JP6770754B2 - 輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬用途のためのレボシメンダンを含む改善された調製物、及び特に、輸液もしくは注射溶液として又は輸液濃縮物として静脈内投与のためのレボシメンダンを含む調製物に関する。したがって、本発明は、可溶化型で存在しているレボシメンダンを含む医薬組成物及びこのような調製物の医薬分野における使用に関する。本調製物は、治療的及び商業的に有用な濃度のレボシメンダンを有する。本発明の溶液は、生理学的pH(pH7.4)で効能が向上し、輸液もしくは注射溶液又は輸液濃縮物として特に有用である。また、本発明の組成物を、噴霧乾燥又は凍結乾燥させて、非常に安定な乾燥粉末を得ることができる。同粉末は、水又は別の適切な溶媒中で元に戻された後に、元の溶液を形成する。レボシメンダン又は(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の処置に有用である。したがって、また、本発明は、うっ血性心不全又は急性非代償性心不全(ADHF)を処置する方法に使用するための、医薬組成物に関する。
多くの薬理活性物質、またレボシメンダン並びに/又はその活性代謝産物OR−1896及び/もしくはOR−1855(同代謝産物は、WO第2005/107756号にも記載されている)は、脂溶性、すなわち、わずかにのみ又はごくわずかに水溶性である。レボシメンダンの乏しい水溶性により、特に、無菌で容易に投与可能な均質な水溶液が必要とされる場合、配合に大きな困難がもたらされる。したがって、レボシメンダン溶液の製造には、化学的及び物理的影響に対するレボシメンダンの敏感性により引き起こされる数多くの問題が含まれる。例えば、溶液中のレボシメンダンは、化学分解に敏感性である。同敏感性により、溶液の貯蔵期間が制限され、望ましくない分解産物が生成される場合がある。
したがって、本発明の目的は、レボシメンダンの限定された溶解性を克服し、多くの公知のアプローチ、及び特に、有機溶媒を使用するアプローチの限界を克服する、有効成分としての脂溶性レボシメンダンを含む、医薬調製物、特に静脈内投与を開発することである。また、本発明の目的は、長い貯蔵下で化学的及び物理的に安定であり、非経口及び特に静脈内投与に適したレボシメンダンの改善された調製物を提供することである。本調製物は、生理学的pH値において、水性輸液により希釈可能であろう。
を有するレボシメンダン及びその薬学活性代謝産物を意味するのを意図している。薬学活性代謝産物は、例えば、OR−1896及び/又はOR−1855として公知の化合物である。OR−1896は、対応するアミンに対するヒドラゾンの反応生成物であり、一方、OR−1855は、そのアシル化生成物を表わす(J.A. Segal et al., J. Pharm. Exp. Therap. 325, 331 (2008))。また、OR−1855及びOR−1896は全て、レボシメンダンの側鎖加水分解性分解産物であることができる。貯蔵中に加水分解性分解により生じた生成物(例えば、OR−1420[一加水分解性分解産物])は、代謝産物と同じではないことに、留意されたい。OR−1746は、エタノール性溶液中でのレボシメンダンの酸化により形成される生成物であり、(4−エトキシ−6−イミノ−5−{[4−(4−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]ヒドラゾノ}−5,6−ジヒドロ−1(H)−ピリミジン−2イリデン)−[4−(4−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル)−フェニルアゾ]アセトニトリルを指し、OR−1420は、(E)−2−シアノ−2−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]アセトアミドを指す。
可溶化剤としてのビタミンE−TPGS
Celine3Dを使用して、ビタミンE TPGS系薬剤調製物を調査する。凍結/解凍均質化サイクルのミセル特徴及び作用が特に目的である。ミセルの下記性質を決定した。
・形態及び形状特性(体積、面積、大半径)
・ミセルの形状特性の統計学的分布
・ミセル凝集の説明
・サンプルにおけるミセルの分布
等張性リン酸バッファー pH7.4におけるビタミンE TPGS(20%(m/m))調製物の2つのサンプルを提供した。
・調製物 1mL、調製物中の10mg/mL レボシメンダン
・対照 1mL、医薬有効成分を含まず
調製物及び対照サンプルは、ほぼ同一の挙動を示した。測定ミセルサイズ及び全体的なミセル分布は、両方とも同一であった。ミセルサイズ分布は、調製物サンプルについて、6.5〜8.0nmの範囲で比較的広く、9.3nmで更なるピークを示した。ミセルサイズにおける統計を提供し、予測値と十分一致した。
a)スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン(SBECD)
配合
レボシメンダン:250mg
スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン(SBECD):17.5g
pH調整用のNaOH q.s.又は例えば、酢酸
注射用水(WFI):ad 100ml
スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン(SBECD)を注射用水(WFI)に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをSBECD/水の撹拌溶液に少量ずつ加える。ついで、pHを適切なpHに調整する(上記[0077]を参照のこと)。このようにして得られた溶液を0.22μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 5mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。元に戻す時間2分未満で水に容易に溶解する。このようにして得られた溶液は透明な黄色掛かった溶液である。ついで、この溶液のpHを適切なpHに調整することができる(上記[0077]を参照のこと)。
配合
レボシメンダン:250mg
アルファ−シクロデキストリン(α−CD):9.73g
pH調整用のNaOH q.s.又は酢酸
注射用水(WFI):ad 100ml
アルファ−シクロデキストリン(α−CD)を注射用水(WFI)に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをSBECD/水の撹拌溶液に少量ずつ加える。pHを適切なpHに調整する(上記[0077]を参照のこと)。このようにして得られた溶液を0.22μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 5mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。元に戻すこと時間2分未満で水に容易に溶解する。このようにして得られた溶液は透明な黄色掛かった溶液である。ついで、この溶液のpHを適切なpHに調整することができる(上記[0077]を参照のこと)。
配合
レボシメンダン:250mg
メチル−ベータ−シクロデキストリン(MβCD):5.4g
pH調整用のNaOH q.s.又は酢酸
注射用水(WFI):ad 100ml
メチル−ベータ−シクロデキストリン(MβCD)を注射用水(WFI)に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをSBECD/水の撹拌溶液に少量ずつ加える。pHを適切なpHに調整する。このようにして得られた溶液を0.22μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 5mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。元に戻すこと時間2分未満で水に容易に溶解する。このようにして得られた溶液は透明な黄色掛かった溶液である。ついで、この溶液のpHを適切なpHに調整することができる(上記[0077]を参照のこと)。
配合
レボシメンダン:250mg
ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(HP−β−CD):17.5g
pH調整用のNaOH q.s.又は酢酸
注射用水(WFI):ad 100ml
ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(HP−β−CD)を注射用水(WFI)に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをHP−β−CD/水の撹拌溶液に少量ずつ加える。pHを適切なpHに調整する。このようにして得られた溶液を0.22μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 5mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
良好な外観のかたまり。水に容易に溶解する。貯蔵(2週間)後に、黄色から橙色への濃色が生じた。レボシメンダンの分解生成物が検出される。より低いpH値(pH6.0)において、分解生成物が現れる。
配合
レボシメンダン:250mg
注射用水中の10%(w/w) TPGS:10g
グリシン:5g
注射用水(WFI):ad 100ml
まず、グリシン、ついで、TPGSを注射用水(WFI)に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをグリシン/TPGS/水の撹拌溶液に少量ずつ加える。このようにして得られた溶液を0.22μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 5mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。水に容易に溶解する。
配合
レボシメンダン:250mg
注射用水中の5%(w/w) グリココール酸ナトリウム(SGC):5g
グリシン:5g
注射用水(WFI):ad 100ml
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。水に容易に溶解する。
レボシメンダン/SBECD錯体(可溶性封入、1:1錯体)の安定性試験の効果を、従来技術のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン(HP−ベータ−CD)/レボシメンダン錯体(1:1錯体)と比較して、種々の温度で最大3か月間試験した(更に以下の表1及び2)。
装置、分析パラメーター及びソフトウェア
サンプル調製、希釈、サンプルバイアル
白色ガラス測定フラスコ、白色ガラススナップキャップバイアル、エッペンドルフ/ブランド容積測定マイクロピペット(エアクッション)、目盛り付きガラスピペット、UPLCバイアル
ギ酸 UPLC等級
アセトニトリル UPLC等級
H20 UPLC等級
メタノール UPLC等級
Ampuwa
レボシメンダン
Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1×50mm
装置、分析パラメーター及びソフトウェア
サンプル調製、希釈、サンプルバイアル
白色ガラス測定フラスコ、白色ガラススナップキャップバイアル、エッペンドルフ/ブランド容積測定マイクロピペット(エアクッション)、目盛り付きガラスピペット、UPLCバイアル
ギ酸 UPLC等級
アセトニトリル UPLC等級
H20 UPLC等級
メタノール UPLC等級
Ampuwa
レボシメンダン
DBTA
Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1×50mm
Claims (31)
- 有効成分としてのレボシメンダンと、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及びこれらの混合物、アルファ−トコフェロールのポリエチレン誘導体、並びに胆汁酸又は胆汁酸塩からなる群より選択される可溶化剤とを含み、ただし、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される共溶媒の使用が除外されるという条件である、
医薬組成物。 - レボシメンダンが、可溶化型で存在している、請求項1に記載の医薬組成物。
- レボシメンダンが、ミセル化又は錯体化により可溶化されている、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 可溶化剤が、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリンである請求項3に記載の医薬組成物。
- 可溶化剤が、D−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート又は胆汁酸塩である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 胆汁酸塩が、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム塩、タウロデオキシコール酸ナトリウム塩及びコール酸ナトリウム又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- ミセルが、ポリマーミセル、又はダイズホスファチジルコリン/グリココール酸ナトリウムから構成される混合ミセル又はハイブリッドミセルである、請求項3に記載の医薬組成物。
- ポリマーミセルが、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(プロピレンオキサイド)ブロックコポリマーミセルである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 溶液状である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 水溶液状である、請求項9に記載の医薬組成物。
- エタノール、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポロクサマー及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される共溶媒を必要としない請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 可溶化剤の量が、医薬組成物の2〜45重量%である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶液のpHが、7.0〜8.0の範囲である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶液のpHが、7.2〜7.8の範囲である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 静脈内適用に適した溶液である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- レボシメンダンを、1〜15mg/ml 溶液の量で含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- レボシメンダンを、2.5mg/ml 溶液の量で含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物から得ることができる乾燥粉末であり、
乾燥粉末は、可溶化されたレボシメンダンを含む溶液を乾燥させることにより得ることができる、
乾燥粉末。 - 溶液が、凍結乾燥に使用される適切な薬学的媒体を更に含む、請求項18に記載の乾燥粉末。
- 乾燥が、凍結乾燥又は噴霧乾燥である、請求項18に記載の乾燥粉末。
- 医薬として使用するための、請求項18〜20のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
- うっ血性心不全又は急性非代償性心不全(ADHF)を処置する方法に使用するための、請求項18〜20のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
- 投与するために、乾燥粉末を溶媒中で元に戻して静脈内投与に適した溶液を得る、請求項22に記載の使用のための乾燥粉末。
- 元に戻すための溶媒が、水又は等張性バッファー系である、請求項23に記載の使用のための乾燥粉末。
- 元に戻すための溶媒が、7.2〜7.8の範囲のpHを有する水、又は7.2〜7.4の範囲のpHを有する等張性バッファー系である、請求項24に記載の使用のための乾燥粉末。
- 元に戻された溶液が、レボシメンダンを1〜15mg/ml 溶液の量で含む静脈内輸液濃縮物であり、ここで、当該濃縮物を、場合により、7.2〜8.0の範囲のpHに調整することができる、請求項23〜25のいずれか一項に記載の使用のための乾燥粉末。
- 静脈内輸液濃縮物が、レボシメンダンを2.5mg/ml〜15mg/ml 溶液の量で含む、請求項26に記載の使用のための乾燥粉末。
- −溶媒中の少なくとも1つの可溶化剤の溶液を提供する工程であって、同溶液は、場合により、4.0〜8.0の範囲のpHに調整される、提供工程と、
−レボシメンダンをその溶液に加える工程と、
−このようにして得られた溶液を滅菌する工程と、
−場合により、滅菌溶液を分けて充填し、
−該滅菌溶液を乾燥させる工程とを含む、
請求項18〜20のいずれか一項に記載の乾燥粉末を製造するための方法。 - 溶液が、4.0〜7.0の範囲のpHに調整される、請求項28に記載の方法。
- 滅菌が滅菌ろ過である、請求項28に記載の方法。
- 乾燥が凍結乾燥又は噴霧乾燥である、請求項28に記載の方法。
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