化合物A钠盐，并且相应重量百分比是以该盐形式计提供。

表3：配制物F1和F2的组成

a基于未包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。

在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中测试配制物F2的溶出情况。配制物F2片剂的溶出曲线显示于图2中。

实例2：有关抗胶凝剂对化学稳定性的影响的研究

为了研究抗胶凝剂(pH调节剂)对配制物中化合物A的化学稳定性的影响，制备含有不同的化合物A与抗胶凝剂碳酸钠比率的配制物如下：

表4.例示性配制物的组成

称取95g化合物A、9.5g无水碳酸钠、7.66g聚乙二醇3350和7.66g交联聚维酮并预先共混合。1.6g二氧化硅在过筛穿过30目筛网之后，添加至粉末混合物中，并且再共混合5分钟。使用Thermo Scientific^TM Pharma 11双螺杆挤出机，在200-600mg/hr和123-124℃下，以400rpm螺杆速度对粉末共混物进行熔融制粒。通过使用Fitzmill，利用正向冲击和0.033"圆形筛网，以5000rpm研磨灰白色的不透明挤出物，获得颗粒。将研磨后的颗粒与剩余过筛后的二氧化硅、硬脂酸镁和表x中显示的不同量碳酸钠混合，分别产生配制物#1-4的粉末共混物。使用Carver压片机，以1000-1400lbs压缩力将每一个别最终共混物压缩成片。所制备的最终片剂配制物分别含有4:1、6:1、8:1和10:1w/w的化合物A与碳酸钠比率。使用相同的方法步骤，在Micro 27PH双螺杆挤出机中以中试规模制备化合物A与碳酸钠比率是2:1w/w的对照配制物(#5)的片剂。

将配制物#1-5的片剂放入带有螺旋盖的玻璃闪烁小瓶中，并分别在利用高温和高湿度的应力和加速测试条件下，即，分别在50℃/75％RH或40℃/75％RH下储存。使用含有2:1w/w的化合物A与无水碳酸钠比率的配制物#5作为对照，因为经显示，该配制物可提供足够抗胶凝特性和可接受的长期稳定性。在预定时间间隔获取片剂样品并分析含量、降解产物和水分含量。稳定性结果提供于图10中。由于降解产物内酰胺对配制物中pH值的变化最敏感，故将其用作稳定性能的指示。这项研究展示，尽管水分含量较高，但所有测试片剂配制物均具有与对照配制物相当的可接受稳定性。在抗胶凝剂(碳酸钠)水平低至化合物A的10％的情况下，分析结果和内酰胺降解物水平刚好分别在90-110％和0.5％的产品规格限值内。化合物A的一种降解产物是化合物B，该化合物具有内酰胺部分。内酰胺部分可以使用多种技术确定。在一个实施例中，内酰胺部分是使用逆相高效液相色谱(HPLC)并在275nm下用紫外光(UV)检测确定。HPLC系统由C8柱组成，流动速率是1.1mL/min。在整个分析中，柱温都保持在50℃。应用流动相A和B两种，其中流动相A是pH 5.3的三乙胺/乙酸缓冲溶液且水:三乙胺:乙酸的比率是100:0.1:0.06(v/v)，并且流动相B是乙腈。稀释剂是50:50(v/v)比率的三乙胺/乙酸缓冲溶液和乙腈。检测限标准品是在具有每毫升约0.06μg恶拉戈利游离形式的准确地已知浓度的稀释剂中制备。内酰胺部分的典型相对滞留时间(RRT)是约1.48并且归一化因子(NF)是1.08。

实例3：有关包括不同抗胶凝剂(pH调节剂)的配制物的稳定性研究

为了研究不同抗胶凝剂(pH调节剂)对配制物中化合物A的化学稳定性的影响，制备含有不同的化合物A与替代性pH调节剂精氨酸和Eudragit E PO比率的配制物如下：

表5.例示性配制物的组成

称取9.3g化合物A、0.75g聚乙二醇3350、0.75g交联聚维酮和2.325g精氨酸(配制物A)或4.65g Eudragit E PO(配制物B)并预先共混合。0.09g二氧化硅在过筛穿过30目筛网之后，添加至粉末混合物中，并且再共混合10分钟。添加0.15g硬脂酸镁并且再共混合一分钟。使用Carver压片机，以2000lbs压缩力将每一粉末共混物压缩成片。配制物A和B的最终片剂分别含有4:1和2:1w/w的化合物A与精氨酸和Eudragit E比率。配制物C不含抗胶凝剂。

将配制物A和B的片剂放入带有螺旋盖的玻璃闪烁小瓶中，并分别在利用高温和高湿度的应力和加速测试条件下，即，分别在50℃/75％RH或40℃/75％RH下储存。不含pH调节剂的配制物C用作对照。在预定时间间隔获取片剂样品并分析含量、降解产物和水分含量。稳定性结果提供于图11中。由于降解产物内酰胺对配制物中pH值的变化最敏感，故将其用作稳定性能的指示。

这项研究展示配制物A和B都具有可接受的稳定性，与对照配制物相当。使用精氨酸或Eudragit E作为pH调节剂，分析结果、片剂水分和内酰胺降解物水平的变化类似于对照配制物的变化。内酰胺水平完全在产品规格限值的0.5％范围内。

实例4：F2的药物动力学参数

进行研究以评估在空腹条件下单次剂量的F2、雌二醇(E2)和乙酸炔诺酮(NETA)的固定剂量组合的生物利用率。将一粒含有300mg F2片剂和1mg/0.5mg E2/NETA片剂的胶囊施用给36名成年健康绝经后女性。药物动力学参数显示于表4中。C_max、AUC_t和AUC_∞的数据以平均值(％CV)表示；T_max的数据以中值(min-max)表示；并且T_1/2的数据以调和平均值(伪sd)表示。

表6：300mg F2的药物动力学参数

实例A-1：在一小组患有子宫肌瘤和非显性子宫腺肌症的女性中恶拉戈利的功效和安全性

子宫腺肌症是良性子宫内膜组织在子宫肌肉组织内生长的一种雌激素依赖性疾病，并且伴随重度月经出血(HMB)和痛经。当子宫内膜组织，通常是子宫内层存在于子宫肌壁内并生长至子宫肌壁中时，子宫腺肌症就会发生。在每个月经周期中，移位的子宫内膜组织继续向往常一样作用，即变厚、破裂和出血。由此导致子宫扩大和疼痛，经期流量增多。症状最常在生育过后的育龄晚期开始。子宫腺肌症的成因尚不清楚，但该疾病典型地在闭经之后消失。对于因子宫腺肌症而经历严重不适的女性，某些治疗可能会有帮助，但子宫切除术是唯一的治愈方法。有时，子宫腺肌症是无症状的，即，不会引起病征或症状，或只是有轻度不适。在其它情况下，子宫腺肌症可能引起：重度月经出血或经期延长、严重痉挛性或尖锐的、刀割样盆腔疼痛(痛经)；持续整个经期的经痛且随着年龄增长而加重；性交时疼痛；以及经期血块流出。

在一小组患有UF和子宫腺肌症的女性中对恶拉戈利的功效和安全性进行分析。

患者和方法：在患有HMB(≥80毫升/月)和UF的绝经前女性中进行为期6个月的随机双盲、安慰剂对照的2组第2b期临床试验，评价恶拉戈利(第1组，每天两次[BID]，300mg；和第2组，每天一次[QD]，600mg)、恶拉戈利加0.5mg雌二醇(E2)/0.1mg乙酸炔诺酮(NETA)、以及恶拉戈利加1.0mg E2/0.5mg NETA的安全性和功效。在这一临床试验中研究的恶拉戈利包括化合物A的钠盐。

所有受试者都用超声进行评价，其中一部分还自愿接受MRI评价。如果女性有弥漫性或节段性子宫腺肌症为主要病况的证据(通过超声/MRI确定>50％的子宫肌层)，则将她们排除在研究之外。在基线时确定患有非显性子宫腺肌症(超声/MRI)的一小组女性中事后评价功效和安全性。由卫生产品(碱性血红素)定量月经失血量(MBL)。综合的主要终点是在持续28天治疗中HMB自基线减少≥50％且MBL<80mL的女性的比例。记录不良事件(AE)。

结果：在研究中所治疗的567女性中，有86名女性(15％；第1组，n＝32；第2组，n＝54)确定患有子宫腺肌症(超声和/或MRI)。确定患有子宫腺肌症的女性中的大部分(72％)是黑人并且有87％在基线时BMI≥25。第1组中在持续28天的治疗中HMB自基线减少≥50％且月经失血量(MBL)<80mL的女性的比例对于安慰剂(n＝10)是40％，对于恶拉戈利300mgBID(n＝5)是80％，对于恶拉戈利300mg BID加0.5mg E2/0.1mg NETA(n＝12)是83％，以及对于恶拉戈利300mg BID加1.0mg E2/0.5mg NETA(n＝5)是100％；并且第2组中所述比例对于安慰剂(n＝16)是13％，对于恶拉戈利600mg BID(n＝13)是92％，对于恶拉戈利600mgBID加0.5mg E2/0.1mg NETA(n＝14)是93％，以及对于恶拉戈利600mg BID加1.0mg E2/0.5mg NETA(n＝9)是89％。在第1组的安慰剂组(n＝10)中有90％且恶拉戈利治疗组(n＝22)中有77％以及在第2组的安慰剂组(n＝16)中有88％且恶拉戈利治疗组(n＝38)中有67％报告至少1例与研究药物相关或不相关的AE。

实例A-2：在患有症状的子宫腺肌症的女性中恶拉戈利的安全性和功效

在临床试验中评估恶拉戈利300mg BID与E2/NETA(雌二醇1mg/乙酸炔诺酮0.5mgQD)的组合相对于安慰剂在患有症状的子宫腺肌症的18-51岁绝经前女性中的安全性、功效和耐受性。

预期与反加治疗等效的恶拉戈利300mg BID可减轻患有症状的子宫腺肌症的女性的重度月经出血(HMB)和盆腔疼痛。也可使用先前所描述的反加和恶拉戈利的其它剂量治疗有症状的子宫腺肌症。

可发现恶拉戈利有效且安全的评价的各种方面可包含以下：

(a)在第6个月，重度月经出血减少至＜80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；

(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线减轻>30％)。这一评估还将考虑其它联合用药，如镇痛剂；

(c)在第3个月，重度月经出血减少至＜80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(d)在第12个月，重度月经出血减少至＜80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)。这一评估还将考虑其它联合用药，如镇痛剂；

(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线变化；

(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；

(h)持续整个月经期的经痛的抑制；

(i)性交时的疼痛减少；或

(j)在月经期间流出的血块减少。

安全性评价可包含体检、生命体征、子宫内膜评估(子宫内膜厚度和活检)、盆腔超声[TAU(经腹部超声)/TVU(经阴道超声)]、临床实验室测试及不良事件监测。

实例A-3：在子宫内膜异位症相关病况中恶拉戈利的安全性和功效.

(I)恶拉戈利是一种经口施用的短效、选择性非肽小分子GnRH受体拮抗剂，它通过竞争性结合至垂体腺中的GnRH受体来阻断内源性GnRH信号传导。施用恶拉戈利引起促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平的剂量依赖性抑制，使得卵巢性激素雌二醇和孕酮的血液水平降低。LH和FSH抑制在施用的数小时内开始并且在中止恶拉戈利后很容易逆转。

(a)药效学：对排卵和雌二醇的影响

在对健康女性进行的3个月经周期研究的过程期间，恶拉戈利150mg QD和200mgBID分别引起约50％和32％的排卵率。在对患有子宫内膜异位症的女性进行的第3期研究中，对于恶拉戈利150mg QD观察到雌二醇的部分抑制，达到约50pg/mL，而在用恶拉戈利200mg BID治疗之后，观察到雌二醇的几乎完全抑制，达到约12pg/mL。

(b)恶拉戈利对QT间期的影响

恶拉戈利不延长QTc间期。在活性对照(莫西沙星(moxifloxacin)400mg)全面QT研究中评价恶拉戈利(最多1200mg)对QTc间期的影响。在17至23倍(分别相对于200mg BID和150mg QD方案)的恶拉戈利治疗浓度下，恶拉戈利不会延长QTc间期。

(II)在健康受试者中恶拉戈利的药物动力学特性提供于表A-1中。稳态药物动力学参数呈现于表A-2中。

表A-1.在健康受试者中恶拉戈利的药物动力学特性

表A-2.恶拉戈利的平均(％CV)稳态药物动力学参数

(III)特定人群的药物动力学

(a)肾脏损害

恶拉戈利暴露量(Cmax和AUC)未因肾脏损害而改变。患有中度至重度或终末期肾脏疾病的女性(包含接受透析的女性)的平均暴露量与具有正常肾脏功能的女性是类似的。

(b)肝损害

具有正常肝功能的女性与具有轻度肝损害的女性之间的恶拉戈利暴露量(Cmax和AUC)是类似的。具有中度和重度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量分别是具有正常肝功能的女性的暴露量的约3倍和7倍。

(IV)药物相互作用研究

用恶拉戈利和可能共施用的其它药物以及用常用作药物动力学相互作用的探针的药物执行药物相互作用研究。表A-3和A-4概述了当将恶拉戈利与其它药物共施用时的药物动力学效应，显示出潜在地临床相关变化。

表A-3.药物相互作用：在共施用的药物存在下恶拉戈利的药物动力学参数变化

表A-4.药物相互作用：在恶拉戈利存在下共施用药物的药物动力学参数变化

(V)药物相互作用

(a)恶拉戈利影响其它药物的可能性

恶拉戈利是一种细胞色素P450(CYP)3A酶的弱至中度诱导剂。与恶拉戈利共施用可降低作为CYP3A底物的药物的血浆浓度。

恶拉戈利在200mg BID或更高量，如在300mg BID或400mg QD或600mg QD下是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。与恶拉戈利200mg BID共施用可增加作为P-gp底物的药物的血浆浓度。

(b)其它药物影响恶拉戈利的可能性

恶拉戈利是CYP3A、P-gp和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1的底物。当将恶拉戈利与抑制CYP3A或P-gp的药物共施用时，预期不会产生有临床意义的相互作用。

将恶拉戈利与诱导CYP3A的药物共施用可降低恶拉戈利血浆浓度。

将恶拉戈利与抑制OATP1B1的药物共施用可增加恶拉戈利血浆浓度。在恶拉戈利200mg BID方案中不推荐使用强效OATP1B1抑制剂。

(c)确定的和其它潜在的药物相互作用

表A-5提供了共施用恶拉戈利对伴随药物的浓度的影响以及伴随药物对恶拉戈利的影响。

表A-5.基于药物相互作用试验确定的药物相互作用

参见临床药理学，表A-3和A-4。

箭头的方向指示AUC变化的方向(↑＝增加，↓＝降低)。

(d)没有观察到与恶拉戈利具有临床上显著的相互作用的药物

当将恶拉戈利与以下药物共施用时无需调整剂量：酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、舍曲林(sertraline)以及炔诺酮(norethindrone)或其它纯助孕素避孕药。

(VI)非临床毒理学

(a)癌发生

为期2年的致癌性研究(在小鼠和大鼠中进行)披露，小鼠的肿瘤在任何剂量下都没有增加，但在大剂量(关于女性的200mg BID的安全边际的13倍)下，大鼠的甲状腺(雄性和雌性)和肝(仅雄性)肿瘤出现增加。大鼠肿瘤被鉴别为有物种特异性的并且与人类的相关性可忽略。这一结论是基于后续甲状腺和肝影响相关调查研究，该研究旨在证明甲状腺和肝肿瘤可能对大鼠具有特异性，并且通过在大剂量下诱导肝药物代谢酶而发生。

(b)致突变

已使用体外和体内测试系统，用恶拉戈利执行致突变性研究。这些研究并未提供致突变或致染色体断裂潜力的证据。

(c)生育力损害

在用大鼠和猴进行的研究中评价对生育力和生殖器官的影响，当针对GnRH受体结合亲和力的物种差异进行调整时，大鼠的血浆浓度低于在MRHD下的AUC，而猴的血浆浓度低于约0.28倍至9.9倍。在大鼠中，在生育力研究(每天剂量50、150、300mg/kg)中没有影响，但在重复剂量研究(每天剂量600、800mg/kg)中观察到卵巢复旧和卵巢内黄体减少。在猴重复剂量研究(每天75、150、300和600mg/kg)中，在所有剂量下都观察到生殖器官(子宫颈、子宫和阴道)的可逆萎缩。基于恶拉戈利在人体内的药理学作用，可预期对女性生殖力的可逆影响。

(VII)临床研究

在对1686名绝经前女性(研究EM-I和EM-II)进行的两项国际双盲安慰剂对照研究中以及在两项无对照的参加者不知情扩展研究(研究EM-III和EM-IV)中展示了恶拉戈利150mg QD和200mg BID在管理子宫内膜异位症和相关疼痛方面的功效。每项安慰剂对照研究均评估了在6个月的治疗内子宫内膜异位症相关疼痛的减轻情况。完成研究EM-I和EM-II的女性中有超过75％被招收入扩展研究中，再经历6个月的治疗期。治疗后，对受试者进行长达12个月的随访。参见图3-7.

(a)疼痛减轻

共同主要功效终点是在第3个月时经历痛经和与月经无关的盆腔疼痛(又称为非经期盆腔疼痛[NMPP])的反应者相较于安慰剂的比例。初步分析使用日记独立地评价了这些终点，该日记要求患者评估在过去24小时里的疼痛情况以及该疼痛对其每天活动的影响。每天子宫内膜异位症疼痛影响量表由患者报告的无、轻度、中度或重度疼痛水平(分别与0分至3分相关)组成并且包含各分数的功能成分。

如果女性经历有临床意义的痛经和/或NMPP减轻且针对子宫内膜异位症相关疼痛使用的镇痛剂没有增加，则将她们定义为反应者。

在第3个月时，相对于安慰剂，较高比例的用恶拉戈利150mg QD或200mg BID治疗的女性是痛经和NMPP的反应者，且反应程度与剂量相关。观察到功效持续至第6个月[参见表A-6]。

使用每天子宫内膜异位症疼痛影响量表评价性交疼痛作为次要终点。

在第3个月至第6个月，相对于安慰剂，较高比例的用恶拉戈利200mg BID治疗的女性报告有临床意义的性交疼痛减轻。

表A-6.在研究EM-I和EM-II中使用每天子宫内膜异位症疼痛影响量表测定的在第3个月和第6个月时痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛反应者

的比例和数量

从第1个月开始且持续至第6个月，两个恶拉戈利治疗组都显示痛经分数自基线平均减少，在统计上显著高于安慰剂。

在这些研究中的女性还使用数字评价量表(Numeric Rating Scale，NRS)提供每天其子宫内膜异位症疼痛的自我评估，分数范围从0分(无疼痛)至10分(最严重疼痛)。在第3个月和第6个月时，相较于安慰剂，服用恶拉戈利150mg QD和200mg BID的女性报告NRS分数的高度统计(p<0.001)显著降低。

在两项参加者不知情扩展研究EM-III和EM-IV中，使最初在对照研究EM-I和EM-II中服用恶拉戈利的患者维持其剂量，展示了痛经、NMPP和性交疼痛的总计12个月的持久改善。在研究EM-IV中，当将恶拉戈利与和不与食物一起服用时，功效得到维持。

由研究EM-II得到的关于功效终点的结果与在研究EM-I中观察到的结果一致。

(b)止痛药的使用减少

在这些研究中，服用恶拉戈利200mg BID的女性使用的治疗其子宫内膜异位症相关疼痛的阿片类(氢可酮(hydrocodone)加乙酰胺苯酚(acetaminophen))或萘普生(naproxen)急救用药物的量相较于基线时所需的量有所减少。此外，服用恶拉戈利200mgBID的女性每月使用阿片类或萘普生急救用药物的天数百分比相较于服用安慰剂的女性也有显著降低。在服用恶拉戈利150mg QD的女性中未能一直观察到这些影响。参见图7。与安慰剂相比较，在第3个月至第6个月时，200mg BID恶拉戈利组的平均每天阿片类药丸量的变化百分比自基线显著减少。疼痛减轻可通过止痛药，如处方药阿片类药物或非类固醇抗炎剂(NSAID)、或非处方药如萘普生或乙酰胺苯酚使用减少来反映。一天一次或一天两次施用150mg也有望减少止痛药的摄入并且显示疼痛减轻的效果，类似地，无论是一天一次还是一天两次施用300mg剂量都有望减少止痛药的摄入并显示疼痛减轻的效果。在两项第3期试验中进行的这一有关急救用镇痛剂使用的汇集分析中，与安慰剂相比较：(1)恶拉戈利150QD和200BID两种剂量都显示服用急救用阿片类药物的天数百分比显著降低；(2)200mg BID恶拉戈利剂量显示每天药丸数量的平均百分比显著降低；(3)各恶拉戈利组中较少女性的阿片类药物剂量增加且较多女性具有减少或稳定的阿片类药物剂量。

在EM-1和EM-2中，59％和60％的患者在基线时使用阿片类急救用镇痛剂止痛。在基线时使用的阿片类急救用镇痛剂主要是

氢可酮/乙酰胺苯酚(HC/APAP)和可待因/APAP，规格分别是5/300-325mg和30/300-500mg。在EM-1中，在基线时服用阿片类药物的所有患者中，服用HC/APAP和可待因/APAP的比例分别是98％和2％。在EM-2中，在基线时服用阿片类药物的所有患者中，50％服用HC/APAP，16％服用可待因/APAP，3％服用可待因，并且32％服用曲马多/APAP。

(c)对出血模式的影响

对月经出血模式的影响

使用电子日记评价恶拉戈利对月经出血的影响，持续长达12个月，在日记中，受试者将其月经出血流量(如果在过去24小时内发生)分类为点滴出血、轻度出血、中度出血或重度出血。恶拉戈利使报告月经出血的受试者的平均出血和点滴出血天数以及出血强度出现剂量依赖性减少。

表B-3：在第3个月时平均出血/点滴出血天数和平均强度分数

恶拉戈利还展示在治疗期内停经女性(定义为在56天的时间间隔中无出血或点滴出血)的百分比出现剂量依赖性增加。在前六个月治疗期间，停经的发生率范围对于每天一次150mg恶拉戈利是6-17％，对于每天两次200mg恶拉戈利是13-52％且对于安慰剂是小于1％。在第二个6个月治疗期间，停经的发生率范围对于每天一次150mg恶拉戈利是11-15％且对于每天两次200mg恶拉戈利是46-57％。

在用每天一次150mg恶拉戈利治疗6个月之后，59％、87％和95％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。在用每天两次200mg恶拉戈利治疗6个月之后，60％、88％和97％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。

在用每天一次150mg恶拉戈利治疗12个月之后，77％、95％和98％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。在用每天两次200mg恶拉戈利治疗12个月之后，55％、91％和96％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。

(VII)哺乳

风险总结：尚未进行用于评估恶拉戈利对产奶的影响、它在母乳中存在与否或它对母乳喂养的儿童的影响的人类研究。尚不清楚恶拉戈利和其代谢物是否存在于人类乳汁中、是否影响人类产奶或是否对母乳喂养的婴儿有影响。

(a)在大鼠中，恶拉戈利极少通过乳汁分泌。

母乳喂养在发育和健康方面益处应当与母体对恶拉戈利的临床需求和恶拉戈利对母乳喂养的儿童带来的任何潜在不良作用结合考虑。

(b)数据：动物数据

对怀孕大鼠的整个妊娠期和哺乳期提供含恶拉戈利的饮食以达到每天400mg/kg的恶拉戈利剂量。在哺乳期间，将母鼠与仔鼠分成限制性喂养组和非限制性喂养组，以确定恶拉戈利是否在母乳中有分泌。在产后第10天和第20天，限制性喂养仔鼠的恶拉戈利血浆浓度无法测量。在非限制性喂养组的仔鼠中，恶拉戈利血浆浓度是可测量的，并且是母体血浆浓度的约1％。使用仔鼠的血浆浓度作为通过哺乳暴露的替代选择，恶拉戈利被认为在乳汁中分泌极少。

(IX)不良反应

(a)临床试验经历

由于临床试验是在变化极大的条件下进行，故在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在两项为期六个月的安慰剂对照临床研究(研究EM-I和研究EM-II)中评价恶拉戈利的安全性，在研究中，总计952名女性用150mg QD或用200mg BID治疗。人群的年龄范围是18-49岁。完成六个月的治疗并且满足入选标准的女性在两项为期六个月的参加者不知情扩展研究中继续治疗，总治疗持续时间长达12个月。

(b)导致研究中断的不良反应(>1％)

在两项对照研究(EM-I和EM-II)中，5.5％的用150mg QD恶拉戈利治疗的患者和9.6％的用200mg BID恶拉戈利治疗的患者因不良反应而中断治疗。两种剂型的中断最常归因于热潮红(0.8％和2.5％)和恶心(0.8％和1.5％)。大部分因热潮红和恶心而中断治疗的情况是在治疗的前2个月内发生的。在对照研究中接受了6个月的150mg QD恶拉戈利之后，没有女性在扩展研究期间因热潮红而中断该剂型。

(c)常见不良反应：

在所述两项安慰剂对照研究中，在任一恶拉戈利剂量组中≥5％的女性报告不良反应，且频率高于安慰剂的不良反应提供于下表A-7中。

表A-7.在研究EM-I和EM-II中在至少5％患者(任一恶拉戈利剂量组)中发生且大于安慰剂的治疗期不良反应的患者的百分比

如表A-7中所示，在扩展研究中，不良反应谱与在安慰剂对照研究中提出的类似。

(d)不太常见的不良反应：

在EM-I和EM-II中，在任一恶拉戈利剂量组中≥3％和＜5％的女性报告不良反应且大于安慰剂的不良反应包含：

a)调查：体重增加；

b)精神病症：抑郁、易怒、性欲下降、情绪波动；

c)胃肠道病症：腹泻、腹痛、便秘；

d)神经系统病症：头晕；或

e)皮肤和皮下组织病症：盗汗。

热潮红事件与剂量相关且大部分都被评估为轻度至中度。所有其它不良事件在两种剂量恶拉戈利之间是相当的。添加低剂量激素反加疗法可减少如热潮红之类与雌激素减少相关的症状的发生。

(e)骨矿物质密度变化

在安慰剂对照和扩展临床研究中，通过DXA测量BMD。来自这些研究的腰椎BMD数据呈现于表A-8中。在其它解剖部位(股骨颈、全髋关节)处观察到的BMD变化一般小于腰椎。

表A-8.骨矿物质密度自基线的平均变化百分比以及腰椎Z分数≤-1.5的受试者的百分比

在12个月的恶拉戈利治疗之后，服用150mg日剂量的患者都不具有低于-2.0的正常下限的Z分数且服用200mg BID剂量的患者中不到1％有所述Z分数。在两个恶拉戈利治疗组中，在三个DXA部位处的BMD在治疗后第6个月和第12个月逐渐恢复：腰椎、全髋关节和股骨颈。

由暴露量-反应模型得到的额外分析显示，对于恶拉戈利150mg QD，预测的平均(95％CI)Z分数在第12个月和第24个月分别是0.23(0.01-0.45)和0.18(-0.04-0.40)。模型预测，在开始用恶拉戈利150mg QD治疗3个月，然后剂量增加至200mg BID的受试者中，预测的平均(95％CI)Z分数在第6个月和第12个月分别是0.23(-0.01-0.47)和0.11(-0.13-0.36)。

(f)治疗期间的实验室值变化

(i)脂质

尽管在恶拉戈利治疗期间观察到总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及甘油三酯的剂量依赖性增加，但这些值一般保持在正常范围内。

脂质增加典型地在开始恶拉戈利疗法之后1至2个月内发生并且之后在12个月内保持稳定。在停止治疗之后一个月，升高的脂质水平回到基线。

LDL-C自治疗前基线的平均增加量对于150mg QD是5.25mg/dL且对于200mg BID是13.10mg/dL。HDL-C自治疗前基线的平均增加量对于150mg QD是2.24mg/dL且对于200mgBID是4.16mg/dL。在6个月的恶拉戈利治疗之后，甘油三酯自治疗前基线的平均增加量对于150mg QD是0.42mg/dL且对于200mg BID是11.08mg/dL。

由于LDL-C和HDL-C都增加，使得脂质比率的变化极小。

脂质谱应当根据当前的临床实践指南进行评估和管理。

(ii)子宫内膜安全性

在研究EM-I和其扩展研究中，在第6个月和第12个月对受试者执行子宫内膜活检。结果指示增生和分泌活检模式的剂量依赖性减少以及静止的/最小刺激的活检模式增加。基线后没有异常活检发现，如子宫内膜增生或癌症。

基于经阴道超声，在对健康女性进行的3个月经周期研究过程期间，恶拉戈利150mg QD和200mg BID使平均子宫内膜厚度相较于治疗前值有剂量依赖性减小。

(X)骨矿物质密度降低

恶拉戈利以剂量依赖性方式降低血清雌二醇水平，同时可能伴随骨矿物质密度(BMD)的剂量依赖性降低。在停止治疗之后6个月和12个月时，BMD逐渐恢复[参见不良反应(6.1)]。

在连续使用12个月之后，通过双能x射线吸收测定法(DXA)评估BMD。如果BMD Z分数小于-2.0，则中断恶拉戈利，直至BMD在与年龄相适应的范围内。

如果使用恶拉戈利超过12个月，则建议如临床上所指示来评估BMD。在针对持续长期使用恶拉戈利的女性进行的效应/风险评估中应考虑绝经前女性的BMD损失。

对于低BMD风险较大的患者，相较于每年评估BMD，考虑更早进行评估。风险因子包含：每天两次服用恶拉戈利200mg；在前一恶拉戈利治疗过程之后Z分数小于-2.0；预先使用GnRH激动剂；代谢性骨病；长期酒精和/或烟草使用；神经性厌食症；强烈的骨质疏松症家族史；或长期使用可减小骨量的药物，如抗惊厥剂或皮质类固醇。

尽管尚无有关解决钙和维生素D是否能减少使用恶拉戈利的女性的BMD损失的研究，但所有患者应当摄入足够的钙和维生素D。

用GnRH类似物或恶拉戈利(在其他人群中)进行的临床研究表明，使用低剂量激素反加疗法(雌激素/助孕素或乙酸炔诺酮)可有效地减少单独使用这些药剂时出现的骨矿物质损失。

(XI)剂量和施用

(a)剂量信息

恶拉戈利将以150mg片剂(每天一次，QD)或200mg片剂(每天两次，BID)、150mgBID、300mg BID或400mg QD或600mg QD形式使用，与或不与食物一起口服。

(b)剂量建议

基于症状的严重程度和治疗目的，使用最低有效剂量[参见临床研究(VII)]。恶拉戈利治疗可在患者月经周期间的任何时间开始。

表B-1.在一个实施例中，推荐的使用剂量和持续时间

具有轻度肝损害(Child-Pugh A级)的女性无需调整恶拉戈利剂量。

相较于具有正常肝功能的女性，具有中度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量要高约3倍，并且具有重度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量要高约7倍。由于这些增加的暴露量和骨质流失的风险：建议具有中度肝损害(Child-Pugh B级)的女性每天一次使用恶拉戈利150mg，并且治疗持续时间限制于6个月。不建议具有中度肝损害的女性每天使用恶拉戈利200mg两次。具有重度肝损害(Child-Pugh C级)的女性禁忌使用恶拉戈利。

每片含有155.2mg恶拉戈利钠，相当于150mg恶拉戈利。每片含有207.0mg恶拉戈利钠，相当于200mg恶拉戈利。

(c)肾脏损害

具有任何程度肾脏损害或患有末期肾病的女性(包含接受透析的女性)无需调整恶拉戈利剂量[参见特定人群用药和临床药理学]。

(d)肝损害

具有轻度肝损害(Child-Pugh A级)的女性无需调整恶拉戈利剂量。建议具有中度肝损害(Child-Pugh B级)的女性使用恶拉戈利150mg QD方案；不建议使用200mg BID方案。

具有重度肝损害(Child-Pugh C级)的女性禁忌使用恶拉戈利。

肝转氨酶升高

在临床试验中，使用恶拉戈利出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)的剂量依赖性升高，达到参考范围上限的至少3倍。建议使用最低有效剂量的恶拉戈利。另外，如果出现可能反映肝损伤的症状或病征，如黄疸，则应指导患者即时就医。即时评价患者在肝检查中的升高情况，以确定继续治疗的益处是否高过风险。

在安慰剂对照临床试验(研究EM-1和EM-2)中，在ORILISSA治疗期间，血清ALT出现剂量依赖性无症状升高，达到参考范围上限的至少3倍(每天一次150mg-1/450，0.2％；每天两次200mg-5/443，1.1％；安慰剂-1/696，0.1％)。在扩展试验(研究EM-3和EM-4)中观察到类似的增加。

(e)自杀念头、自杀行为以及情绪障碍加重

使用恶拉戈利的受试者的抑郁和情绪变化的发生率高于安慰剂，并且有自杀或抑郁史的恶拉戈利使用者的抑郁发生率高于无此类病史的使用者。应当对有抑郁症状的患者进行评价以确定继续治疗的风险是否高过益处。具有新出现或恶化的抑郁、焦虑或其它情绪变化的患者应酌情咨询心理健康专家。有自杀念头和行为的患者应立即就医。如果发生此类事件，则应当重新评价继续使用恶拉戈利的益处和风险，并且任选地，应当随着恶化或严重的抑郁、焦虑、情绪变化或自杀念头而停止使用恶拉戈利。

在安慰剂对照试验(研究EM-1和EM-2)中，恶拉戈利与不良情绪变化相关，特别是在有抑郁史的患者中。

表B-2.研究EM-1和EM-2中的自杀念头、自杀行为和情绪障碍

实例A-4.恶拉戈利减轻中度至重度子宫内膜异位症疼痛患者的疲劳：

进行第III期研究以评估恶拉戈利在有临床意义地减轻疼痛和其它症状方面的作用。提供的数据检查了恶拉戈利对具有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的疲劳的影响。在三个组的研究中，第一组包括接受安慰剂的女性，第二组包括每天一次接受150mg恶拉戈利的女性，并且第三组包括每天两次接受200mg恶拉戈利的女性。预期每天一次或每天两次300mg以及每天一次600mg，或类似剂量将类似地显示出疲劳减轻。疲劳是使用患者报告结果测量信息系统

疲劳简表(SF)6a评估。六个项目评估了一系列自我报告的症状，从轻度、主观疲劳感至无法抵抗的持续疲惫感，这可能会减弱人们执行每天活动和正常功能的能力。该领域分为疲劳经历(频率、持续时间和强度)以及疲劳对身体、心理和社交活动的影响。所有项目都是评估前七天内的疲劳情况。对每个问题的答复都以5项Likert量表提交：1-“完全没有”；2-“一点点”；3-“稍微有点”；4-“相当多”；以及5-“非常多”。调查问卷是在基线时以及第1个月、第3个月和第6个月施用的。较低的分数指示较少的疲劳。事后，将疲劳SF-6a原始分数转换成T分数。T分数将5项原始分数重缩放成标准化分数，使得普通人群具有平均值50和标准差(SD)10。

分析：比较每种有效治疗(恶拉戈利150mg QD和200mg BID)与安慰剂之间PROMIS疲劳SF-6a T分数自基线的变化。利用单因素协方差分析(ANCOVA)。ANCOVA控制治疗作为主效应。基线疲劳SF-6a T分数被包含作为协变量。

具有子宫内膜异位症相关疼痛的女性中疲劳的医学需求仍有待满足。基线时，本研究中的女性的疲劳水平比普通人群中的女性平均要低1SD。相较于安慰剂，恶拉戈利以剂量依赖性方式改善具有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的疲劳。参见图8。利用两种剂量的恶拉戈利在第3个月和第6个月时观察到PROMIS疲劳SF-6a T分数相对于安慰剂有统计显著的降低。使用200mg恶拉戈利早在第1个月也观察到疲劳的统计显著降低。参见图9。预期以上描述的所有治疗剂量的恶拉戈利都会减轻罹患中度至重度子宫内膜异位症的女性的疲劳。

实例5：恶拉戈利钠溶液的凝胶形成和pH值

在试管中，将1.23克恶拉戈利钠添加至2mL纯化水中。据观察，恶拉戈利钠在溶解过程期间开始形成凝胶。为便于继续溶解，搅拌溶液并使用刮勺不断地分散凝胶。使用校准过的pH计在存在未溶解的固体的情况下测量溶液的pH值。溶液的pH值在20℃下是9.80。

应理解，前述详细描述和随附实例仅仅是示例性的并且不认为是对本发明范围的限制，本发明的范围仅由随附权利要求书以及其等效物限定。对所公开的实施例的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这类改变和修改，包含但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间物、合成、配制物或方法有关的那些改变和修改，或此类改变和修改的任何组合，可在不脱离本发明的精神和范围情况下实行。

以上引用的所有参考文献(专利和非专利)都以引用的方式并入本专利申请中。有关这些参考文献的论述仅旨在总结其作者所提出的主张。不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或完全是现有技术)。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (62)

1.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包括4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的可熔粘合剂。

2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述药学上可接受的可熔粘合剂选自由以下组成的组：聚乙二醇、羟丙基纤维素、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯以及泊洛沙姆。

3.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述药学上可接受的可熔粘合剂能与4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐混合。

4.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中所述药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约0.5重量％至约20重量％，优选地占所述固体药物组合物约2重量％至约10重量％。

5.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物还包括崩解剂。

6.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自由以下组成的组：交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约30重量％，优选地占所述固体药物组合物约3重量％至约10重量％，更优选地占所述固体药物组合物约4重量％至约6重量％。

8.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物还包括助流剂。

9.根据权利要求8所述的固体药物组合物，其中所述助流剂是胶态二氧化硅。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的固体药物组合物，其中所述助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约5重量％，优选地占所述固体药物组合物约0.2重量％至约3重量％。

11.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物还包括pH调节剂。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述pH调节剂是碱金属或碱土金属氢氧化物，或具有pKa 6的弱碱，或聚合物碱、阳离子性树脂、或碱金属或碱土金属盐，优选地是碳酸钠。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的固体药物组合物，其中化合物A或其盐与所述pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1，如约2:1至约10:1、或约2:1至约8:1、或约2:1至约6:1、或约2:1至约4:1、或约2:1至约1:1。

14.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中化合物A或所述其药学上可接受的盐的存在量占所述固体药物组合物约40重量％至约80重量％，优选地其存在量占所述固体药物组合物约50重量％至约70重量％。

15.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，所述固体药物组合物在约60分钟内释放至少约80％的化合物A或所述其药学上可接受的盐。

16.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物组合物，其中所述药物组合物包括化合物A的盐。

17.根据权利要求16所述的固体药物组合物，其中所述化合物A的盐是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

18.根据权利要求16所述的固体药物组合物，其中所述化合物A的盐是无定形的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

19.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包括约200mg的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及聚乙二醇，其中所述固体药物组合物中所述聚乙二醇的存在量是约2％至约20％。

20.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包括约300mg的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及聚乙二醇，其中所述固体药物组合物中所述聚乙二醇的存在量是约2％至约20％。

21.根据权利要求19或权利要求20所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇3350。

22.根据权利要求19至21中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括pH调节剂。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述pH调节剂是碱金属或碱土金属氢氧化物、或碱金属或碱土金属盐，优选地是碳酸钠。

24.根据权利要求19至23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括化合物A的盐。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是无定形的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

27.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：

在固体基质，如在无定形固体分散体中的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的可熔粘合剂；

pH调节剂；

崩解剂；以及

助流剂；

其中所述pH调节剂、所述崩解剂和所述助流剂在固体分散体的外部。

28.根据权利要求27所述的固体药物组合物，其中所述药学上可接受的可熔粘合剂选自由以下组成的组：聚乙二醇3350、羟丙基纤维素和泊洛沙姆188。

29.根据权利要求27或权利要求28所述的固体药物组合物，其中所述药学上可接受的可熔粘合剂的存在量占所述固体药物组合物约1重量％至约20重量％，优选地占所述固体药物组合物约2重量％至约10重量％。

30.根据权利要求27所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自由以下组成的组：交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素。

31.根据权利要求27至30中任一项所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂的存在量占所述固体药物组合物约2重量％至约10重量％，优选地占所述固体药物组合物约3重量％至约6重量％。

32.根据权利要求27所述的固体药物组合物，其中所述助流剂是胶态二氧化硅。

33.根据权利要求27至32中任一项所述的固体药物组合物，其中所述助流剂的存在量占所述固体药物组合物约0.1重量％至约5重量％，优选地占所述固体药物组合物约1重量％至约3重量％。

34.根据权利要求27所述的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物还包括pH调节剂。

35.根据权利要求34所述的固体药物组合物，其中所述pH调节剂是碱金属或碱土金属氢氧化物、或碱金属或碱土金属盐，优选地是碳酸钠。

36.根据权利要求34或权利要求35所述的固体药物组合物，其中所述化合物A或其盐与所述pH调节剂的重量比是约1:1至约10:1，如约2:1至约10:1、或约2:1至约8:1、或约2:1至约6:1、或约2:1至约4:1、或约2:1至约1:1。

37.根据权利要求27至36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括化合物A的盐。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

39.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是无定形的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。

40.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：

(a)约55重量％至约60重量％的无定形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；

(b)约4重量％至约6重量％的药学上可接受的亲水性可熔聚合物；

(c)约25重量％至约35重量％的pH调节剂；

(d)约4重量％至约6重量％的崩解剂；

(e)约0.1重量％至约2重量％的助流剂；以及

(f)约0.5重量％至约1.5重量％的润滑剂。

41.根据权利要求40所述的固体药物组合物，其中所述药学上可接受的亲水性可熔聚合物是聚乙二醇，优选地是聚乙二醇3350。

42.根据权利要求40或权利要求41所述的固体药物组合物，其中所述pH调节剂是碳酸钠，优选地是碳酸钠单水合物。

43.根据权利要求40至42中任一项所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂是交联聚维酮。

44.根据权利要求40至43中任一项所述的固体药物组合物，其中所述助流剂是胶态二氧化硅。

45.根据权利要求40至44中任一项所述的固体药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

46.一种治疗子宫内膜异位症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至45中任一项所述的固体药物组合物。

47.一种治疗子宫肌瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至45中任一项所述的固体药物组合物。

48.一种用于提供对患有子宫内膜异位症或子宫肌瘤的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至45中任一项所述的固体药物组合物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述女性患者体内的雌二醇水平低于约50pg/mL。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述女性患者体内的雌二醇水平低于约20pg/mL。

51.一种治疗非显性子宫腺肌症或有症状的子宫腺肌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至45所述的药物组合物。

52.根据权利要求51所述的方法，其中化合物A是一天两次给与300mg或一天一次给与600mg。

53.根据权利要求51所述的方法，其中所述非显性子宫腺肌症或有症状的子宫腺肌症的治疗包括：

(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；

(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线>30％减轻)；

(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)；

(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线减小；

(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；

(h)持续整个月经期的经痛的抑制；

(i)性交时的疼痛减少；或

(j)在月经期间流出的血块减少。

54.一种治疗患有症状的子宫腺肌症的女性的重度月经出血和盆腔疼痛的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括约300mg的化合物A等效物，其中所述组合物包含：

(g)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；

(h)约16.7重量％的碱金属盐；以及

(i)约51.1重量％的一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂包括粘合剂、水溶性填充剂、润滑剂以及薄膜包衣。

55.根据权利要求54所述的方法，所述方法包括：

(a)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；

(b)约2.9重量％的粘合剂；

(c)约16.7重量％的碱金属盐；

(d)约41.6重量％的水溶性填充剂；

(e)约1.8重量％的润滑剂；以及

(f)约3.8重量％的薄膜包衣。

56.根据权利要求54所述的方法，其中所述治疗还包括选自由以下组成的组的反加疗法：雌二醇、乙酸炔诺酮或其组合。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述反加疗法包括1mg雌二醇、0.5mg乙酸炔诺酮或其组合，并且其中所述反加疗法是一天一次施用给有需要的患者。

58.根据权利要求54所述的方法，其中所述有症状的子宫腺肌症的治疗包括：

(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；

(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线>30％减轻)；

(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)；

(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线减小；

(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；

(h)持续整个月经期的经痛的抑制；

(i)性交时的疼痛减少；或

(j)在月经期间流出的血块减少。

59.一种治疗患有非显性子宫腺肌症的女性的重度月经出血和盆腔疼痛的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括约300mg的化合物A等效物，其中所述组合物包含：

a)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；

b)约16.7重量％的碱金属盐；以及

c)约51.1重量％的一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂包括粘合剂、水溶性填充剂、润滑剂以及薄膜包衣。

d)根据权利要求85所述的方法，所述方法包括：

e)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；

f)约2.9重量％的粘合剂；

g)约16.7重量％的碱金属盐；

h)约41.6重量％的水溶性填充剂；

i)约1.8重量％的润滑剂；以及

j)约3.8重量％的薄膜包衣。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述治疗还包括选自由以下组成的组的反加疗法：雌二醇、乙酸炔诺酮或其组合。

61.根据权利要求59所述的方法，其中所述反加疗法包括1mg雌二醇、0.5mg乙酸炔诺酮或其组合，并且其中所述反加疗法是一天一次施用给有需要的患者。

62.根据权利要求59所述的方法，其中所述非显性子宫腺肌症的治疗包括：

(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；

(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线>30％减轻)；

(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；

(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)；

(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线减小；

(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；

(h)持续整个月经期的经痛的抑制；

(i)性交时的疼痛减少；或

(j)在月经期间流出的血块减少。

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