CN115068421B - 一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方法和应用。本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液包括以下组分:瑞卢戈利、稳定剂和水;所述瑞卢戈利和稳定剂的质量比为6:8~16;所述瑞卢戈利和水的质量比为1~5:10000~20000;所述稳定剂包括水溶性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。实施例结果表明,本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液中瑞卢戈利的溶解度可以提高7倍左右,溶出度可以达到70%,提高了其口服生物利用度和药物口服疗效。本发明提供的制备方法简便,辅料毒性低,适用于工业化生产和应用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方法和应用。
背景技术
前列腺癌症是一种激素依赖性的恶性疾病,通常利用雄激素剥夺疗法阻断雄激素受体信号通路,也是最早的靶向疗法实例之一。前列腺癌症可分为去势前和去势抵抗两个阶段。在去势前阶段,雄激素剥夺疗法为一线标准疗法,雄激素剥夺疗法早期通过手术去势即双侧睾丸切除术实现,目前多采用化学去势,即利用促性腺激素释放激素类似物降低血清睾酮水平至手术去势水平(≤5ng/mL)。
目前,Myovant公司和武田药业共同开发出一种新药——瑞卢戈利,其CAS号为737789-87-6,化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲,结构式如图9所示。作为一种小分子促性腺激素释放素受体拮抗剂,瑞卢戈利有潜力用于前列腺癌、子宫纤维瘤和子宫内膜异位等适应症的治疗。2020年12月8日,瑞卢戈利获得FDA批准上市,商品名为瑞格列克片,是一种口服包衣薄膜片。但是,瑞卢戈利在水中的溶解度极低,包衣薄膜片的绝对口服生物利用度只有12%左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞卢戈利纳米混悬液及其制备方法和应用,本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液中瑞卢戈利的口服生物利用度可以得到提高,溶出度可以达到70%,提高了瑞卢戈利的药效。
为了实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
本发明提供了一种瑞卢戈利纳米混悬液,包括以下组分:瑞卢戈利、稳定剂和水;所述瑞卢戈利和稳定剂的质量比为6:8~16;所述瑞卢戈利和水的质量比为1~5:10000~20000;所述稳定剂包括水溶性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。
优选的,所述水溶性稳定剂包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种;所述油溶性稳定剂包括司盘、甘油和卵磷脂中的一种或几种。
优选的,所述瑞卢戈利纳米混悬液包括以下质量分数的组分:0.1%~0.5%瑞卢戈利、0.1%~0.5%司盘85、0.1%~0.5%维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和98.5%~99.7%水。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬液的制备方法,包括以下步骤:
(1)将水溶性稳定剂和水混合,得到水相;
(2)将瑞卢戈利、油溶性稳定剂和有机溶剂混合,得到有机相;
(3)将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂,得到瑞卢戈利纳米混悬液;
所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求;
当所述稳定剂不包括水溶性稳定剂时,省略步骤(1)中水溶性稳定剂的添加,当所述稳定剂不包括油溶性稳定剂时,省略步骤(2)中油溶性稳定剂的添加。
优选的,所述步骤(3)中去除有机溶剂的方式为旋蒸,所述旋蒸的温度为36~44℃,压力为-0.12~-0.08MPa。
优选的,所述步骤(3)中混合的速率为3600~7200r/min,时间为1~5min。
优选的,所述步骤(3)中超声的频率为30~60kHz,时间为1~5min。
优选的,所述有机相和水相的体积比为1:8~24。
优选的,所述有机溶剂包括醇溶剂、酯溶剂和亚砜中的一种或几种。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬液或上述方案所述制备方法得到的瑞卢戈利纳米混悬液作为药物制剂中间体的应用。
本发明提供了一种瑞卢戈利纳米混悬液,包括以下组分:瑞卢戈利、稳定剂和水;所述瑞卢戈利和稳定剂的质量比为6:8~16;所述瑞卢戈利和水的质量比为1~5:10000~20000;所述稳定剂包括水溶性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液中瑞卢戈利为纳米晶形态,瑞卢戈利的晶型为无定形的结构,药物无定形化后,药物处于高能态,溶出时释放的能量更大,促进了药物溶出;同时,溶出时无定形药物无需克服晶态药物溶出时所需的晶格能,加快了药物溶出。此外,药物纳米化后主要通过降低药物粒径增加药物的溶解度和溶出速率,最终提高药物的生物利用度。因此,本发明将瑞卢戈利制备成纳米混悬液,提高了瑞卢戈利的溶出度和生物利用度,本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液中瑞卢戈利的口服生物利用度可以得到提高,溶出度可以达到70%,溶解度可以提高7倍左右。此外,本发明的瑞卢戈利纳米混悬液稳定性好,粒径均一。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬液的制备方法,本发明提供的制备方法通过混合和超声以及去除有机溶剂,将瑞卢戈利制备成纳米晶,瑞卢戈利转变成无定形结构,步骤简单,重现性好,辅料毒性低。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬液或上述方案所述制备方法得到的瑞卢戈利纳米混悬液作为药物制剂中间体的应用。本发明瑞卢戈利纳米混悬液用于药物制剂中间体,尤其适用于片剂、颗粒剂和冻干粉针剂等药物制剂,可以明显提高药物的治疗效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的照片;
图2为在激光照射下本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的照片;
图3为瑞卢戈利原料药和本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在pH=1.2磷酸盐缓冲液中的溶出度;
图4为瑞卢戈利原料药和本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在pH=6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度;
图5为瑞卢戈利原料药和本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在pH=7.4磷酸盐缓冲液中的溶出度;
图6为本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的透射电镜图;
图7为瑞卢戈利原料药、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末、司盘85、瑞卢戈利原料药与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末和司盘85物理混合物、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和甘露醇的DSC图;
图8为瑞卢戈利原料药、司盘85、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的XRD图;
图9为瑞卢戈利的结构式。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞卢戈利纳米混悬液,包括以下组分:瑞卢戈利、稳定剂和水;所述瑞卢戈利和稳定剂的质量比为6:8~16;所述瑞卢戈利和水的质量比为1~5:10000~20000;所述稳定剂包括水溶性稳定剂和油溶性稳定剂中的一种或几种。
在本发明中,所述水溶性稳定剂优选包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种;所述吐温优选为吐温80;所述泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188;所述聚维酮优选为PVP K30;所述聚乙二醇优选为聚乙二醇400;所述油溶性稳定剂优选包括司盘、甘油和卵磷脂中的一种或几种;所述司盘优选为司盘85。在本发明中,所述稳定剂更优选包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、司盘、十二烷基硫酸钠和聚维酮中的一种或几种,进一步优选为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和司盘的混合物;当所述稳定剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和司盘85的混合物时,所述维生素K聚乙二醇琥珀酸酯和司盘85的质量比优选为1~3:1~3,更优选为2~3:2~3,进一步优选为1:1;所述水优选为蒸馏水。
在本发明中,所述瑞卢戈利和稳定剂的质量比为6:8~16,优选为6:10~13,更优选为1:2;所述瑞卢戈利和水的质量比为1~5:10000~20000,优选为2~4:10000~18000,更优选为3:15000。
在本发明中,所述瑞卢戈利纳米混悬液优选包括以下质量分数的组分:0.1%~0.5%瑞卢戈利、0.1%~0.5%司盘85和0.1%~0.5%维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和98.5%~99.7%水。在本发明中,所述瑞卢戈利的质量分数为0.1%~0.5%,优选为0.2%~0.4%,更优选为0.25%~0.36%;所述司盘85的质量分数为0.1%~0.5%,优选为0.2%~0.4%,更优选为0.24%~0.36%;所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量分数为0.1%~0.5%,优选为0.2%~0.38%,更优选为0.26%~0.35%;所述水的质量分数为98.5%~99.7%,优选为98.7%~99.5%。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬液的制备方法,包括以下步骤:
(1)将水溶性稳定剂和水混合,得到水相;
(2)将瑞卢戈利、油溶性稳定剂和有机溶剂混合,得到有机相;
(3)将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂,得到瑞卢戈利纳米混悬液;
所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求;
当所述稳定剂不包括水溶性稳定剂时,省略步骤(1)中水溶性稳定剂的添加,当所述稳定剂不包括油溶性稳定剂时,省略步骤(2)中油溶性稳定剂的添加。
本发明将水溶性稳定剂和水混合,得到水相。在本发明中,所述混合的方式优选为超声,所述超声的频率优选为30~60kHz,更优选为35~55kHz,时间优选为5~15min,更优选为6~10min。
本发明将瑞卢戈利、油溶性稳定剂和有机溶剂混合,得到有机相。在本发明中,在本发明中,所述有机溶剂优选包括醇溶剂、酯溶剂和亚砜中的一种或几种;所述醇溶剂优选包括乙醇和甲醇中的一种或两种;所述乙醇优选为无水乙醇;所述酯溶剂优选为乙酸乙酯;所述亚砜优选为二甲基亚砜;所述混合的方式优选为超声,所述超声的频率优选为30~60kHz,更优选为35~55kHz,时间优选为5~10min,更优选为6~8min。
得到水相和有机相后,本发明将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂,得到瑞卢戈利纳米混悬液。在本发明中,所述有机相和水相的体积比优选为1:8~24,更优选为1:15;所述混合优选为搅拌,所述搅拌的速率优选为3600~7200r/min,更优选为4800~6400r/min,时间优选为1~5min,更优选为2~4min;所述混合优选包括:在搅拌条件下,将所述有机相全部快速加入到所述水相中,然后继续搅拌;所述继续搅拌的时间优选为1~5min,更优选为2~3min。在本发明中,所述超声的频率优选为30~60kHz,更优选为35~55kHz,时间优选为1~5min,更优选为2~4min;所述去除有机溶剂优选包括:将超声后的有机相和水相混合液进行旋蒸,得到瑞卢戈利纳米混悬液;所述旋蒸的温度优选为36~44℃,更优选为38~42℃,压力优选为-0.12~-0.08MPa,更优选为-0.11~-0.09MPa。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利纳米混悬液或上述方案所述制备方法得到的瑞卢戈利纳米混悬液作为药物制剂中间体的应用。
本发明将瑞卢戈利纳米混悬液作为药物制剂中间体,尤其适用于片剂、颗粒剂和冻干粉针剂等药物制剂。
在本发明中,当所述药物制剂为片剂时,所述应用优选包括:
(1)将瑞卢戈利纳米混悬液冷冻干燥,得到瑞卢戈利纳米晶冻干粉末;
(2)将瑞卢戈利纳米晶冻干粉末、填充剂、润湿剂和粘合剂混合,得到瑞卢戈利软材;
(3)将所述瑞卢戈利软材制粒,得到瑞卢戈利颗粒;
(4)将所述瑞卢戈利颗粒、润滑剂和崩解剂混合后压片,得到瑞卢戈利纳米晶片剂。
在本发明中,步骤(1)中所述冷冻干燥的温度优选为-30~-70℃,更优选为-35~-65℃,时间优选为36~60h,更优选为40~52h;步骤(2)中所述瑞卢戈利纳米晶冻干粉末和填充剂的质量比优选为1~3:1.5~6,更优选为1.5~2.5:2~4;所述填充剂和润湿剂的质量比优选为1~4:1~5,更优选为2~3.5:2.5~4;所述润湿剂和粘合剂的质量比优选为3~10:0.1~1,更优选为4~8:0.5~1;所述填充剂优选包括乳糖和甘露醇中的一种或几种;所述润湿剂优选包括水和乙醇中的一种或两种;所述粘合剂优选包括低取代羟丙基纤维素和淀粉中的一种或几种;所述混合的装置优选为混合机;所述瑞卢戈利纳米晶冻干粉末和填充剂混合前优选过80目筛;所述混合优选包括:将瑞卢戈利纳米晶冻干粉末和填充剂混合,然后加入润湿剂和粘合剂混合,得到瑞卢戈利软材。本发明步骤(2)得到的瑞卢戈利软材松、软、黏且湿度适宜,即轻握成团、轻压即散。
在本发明中,步骤(3)中所述制粒的方式根据条件选择,优选包括传统过筛制粒、流化床制粒或喷雾干燥制粒;所述传统过筛制粒包括:将瑞卢戈利软材手工或机械挤压通过筛网,得到瑞卢戈利湿颗粒;将所述湿颗粒干燥,然后将干燥后的颗粒进行分散,得到瑞卢戈利颗粒;所述干燥的装置优选为烘箱;步骤(4)中所述瑞卢戈利颗粒和润滑剂的质量比优选为80~100:0.01~0.5,更优选为90~100:0.05~0.5;所述润滑剂和崩解剂的质量比优选为1~4:2~8,更优选为2~4:3~6;所述润滑剂优选包括二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或几种;所述崩解剂优选包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)和羧甲基淀粉钠中的一种或几种;所述混合优选在混合机的混合筒中进行;所述压片的装置优选为旋转式压片机。
在本发明中,得到瑞卢戈利纳米晶片剂后,本发明优选对瑞卢戈利纳米晶片剂进行薄膜包衣。本发明通过薄膜包衣,达到对瑞卢戈利纳米晶矫味、矫臭、稳定、长效和肠溶的目的。
在本发明中,当所述药物制剂为颗粒剂时,所述应用的方法与片剂一致,不同之处在于不包括压片处理,并且所述瑞卢戈利纳米晶冻干粉末和填充剂混合前优选过10目药筛和65目药筛。本发明按照粒度规格的上限过10目药筛,把不能通过筛孔的部分进行适当解碎,然后再按照粒度规格的下限过65目药筛进行分级,除去小于粒度下限的粉末部分。
在本发明中,当所述药物制剂为冻干粉针剂时,所述应用优选包括:
将瑞卢戈利纳米混悬液预冻后冷冻干燥,得到瑞卢戈利纳米晶冻干粉针剂。
在本发明中,所述预冻和冷冻干燥优选将瑞卢戈利纳米混悬液加入安瓿瓶或西林瓶中进行;所述预冻的温度优选为-20~-35℃,更优选为-25~-30℃,时间优选为8~12h,更优选为10~12h;所述冷冻干燥的温度优选为-50~-55℃,更优选为-50~-52℃,压力优选为190~220Pa,更优选为190~200Pa,时间优选为36~48h,更优选为42~48h。
如无特殊说明,本发明制备瑞卢戈利纳米混悬液采用的原料均为市售药用规格。
为了进一步说明本发明,下面结合附图和实施例对本发明的方案进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
处方:
制备工艺:
(1)将3kg瑞卢戈利原料药和3kg司盘85溶解于1000L乙醇中,超声15min,得到有机相;同时将3kg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解于15000L蒸馏水中,超声15min,得到水相;
(2)将所述有机相在7200r/min的转速条件下快速加入到所述水相中,搅拌10min,得到瑞卢戈利纳米晶初悬液;
(3)将所述瑞卢戈利纳米晶初悬液超声10min,然后加入到旋蒸瓶中,在42℃和-0.1MPa下旋转蒸发,除去乙醇,得到瑞卢戈利纳米混悬液。
实施例2
处方:
制备工艺:
(1)将3kg瑞卢戈利原料药和2kg司盘85溶解于1000L无水乙醇中,超声15min,得到有机相;同时将1kg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解于10000L蒸馏水中,超声15min,得到水相;
(2)将所述有机相在7200r/min的转速条件下快速加入到所述水相中,搅拌10min,得到瑞卢戈利纳米晶初悬液;
(3)将所述瑞卢戈利纳米晶初悬液超声10min,然后加入到旋蒸瓶中,在42℃和-0.1MPa下旋转蒸发,除去乙醇,得到瑞卢戈利纳米混悬液。
实施例3
处方:
制备工艺:
(1)将1kg瑞卢戈利原料药和1.5kg司盘85溶解于800L无水乙醇中,超声15min,得到有机相;同时将1kg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解于16000L蒸馏水中,超声15min,得到水相;
(2)将所述有机相在7200r/min的转速条件下快速加入到所述水相中,搅拌10min,得到瑞卢戈利纳米晶初悬液;
(3)将所述瑞卢戈利纳米晶初悬液超声10min,然后加入到旋蒸瓶中,在42℃和-0.1MPa下旋转蒸发,除去乙醇,得到瑞卢戈利纳米混悬液。
利用高效液相色谱对瑞卢戈利原料药和实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液进行溶解度测定,检测方法为:取瑞卢戈利原料药10mg加入10mL蒸馏水中,在25℃下连续搅拌24h,移取1mL得到的水相过0.45μm微孔滤膜,取10μL得到的滤液进样,用高效液相色谱法测量瑞卢戈利浓度;另取实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液同法操作。结果如表1所示。
表1瑞卢戈利原料药和实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的溶解度结果
溶剂 | 原料药溶解度(μg/mL) | 实施例1溶解度(μg/mL) |
水 | 24.2 | 154.09 |
根据表1可知,本发明将瑞卢戈利制备成纳米混悬液后,瑞卢戈利的溶解度提高了约7倍。
对实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液进行粒径、PDI和ZETA电位的测定,检测方法为:将实例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液样品分别多次测量粒径、PDI和ZETA电位,结果如表2所示。
表2实施例1制备的瑞卢戈利纳米悬浮液中纳米晶的性能结果
根据表2可知,本发明制备的瑞卢戈利纳米混悬液粒径均一,稳定性好。
图1为本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的照片,根据图1可知,本发明制备的瑞卢戈利纳米混悬液清澈透明,没有出现明显的沉淀现象,组分均匀,稳定性好。
图2为在激光照射下本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的照片,根据图2可知,本发明制备的瑞卢戈利纳米混悬液出现了丁达尔效应,可见本发明制备的瑞卢戈利纳米混悬液中存在瑞卢戈利纳米晶粒。
利用透析法检测瑞卢戈利原料药和实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在磷酸盐缓冲液(pH=1.2、6.8或7.4)中的溶出度,检测方法:分别精密吸取3份瑞卢戈利纳米混悬液3mL注入透析袋中,将透析袋分别置于含50mL pH=1.2、6.8或7.4的磷酸盐缓冲液的离心管中,离心管置于摇床中,在37℃和转速100r/min的条件下,在5min、10min、20min、30min、1h、2h和4h分别取2mL释放介质,同时补充同等体积的释放介质;将取得的释放介质过0.45μm滤膜,取续滤液高效液相色谱分析;另取瑞卢戈利原料药3mg,同法测定,分别计算溶出度,结果如图3~图5所示。
图3为瑞卢戈利原料药和本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在pH=1.2磷酸盐缓冲液中的溶出度,图4为瑞卢戈利原料药和本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在pH=6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度,图5为瑞卢戈利原料药和本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液在pH=7.4磷酸盐缓冲液中的溶出度,根据图3、图4和图5可知,在pH=1.2的缓冲液中,实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液和原料药的溶出度均比中性环境更高,瑞卢戈利原料药在中性条件下溶解度不到5%,在酸性条件下约为18%;同时,在同等pH的环境下,实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的溶出度均较瑞卢戈利原料药更高,在pH=1.2环境中,实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的溶出度能达到70%,而瑞卢戈利原料药只有18%左右,可见本发明制备的瑞卢戈利纳米混悬液成功提高了瑞卢戈利原料药的溶出度。
利用透射电镜对实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液进行形貌观察,观察方法为:选用负染法制备样品,首先制备新鲜的瑞卢戈利纳米混悬液,吸取约10μL的瑞卢戈利纳米混悬液滴在200目铜网上静置3min,用滤纸吸取多余液体,再用2%的磷钨酸染色2分半,再用滤纸吸去残留的染色剂,自然晾干,最后通过H-600透射电镜在加速电压为80KV下观察瑞卢戈利纳米晶的形貌特征并拍照,结果如图6所示。图6为本发明实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的透射电镜图,根据图6,可以观察到瑞卢戈利纳米晶的微粒呈球状,粒径在150nm左右,分布较为均匀。
利用DSC对瑞卢戈利原料药、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末、司盘85、瑞卢戈利原料药与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末和司盘85物理混合物、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和甘露醇的晶型进行分析,检测方法为:将实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液,加入1%甘露醇,在-20℃预冻12h后,再于-50℃减压至190Pa冷冻干燥48h,得到瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末;取瑞卢戈利原料药、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末、司盘85、瑞卢戈利原料药与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末和司盘85物理混合物(三者用量比和实施例1相同)、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和甘露醇3mg,分别置于坩埚中,放入样品池中的环形区域内进行测定,扫描范围为20~300℃,升温速率为10℃/min,结果如图7所示。图7为瑞卢戈利原料药、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末、司盘85、瑞卢戈利原料药与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粉末和司盘85物理混合物、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和甘露醇的DSC图,根据图7可知,瑞卢戈利原料药在240℃左右有一个吸热峰,在250℃左右有一个放热峰,而维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、司盘85和甘露醇在240℃和250℃没有明显的吸热峰和放热峰,实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末在240℃左右存在吸热峰,但有所减弱,而在250℃的放热峰消失,这表明本发明将瑞卢戈利原料药制备成瑞卢戈利纳米混悬液后,瑞卢戈利的晶型发生了转变,稳定的晶型转变成了无定形的结构存在。
利用XRD射线衍射对瑞卢戈利原料药、司盘85、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行晶型分析,检测方法为:分别称取瑞卢戈利原料药、司盘85、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯20mg,将其置于X射线衍射仪中分别测定,射线发生器采用Cu-Kα,扫描角度范围为0~60°,扫描速度为5°/min,波长为1.5406/cm,结果如图8所示。图8为瑞卢戈利原料药、司盘85、实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的XRD图,根据图8可知,瑞卢戈利原料药的X衍射峰由很多的定型的结构晶型峰和少量的无定形结构晶型峰组成,司盘85和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯在衍射角为19°和23°时存在很强的特征峰;相较于瑞卢戈利原料药,实施例1制备的瑞卢戈利纳米混悬液的冻干粉末有一部分特征峰消失,这是因为有一部分晶型转变成了无定形,这也与DSC的结果相符合。
本发明实施例2~3制备得到的瑞卢戈利纳米混悬液的结构特点和性能测试结果与实施例1相似。
图9为瑞卢戈利的结构式,瑞卢戈利的CAS号为737789-87-6,化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲。
由以上实施例可知,本发明提供的瑞卢戈利纳米混悬液,提高了瑞卢戈利的溶出度和生物利用度,瑞卢戈利的口服生物利用度明显提高,溶出度可以达到70%,溶解度可以提高7倍左右,并且瑞卢戈利纳米混悬液稳定性好,粒径均一。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述,但它仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部实施例,还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例,这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (8)
1.一种瑞卢戈利纳米混悬液,由以下质量分数的组分组成:0.1%~0.5%瑞卢戈利、0.1%~0.5%司盘85、0.1%~ 0.5%维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和98.5%~99.7%水;
所述瑞卢戈利纳米混悬液的制备方法,步骤为:
(1)将水溶性稳定剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和水混合,得到水相;
(2)将瑞卢戈利、油溶性稳定剂司盘85和有机溶剂混合,得到有机相;
(3)将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂,得到瑞卢戈利纳米混悬液;
所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
2.权利要求1所述瑞卢戈利纳米混悬液的制备方法,步骤为:
(1)将水溶性稳定剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和水混合,得到水相;
(2)将瑞卢戈利、油溶性稳定剂司盘85和有机溶剂混合,得到有机相;
(3)将有机相和水相混合后依次进行超声和去除有机溶剂,得到瑞卢戈利纳米混悬液;
所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中去除有机溶剂的方式为旋蒸,所述旋蒸的温度为36~44 ℃,压力为-0.12~-0.08 MPa。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中混合的速率为3600~7200 r/min,时间为1~5 min。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中超声的频率为30~60kHz,时间为1~5 min。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机相和水相的体积比为1:8~24。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自醇溶剂、酯溶剂和亚砜中的一种或几种。
8.权利要求1所述瑞卢戈利纳米混悬液或权利要求2~7任意一项所述制备方法得到的瑞卢戈利纳米混悬液作为药物制剂中间体的应用。
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