CN104887626A - 一种纳米混悬液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种纳米混悬液制备方法，属于药物制剂领域。本发明利用泡腾法产生气泡的分散混合作用来制备纳米混悬液，具体步骤以下：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀作为有机酸相，将碳酸盐以及其它药学上可接受辅料溶于水中作为碳酸盐相，将两相混合，或振摇或涡旋，即得纳米混悬液。含药处方如下：药物1份，稳定剂0.01~20份，有机酸0.01份~10份，碳酸盐0.01份~10份。本发明显著提高了难溶性药物的溶解度和溶出速率，进而提高了难溶性药物的生物利用度。

Description

一种纳米混悬液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种纳米混悬液制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

纳米混悬液，以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂，将药物颗粒分散在水中，通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微胶体分散系。与传统意义上的基质骨架型纳米体系相比，纳米混悬液不需要载体材料，通过表面稳定剂的稳定作用，将纳米级药物粒子分散在水中形成稳定的体系。纳米混悬液有以下的优势：载药量高、粒径小、比表面积大，与生物膜有较强的粘附、渗透作用，不易被清除，能够提高难溶性药物的生物利用度。

目前制备纳米混悬液主要有bottom-up、top-down、联用技术、超临界流体技术等。

Top-down通常是通过湿磨碾磨、微射流、高压均质等技术，将药物粉末粉碎至纳米级别，加入适量的表面活性剂如SDS或高分子材料如HPMC等达到稳定的效果。这些稳定剂吸附在纳米药物粒子的表面，通过电荷的相互排斥作用或者空间位阻抑制纳米粒子的聚集。湿磨碾磨法制备过程简单，制得的纳米结晶含药量高，但该法制备时间长，产品粒径分布宽，并且在研磨过程中还会出现研磨介质的溶蚀、脱落，可能会对人体产生不良影响，不适合用于静脉注射给药。微射流技术同样存在均质次数多、耗时长等缺点。高压均质制备纳米混悬液效率高、时间短、重现性好，已成功应用于脂肪乳工业化生产，但是均质阀体、均质阀的磨损、生产成本高等问题亟待解决。

bottom-up技术，即自组装技术，是指分子及纳米颗粒等结构单元在不借助外来力量的情况下，通过非共价键作用自发地缔结成热力学稳定、结构稳定的聚集体的一种技术。该技术首先将难溶性药物溶解于其有机良溶剂中，且该有机良溶剂要与药物的不良溶剂相互混溶，然后在外力(磁力搅拌、高速剪切等)作用下，将药物的有机相快速注入到含有表面活性剂或聚合物稳定剂的水相中，通过控制水浴温度、剪切速度以及剪切时间等工艺参数，即可制备纳米混悬液。该技术缺点明显：粒径分布宽，物理稳定性差，容易发生奥氏熟化，残留有机溶剂不仅会降低胶体分散系的物理稳定性，且给药后容易引发不良反应；制备的无定型态药物在储存过程中易向稳定的结晶态转变，从而影响生物利用度。

超临界流体技术根据药物在超临界流体中的溶解性，可将纳米结晶的制备方法分为溶剂法和反溶剂法两大类。溶剂法是通过压力的快速降低制备纳米结晶，而反溶剂法则是利用CO₂的高度扩散和混合作用制备纳米结晶。该技术具有高效节能、绿色环保等优势，日益受到人们的重视，但生产成本较高，不易于工业化大规模生产。另外，沉淀-均质、研磨-均质、冷冻干燥-均质以及喷雾干燥-均质等联用技术也有报道。

发明内容

基于以上背景技术，针对现有的球磨技术、微射流技术、高压均质技术，超临界流体技术的不足，本发明的目的是提供一种稳定的纳米混悬液制备方法，利用泡腾法产生气泡的分散混合作用和稳定剂的稳定作用来制备纳米混悬液，这就解决了纳米混悬液制备复杂、仪器要求高、重现性差、生产成本高等技术问题。

本发明是通过如下技术实现的：

本发明利用泡腾法产生气泡的分散混合作用来制备纳米混悬液，具体步骤以下：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀作为有机酸相，将碳酸盐以及其它药学上可接受辅料溶于水中作为碳酸盐相，将两相混合，或振摇或涡旋，即得纳米混悬液。

另外，上述纳米混悬液也可以通过以下方法制备：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀，对其进行粉碎、研磨等制剂技术处理后，与碳酸盐以及其它药学上可接受辅料混合均匀后，制备固体制剂，此固体制剂在体内或体外，遇水即可形成纳米混悬液。

上述有机酸相的混合方法包括直接机械分散混合，有机溶剂溶解后挥干混合，加热熔融混合等。

上述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或多种的混合物。

上述有机酸是指具有酸性的有机化合物，包含酸源来自于羧基、磺酸基、亚磺酸基、硫羧酸基等的有机化合物，典型的包括：柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、己二酸、抗坏血酸、乳酸、乳糖酸、咖啡酸、绿原酸、脂肪酸、氨基酸、硼酸、苯甲酸、水杨酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等，或其混合物。

上述的稳定剂是指药物上可接受的表面活性剂，高分子聚合物等，典型的选自聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、吐温类表面活性剂、司盘类表面活性剂、苄泽类表面活性剂、卖泽类表面活性剂、泊洛沙姆类表面活性物质、聚乙二醇类表面活性物质、多元醇型非离子表面活性剂、明胶、黄原胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、蛋磷脂、卵磷脂、合成磷脂、半合成磷脂、磷脂衍生物、纤维素类高分子、聚维酮、胆酸、胆酸盐、去氧胆酸、去氧胆酸盐、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、Solutol HS 15、Soluplus、聚氧乙烯辛基苯基醚等中的一种或多种的混合物。

上述的药物为难溶性药物，典型的包括紫杉烷类抗癌药物、喜树碱类抗癌药、帕利哌酮棕榈酸酯、伊曲康唑、他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非诺贝特、兰索拉唑、氯雷他定、格列美脲、格列苯脲、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、西罗莫司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替尼泊苷、依托泊苷、地塞米松、阿利沙坦酯、螺内酯、双氯芬酸、甲硝唑、克霉唑、奥硝唑、两性霉素B等。

本发明提供的纳米混悬剂，处方如下：药物1份，稳定剂0.01～20份，有机酸0.01份～10份，碳酸盐0.01份～10份。

本发明与现有技术相比有以下优势：

1.本发明制备的纳米混悬液无有机溶剂残留，可避免市售注射剂(比如泰素等)中有机溶媒带来的毒副作用，可提高药物的安全性。

2.本发明的纳米混悬液的平均粒度在500nm以下，显著提高了难溶性药物的溶解度和溶出速率，进而提高了难溶性药物的生物利用度。

3.本发明的纳米混悬液制备方法简单，易于实现，制备的纳米混悬液对体内的粘膜组织具有较好的黏附性和渗透性，可以提高药物的生物利用度。

4.本发明利用泡腾法产生气泡的分散混合作用制备纳米混悬液，与常用的球磨技术、高压均质技术、超临界流体技术相比，此方法对于仪器要求较低，避免了仪器的磨损，耗能少，易于工业化生产。

5.本发明制备的纳米混悬液具有以下优点：物理稳定性好；无有机溶剂残留，毒副作用小；增加难溶性药物在水中的溶解性；粒径小且均匀，药物粒子比表面积大，与生物膜有很强的粘附渗透作用促进药物吸收；可提高药物的生物利用度。

下面结合附图和实例，对本发明的技术方案作进一步的详细描述。

附图说明

图1为本发明实施例2制备的卡巴他赛纳米混悬液的稳定性。

图2为本发明实施例4制备的非诺贝特纳米混悬液的体外溶出图。

图3为本发明实施例4制备的非诺贝特纳米混悬液在SD大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。

图4为本发明实施例5制备的奥硝唑阴道泡腾片的体外溶出图。

图5为本发明实施例6制备的两性霉素B阴道泡腾片的体外溶出图。

图6为本发明实施例7制备的阿奇霉素滴眼液的角膜透过图。

图7为本发明实施例8制备的阿利沙坦酯片的体外溶出图。

具体实施方式

下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

实施例1

紫杉醇纳米混悬液

精密称取紫杉醇25.0mg，TPGS 50.0mg，柠檬酸19.0mg将其溶解于5.0ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml的0.5mg/ml碳酸氢钠水溶液振摇，涡旋，即得到有乳光的纳米混悬液A1。

另精密称取紫杉醇25.0mg，TPGS 50.0mg，将其溶解于5.0ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml水振摇，在400W下探头超声5min，即得到有乳光的纳米混悬液A2。

相比超声法，泡腾法制备的纳米混悬液粒径小(见表1)，制备简单，对仪器要求较低，避免了仪器的磨损，易于工业化生产。

表1紫杉醇纳米混悬液的粒径分布

实施例2

卡巴他赛纳米混悬液

精密称取卡巴他赛25.0mg，卵磷脂50.0mg，己二酸34.0mg将其溶解于5.0ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml的0.5mg/ml碳酸钠水溶液振摇，涡旋，即得到有乳光的纳米混悬液B1。

另精密称取卡巴他赛25.0mg，卵磷脂50.0mg，将其溶解于5ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml水振摇，在400W下探头超声5min，即得到有乳光的纳米混悬液B2。

将制备的纳米混悬液B1和B2分别置于4℃和室温下，于0d、1d、3d、7d、10d、14d、30d、90d测定粒径，结果发现：相比超声法，泡腾法制备的卡巴他赛纳米混悬液粒径小(见表2)，在室温和4℃下稳定性较好(见图1)，对仪器要求较低，避免了仪器的磨损，易于工业化生产。

表2卡巴他赛纳米混悬液的粒径分布

实施例3

伊曲康唑纳米混液

精密称取伊曲康唑25.0mg，聚乙烯醇50.0mg，富马酸27.0mg将其溶解于5ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml的0.5mg/ml碳酸钠水溶液振摇，涡旋，即得到有乳光的纳米混悬液C1。

将泊洛沙姆F6850.0mg溶解在水中，向其中加入伊曲康唑25.0mg，搅拌使其分散均匀，制成伊曲康唑混悬液。将上述混悬液加入高压均质机进行高压乳匀，分别在500bar、800bar匀质5次，1500bar下匀质20次制备纳米结晶混悬剂C2。

相比高压均质法，泡腾法制备的纳米混悬液粒径小(见表3)，制备简单，对仪器要求较低，避免了仪器的磨损，易于工业化生产。

表3伊曲康唑纳米混悬液的粒径分布

实施例4

非诺贝特片

精密称取非诺贝特25.0mg，吐温8050.0mg，苹果酸17.0mg将其溶解于5ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml的0.5mg/ml碳酸氢钾水溶液振摇，涡旋，即得到有乳光的纳米混悬液D1。

将吐温8050.0mg溶解在水中，向其中加入非诺贝特25.0mg，搅拌使其分散均匀，制成非诺贝特混悬液。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blender中研磨15min，即得纳米混悬液D2。

将纳米混悬液D1和D2分别选用2％的麦芽糖和2％的甘露醇作为冻干保护剂进行冻干，然后加入适量淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，干混5分钟搅拌均匀，加入交联羧甲基纤维素钠溶液作为粘合剂，制成软材。将其置于摇摆式颗粒机中通过18目尼龙筛制粒，然后送入沸腾干燥，于旋振筛中用18目筛网整粒，将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，混合时间为30分钟，用Φ7.5mm浅凹冲模压片，即可得到非诺贝特片(泡腾法)和非诺贝特片(球磨法)。

取适量样品(相当于50mg非诺贝特)，按照溶出度测定法(2010版《中华人民共和国药典》二部附录XC)第二法。溶出介质为900ml 0.5％SDS溶液，溶出温度37.0℃，转速为100r/min，依法操作，分别在20、40、60、80、100、120min时取溶液5ml，0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液，采用紫外分光光度法，吸收波长为291nm，计算药物累积释放百分率。

健康雄性beagle犬6条，随机分为两组，每组3只，分别编号1、2、3、4、5、6、，实验前一周禁服其他药物。采用两制剂两周期交叉实验设计，洗净期为一周，每组每周期分别给予100mg剂量的非诺贝特片(泡腾法)和非诺贝特片(球磨法)。给药前禁食(不禁水)12h，服药4h后统一进食。

每周期给药前，在beagle犬前肢小隐静脉埋置滞留针，采集空白血样5.0mL，并于给药后0.2、0.3、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48、72h采集2.0mL血样，置于肝素管中，于3000rpm下离心10min，吸取上层血浆至EP管中，于-20℃冰箱冷冻储藏30天左右，采用HPLC-MS-MS进行体内药物浓度测定。

与球磨法制备的纳米混悬液比较，泡腾法混悬液不仅粒径更小(见表4),而且制备简单，对仪器要求较低，避免了仪器的磨损，易于工业化生产。与非诺贝特片(球磨法)相比，非诺贝特片(泡腾法)体外溶出速度更快，累积溶出量更高(见图2)，同时非诺贝特片(泡腾法)Cmax约为非诺贝特片(球磨法)的4.18倍，tmax约为非诺贝特片(球磨法)的1.17倍，AUC_0-t约为非诺贝特片(球磨法)的3.65倍(见图3)。

表4非诺贝特纳米混悬液的粒径分布

实施例5

奥硝唑阴道泡腾片

处方：奥硝唑15.0g，酒石酸10.7g，Soluplus 30g，碳酸氢钠12.0g，氯化钠3.0g，蔗糖40.0g。

制备工艺：酸粒：称取处方量的奥硝唑、酒石酸、Soluplus，在95℃水浴下熔化混匀，用乙醇溶液制备软材，进行24目筛制粒，50℃烘干，分别通过16目筛和60目筛筛分。然后加入处方量的碳酸氢钠、氯化钠及蔗糖，混合均匀，压片，即得奥硝唑阴道泡腾片。

取适量样品(相当于500mg奥硝唑)，按照溶出度测定法(2010版《中华人民共和国药典》二部附录XC)第二法。溶出介质为900ml 0.5％SDS溶液，溶出温度37.0℃，转速为100r/min，依法操作，分别在15、20、30、40、50、60min时取溶液5ml，0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液，采用紫外分光光度法，吸收波长为319nm，计算药物累积释放百分率。

本法制备的奥硝唑阴道泡腾片相比市售圣诺康片，体外溶出速度更快，累积溶出量更高(见图4)。

实施例6

两性霉素B阴道泡腾片

酸粒处方：两性霉素B 15.0g，PVP K3030.0g，酒石酸10.7g。

碱粒处方：碳酸氢钠12.0g，氯化钠3.0g，蔗糖40.0g，羟丙甲基纤维素0.5g。

制备工艺：酸粒：将两性霉素B、PVP K30、酒石酸按处方量混合均匀后，用乙醇水溶液制备软材，进行24目筛制粒，50℃烘干，分别通过16目筛和60目筛筛分。碱粒：将碳酸氢钠、氯化钠及蔗糖按处方量混合均匀后，用羟丙甲基纤维素水溶液制备软材，进行24目筛制粒，50℃烘干，分别通过16目筛和60目筛筛分。将上述酸粒和碱粒按处方比例混合后，压片，即得两性霉素B阴道泡腾片。

取适量样品(相当于500mg两性霉素B)，按照溶出度测定法(2010版《中华人民共和国药典》二部附录XC)第二法。溶出介质为900ml 0.5％SDS溶液，溶出温度37.0℃，转速为100r/min，依法操作，分别在20、40、60、80、100、120min时取溶液5ml，0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液，采用紫外分光光度法，吸收波长为405nm，计算药物累积释放百分率。

本法制备的两性霉素B阴道泡腾片相比市售片(莱帕)，体外溶出速度更快，累积溶出量更高(见图5)。

实施例7

阿奇霉素滴眼液

制备：(1)精密称取阿奇霉素150.0mg，胆酸钠100.0mg，草酸20.0mg将其溶解于5ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，加入适量注射用水，涡旋混匀，按冻干工艺制备成无菌冻干粉末。(2)取15.0ml的注射用水，加入适量碳酸氢钠、硼砂、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22μm滤膜无菌过滤。临用时，将上述(2)中的注射用水注入无菌冻干粉末，即得阿奇霉素纳米混悬滴眼液。

家兔耳缘静脉注射空气，致死。在死后20min内用眼科手术剪和镊子小心分离出角膜，除去巩膜、虹膜、睫状体等多余组织。将新鲜离体角膜小心固定住Franz扩散池的供给池和接受池之间，使上皮质面向供给池，在接受池中加入新鲜配制的pH6.5PBS溶液4.5ml，在供给池中加入市售阿奇霉素滴眼液和自制阿奇霉素滴眼液各0.5ml。装置置于透皮扩散试验仪中，搅拌子约6mm，转速200r/min，温度控制在35℃左右。实验开始后，分别在20、40、80、120、200、240、300、360min从接受池中取样4.5ml，同时补充等体积同温的pH6.5PBS溶液，样品经0.45μm微孔滤膜过滤后，用HPLC测定。

泡腾法制备的混悬滴眼液粒径小，分布均匀，制备简单，而且对仪器要求较低，避免了仪器的磨损，易于工业化生产。除此之外，本法制备的阿奇霉素滴眼液相比市售阿奇霉素滴眼液，角膜透过量更多。(见图6)。

实施例8

阿利沙坦酯片

精密称取阿利沙坦酯25.0mg，十二烷基硫酸钠25.0mg，聚维酮50.0mg，苹果酸24.0mg将其溶解于5.0ml乙醇中。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，然后与50.0ml的0.5mg/ml碳酸钾水溶液振摇，涡旋，即得到有乳光的纳米混悬液E1。

将纳米混悬液J1分别选用2％的麦芽糖和2％的甘露醇作为冻干保护剂进行冻干，然后加入适量淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，干混5分钟搅拌均匀，加入交联羧甲基纤维素钠溶液作为粘合剂，制成软材。将其置于摇摆式颗粒机中通过18目尼龙筛制粒，然后送入沸腾干燥，于旋振筛中用18目筛网整粒，将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，混合时间为30分钟，用Φ7.5mm浅凹冲模压片。

取适量样品(相当于80mg阿利沙坦酯)，按照溶出度测定法(2010版《中华人民共和国药典》二部附录XC)第二法。溶出介质为900ml 0.5％SDS溶液，溶出温度37.0℃，转速为100r/min，依法操作，分别在20、40、60、80、100、120min时取溶液5ml，0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液，采用紫外分光光度法，吸收波长为256nm，计算药物累积释放百分率。

泡腾法混悬液粒径小(见表5)，而且制备简单，对仪器要求较低，避免了仪器的磨损，易于工业化生产。另外，本法制备的阿利沙坦酯片比市售信立坦溶出更快，累积溶出量更高(见图7)。

表5阿利沙坦酯纳米混悬液的粒径分布

Claims (10)

1. 一种纳米混悬液的制备方法，其特征在于，利用泡腾法产生气泡的分散混合作用和稳定剂的稳定作用来制备纳米混悬液，所述的泡腾法为将含有药物的有机酸相和碳酸盐相相互混合制备。

2. 根据权利要求1所述的纳米混悬液的制备方法，其特征为：所述的有机酸相为药物、稳定剂、有机酸及其它药学上可接受的辅料的混合物；所述的碳酸盐相为碳酸盐与其它药学上可接受的辅料的混合物。

3. 根据权利要求1-2任何一项所述的纳米混悬液的制备方法，其特征为：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀作为有机酸相，将碳酸盐以及其它药学上可接受辅料溶于水中作为碳酸盐相，将两相混合，或振摇或涡旋，即得纳米药物混悬液；或将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀，对其进行粉碎、研磨等制剂技术处理后，与碳酸盐以及其它药学上可接受辅料混合均匀后，制备固体制剂，此固体制剂在体内或体外，遇水即可形成纳米药物混悬液。

4. 根据权利要求1-3任何一项所述纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述的有机酸相的混合方法为直接机械分散混合，或有机溶剂溶解后挥干混合，或加热熔融混合。

5. 根据权利要求-1-4任何一项所述的纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸铵、碳酸氢铵等中的一种或多种的混合物。

6. 根据权利要求1-5任何一项所述的纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述有机酸是指具有酸性的有机化合物，包含酸源来自于羧基、磺酸基、亚磺酸基、硫羧酸基等的有机化合物，优选：柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、己二酸、抗坏血酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、脂肪酸、氨基酸、硼酸、苯甲酸、水杨酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等，或其混合物。

7. 根据权利要求1-6任何一项所述的纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂是指药学上可接受的表面活性剂，高分子聚合物等，选自聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、吐温类表面活性剂、司盘类表面活性剂、苄泽类表面活性剂、卖泽类表面活性剂、泊洛沙姆类表面活性物质、聚乙二醇类表面活性物质、多元醇型非离子表面活性剂、明胶、黄原胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、蛋磷脂、卵磷脂、合成磷脂、半合成磷脂、磷脂衍生物、纤维素类高分子、聚维酮、胆酸、胆酸盐、去氧胆酸、去氧胆酸盐、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、Solutol HS 15、Soluplus、聚氧乙烯辛基苯基醚等中的一种或多种的混合物； 所述的药物为：难溶性抗癌药：紫杉烷类、喜树碱类、替尼泊苷、依托泊苷，等；难溶性解热镇痛药：布洛芬、双氯芬酸，等；难溶性抗真菌药：伊曲康唑、克霉唑、两性霉素B，等；难溶性抗精神病药: 帕利哌酮棕榈酸酯，等；难溶性免疫抑制剂：他克莫司、西罗莫司，等；难溶性抗菌药：阿奇霉素、甲硝唑、奥硝唑，等；难溶性降血脂药：非诺贝特，等；难溶性抗组胺药：氯雷他定，等；难溶性降血糖药：格列美脲、格列苯脲，等；难溶性降血压药：尼卡地平、阿利沙坦酯、螺内酯、尼群地平，等；难溶性激素类药物：醋酸甲地孕酮、地塞米松，等；难溶性止吐药：阿瑞匹坦，等；难溶性胃溃疡药：兰索拉唑，等；难溶性钙离子拮抗药：尼莫地平。

8. 据权利要求1-7任何一项所述的纳米混悬液的制备方法，其特征在于，处方如下：药物1份，稳定剂0.01~20份，有机酸0.01份~10份，碳酸盐0.01份~10份，其他药学上可接受辅料适量。

9. 一种药物制剂，其特征在于，以权利要求1-8任何一项所述的制备方法制备的纳米混悬液作为活性成分。

10. 如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为口服制剂、注射制剂、粘膜给药制剂或眼用制剂。