KR20230028732A - 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제의 복합 고형 경구 투여 형태 - Google Patents
고나도트로핀 방출 호르몬 길항제의 복합 고형 경구 투여 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 40 mg의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약제를 갖는 복합 고형 경구 투여 형태를 포함한다. 또한, 고형 경구 투여 형태를 제조하고 사용하기 위한 공정이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 29일에 출원된 미국 가출원 제63/032,469호의 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
분야
본 개시는 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 길항제와 하나 이상의 호르몬 대체 약제의 복합 고형 경구 투여 형태에 관한 것이다. 이러한 투여 형태는 일반적으로 골 무기질 밀도 손실과 같은 GnRH 길항제와 관련된 부작용을 완화시키거나 피하면서 호르몬 민감성 병태의 비수술적 치료를 제공할 수 있다. 특히, 본 개시는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 호르몬 대체 약제의 복합 경구 투여 형태에 관한 것이다. 소정의 투여 형태에서, 하나 이상의 호르몬 대체 약제는 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 또는 둘 다를 포함한다.
자궁 섬유종, 자궁내막증, 선근증, 월경 과다 또는 자궁 섬유종, 자궁내막증 또는 선근증과 관련된 통증과 같은 여성 생식계의 호르몬 민감성 질환은 많은 여성의 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 이들 병태는 호르몬에 민감하므로, GnRH 작용제(GnRH 수용체 작용제) 또는 GnRH 길항제(GnRH 수용체 길항제)를 사용하여 에스트로겐 또는 프로게스테론과 같은 하나 이상의 호르몬을 조절하는 것을 포함하는 치료 방법에 대한 관심이 있다. 호르몬 억제의 심각한 부작용을 피하면서 하나 이상의 증상을 완화시키는 에스트로겐과 프로게스테론의 균형을 달성하는 것은 어렵다. 예를 들어, 에스트라디올 수준이 특정 임계값 미만으로 떨어지면 골 무기질 밀도(BMD) 손실이 발생할 수 있다. 시간의 경과에 따른 골 무기질 밀도 손실은 골절 또는 골다공증 증가와 같은 심각한 부정적 효과를 초래할 수 있다. 에스트로겐의 동시 억제 없이 프로게스테론을 억제하면 자궁내막 증식증을 초래할 수 있으며, 이는 자궁내막암의 위험 인자이다. 역으로, 에스트로겐 또는 프로게스테론 수준이 치료 상한을 초과하는 경우, 에스트로겐 또는 프로게스테론 민감성 증상 및 장애가 악화될 수 있다. 호르몬 반응성 부인과 병태가 모두 동일한 수준의 에스트로겐 또는 프로게스테론에 반응하지 않기 때문에, 이들 호르몬 상호작용의 균형을 유지하는 것은 병태 자체의 민감도에 의해 더욱 복잡해진다.
본원에서 화합물 1로도 지칭되는, 화합물 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 미국 특허 제7,300,935호, 제8,058,280호, 및 제10,350,170호, 및 미국 특허 공개공보 제2020-0000730호 기술되어 있다. 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 치료 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제8,735,401호, 및 제9,346,822호 및 미국 특허 공개공보 제2019-0262346호에 기술되어 있다.
본 개시는, 화합물 1로도 지칭되는, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 호르몬 대체 약제의 고정된 복합(고정 투여 제형, 또는 복합 고형 경구 투여 형태라고도 함) 경구 투여 형태를 제공한다. 이러한 제제들의 조합의 투여는 일반적으로 GnRH 길항제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 호르몬 대체 약제의 예는 에스트라디올(E2) 및 프로게스틴 노르에틴드론 아세테이트(NETA)를 포함한다.
일 양태에서, 약 18% 내지 22% w/w의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염; 약 0.3% 내지 0.7% w/w의 에스트라디올; 약 0.1% 내지 0.4% w/w의 노르에틴드론 아세테이트; 약 24% 내지 28% w/w의 만니톨; 전분 글리콜산 나트륨, 전호화 전분, 및 전술한 것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 2% 내지 6% w/w의 전분; 약 0.5% 내지 3% w/w의 하이드록시프로필 셀룰로오스; 약 0.5% 내지 3% w/w의 스테아린산 마그네슘; 약 38% 내지 42% w/w의 락토오스 일수화물; 및 약 1% 및 5% w/w의 필름 코팅을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태가 본원에 제공된다.
일부 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 40 mg의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염; 약 1 mg의 에스트라디올; 약 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트; 약 51 mg의 만니톨; 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨; 약 3 mg의 하이드록시프로필 셀룰로오스; 약 2 mg의 스테아린산 마그네슘; 약 78 mg의 락토오스 일수화물; 및 약 7 mg의 필름 코팅을 포함한다.
일부 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 전분을 포함하되, 전분은 전분 글리콜산 나트륨이다. 다른 변형예에서, 전분은 전호화 전분이다. 다른 변형예에서, 전분은 전분 글리콜산 나트륨과 전호화 전분의 조합이다. 일부 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨을 포함한다. 일부 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 2% 내지 3%의 전분 글리콜산 나트륨 및 약 2% 내지 3%의 전호화 전분을 포함한다.
복합 고형 경구 투여 형태의 일부 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 6개월 동안 보관한 후 존재하는 렐루골릭스 분해물의 양은 0.5% w/w를 초과하지 않는다. 일부 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 6개월 동안 보관한 후 존재하는 에스트라디올 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는다. 소정의 변형예에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서, 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는다.
일 양태에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하는 공정은 하나 이상의 하위-배치를 포함하는 제1 과립을 제조하는 단계로서, 여기서 각각의 하위-배치는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인, 단계; 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 전분의 제2 분획, 및 락토오스 일수화물을 포함하는 제2 과립을 제조하는 단계; 제1 과립 및 제2 과립과 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 형성하는 단계; 및 최종 배합물을 필름 코팅으로 코팅하는 단계를 포함한다.
일부 변형예에서, 복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정은 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 분무하여 초기 배합물을 형성하는 단계로서, 초기 배합물이 건조되고 밀링되어 하위-배치를 생산하고; 하나 이상의 하위-배치를 배합하여 제1 과립을 생산하는, 단계; 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액을 락토오스 일수화물의 제1 분획의 유동화 혼합물 상에 분무하여 초기 락토오스 배합물을 형성하되, 초기 락토오스 배합물은 건조되고, 밀링되고, 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 배합되어 제2 과립을 생산하는 단계; 위의 제1 과립과 제2 과립, 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 생성하되, 최종 배합물은 압축되는 것인, 단계; 및 수성 필름 코팅 현탁액으로 최종 배합물을 코팅하고, 생성된 코팅된 최종 배합물을 건조시켜 복합 고형 경구 투여 형태를 형성하는 단계를 포함한다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, 제2 과립은 만니톨을 포함하지 않는다. 소정의 변형예에서, 제1 과립은 2개의 하위-배치를 포함한다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획은 75∼80℃의 온도에서 400∼500 cfm의 유입 공기 유량으로 유동층과립기에서 유동화된다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액은 250∼350 g/분의 속도 및 2.5∼4.5 bar의 목표 분무압으로 분무된다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 소정 변형예에서, 초기 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 37℃에 도달할 때까지 건조되고, 930±100 rpm의 임펠러 속도로 3 mm 스크린이 구비된 밀에 의해 밀링되어 제1 과립을 생산한다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, 락토오스 일수화물의 제1 분획은 750∼1050 cfm의 유입 공기 유량을 갖는 유동층 과립기에 37∼43℃의 온도에서 유동화된다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액은 550∼650 g/분의 속도 및 5 bar의 목표 분무 압력으로 분무된다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 소정 변형예에서, 초기 락토오스 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 46℃에 도달할 때까지 건조되고, 2500±125 rpm의 임펠러 속도로 0.5 mm 스크린이 구비된 밀에 의해 밀링된다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, 초기 락토오스 배합물은 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 180±15 회전 동안 추가로 배합된다.
복합 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정의 일부 변형예에서, 제1 과립 및 제2 과립은 70∼170 회전 동안 각각 약 55% w/w 및 약 45% w/w의 비율로 배합된다. 일부 변형예에서, 제1 및 제2 과립의 혼합물을 스테아린산 마그네슘과 혼합하여 최종 혼합물을 생산한다.
일부 양태에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 임의의 전술한 공정에 의해 생산된다.
본 개시의 다른 목적 및 이점은 이어지는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 개시의 구현예는 이하에서 첨부 도면을 참조하여 보다 완전하게 설명되며, 본 개시의 구현예는 전부가 아닌 일부만 도시되어 있다. 동일한 번호는 전체적으로 유사한 요소를 지칭한다.
도 1은 FDA 지침에 따라, 복합 고형 경구 투여 형태와 동일한 조합의 활성 성분의 공동 투여 간의 생물학적 동등성을 보여준다.
도 2는 EMA 지침에 따라, 복합 고형 경구 투여 형태와 동일한 조합의 활성 성분의 공동 투여 간의 생물학적 동등성을 보여준다.
도 1은 FDA 지침에 따라, 복합 고형 경구 투여 형태와 동일한 조합의 활성 성분의 공동 투여 간의 생물학적 동등성을 보여준다.
도 2는 EMA 지침에 따라, 복합 고형 경구 투여 형태와 동일한 조합의 활성 성분의 공동 투여 간의 생물학적 동등성을 보여준다.
위에서 간략하게 언급한 바와 같이, 자궁 섬유종, 자궁내막증, 선근증, 월경 과다, 또는 자궁 섬유종, 자궁내막증 또는 선근증과 관련된 통증과 같은 여성 생식계의 호르몬 민감성 질환을 치료하기 위해 사용될 때, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약물이 각 투여 시 조합되는 것이 치료에 중요하다. 본원에 기술된 병태의 효과적인 치료는 어렵다. 병태의 호르몬 민감성을 고려하여, 치료 방법은 호르몬 수준, 특히 에스트로겐 및 프로게스테론 수준을 억제하고자 하는 방법을 포함한다. 그러나, 호르몬 수준의 억제는 골 무기질 밀도의 손실 및 안면 홍조 및 야간 발한과 같은 혈관운동 증상을 포함하는 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 문제는 병태의 관련 증상을 치료하는 방법을 찾는 동시에 이러한 부작용을 최소화하거나 피하는 것이다. 저에스트로겐 상태의 부작용이 없는 GnRH 길항제의 치료 효과는, 부주의하게 단독으로 또는 부정확한 비율로 복용하지 않고, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 및 호르몬 대체 약제 둘 다의 환자의 일관되고 정확한 섭취를 필요로 한다. 따라서, 이러한 최적의 치료를 보장하기 위해, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 및 호르몬 대체 약제의 단일 조합된 제형의 투여는 유익하다.
본 개시는, 각각의 활성 성분(화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 및 호르몬 대체 약제)이 개별적으로 투여된 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다른 활성제의 제형과 생물학적 동등성을 달성하는 복합 고형 경구 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스트라디올, 및 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 복합 고형 경구 투여 형태는 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스트라디올/노르에틴드론 아세테이트의 개별적인 제형의 투여와 생물학적 동등성을 달성한다. 별개의 투여 형태 대신에, 복합 고형 경구 투여 형태의 투여는 일반적으로 환자 투여 요법 순응도 및 그에 따른 효능 및 안전성 둘 다에 대한 결과를 개선시킨다(예를 들어, 시간 경과에 따른 골 무기질 밀도 손실 및 다른 부작용을 최소화함).
또한, 본원에 기술된 복합 고형 경구 투여 형태는 시간이 경과해도 각 활성 성분의 안정성을 유지하여 적절한 유효 기간을 제공한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 약학적 제형에서 시간에 따른 활성 성분의 안정성은 환자가 각 활성 성분의 정확한 투여량을 투여 받도록 보장하고 분해물의 양을 최소화하는 데 중요하다. 당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이, 활성제를 조합할 때, 함께 제형화될 때 활성제들 간에 상호작용이 있을 것인지, 또는 하나의 활성제와 함께 사용하는 것이 가능한 부형제가 다른 활성 성분의 안정성 또는 생체이용률에 부정적 영향을 미칠 수 있는지 여부를 예측할 수 없다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 1은 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피르-이다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아이다. 화합물 1은 렐루골릭스로도 알려져 있다. 화합물 1은 아래에 나타낸 구조로 표시된다.
화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1을 포함하는 약학적 조성물은 미국 특허 제7,300,935호, 미국 특허 제8,058,280호, 제9,346,822호, 제9,758,528호, 제10,150,778호, 제10,544,160호, 제10,464,945호 및 제8,735,401호 및 미국 공개공보 제2020-0000730호에 기술된 방법에 의해 생산될 수 있다.
본 개시 전체에 걸쳐, 개시된 화합물 1의 양은 제형에 존재하는 화합물 1 유리 형태의 양을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상응하는 양"은 제형 또는 방법에 인용된 화합물 1 유리 형태의 양을 수득하는 데 필요한 화합물 1의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 화합물의 유리 형태와 염 형태 간의 분자량 차이를 고려하여, 화합물 1의 약학적으로 허용 가능한 염의 상응하는 양과 같은, 화합물의 염의 "상응하는 양"을 계산하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 약 40 mg의 화합물 1은 약 42.3 mg의 화합물 1의 염산염에 해당할 것이다.
화합물 1의 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염일 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등)을 갖는 염, 및 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산. p-톨루엔술폰산, 히푸르산 등)을 갖는 염을 포함한다.
화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제를 조합하는 것은 성공적으로 극복하지 못하면 투여 형태의 생존력 및 효능을 경감시킬 수 있는 중대한 문제를 제공한다. 예를 들어, 제형 요건은 제형이 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약제가 개별적으로 투여될 때와 생물학적으로 동등하도록 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제의 약동학을 달성하는 것, 및 시간 경과에 따른 활성 성분 각각의 안정성을 달성하는 것을 포함한다.
본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태를 달성하기 위한 몇가지 방법이 있으며, 이는 본 개시의 대상이다. 이러한 투여 형태 및 이를 제조하는 방법은 아래에서 논의된다.
복합 고형 경구 제형
정제의 함량 균일성을 보장하기 위해, 부형제와 제형 유형의 조합을 신중하게 선택하는 것이 요구된다. 화합물 1은 온도 및/또는 수분에 민감하므로, 적절히 제형화되지 않는 경우 분해될 수 있다. 따라서, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제가 그 안에 안정성 및 함량 균일성을 유지하기 위해 경구 투여 형태의 구조로 조합될 필요가 있지만, 본원에서 논의된 바람직한 PK 파라미터 및 유효 기간을 보장하기 위한 적절한 안정성을 달성해야 한다. 일 양태에서, 약 18% 내지 22% w/w의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 0.3% 내지 0.7% w/w의 에스트라디올을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 0.1% 내지 0.4% w/w의 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 24% 내지 28% w/w의 만니톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 2% 내지 6% w/w의 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 0.5% 내지 3% w/w의 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 0.5% 내지 3% w/w의 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 38% 내지 42% w/w의 락토오스 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 1% 내지 5% w/w의 필름 코팅을 포함한다.
부형제는 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스트라디올, 또는 노르틴드론 아세테이트가 아닌 고형 경구 투여 형태의 성분을 지칭한다. 복합 고형 경구 투여 형태는 정제일 수 있고, 정제는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다.
개별 부형제의 질량은 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제의 양, 및 다른 부형제의 수 및 양을 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 부형제는 약 70 wt% 내지 80 wt%의 양으로 존재할 것이다. 본원에 기술된 투여 형태 내 부형제는 만니톨; 전분 글리콜산 나트륨 및 전호화 전분으로부터 선택된 전분; 하이드록시프로필 셀룰로오스; 스테아린산 마그네슘; 및 락토오스 일수화물을 포함한다.
중량 분율 또는 중량%는 혼합물 내의 물질의 혼합물의 총 질량에 대한 비율을 지칭한다. 중량 분율 또는 중량%는, 예를 들어 w/w, % w/w, 또는 wt%로 표현될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물에 사용된 부형제는 만니톨이다. 일부 구현예에서, 만니톨은 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제1 과립에 첨가된다. 일부 구현예에서, 만니톨은 다른 부형제와 함께 존재한다.
일부 구현예에서, 조성물에 사용된 부형제는 락토오스이다. 본원에서 사용되는 락토오스는 무수 락토오스뿐만 아니라 락토오스 일수화물과 같은 락토오스 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 락토오스는 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 제2 과립에 첨가된다. 일부 구현예에서, 락토오스는 다른 부형제와 함께 존재한다. 본 개시의 일부 투여 형태에서, 주요 부형제로서 락토오스를 함유하는 투여 형태는 만니톨을 함유하는 투여 형태, 또는 만니톨이 주요 부형제인 락토오스와 만니톨의 혼합물을 함유하는 투여 형태보다 열 및/또는 수분에 더 안정적이다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 18% 내지 22% w/w의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 약 0.3% 내지 0.7% w/w의 에스트라디올, 약 0.1% 내지 0.4% w/w의 노르에틴드론 아세테이트, 약 24% 내지 28% w/w의 만니톨, 약 2% 내지 6% w/w의 전분, 약 0.5% 내지 3% w/w의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 3% w/w의 스테아린산 마그네슘, 약 38% 내지 42% w/w의 락토오스 일수화물, 약 1% 내지 5% w/w의 필름 코팅을 포함한다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 1 mg의 에스트라디올을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 51 mg의 만니톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 3 mg의 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 2 mg의 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 78 mg의 락토오스 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 7 mg의 필름 코팅을 포함한다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 약 1 mg의 에스트라디올, 약 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트, 약 51 mg의 만니톨, 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨, 약 3 mg의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 약 2 mg의 스테아린산 마그네슘, 약 78 mg의 락토오스 일수화물, 및 약 7 mg의 필름 코팅을 포함한다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 전분은 전분 글리콜산 나트륨이다. 일부 구현예에서, 전분은 전호화 전분이다. 일부 구현예에서, 전분은 전분 글리콜산 나트륨 및 전호화 전분의 조합이다.
일부 구현예에서, 고형 경구 투여 형태는 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 경구 투여 형태는 전분 글리콜산 나트륨 및 전호화 전분의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 2% 내지 3%의 전분 글리콜산 나트륨 및 약 2% 내지 3%의 전호화 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 약 3∼6 mg의 전분 글리콜산 나트륨 및 약 3∼6 mg의 전호화 전분을 포함한다.
필름 코팅은 포장 및 보관 중에 물리적인 분해를 감소시키고, 삼키기의 용이성을 증가시키고, 투여 형태 성분과 관련된 임의의 불리한 맛을 완화시키고, 정제에 색상을 첨가하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 필름 코팅 성분은 하나 이상의 필름 형성제, 착색제, 안료 또는 항산화제, 미각 마스킹제 또는 향미제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
필름 형성제의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 일부 구현예에서, HPMC는 하이프로멜로오스 2910이다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 최종 복합 고형 경구 투여 형태의 5 wt% 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 최종 복합 고형 경구 투여 형태의 1 wt% 내지 5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 최종 복합 고형 경구 투여 형태의 10 mg 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 최종 복합 고형 경구 투여 형태의 1∼10 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 필름 코트는 Opadry II ® Yellow와 같은 상업용 필름 코팅 시스템이다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 분해물을 포함한다. 일부 구현예에서, 분해물은 화합물 1(렐루골릭스) 분해물이다. 일부 구현예에서, 분해물은 에스트라디올 분해물이다. 일부 구현예에서, 분해물은 노르에틴드론 아세테이트 분해물이다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 화합물 1 분해물을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 화합물 1 분해물의 양은 0.5% w/w를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 화합물 1 분해물의 양은 0.4% w/w를 초과하지 않는다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 에스트라디올 분해물을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 에스트라디올 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 에스트라디올 분해물의 양은 1.3% w/w를 초과하지 않는다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 노르에틴드론 아세테이트 분해물을 포함한다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 1.2% w/w를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 1.0% w/w를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태는 조합된 고형 경구 투여 형태이며, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 6개월 동안 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 0.7% w/w를 초과하지 않는다.
전술한 바와 같이, 본 개시의 일부 투여 형태에서, 주요 부형제로서 락토오스를 함유하는 투여 형태는 만니톨을 주로 함유하는 유사한 제형, 또는 만니톨이 주요 부형제인 락토오스와 만니톨의 혼합물을 함유하는 투여 형태보다 열 및/또는 수분에 더 안정적이다. 예를 들어, 본 개시의 유사한 락토오스 및 만니톨 제형을 비교할 때, 락토오스를 주로 함유하는 제형은 만니톨을 주로 함유하는 제형보다 60℃ 및 주변 상대 습도에서 더 안정적이다. 이러한 조건 하에서 약물 제형의 안정성을 시험하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고 본 개시의 실시예에 기술되어 있다.
본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태는, 위에서 논의된 모든 구현예에서, 다양한 다른 유기 또는 무기 부형제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다른 약학적 첨가제가 본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 이러한 첨가제는, 이에 제한되지는 않으나, 하나 이상의 보존제, 감미제, 및 발포성 부형제를 포함한다.
본 개시의 소정 구현예는 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스트라디올 및 NETA, 및 부형제를 포함하는 압축된 필름 코팅 정제를 제공한다. 필름-코팅된 정제는 약 5% 내지 80%의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 압축된 정제는 필름 코팅된 정제의 총 중량을 기준으로 약 20% 내지 50%의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 압축된 정제는 필름 코팅된 정제의 총 중량을 기준으로, 약 0.3∼0.7%의 에스트라디올, 및 0.1%∼0.4%의 NETA 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
부형제의 예는 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 락토오스 일수화물을 포함한다.
본 개시의 압축된 정제는 필름 코팅된다. 필름 코팅 농도는 약물 양을 보충하기 위해 약 10%까지 변경될 수 있다. 일부 구현예에서, 필름 코팅은 약 1% 내지 5%이다.
감미제는 쓴 맛 또는 금속 맛을 모호하게 하거나, 최소화하거나 중화시킬 수 있다. 감미제는, 이에 제한되지는 않으나, 천연 감미료, 예컨대 수크로오스 및 소르비톨을 포함하고, 인공 감미료는 사카린, 아스파탐, 수크랄로스 및 아세설팜-K를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 공정에 의해 생산된 복합 고형 경구 투여 형태가 제공된다.
약동학
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기 위한 효과적인 혈장 수준을 달성하도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약물의 단일 복합 고형 경구 투여 형태로서 식전에 투여되는 40 mg 제형은 용량 투여 후 1시간차에 적어도 약 7.56 ng·h/ml의 혈장 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 이는 용량 투여 후 1시간차에 약 16.2 ng·h/ml의 혈장 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 이는 용량 투여 후 1시간차에 약 28 ng·h/ml의 혈장 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 대상체에서 별개로 공동 투여하는 경우의 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제와 동일한 평균 약물 노출을 달성한다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약동학 및 약력학 효과의 낮은 가변성을 달성하도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 경구로 식전에 섭취된 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 복합 고형 경구 투여 형태는 대상체에서 본원에 기술된 다른 구현예와 동일한 평균 약물 노출을 달성하면서 대상체가 변이가 덜한 약동학 및 약력학적 효과를 제공한다.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태의 투여는 음식에 독립적이며, 별도의 조합보다 대상체 간 변이가 덜한 바람직한 약동학 및 약력학적 효과를 제공한다.
생물약제학 분류 시스템(BCS)은 약물 물질을 용해도 및 투과성에 대해 분류한다. 예를 들어, 최고 용량 강도가 1∼7의 pH 범위에 걸쳐 ≤250 ml의 물에 가용성인 경우, 약물 물질은 고 가용성인 것으로 간주되며, 인간에서 흡수 정도가 정맥내 기준 투여량과 비교하여 투여된 용량의 >90%인 것으로 결정되면, 고 투과성으로 간주된다. BCS 1 화합물은 가용성이 높고 투과성이 높은 반면, BCS 4 화합물은 가용성이 낮고 투과성이 낮다. BCS 4 화합물의 경우, 경구 투여 후 평균 최대 혈장 농도(C최대), 최대 혈장 농도 도달 평균 시간(T최대) 및 평균 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적(AUC)과 같은 생체이용률 및 약동학(PK) 프로파일 또는 파라미터는 제형, 선택된 부형제의 유형 및 특정 부형제에 의해 긍정적 또는 부정적으로 영향을 받을 수 있다. 고정된 복합 경구 제품의 안전성 및 효능은 이러한 PK 파라미터가 적절한 범위에 있는지에 달려있다. 화합물 1은 BCS 4 화합물이며, 따라서 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 고정된 복합 경구 생성물의 경우, 부형제의 유형 및 특이성은 목표하는 약동학적 파라미터를 달성하도록 주의 깊게 선택되어야 한다.
따라서, 40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약제를 갖는 복합 고형 경구 투여 형태는 투여 형태의 바람직한 PK 프로파일에 부정적 영향을 미치지 않는 투과성 및 위장관에서의 용해 속도를 달성하도록 제형화되어야 한다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같이, 본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태는 원하는 PK 프로파일을 유도하기 위해 부형제, 제형 및 투여 형태 구조의 선택된 조합을 갖도록 설계될 수 있다.
예를 들어, 본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태가 40 mg의 양으로 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제를 가지고, 공복 상태, 예를 들어, 식사 후 적어도 2시간 후 그리고 적어도 다음 식사 30분 전에 경구 투여되는 경우, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 평균 최대 혈장 농도 또는 C최대는 5 ng/mL 내지 35 ng/mL의 범위 내이다. 일부 구현예에서, 평균 C최대는 10 ng/mL 내지 30 ng/mL의 범위이다. 일부 구현예에서, 평균 C최대는 15 ng/mL 내지 25 ng/mL의 범위이다.
또한, 본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태가 40 mg의 양으로 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 호르몬 대체 약제를 가지고, 공복 상태, 예를 들어, 식사 후 적어도 2시간 후 및 다음 식사 적어도 30분 전에 경구 투여되는 경우, 화합물 1에 대한 0시간 내지 24시간의 혈장 대 시간 곡선 하의 평균 농도, 또는 AUC0-24는 50 내지 200 ng·h/mL 범위 또는 75 내지 150 ng·h/mL의 범위 내이다.
환자가 식사 전 또는 후에 복합 고형 경구 투여 형태를 복용할 수 있는 것이 유리하며, 이는 식사 섭취가 공복 상태에 비해 평균 혈장 AUC에 최소한 영향을 미친다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 "음식 독립적인 제형" 투여 형태는 경구로 복용되며, 공복 상태 투여 대비 섭식 상태 투여의 평균 혈장 AUC의 비율[평균 혈장 AUC(섭식)/평균 혈장 AUC(공복)]은 0.9 내지 1.1, 0.95 내지 1.05 또는 1이다. 일부 구현예에서, 평균 혈장 AUC(섭식)/평균 혈장 AUC(공복)는 0.8 내지 1.25이다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 PK 프로파일은 음식 섭취에 의해 영향을 받지 않는다. 다른 구현예에서, 인간 연구에서 속방형 제형 내 40 mg의 양의 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약제의 섭식 및 공복 투여에 대한 평균 C최대 및 평균 혈장 AUC 값의 차이는 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량-반응(노출-반응) 및/또는 약동학적-약력학적 관계에 기초하여 임상적으로 유의한 것으로 나타났다.
40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 소정량의 에스트라디올과 NETA를 함유하는 호르몬 대체 약제를 가지는 복합 고형 경구 투여 형태는, 투여 형태가 공복 상태에서 투여되는 경우, 실시예 2에 기술된 제형을 갖는 40 mg의 제1 경구 용량의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 동일한 소정의 양의 에스트라디올 및 NETA를 함유하는 별도의 제2 호르몬 대체 경구 투여 형태의 공동 투여와 생물학적으로 동등하도록 특이적으로 제형화된다.
40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 복합 고형 경구 투여 형태는, 섭식 상태에서 투여될 때, 공복 상태에서 투여된 동일한 투여와 비교했을 때, 평균 C최대에서 60% 감소 및 평균 혈장 AUC0-inf에서 45% 감소를 나타낸다. 또한, 40 mg의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 NETA를 함유하는 호르몬 대체 약제를 갖는 복합 고형 경구 투여 형태는, 투여 형태가 섭식 상태에서 투여되는 경우, 실시예 2에 기술된 제형을 갖는 40 mg의 제1 경구 용량의 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 NETA를 함유하는 별도의 제2 호르몬 대체 경구 투여 형태의 공동 투여와 생물학적으로 동등하도록 특이적으로 제형화된다.
전술한 바와 같이, 음식 섭취에 관계없이 투여될 수 있는 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 복합 고형 경구 투여 형태를 갖는 것이 유리할 수 있다. 로그-변환된 데이터에 기초하여, 섭식 및 공복 치료 간의 모집단 기하 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간이 AUC0-inf(적절할 경우, AUC0-t) 및 평균 C최대 모두에 대해 80∼125%의 동등성 한계에 포함되는 경우, 또는 음식 효과의 임상적 유의성이 유의하지 않은 것으로 나타나는 경우, 생체이용률에 대한 음식 효과의 부재가 확립된다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 고형 경구 투여 형태는, 로그-변환된 데이터에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, AUC0-inf 또는 AUC0-t에 대해 70 내지 135% 또는 80 내지 125%의 동등성 한계에 포함된 섭식 및 공복 치료 사이의 모집단 기하 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 갖는 것으로 제공된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 고형 경구 속방형 투여 형태는, 로그-변환된 데이터를 기반으로, 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 평균 C최대에 대해 70 내지 135% 또는 80 내지 125%의 동등성 한계에 포함된 섭식 및 공복 치료 간의 모집단 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 갖는 것으로 제공된다.
일부 구현예에서, 속방형 제형 내 40 mg의 양으로 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스트라디올 및 NETA를 함유하는 호르몬 대체 약제를 갖는 복합 고형 경구 투여 형태 구현예는, 로그-변환된 데이터를 기반으로, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, AUC0-inf 또는 AUC0-t에 대해 70 내지 135% 또는 80∼125%의 동등성 한계에 포함된 섭식 및 공복 치료 사이의 모집단 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 갖는다.
일부 구현예에서, 속방형 제형 내 40 mg의 양으로 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 단독으로 또는 NETA와 조합하여 에스트라디올을 함유하는 호르몬 대체 약제를 갖는 복합 고형 경구 투여 형태 구현예는, 로그-변환된 데이터를 기반으로, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 평균 C최대에 대해 70 내지 135% 또는 80∼125%의 동등성 한계에 포함된 섭식 및 공복 치료 사이의 모집단 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 갖는다.
일부 구현예에서, 인간 연구에서, 속방형 제형에서 40 mg의 양으로 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 NETA를 함유하는 호르몬 대체 약제를 갖는 복합 고형 경구 투여 형태 구현예의 섭식 및 공복 투여에 대한 평균 C최대 및 평균 AUC에서의 차이는 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량-반응(노출-반응) 및/또는 약동학적-약력학적 관계에 기초하여 임상적으로 유의하지 않은 것으로 나타난다.
속방형 제형에서 40 mg의 양으로 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약제를 갖고 공복 상태, 즉, 식후 적어도 2시간 그리고 다음 식사 적어도 30분 전에 경구 투여되는 본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태는 화합물 1 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 약 37 내지 약 42시간 사이에 평균 혈장 T1/2를 갖는다.
복합 고형 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정
또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정이 제공된다:
a) N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 선택적으로, 스테아르산 마그네슘의 제1 분획을 포함하는 제1 과립을 제조하는 단계;
b) 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 전분의 제2 분획, 락토오스 일수화물 및 선택적으로 스테아린산 마그네슘을 포함하는 제2 과립을 제조하는 단계로서, 단계 (a)에서 스테아린산 마그네슘의 제1 분획이 첨가될 때, 단계 (b)에서 스테아린산 마그네슘의 제2 분획이 첨가되는, 단계; 및
c) 제1 과립과 제2 과립, 및 선택적으로 단계 (a) 및 (b) 중 어느 하나에서도 스테아린산 마그네슘이 첨가되지 않았을 때 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 형성하는, 단계; 및
d) 최종 배합물을 필름 코팅으로 코팅하는 단계.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하는 공정은 다음을 포함한다:
a) 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 및, 선택적으로, 스테아린산 마그네슘의 제1 분획의 유동화된 혼합물에 분무하여 초기 배합물을 형성하기 위한 단계로서, 초기 배합물이 건조되고 밀링되어 제1 과립을 생산하는 단계;
b) 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액을 락토오스 일수화물의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 락토오스 배합물을 형성하는 단계로서, 초기 락토오스 배합물이 건조되고, 밀링되어 락토오스 일수화물의 제2 분획, 전분의 제2 분획 및 선택적으로 스테아린산 마그네슘과 배합되되, 단계 (a)에서 스테아린산 마그네슘의 제1 분획이 첨가될 때, 단계 (b)에서 스테아린산 마그네슘의 제2 분획이 첨가되어 제2 과립을 생산하는, 단계;
c) 전술한 제1 과립과 제2 과립 및 선택적으로 단계 (a) 및 (b)에서 스테아린산 마그네슘이 첨가되지 않을 때, 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 생산하되, 이러한 최종 배합물은 압축되는 것인, 단계; 및
d) 수성 필름 코팅 현탁액으로 최종 배합물을 코팅하고, 생성된 코팅된 최종 배합물을 건조시켜 복합 고형 경구 투여 형태를 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정은 다음을 포함한다:
a) 하나 이상의 하위-배치를 포함하는 제1 과립을 제조하는 단계로서, 각각의 하위-배치는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인, 단계;
b) 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 전분의 제2 분획, 및 락토오스 일수화물을 포함하는 제2 과립을 제조하는 단계; 및
c) 제1 과립 및 제2 과립, 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 형성하는 단계; 및
d) 최종 배합물을 필름 코팅으로 코팅하는 단계.
일부 구현예에서, 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정은 다음을 포함한다:
a) 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 배합물을 형성하는 단계로서, 초기 배합물을 건조시키고 밀링하여 하위-배치를 생산하고; 하나 이상의 하위-배치를 배합하여 제1 과립을 생산하는, 단계;
b) 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액을 락토오스 일수화물의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 락토오스 배합물을 형성하는 단계로서, 초기 락토오스 배합물은 건조되고, 밀링되고, 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 배합되어 제2 과립을 생산하는 단계;
c) 위의 제1 과립과 제2 과립 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 생산하는 단계로서, 최종 배합물은 압축되는 것인, 단계; 및
d) 수성 필름 코팅 현탁액으로 최종 배합물을 코팅하고, 생성된 코팅된 최종 배합물을 건조시켜 복합 고형 경구 투여 형태를 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 제1 과립 및 제2 과립은 스테아린산 마그네슘과 배합되어 최종 배합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 최종 배합물은, 예를 들어, 최종 배합물이 압축되고 건조된 후, 필름 코팅으로 코팅된다.
일부 구현예에서, 제1 과립은 하나 이상의 하위-배치를 포함하고, 여기서 각각의 하위-배치는 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 위의 구현예 중 일부에서, 제2 과립은 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 전분의 제2 분획, 및 락토오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 과립은 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 분무하여 초기 배합물을 형성함으로써 생성되고, 여기서 초기 배합물은 건조되고 밀링되어 하위-배치를 생산한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 하위-배치가 배합되어 제1 과립을 생산한다. 일부 구현예에서, 제1 과립은 하나의 하위-배치만을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 과립은 2개의 하위-배치를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 과립은 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액을 락토오스 일수화물의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 락토오스 배합물을 형성함으로써 생성되며, 여기서 초기 락토오스 배합물은 건조되고, 밀링되고, 락토오스 일수화물 제2 분획 및 전분 제2 분획과 배합된다.
일부 구현예에서, 제1 과립 및 제2 과립을 스테아린산 마그네슘과 배합하여 최종 배합물을 생산한다. 일부 구현예에서, 최종 배합물이 압축된다. 일부 구현예에서, 최종 배합물은 당업자에게 알려져 있고 본원에 기술된 바와 같은 수성 필름 코팅 현탁액으로 코팅된다. 일부 구현예에서, 코팅된 최종 배합물이 건조되어 복합 고형 경구 투여 형태를 형성한다.
일부 구현예에서, 제2 과립은 만니톨을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획이 유동화된다. 위의 구현예들 중 일부에서, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획은 유동층 과립기에서 유동화된다. 위의 구현예들 중 일부에서, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획은 400∼500 cfm의 유입 공기 유량으로 75∼80℃의 온도에서 유동층 과립기에서 유동화된다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액이 분무된다. 위의 구현예 중 일부에서, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액은 250∼350 g/분의 속도 및 2.5∼4.5 bar의 목표 분무 압력으로 분무된다.
일부 구현예에서, 초기 배합물은 건조되고 밀링되어 제1 과립을 생산한다. 위의 구현예들 중 일부에서, 초기 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 37℃에 도달할 때까지 건조되고, 930±100 rpm의 임펠러 속도로 3 mm 스크린을 구비한 밀에 의해 밀링되어 제1 과립을 생산한다.
일부 구현예에서, 락토오스 일수화물의 제1 분획은 유동화된다. 위의 구현예 중 일부에서, 락토오스 일수화물의 제1 분획은 유동층 과립기에 유동화된다. 위의 구현예 중 일부에서, 락토오스 일수화물의 제1 분획은 750∼1050 cfm의 유입 공기 유동을 갖는 유동층 과립기에서 37∼43℃의 온도에서 유동화된다.
일부 구현예에서, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액이 분무된다. 위의 구현예 중 일부에서, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액은 550∼650 g/분의 속도 및 5 bar의 목표 분무 압력으로 분무된다.
일부 구현예에서, 초기 락토오스 배합물은 건조되고 밀링된다. 위의 구현예들 중 일부에서, 초기 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 46℃에 도달할 때까지 건조되고, 2500±125 rpm의 임펠러 속도로 0.5 mm 스크린을 구비한 밀에 의해 밀링된다.
일부 구현예에서, 초기 락토오스 배합물은 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 추가로 배합된다. 위의 구현예 중 일부에서, 초기 락토오스 배합물은 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 180±15 회전 동안 추가로 배합된다.
일부 구현예에서, 제1 과립 및 제2 과립이 배합된다. 위의 구현예 중 일부에서, 제1 과립 및 제2 과립은 각각 약 55% w/w 및 약 45% w/w의 비율로 70∼170 회전 동안 배합된다.
과립화는 습식 과립화일 수 있다. 습식 과립화는, 예를 들어, Fielder 10 L 고전단 과립기 믹서, 저전단, 드럼 또는 팬 과립기, 및 유동층 과립기와 같은 과립기 믹서를 사용하여 수행될 수 있다. 과립화는 또한 롤러 압축 공정을 사용하여 건식 과립화(유체 없음)를 수행함으로써 달성될 수 있다. 본 개시에 따라 과립화 및 건조 단계를 수행하는 하나의 기술은 유동층 과립기/건조기, 예컨대 Glat GPCG 2를 이용하는 것이다. 크기 결정(예를 들어, 밀링) 단계는, 예를 들어, Comil 또는 Fitz 밀과 같은 밀을 사용하여 수행될 수 있다. 배합 단계는 V-블렌더 또는 통 블렌더에서 수행될 수 있다. 정제를 형성하기 위한 압축 단계는, 예를 들어, 베타 프레스, 단일 스테이션 F-프레스 또는 6-스테이션 Korsh를 포함하는 다양한 프레스를 사용하여 수행될 수 있다. 필름 코팅은, 예를 들어, Glatt 컬럼 코팅기 또는 더 작은 Hi-코팅기(9" 12" 팬)에서 수행될 수 있다.
전술한 구현예들 모두에 대해, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염은, 합성 중, 결정화 단계 동안 의도적으로 제어되어 더 작은 화합물 1 입자를 생산할 수 있다. 이러한 입자는 복합 고형 경구 투여 형태 내 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 용해도 및 용해 속도를 향상시킬 수 있다. 이러한 동일한 계통을 따라, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염은 나노밀화되거나 미분화되어 표면적을 증가시킬 수도 있다. 따라서, 이들 3개의 공정 중 임의의 하나는 원하는 PK 프로파일을 달성하기 위해 단독으로 사용되거나 위에서 논의된 구현예 중 임의의 하나와 함께 사용될 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정질 형태는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 미국 특허 출원 제62/913,560호, 미국 특허 출원 제62/913,606호, 및 미국 특허 제10,464,945호에 기술되어 있다.
사용 방법
본 개시는 본원에 기술된 복합 고형 경구 투여 형태, 또는 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 단계를 포함하는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다. 호르몬 의존성 병태는 성 호르몬 의존성 암(예를 들어, 자궁 암, 유방암, 및 난소암), 성 호르몬 의존성 암의 골 전이, 자궁근종(자궁 섬유종), 선근종, 자궁의 평활근종, 사춘기 조숙, 무월경, 월경전 증후군, 월경통, 다방성 난소 증후군, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 불임, 열성 홍조, 자궁 내막증, 선근증, 월경 과다, 및 이러한 병태와 연관된 증상들을 포함할 수 있다. 이러한 증상은 빈혈, 불규칙한 월경, 점상, 염증, 통증, 피로, 요폐색, 빈뇨, 실금, 변비, 불안, 수면 장애, 삶의 질 저하, 일상 생활의 어려움, 여성 성기능 장애, 및 우울증을 포함할 수 있다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암, 유방암, 또는 난소암이다. 화합물 1이 치료에 유용한 추가 장애는 미국 특허 제7,300,935호, 미국 특허 제8,058,280호, 미국 특허 제8,735,401호, 미국 특허 제9,346,822호, WO2018060501, 및 WO2018060463에 기술되어 있으며, 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 화합물 1을 포함하는 제3상 임상시험의 결과는 https://investors.myovant.com/news-releases/news-release-details/myovant-sciences-announces-88-one-year-response-rate-positive/ and at https://investors.myovant.com/news-releases/news-release-details/myovant-sciences-announces-positive-results-phase-3-spirit-2/ 에서 확인할 수 있다.
본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 유방암이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 난소암이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 월경 과다이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 통증 및 기타 증상이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁내막증이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 자궁내막증과 관련된 통증이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 선근증이다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 호르몬 의존성 병태는 월경 과다이다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 인간; 침팬지, 원숭이, 개코원숭이 및 붉은털원숭이와 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 토끼, 개 및 고양이; 및 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니피그를 포함하는 마말리아 강의 임의의 구성원을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본 개시의 하나 이상의 결정질 형태 또는 약학적 조성물과 관련하여 사용될 때 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 하나 이상의 결정질 형태 또는 약학적 조성물 양을 지칭할 수 있다. 그 결과는 장애의 징후, 증상 또는 장애의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변형을 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 장애에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 약학적 조성물의 양일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효량"은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료" 또는 이의 인지는 장애의 발달을 지연시키는 것을 나타내는 것; 및/또는 발생할 것이거나 발생할 것으로 예상되는 이러한 증상의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 따라서, 이들 용어는 기존의 장애 증상을 개선하는 것; 추가 증상을 예방하는 것; 증상의 근본적인 원인을 개선하거나 예방하는 것; 장애를 억제하는 것, 예를 들어, 장애의 발달을 억제하는 것; 장애를 완화시키는 것; 장애의 퇴행을 유발하는 것; 이러한 장애로 인한 증상을 완화시키는 것; 또는 장애의 증상을 중단시키거나 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
본 개시에 사용된 바와 같이 "투여된", "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 본 개시의 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태 또는 약학적 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것을 지칭할 수 있다.
본 개시는 유효량의 복합 고형 경구 투여 형태를 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시는 하나 이상의 본 개시의 약학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본 개시의 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태 또는 본 개시의 하나 이상의 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 하나 이상의 약학적 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 본 개시의 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 복합 고형 경구 투여 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 본 개시의 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 본원에 개시된 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 복합 고형 경구 투여 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제로서 본 개시의 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제로서 복합 고형 경구 투여 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제로서 본 개시의 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제로서 본원에 개시된 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 장애를 치료하기 위한 약제로서 복합 고형 경구 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 호르몬 의존성 병태이다.
본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 단지 하나의 본 개시의 약학적 조성물만이 이러한 방법 또는 용도로 사용된다. 본 개시의 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 단지 하나의 본 개시의 복합 고형 경구 투여 형태만이 이러한 방법 또는 용도에 사용된다.
본원에서 언급된 치료적 용도의 경우, 투여되는 투여량은 물론, 사용된 하나 이상의 조합의 고형 경구 투여 형태 또는 약학적 조성물, 투여 방식, 원하는 치료 및 표시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태 또는 약학적 조성물이 경구 투여되는 경우, 본 개시의 하나 이상의 복합 고형 경구 투여 형태의 일일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 약 1.0 밀리그램(mg/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 약 10 밀리그램(mg/kg)의 범위일 수 있다.
복합 고형 경구 투여 형태의 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호르몬 대체 약제는 1일 1회(다만, 1일 2회 가능함) 경구 투여되고, 전술한 부형제와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된다. 투여 방법은 만성 요법을 유도하기 위해 적어도 14일, 적어도 28일, 또는 적어도 48주의 치료 기간이다. 또한, 복합 고형 경구 투여 형태는 서방형 프로파일 성분을 포함할 수 있는 것으로 예상된다.
본 개시의 구현예가 본원에 기술되며, 본 개시의 구현예의 전부가 아닌 일부가 논의된다. 실제로, 본 개시는 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 본원에 기재된 구현예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이러한 구현예는 본 개시가 적용 가능한 법적 요건을 분명하게 만족하도록 제공된다. 동일한 번호는 전체적으로 유사한 요소를 지칭한다.
열거된 구현예
구현예 I-1. 복합 고형 경구 투여 형태로서,
약 18% 내지 22% w/w의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 0.3% 내지 0.7% w/w의 에스트라디올;
약 0.1% 내지 0.4% w/w의 노르에틴드론 아세테이트;
약 24% 내지 28% w/w의 만니톨;
전분 글리콜산 나트륨, 전호화 전분, 및 전술한 것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 2% 내지 6% w/w의 전분;
약 0.5% 내지 3% w/w의 하이드록시프로필 셀룰로오스;
약 0.5% 내지 3% w/w의 스테아린산 마그네슘;
약 38% 내지 42% w/w의 락토오스 일수화물; 및
약 1% 및 5% w/w의 필름 코팅을 포함하는, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-2. 다음을 포함하는 구현예 I-1의 복합 고형 경구 투여 형태:
약 40 mg의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 1 mg의 에스트라디올;
약 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트;
약 51 mg의 만니톨;
약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨;
약 3 mg의 하이드록시프로필 셀룰로오스;
약 2 mg의 스테아린산 마그네슘;
약 78 mg의 락토오스 일수화물; 및
약 7 mg의 필름 코팅.
구현예 I-3. 구현예 I-1 내지 I-2 중 어느 하나에 있어서, 전분은 전분 글리콜산 나트륨인, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-4. 구현예 I-3에 있어서, 복합 고형 경구 투여 형태가 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨을 포함하는, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-5. 구현예 I-1 또는 I-2 중 어느 하나에 있어서, 전분은 전호화 전분인, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-6. 구현예 I-1 또는 I-2 중 어느 하나에 있어서, 전분은 전분 글리콜산 나트륨 및 전호화 전분의 조합인, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-7. 구현예 I-6에서, 약 2% 내지 3%의 전분 글리콜산 나트륨 및 약 2% 내지 3%의 전호화 전분을 포함하는, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-8. 구현예 I-1 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 6개월 동안 보관한 후 존재하는 렐루골릭스 분해물의 양은 0.5% w/w를 초과하지 않는, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-9. 구현예 I-1 내지 I-8 중 어느 하나에 있어서, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 6개월 동안 보관한 후 존재하는 에스트라디올 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, 이러한 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 6개월 동안 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는, 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-11. 다음의 단계를 포함하는 구현예 I-1 내지 I-10 중 어느 하나의 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하기 위한 공정:
a) 하나 이상의 하위-배치를 포함하는 제1 과립을 제조하는 단계로서, 각각의 하위-배치는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인, 단계;
b) 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 전분의 제2 분획, 및 락토오스 일수화물을 포함하는 제2 과립을 제조하는 단계;
c) 제1 과립 및 제2 과립, 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 형성하는 단계; 및
d) 최종 배합물을 필름 코팅으로 코팅하는 단계.
구현예 I-12. 구현예 I-11에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 공정:
a) 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 배합물을 형성하는 단계로서, 초기 배합물을 건조시키고 밀링하여 하위-배치를 생산하고; 하나 이상의 하위-배치를 배합하여 제1 과립을 생산하는, 단계;
b) 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액을 락토오스 일수화물의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 락토오스 배합물을 형성하는 단계로서, 초기 락토오스 배합물은 건조되고, 밀링되고, 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 배합되어 제2 과립을 생산하는 단계;
c) 위의 제1 과립과 제2 과립 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 생산하는 단계로서, 최종 배합물은 압축되는 것인, 단계; 및
d) 수성 필름 코팅 현탁액으로 최종 배합물을 코팅하고, 생성된 코팅된 최종 배합물을 건조시켜 복합 고형 경구 투여 형태를 형성하는 단계.
구현예 I-13. 구현예 I-11 또는 I-12 중 어느 하나에 있어서, 제2 과립은 만니톨을 포함하지 않는, 공정.
구현예 I-14. 구현예 I-10 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서, 제1 과립은 2개의 하위-배치를 포함하는, 공정.
구현예 I-15. 구현예 I-11 내지 I-14 중 어느 하나에 있어서, N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획은 400∼500 cfm의 유입 공기 유동을 갖는 유동층 과립기에서 75∼80℃의 온도에서 유동화되는, 공정.
구현예 I-16. 구현예 I-12 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액은 250∼350 g/분의 속도 및 2.5∼4.5 bar의 목표 분무 압력으로 분무되는, 공정.
구현예 I-17. 구현예 I-12 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, 초기 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 37℃에 도달할 때까지 건조되고, 930±100 rpm의 임펠러 속도로 3 mm 스크린을 구비한 밀에 의해 밀링되어 제1 과립을 생산하는, 공정.
구현예 I-18. 구현예 I-12 내지 I-17 중 어느 하나에 있어서, 락토오스 일수화물의 제1 분획은 750∼1050 cfm의 유입 공기 유동을 갖는 유동층 과립기에서 37∼43℃의 온도에서 유동화되는, 공정.
구현예 I-19. 구현예 I-12 내지 I-18 중 어느 하나에 있어서, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액은 550∼650 g/분의 속도 및 5 bar의 목표 분무 압력으로 분무되는, 공정.
구현예 I-20. 구현예 I-12 내지 I-19 중 어느 하나에 있어서, 초기 락토오스 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 46℃에 도달할 때까지 건조되고, 2500±125 rpm의 임펠러 속도로 0.5 mm 스크린이 구비된 밀에 의해 밀링되는, 공정.
구현예 I-21. 구현예 I-20에서, 초기 락토오스 배합물은 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 180±15 회전 동안 추가로 배합되는, 공정.
구현예 I-22. 구현예 I-11 내지 I-21 중 어느 하나에 있어서, 제1 과립 및 제2 과립은 70∼170 회전에 대해 동안 각각 약 55% w/w 및 약 45% w/w의 비율로 배합되는, 공정.
구현예 I-22a. 구현예 22에 있어서, 제1 및 제2 과립의 배합물은 스테아린산 마그네슘과 배합되어 최종 배합물을 생산하는, 공정.
구현예 I-23. 구현예 I-11 내지 I-22a 중 어느 하나의 공정에 의해 생산된 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-24. 구현예 I-1 내지 I-10 또는 I-23 중 어느 하나의 복합 고형 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법.
구현예 I-25. 구현예 I-24에 있어서, 장애는 호르몬 의존성 병태인, 방법.
구현예 I-26. 구현예 I-25에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 성 호르몬 의존성 암, 자궁암, 유방암, 난소암, 성 호르몬 의존성 암의 골 전이, 자궁근종, 선근종, 자궁 섬유종, 사춘기 조숙, 무월경, 월경전 증후군, 월경통, 다방성 난소 증후군, 다낭성 난소 증후군, 불임, 열성 홍조, 자궁내막증, 선근증 또는 월경 과다인, 방법.
구현예 I-27. 구현예 I-25 또는 I-26에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암, 유방암, 또는 난소암인, 방법.
구현예 I-28. 구현예 I-25 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암인, 방법.
구현예 I-29. 구현예 I-25 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 유방암인, 방법.
구현예 I-30. 구현예 I-25 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 난소암인, 방법.
구현예 I-31. 구현예 I-25 또는 I-26에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종인, 방법.
구현예 I-32. 구현예 I-25의 방법에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 월경 과다인, 방법.
구현예 I-33. 구현예 I-25의 방법에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 통증 또는 기타 증상인, 방법.
구현예 I-34. 구현예 I-25 또는 I-26에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁내막증인, 방법.
구현예 I-35. 구현예 I-25 또는 I-26에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 선근종인, 방법.
구현예 I-36. 구현예 I-25 또는 I-26에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 월경 과다인, 방법.
구현예 I-37. 구현예 I-1 내지 I-10, 또는 I-23 중 어느 하나에 있어서, 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 복합 고형 경구 투여 형태.
구현예 I-38. 구현예 I-37에 있어서, 장애는 호르몬 의존성 병태인 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-39. 구현예 I-38에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 성 호르몬 의존성 암, 자궁암, 유방암, 난소암, 성 호르몬 의존성 암의 골 전이, 자궁근종, 선근종, 자궁섬유종, 사춘기 조숙, 무월경, 월경전 증후군, 월경통, 다방성 난소 증후군, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 불임, 열성 홍조, 자궁내막증, 선근종, 또는 월경 과다인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-40. 구현예 I-38 또는 I-39에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암, 유방암, 또는 난소암인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-41. 구현예 I-37 내지 I-39 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-42. 구현예 I-38 내지 I-40 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 유방암인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-43. 구현예 I-38 내지 I-40 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 난소암인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-44. 구현예 I-38 또는 I-39 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-45. 구현예 I-38에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 월경 과다인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-46. 구현예 I-38에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 통증 또는 기타 증상인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-47. 구현예 I-38 또는 I-39 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁내막증인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-48. 구현예 I-38 또는 I-39 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 선근종인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-49. 구현예 I-38 또는 I-39 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 월경 과다인, 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-50. 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 구현예 I-1 내지 I-10, 또는 I-23 중 어느 하나의 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-51. 장애를 치료하기 위한 약제로서, 구현예 I-1 내지 I-10, 또는 I-23 중 어느 하나의 복합 고형 경구 투여 형태의 용도.
구현예 I-52. 구현예 I-50 또는 I-51에 있어서, 장애는 호르몬 의존성 병태인, 용도.
구현예 I-53. 구현예 I-53에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 성 호르몬 의존성 암, 자궁암, 유방암, 난소암, 성 호르몬 의존성 암의 골 전이, 자궁근종, 선근종, 자궁섬유종, 사춘기 조숙, 무월경, 월경전 증후군, 월경통, 다방성 난소 증후군, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 불임, 열성 홍조, 자궁내막증, 자궁선근종, 또는 월경 과다인, 용도.
구현예 I-54. 구현예 I-52 또는 I-53에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암, 유방암, 또는 난소암인, 용도.
구현예 I-55. 구현예 I-52 내지 I-54 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁암인, 용도.
구현예 I-56. 구현예 I-52 내지 I-54 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 유방암인, 용도.
구현예 I-57. 구현예 I-52 내지 I-54 중 어느 하나에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 난소암인, 용도.
구현예 I-58. 구현예 I-52 또는 I-53에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종인, 방법.
구현예 I-59. 구현예 I-52에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 월경 과다인, 방법.
구현예 I-60. 구현예 I-52에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁 섬유종과 관련된 통증 또는 기타 증상인, 용도.
구현예 I-61. 구현예 I-52 또는 I-53에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 자궁내막증인, 방법.
구현예 I-62. 구현예 I-52 또는 I-53에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 선근증인, 용도.
구현예 I-63. 구현예 I-52 또는 I-53에 있어서, 호르몬 의존성 병태는 월경 과다인, 방법.
다음의 비제한적인 실시예는 본 개시의 양태를 예시하기 위해 제공된다.
실시예
실시예 1
화합물 1, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 정제는 유동층 과립화, 밀링, 배합 및 윤활 후 정제 압축 및 필름 코팅을 포함하는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조하였다. 정제를 압축하는 데 사용된 최종 배합물은 2개의 유동층 과립(FBG), 즉 화합물 1을 함유하는 것(제1 과립) 및 E2와 NETA를 함유하는 것(제2 과립) 및 부형제로 구성되었다.
제1 과립(화합물 1 과립화 배합물; 렐루골릭스 과립화 배합물)을 표 1의 단계 R1∼R4에 따라 제조하였다. 단계 R1에 따라 탈기된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 결합제 용액을 제조하였다. 그런 다음, 화합물 1, 만니톨 및 전분 글리콜산 나트륨을 유동층 과립기에 유동화시키고 HPC 용액을 분무한 다음, 생성된 화합물 1 과립을 건조시켰다. 그런 다음, 과립을 3 mm 스크린을 갖는 회전 임펠러 스크리닝 밀을 사용하여 밀링하여(단계 R3) 하위-배치를 생산하였다. 화합물 1 과립의 제2 하위-배치를 동일한 방식으로 제조한 다음, 2개의 하위-배치를 확산 블렌더에서 배합하였다(단계 R4)
표 2의 단계 E1∼E4에 따라 제2 과립 배합물(에스트라디올/노르에틴드론 아세테이트 과립 배합물)을 제조하였다. 먼저, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트를 메탄올에 용해시켰다(단계 E1). 락토오스 일수화물을 유동층 과립기에 충진하였다. 분말층을 유동층 과립기에 유동화시키고, 단계 E1의 에스트라디올/노르에틴드론 아세테이트 용액을 분말 상에 분무하고, 생성된 E2/NETA 과립을 건조시 손실(LOD)이 <2% w/w일 때까지 건조시켰다. 그런 다음, 과립을 0.5 mm 스크린을 갖는 스크리닝 밀을 사용하여 밀링한 후(단계 E3), 확산 블렌더에서 락토오스 일수화물 및 전분 글리콜산 나트륨과 배합하였다(단계 E4).
표 3의 단계 C1∼C5에 따라 최종 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하고 포장하였다. 제1 과립(단계 R4) 및 제2 과립 배합물(단계 E4)을 확산 혼합기(단계 C1)에서 조합하였다. 그런 다음, 스테아린산 마그네슘을 1% w/w로 혼합물에 첨가하고 배합하여 윤활하고(단계 C2), 최종 배합물을 생산하였다. 그런 다음, 이 최종 배합물을 정제 프레스(단계 C3)에서 압축하였다. 정제를 천공된 팬-코팅기에서 예열하고, 제조된 오파드라이 II 옐로우의 정제수 현탁액을 4%(±1%) w/w의 정제 중량 증가에 도달할 때까지 정제 상에 분무하였고, 이 시점에서 정제를 건조시켜(단계 C4) 최종 복합 고형 경구 투여 형태를 생산하였다. 그런 다음, 코팅된 정제를 필러를 사용하여 포장하고 유도 밀봉을 사용하여 밀봉하였다.
표 4는 실시예 1의 단계에 따라 제조된, 각각의 성분이 mg/정으로 열거된 화합물 1/E2/NETA 복합 고형 경구 투여 형태 정제의 제형을 보여준다. 최종 정제는 대략 100 mg의 화합물 1(제1) 과립(단계 R1∼R4), 대략 85 mg의 E2/NETA(제2) 과립(단계 E1∼E4), 및 대략 7.4 mg의 필름 코팅(단계 C4)으로 구성된다.
*표에서 % w/w는 필름 코팅 전의 제형인 "총 코어"의 중량 분율을 지칭한다. 따라서, 필름 코팅된 정제의 총 % w/w는 100%를 초과한다.
이에 제한되지는 않으나, E2/NETA(제2) 과립 혼합물 중 락토오스 및 미정질 셀룰로오스(MCC, pH101 또는 pH102)를 포함하는 다양한 양의 부형제를 함유하는 대안적인 제형은 실시예 1의 방법 또는 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 제형(실시예 2∼10)은 나열된 성분을 함유하며, 양은 mg/최종 정제로 표시되어 있다.
이에 제한되지는 않으나, E2/NETA(제2) 과립 혼합물 중 만니톨 및 미정질 셀룰로오스(MCC, pH101 또는 pH102)를 포함하는 다양한 양의 부형제를 함유하는 대안적인 제형은 실시예 1의 방법 또는 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 제형(실시예 11∼19)은 나열된 성분을 함유하며, 그 양은 mg/최종 정제로 표시되어 있다.
실시예 2∼19에 도시된 대안적인 제형은 실시예 1의 방법에 포함된 것 외에 추가적인 부형제를 함유할 수 있다.
실시예 2
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 및 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정)로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(78.4 mg/정), 및 전호화 전분(4.25 mg/정)으로 구성된다.
스테아린산 마그네슘(1.85 mg/정)을 최종 배합물에 첨가한다.
실시예 3
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(78.4 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 4
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(78.4 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 5
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(78.4 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 6
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(78.4 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 7
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(52.9 mg/정), MCC pH102(25.5 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 8
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(69.9 mg/정), MCC pH102(8.5 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 9
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(69.9 mg/정), MCC pH101(8.5 mg/정), 전호화 전분(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 10
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(69.9 mg/정), MCC pH101(8.5 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 11
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 및 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정)로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(78.4 mg/정), 및 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정)으로 구성된다.
스테아린산 마그네슘(1.85 mg/정)을 최종 배합물에 첨가한다.
실시예 12
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(78.4 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 13
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(78.4 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 14
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(78.4 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 15
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(52.9 mg/정), MCC pH102(24.57 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1.78 mg/정)으로 구성된다.
실시예 16
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(68.88 mg/정), MCC pH102(8.5 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1.78 mg/정)으로 구성된다.
실시예 17
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(68.88 mg/정), MCC pH101(8.5 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1.78 mg/정)으로 구성된다.
실시예 18
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 만니톨 100 SD(68.03 mg/정), MCC pH101(8.5 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(2.70 mg/정)으로 구성된다.
실시예 19
대안적인 정제 제형은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1(렐루골릭스) 과립은 화합물 1(40 mg/정), 만니톨(51 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(5 mg/정), 하이드록시프로필 셀룰로오스(3 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(1 mg/정)으로 구성된다.
E2/NETA 과립은 E2(1 mg/정), NETA(0.5 mg/정), 락토오스(8.5 mg/정), 만니톨 100 SD(68.03 mg/정), 전분 글리콜산 나트륨(4.25 mg/정), 및 스테아린산 마그네슘(0.85 mg/정)으로 구성된다.
실시예 20
본 개시의 제형은 다양한 양의 만니톨 및/또는 락토오스를 포함할 수 있다. 표 5는 2개의 이러한 제형을 보여준다. 락토오스 VX 제형은 소량의 총 만니톨(27.57% w/w)을 더 많은 양의 락토오스(42.37% w/w)와 함께 함유한다. 만니톨 VW 제형은 만니톨(69.94% w/w)만 함유하고 락토오스는 함유하지 않는다.
제형이 2주 내지 6개월의 기간에 걸쳐 보관되었을 때, 락토오스를 포함하는 제형은 락토오스 및 만니톨 둘 다를 함유하는 제형, 또는 만니톨만을 함유하는 제형보다 더 안정적이었다. 표 6은 하나의 안정성 연구를 나타낸 것으로, 여기서 락토오스 VX 및 만니톨 VW 제형을 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관, 밀봉하였다. 화합물 1, E2, 및 NETA의 분해를 다양한 시점에서 분석하였고, 각 성분의 표준 작업 용액에 대한 불순물 %(w/w)로서 표 6에 기록하였다. 예를 들어, 화합물 1의 제목 하의 0.37의 값은 화합물 1의 표준 작업 용액과 비교하여 분해물(불순물)의 총량이 화합물 1의 초기 질량의 0.37% w/w임을 의미한다.
화합물 1의 분석을 위한 제형의 샘플 용액을 제조하기 위해, 12정을 칭량하여 50 mL 부피 플라스크에 옮기고, 7 mL의 탈이온수를 첨가하였다. 모든 정제가 완전히 붕해될 때까지 기계적 진탕기에서 정제를 진탕하였다. 13 mL의 에탄올 및 20 mL의 희석제(65:35 에탄올:물)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 초음파 처리한 후 평형화시키고 희석제로 희석하였다. 용액을 혼합하고 0.2 μm PVDF 주사기 필터를 통해 여과하여, 여과물의 첫 3 mL를 버렸다. 여과물을 수집하고 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 의해 분석하였다.
제조된 샘플을 UPLC 상에서 작동시켜, 100% pH 2.4 인산염 완충액: 아세토니트릴: 테트라하이드로푸란(21: 2: 2)으로 용리시켰다. 화합물 1을 290 nm에서 대략 26.1분의 유지 시간으로 검출하였다.
E2 및 NETA 분석을 위한 제형의 샘플 용액을 제조하기 위해, 10개의 정제를 칭량하여 250 mL 부피 플라스크에 옮기고, 희석제(0.05 M 인산염 용액: 아세토니트릴, 4:1)를 약 80% 부피까지 첨가하였다. 모든 정제가 완전히 붕해될 때까지 정제를 기계적 진탕기 상에서 진탕시키고, 초음파 처리하였다. 0.45 μm PVDF 주사기 필터를 통해 용액을 여과하고, 여과물의 첫 3 mL를 버렸다. 여과물을 수집하고, 여과물 6.0 mL를 20 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 추가로 희석하고, 희석제로 부피까지 희석하였다. 그런 다음, 혼합 샘플을 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 의해 분석하였다. 준비된 샘플을 전개 용액 A(물 중 0.2% 트리플루오로 아세트산) 및 B(아세토니트릴 중 0.2% 트리플루오로 아세트산)로 용리하는 UPLC 상에서 전개시켰다. 구배는 시간 = 0분에서 80% A 및 20% B로부터 시간 = 30분에서 10% A 및 90% B로 경사를 주었다. 대략 23.2분의 유지 시간으로 240 nm에서 NETA를 검출하였고, 대략 18.5분의 유지 시간으로 280 nm에서 E2를 검출하였다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 만니톨 VW 중의 NETA 분해물의 양은 60℃에서 단지 2주 동안 보관한 후 1.25%까지 증가하며, 6개월 후 3.3%에 도달한다. 락토오스 VX에서, NETA 분해물의 양은 6개월 후 0.63%에 불과하다. 유사하게, 락토오스 VX 및 만니톨 VW에 대한 E2에 대해서 E2 분해물의 상대적인 양은 각각 1.24% 및 1.59%이다. 따라서 락토오스 제형의 열 안정성은 만니톨 제형의 열 안정성보다 바람직하다.
실시예 21
(표 4의) 복합 고형 경구 투여 형태와 화합물 1과 액티벨라(E2/NETA)의 공동 투여 사이에 생물학적 동등성 연구를 수행하였다.
액티벨라는 1 mg의 에스트라디올 및 5 mg의 노르에틴드론 아세테이트 더하기 부형제, 0.5 mg의 에스트라디올 및 0.1 mg의 노르에틴드론 아세테이트 중 하나를 함유하는 경구 투여용 정제이다.
복합 고형 경구 투여 형태 생물학적 동등성 연구는 건강한 폐경 후 여성에서 40-mg 렐루골릭스 정제(T4B 제형) 및 액티벨라(1-mg E2/0.5-mg NETA)의 공동 투여와 복합 고형 경구 투여 형태 정제 간의 생물학적 동등성을 입증하기 위한 공개, 무작위 배정, 2치료, 3순차, 3기간 교차 및 부분 복제, 단일 용량 연구였다. 연구 설계는 생물학적 동등성 연구에 관한 FDA 지침 문서--(FDA 2019b)에 따른 것이며, 생물학적 동등성 조사에 관한 EMA 지침의 권장사항도 충족하였다.
연구 참여자들은 치료 기간 사이에 10일의 휴약 간격을 두고 3개의 치료 순서 중 하나에 무작위 배정되었다. 각각의 치료 순서는 부분 복제 설계로 이루어졌는데, 여기서 각 참여자는 복합 고형 경구 투여 형태 정제를 1회 투여받고, 렐루골릭스와 액티벨라를 교차 방식으로 2회 공동 투여하였다. 각 치료 기간의 1일차에, 연구 참여자는 적어도 10시간의 밤새 금식 후 240 mL의 물과 함께 배정된 연구 치료제를 투여 받았고, 투여 후 약 4시간 동안 계속 금식하였다. 물은 약물 투여 1시간 전과 후에 제한하였다. 렐루골릭스 혈장 농도 결정을 위해 투여 후 168시간까지, 그리고 NET 혈장 농도 및 미접합 E2, 미접합 E1 및 총 E1 혈청 농도를 결정하기 위해 투여 후 72시간까지 혈액 샘플링을 수집하였다. 기준선 조정 PK 파라미터의 계산을 용이하게 하기 위해, 미접합 E2 및 총 및 미접합 E1 혈청 농도를 결정하기 위해 3회 혈액 샘플(연구 약물 투여 대비 -1.0, -0.5 및 0시간)을 투여 전에 수집하였다. 이전에 수행된 복합 고형 경구 투여 형태 생물학적 비교가능성 연구로부터의 약동학적 변수 추정치에 기초하여 90명의 참여자가 계획되고, 무작위 배정되었고(각 치료 순서에서 n = 30), 이들 중 86명의 참가자가 연구를 완료하였다. 연구 참가자의 평균 연령은 55.9세였다.
복합 고형 경구 투여 형태 정제와 40-mg 화합물 1(렐루골릭스) 정제 및 액티벨라의 공동 투여 간의 생물학적 동등성 평가를 위해, 화합물 1(렐루골릭스)의 AUC0-Δ 및 C최대, 베이스라인-조정 비접합 E2, 베이스라인-조정 총 E1 및 NET를 일차 평가변수로서 사전 지정하였다. 완전성을 위해, (베이스라인-조정을 수반하거나 수반하지 않은) 비보정 비접합 E2, 비보정 총 E1, 및 비접합 E1의 AUC0-Δ 및 C최대를 이차 평가변수로서 제공하였다. 로그-변환된 약동학적 파라미터는 그 파라미터의 기준 내 치료 변동 계수(CVWR%)에 따라, ABE 방법 또는 RSABE 방법으로 분석하였다. ABE 방법을 사용하여, 허용 범주로서 GMR(복합 고형 경구 투여 형태 정제/화합물 1(렐루골릭스) 및 액티벨라의 공동 투여)에 대한 90% CI에 대한 한계(0.8000, 1.2500)로 비접합 E2, 총 및 비접합 E1, 및 NET의 AUC0-Δ 및 C최대를 포함하여, 낮은 기준 내 치료 변동성(CVWR% < 30%)을 갖는 약동학적 파라미터의 생물학적 동등성을 평가하였다. 베이스라인-조정이 있거나 없는 E2 및 E1의 AUC0-Δ 및 Cmax를 계산하였다. RSABE 방법을 사용하여, GMR(복합 고형 경구 투여 형태 정제/화합물 1(렐루골릭스) 및 액티벨라의 공동 투여)에 대한 한계(0.8000, 1.2500) 및 허용 범주로 0 이하의 참조 척도 차이를 향하는 95% 신뢰 상한을 가지는, 화합물 1(렐루골릭스)의 AUC0-Δ 및 C최대를 포함하여, 높은 기준 내 치료 변동성(CVWR% ≥ 30%)을 갖는 약동학적 파라미터의 생물학적 동등성을 평가하였다.
생물학적 동등성 연구의 결과는 도 1 및 표 7에 도시되어 있다. "FDC" 라벨은 복합 고형 경구 투여 형태에 대응한다.
FDC 정제와 40-mg 렐루골릭스 정제 및 E2/NETA의 공동 투여 간의 생물학적 동등성은 FDA(예를 들어, 산업 지침, 생물학적 동등성 확립을 위한 통계적 접근법, 미국 보건복지부, 미국 식품의약국, 약물 평가 및 연구 센터[CDER], 2001년 1월) 및 EMA(예를 들어, 생물학적 동등성의 조사 지침. 2010)에 따라 사전 지정된 허용 기준에 기초하여 확립되었다. 16개의 모든 일차 및 이차 평가변수는 각각의 통계적 방법에 대한 생물학적 동등성 허용 기준을 충족시켰다.
FDC 정제의 1회 투여 또는 렐루골릭스와 E2/NETA의 공동 투여는 일반적으로 안전하고 내약성이 양호했다. 보고된 18건의 이상반응(15명의 참여자)은 모두 중증도가 경증 또는 중등도이고 성격이 일시적이었으며, 이 중 12건(9명의 참여자)은 시험약물과 관련이 있는 것으로 간주되었다. 이 연구에서 사망 또는 중대한 이상반응은 없었다. 1명의 참여자가 중대하지 않은 이상반응(치아 농양)으로 인해 임상시험을 중단하였다.
본원에서 사용되는 특정 약어의 정의는 다음을 포함한다: AUC0-Δ = 시간 0으로부터 무한대까지 외삽된 농도-시간 곡선 하 면적; C최대 = 최대 관찰 농도; CI = 신뢰 구간; CV = 변동 계수; E1 = 에스트론; E2 = 에스트라디올; FDA = 미국 식품의약국; FDC = 고정 용량 조합; GMR = 기하 평균 비율; NET = 노르에틴드론; RSABE = 참조 척도 평균 생물학적 동등성.
| 생물학적 동등성 연구의 결과 | |||||||
| 분석물질 | 약동학적 파라미터 | n | CVWR % |
기하
평균 또는 기하 LSM a |
FDC 정제/공동 투여
렐루골릭스 + 액티벨라 |
||
|
GMR
(SE) |
90% CI |
95% 상한
신뢰성 결합 b |
|||||
| 일차 평가변수 | |||||||
| 렐루골릭스 (화합물 1) |
AUC 0-Δ (ng*hr/mL) | ||||||
| FDC 정제 | 85 | 37.6 |
171.5 | 1.0111 (0.0486) |
- | -0.0826 | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 169.6 | ||||||
| C 최대 (ng/mL) | |||||||
| FDC 정제 | 85 | 59.2 |
20.59 | 1.0209 (0.0726) |
- | -0.1875 | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 20.17 | ||||||
| 베이스라인-조정된 비접합 E2 | AUC 0-Δ (pg*hr/mL) | ||||||
| FDC 정제 | 62 | 22.3 |
788.2 | 1.0031 (0.0307) |
0.9531, 1.0558 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 785.7 | ||||||
| C 최대 (pg/mL) | |||||||
| FDC 정제 | 85 | 26.1 |
25.53 | 1.0634 (0.0320) |
1.0115, 1.1180 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 24.01 | ||||||
| 베이스라인- 조정 총 E1 | AUC 0-Δ (pg*hr/mL) | ||||||
| FDC 정제 | 79 | 13.8 |
172.7 | 0.9845 (0.0155) |
0.9589, 1.0107 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 175.4 | ||||||
| C 최대 (pg/mL) | |||||||
| FDC 정제 | 85 | 15.0 | 19.97 | 0.8919(0.0212) | 0.8573, 0.9278 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 22.40 | ||||||
| NETA | AUC 0-Δ (ng*hr/mL) | ||||||
| 복합 정제 | 85 | 8.5 |
15.74 | 0.9957(0.0123) | 0.9754, 1.0165 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 15.81 | ||||||
| C 최대 (ng/mL) | |||||||
| 복합 정제 | 85 | 16.1 |
3.307 | 0.8488(0.0216) | 0.8137, 0.8854 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 3.896 | ||||||
| 이차 평가변수 | |||||||
| 미보정 비접합 E2 | AUC 0-Δ (pg*hr/mL) | ||||||
| 복합 정제 | 65 | 16.0 | 1385 | 0.9655(0.0215) | 0.9303, 1.0021 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 1435 | ||||||
| C 최대 (pg/mL) | |||||||
| 복합 정제 | 85 | 23.3 | 32.26 | 1.0535(0.0274) | 1.0089, 1.1001 | - | |
| 공동 투여(렐루골릭스 + 액티벨라) | 30.62 | ||||||
| 미보정 총 E1 | AUC 0-Δ (ng*hr/mL) | ||||||
| 복합 정제 | 78 | 13.6 | 195.9 | 0.9764(0.0160) | 0.9501, 1.0033 | - | |
| 공동 투여 렐루골릭스 + 액티벨라 | 200.7 | ||||||
| C 최대 (ng/mL) | |||||||
| 복합 정제 | 85 | 14.8 | 20.19 | 0.8925 (0.0211) | 0.8581, 0.9283 | - | |
| 공동 투여 렐루골릭스 + 액티벨라 | 22.62 | ||||||
| 베이스라인-조정된 비접합 E1 | AUC 0-Δ (pg*hr/mL) | ||||||
| 복합 정제 | 71 | 15.0 | 3985 | 0.9909(0.0203) | 0.9576, 1.0253 | - | |
| 공동 투여 렐루골릭스 + 액티벨라 | 4022 | ||||||
| C 최대 (pg/mL) | |||||||
| 복합 정제 | 85 | 14.8 | 180.7 | 0.9947(0.0201) | 0.9619, 1.0287 | - | |
| 공동 투여 렐루골릭스 + 액티벨라 | 181.6 | ||||||
| 미보정 비접합 E1 | AUC 0-Δ (pg*hr/mL) | ||||||
| 복합 정제 | 68 | 13.3 | 6726 | 0.9830(0.0171) | 0.9549, 1.0119 | - | |
| 공동 투여 렐루골릭스 + 액티벨라 | 6843 | ||||||
| C 최대 (pg/mL) | |||||||
| 복합 정제 | 85 | 13.1 | 203.0 | 0.9965(0.0182) | 0.9668, 1.0272 | - | |
| 공동 투여 렐루골릭스 + 액티벨라 | 203.7 | ||||||
실시예 22
제2 과립 배합물에서 메탄올 대신 에탄올을 사용한 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 대안적인 제형을 만들려는 시도는 성공적이지 못했다. 표 2를 참조하면, 단계 E1에서 메탄올 대신에 에탄올을 사용하였다. 또한, E2/NETA의 조합 대신에 NETA만을 사용하였다. 분말층을 유동화하고 NETA/에탄올 용액을 분말 상에 분무한 후, 생성된 과립을 용기 벽에 부착시켰다. 과립화 및 방출 후, 수율은 88.3%였다. 물질은 또한 덩어리가 많았다. NETA 함량을 HPLC로 측정하였다. 결과는 과립화된 물질 전체에 걸쳐 NETA의 양에 있어서 높은 변동성을 나타냈으며, 표준 편차는 11.4%였다.
도 1 및 도 2에 사용된 약어: AUC0-Δ= 시간 0으로부터 무한대까지 외삽된 농도-시간 곡선 하 면적; C최대 = 최대 관찰 농도; CI = 신뢰 구간; CV = 변동 계수; E1 = 에스트론; E2 = 에스트라디올; FDA = 미국 식품의약국; FDC = 고정 용량 조합; GMR = 기하 평균 양; NET = 노르에틴드론; RSABE = 참조 척도 평균 생물학적 동등성.
도 1 및 도 2에서 볼 수 있듯이, 렐루골릭스의 AUC0-Δ및 C최대는 GMR에 대한 한계(0.800, 1.2500)와 허용 범주로 0 이하의 기준-척도 차이에 대한 95% 신뢰 상한을 갖는 RSABE 방법에 의해 평가하였다.
Claims (24)
- 약 18% 내지 22% w/w의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 0.3% 내지 0.7% w/w의 에스트라디올;
약 0.1% 내지 0.4% w/w의 노르에틴드론 아세테이트;
약 24% 내지 28% w/w의 만니톨;
전분 글리콜산 나트륨, 전호화 전분, 및 전술한 것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 2% 내지 6% w/w의 전분;
약 0.5% 내지 3% w/w의 하이드록시프로필 셀룰로오스;
약 0.5% 내지 3% w/w의 스테아린산 마그네슘;
약 38% 내지 42% w/w의 락토오스 일수화물; 및
약 1% 및 5% w/w의 필름 코팅;을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1에 있어서,
약 40 mg의 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 1 mg의 에스트라디올;
약 0.5 mg의 노르에틴드론 아세테이트;
약 51 mg의 만니톨;
약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨;
약 3 mg의 하이드록시프로필 셀룰로오스;
약 2 mg의 스테아린산 마그네슘;
약 78 mg의 락토오스 일수화물; 및
약 7 mg의 필름 코팅;을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 전분은 전분 글리콜산 나트륨인 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 3에 있어서,
상기 복합 고형 경구 투여 형태는 약 9 mg의 전분 글리콜산 나트륨을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 전분은 전호화 전분인 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 전분은 전분 글리콜산 나트륨 및 전호화 전분의 조합인 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 6에 있어서,
약 2% 내지 3%의 전분 글리콜산 나트륨 및 약 2% 내지 3%의 전호화 전분을 포함하는 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
6개월 동안 상기 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 렐루골릭스 분해물의 양은 0.5% w/w를 초과하지 않는 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
6개월 동안 상기 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 에스트라디올 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는 복합 고형 경구 투여 형태. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
6개월 동안 상기 복합 고형 경구 투여 형태를 60℃ 및 주변 상대 습도에서 보관한 후 존재하는 노르에틴드론 아세테이트 분해물의 양은 1.4% w/w를 초과하지 않는 복합 고형 경구 투여 형태. - a) 하나 이상의 하위-배치를 포함하는 제1 과립을 제조하는 단계로서, 각각의 하위-배치는 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 전분의 제1 분획, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 단계;
b) 에스트라디올, 노르에틴드론 아세테이트, 전분의 제2 분획, 및 락토오스 일수화물을 포함하는 제2 과립을 제조하는 단계;
c) 제1 과립 및 제2 과립, 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 형성하는 단계; 및
d) 최종 배합물을 필름 코팅으로 코팅하는 단계;를 포함하는 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 복합 고형 경구 투여 형태를 제조하는 방법. - 청구항 11에 있어서,
a) 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 배합물을 형성하는 단계로서, 상기 초기 배합물을 건조시키고 밀링하여 하위-배치를 생산하고, 하나 이상의 하위-배치를 배합하여 제1 과립을 생산하는 단계;
b) 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액을 락토오스 일수화물의 제1 분획의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 초기 락토오스 배합물을 형성하는 단계로서, 상기 초기 락토오스 배합물은 건조되고, 밀링되고, 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 전분의 제2 분획과 배합되어 제2 과립을 생산하는 단계;
c) 상기 제1 과립과 상기 제2 과립 및 스테아린산 마그네슘을 배합하여 최종 배합물을 생산하는 단계로서, 상기 최종 배합물은 압축되는 것인 단계; 및
d) 수성 필름 코팅 현탁액으로 상기 최종 배합물을 코팅하고, 생성된 코팅된 최종 배합물을 건조시켜 복합 고형 경구 투여 형태를 형성하는 단계;를 포함하는 방법. - 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서,
상기 제2 과립은 만니톨을 포함하지 않는 방법. - 청구항 10 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 과립은 2개의 하위-배치를 포함하는 방법. - 청구항 11 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
상기 N-(4-(1-(2,6-디플루오로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N'-메톡시우레아, 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염, 만니톨, 및 전분의 제1 분획은 75∼80℃의 온도에서 400∼500 cfm의 유입 공기 유동을 갖는 유동층 과립기에서 유동화되는 방법. - 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액은 250∼350 g/분의 속도 및 2.5∼4.5 bar의 목표 분무 압력으로 분무되는 방법. - 청구항 12 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 37℃에 도달할 때까지 건조되고, 930±100 rpm의 임펠러 속도로 3 mm 스크린을 구비한 밀에 의해 밀링되어 제1 과립을 생산하는 방법. - 청구항 12 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 락토오스 일수화물의 제1 분획은 37∼43℃의 온도에서 750∼1050 cfm의 유입 공기 유동을 갖는 유동층 과립기에서 유동화되는 방법. - 청구항 12 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 메탄올 용액은 550∼650 g/분의 속도 및 5 bar의 목표 분무 압력으로 분무되는 방법. - 청구항 12 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 락토오스 배합물은 측정된 배기 온도가 적어도 46℃에 도달할 때까지 건조되고, 2500±125 rpm의 임펠러 속도로 0.5 mm 스크린을 구비한 밀에 의해 밀링되는 방법. - 청구항 20에 있어서,
상기 초기 락토오스 배합물은 상기 락토오스 일수화물의 제2 분획 및 상기 전분의 제2 분획과 180±15 회전 동안 추가로 배합되는 방법. - 청구항 11 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 과립 및 제2 과립은 70∼170 회전 동안 각각 약 55% w/w 및 약 45% w/w의 비율로 배합되는 방법. - 청구항 22에 있어서,
상기 제1 및 제2 과립의 배합물은 스테아린산 마그네슘과 배합되어 상기 최종 배합물을 생산하는 방법. - 청구항 11 내지 청구항 23 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산된 복합 고형 경구 투여 형태.
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