CN102740833A - 吉西他滨衍生物的肠胃外制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些2′，2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)的长链饱和的和单不饱和的脂肪酸衍生物的肠胃外制剂。具体而言，本发明涉及肠胃外药物组合物及其制备方法，以提供治疗有效剂量的所述衍生物以改善癌症治疗的顺应性。所述组合物的平均粒度为2.5-30nm，并通常包含磷脂。优选的活性成分是吉西他滨-5’-反油酸酯。

Description

吉西他滨衍生物的肠胃外制剂
发明领域
本发明涉及包含某些2′，2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)的长链饱和的和单不饱和的脂肪酸衍生物作为活性成分的药物组合物。具体而言，本发明涉及药物组合物及其制备方法，其适于肠胃外给药治疗有效剂量的所述衍生物以改善癌症治疗的顺应性。
发明背景
由Eli Lilly&Co.以商标名Gemzar市售的已知细胞抑制化合物吉西他滨具有下式：
本发明药物组合物的活性成分包含式I的吉西他滨衍生物：
Figure BDA00001655253500012
其中R1、R2和R3独立地选自氢和C18-和C20-饱和的和单不饱和的酰基，其条件是R1、R2和R3不可全部是氢。
从WO 98/32762已知式(I)的化合物在癌症治疗中是有用的。
核苷和核苷类似物如吉西他滨的细胞摄取主要通过选择性核苷转运(NT)受体发生。在临床情况中可发现该受体的调节/抑制是耐药的。该现象可通过添加NT抑制剂进行体外观察。我们之前已报道了由于在NT抑制剂的存在下保留了优选衍生物的细胞抑制活性，我们的衍生物不受到这样的抑制剂存在的影响(WO 98/32762)。
还可能存在癌症治疗中所涉及的其它耐药性机理。多药耐药性(MDR)是其它有效药物失效的主要原因之一。我们已发现本发明的衍生物似乎不是MDR-泵的底物，并因此避免了该问题。
由于通过内源性酶脱氧胞苷脱氨酶对相应的尿嘧啶衍生物(dFdU)的快速脱氨反应，血浆中的吉西他滨的半衰期为约10分钟(P.G.Johnston等人，Cancer Chromatography and Biological Response Modifiers，Annual 16，1996，Chap.1，ed.Pinedo H.M.等人)。
相反地，本发明衍生物是对于脱氨酶较差的底物。因此，本发明的衍生物比吉西他滨本身更适于恶性肿瘤的全身性治疗或局部治疗。
但是，将治疗有效量的溶解性差的式(I)衍生物配制成适于肠胃外给药的药物组合物存在问题。为了所述衍生物的静脉内给药，应选择赋形剂的组成以使所述衍生物溶解或形成纳米级别的颗粒。式(I)的吉西他滨衍生物是两亲性的，并且在水中和油中的溶解性都较差，这限制了可溶解它们的可能的赋形剂的选择。如果制剂是颗粒体系，则对于静脉内给药的制剂中的颗粒大小存在特定要求。此外，肠胃外产品必须是无菌的，并且通常无菌过滤是药物颗粒体系唯一可行的方法。这意味着这些制剂的粒度必须小于220nm(0.22μm，无菌过滤器的孔径)。在实践中和对于工业规模的方法，颗粒应小得多以避免过滤器堵塞。
另一问题是由于所述衍生物起到吉西他滨的前药的作用，希望(并且最近已确认，参见该文件的实施例14)它们的临床剂量与吉西他滨处于相同的数量级。将Gemzar以1000mg/m2的剂量(3.3mmol/m2活性成分)静脉内给药(静脉注射)，并且静脉内吉西他滨-5’-反油酸酯的推荐剂量为1250mg/m2(2.4mmol/m2的活性成分)。这意味着对于具有1.8m2表面积的平均患者，吉西他滨-5’-反油酸酯作为单一疗法的总剂量将为2250mg。
这带来进一步的挑战：a)需要提高制剂中的药物浓度以限制向患者进行大体积液体的肠胃外给药，和b)避免使用额外的功能性赋形剂如抗氧化剂和防腐剂(其尽管以少量加入，但会累计至不可接受的总给药量水平)。
最后，式(I)的衍生物易于在生理pH下水解降解，其速率取决于衍生物和缓冲液的类型。例如，吉西他滨-5’-反油酸酯在pH 7.4下具有约30分钟的半衰期。这表示对于制剂和制备方法参数二者的进一步挑战。通常优选药品为即用型的，但还可将制剂冷冻干燥以避免在产品保质期间的降解。如果是即用型的，则应保护所述衍生物以免在它的整个保质期内在肠胃外制剂的水性环境中的水解降解。
本发明提供了对所有以上问题的解决方案。
发明概述
我们已出人意料地发现适于肠胃外给药的药物组合物和制备式(I)的吉西他滨衍生物的方法，其产生即用型、高载药量的磷脂系水性纳米颗粒制剂，其中药物与脂质的摩尔比高达1∶2，甚至更优选高达1∶1，其中当在氮气层下、在2-8℃下储存时，所述脂质纳米颗粒保护所述衍生物至少38个月以免其被水解降解为吉西他滨。此外，所述方法使用衍生自蛋黄的磷脂，不包含任何表面活性剂，并产生胶束状的纳米颗粒，(使用设计用于小粒度分析的仪器(如Malvern Zetasizer Nano)测定的)所述纳米颗粒的基于体积的D(体积，0.99)直径为5-20nm，或基于强度的Z-平均直径为30-50nm。具有该粒度的颗粒可易于无菌过滤。此外，所述制备方法是工业规模的，其适于水性无菌产品的制备。
考虑到US 6,406,713和US 6,984,395的制剂的所述限制，本发明中所述的药物组合物会产生所述独特的特性是不可预期的。这主要归因于优选的吉西他滨-5’-脂肪酸酯的物理化学特性以及与所述出版物中描述的那些方法相比改进的制备方法。
发明详述
本发明的主要目的是提供包含式(I)的吉西他滨衍生物作为活性成分的适于肠胃外给药的天然磷脂系药物组合物，其提供治疗有效剂量的所述衍生物，在癌症治疗上与吉西他滨同样有效或较之更为有效。
通过如随附的权利要求中所述的药物组合物及其制备方法实现本发明的该目的和其它目的。
1.活性药物成分
根据本发明的一个实施方案提供药物组合物，其包含式(I)的吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分：
Figure BDA00001655253500041
其中，R1、R2和R3独立地选自氢和C18-和C20-饱和的和单不饱和的酰基，其条件是R1、R2和R3不可全部是氢；
其中所述活性成分被溶解或分散在磷脂中。
所述活性成分被制成制剂，所述制剂包含：
a)增溶剂磷脂，其选自任意形式的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、溶血磷脂、鞘磷脂和心磷脂，所述任意形式包括盐化的或脱盐的、氢化的或部分氢化的、天然的、半合成的或合成的形式；
b)辅助加溶剂(co-solubilizer)，其选自带电荷的磷脂；和
c)等渗剂；
其中，所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶1，并且所述制剂的平均D(体积)粒度为2.5-30nm。
在一个优选实施方案中，式(I)的吉西他滨衍生物的R1和R3是氢，并且R2是C18-或C20-饱和或单不饱和的酰基。
吉西他滨具有三个可衍生的官能团，即5′-羟基和3′-羟基及N4-氨基。各基团可选择性地转变为酯或酰胺衍生物，但是也可形成双加合物(二酯或酯-酰胺)和三加合物。在双加合物和三加合物的情况中，酰基取代基不必相同。
目前，单酰基衍生物(即R1、R2和R3中的两个为氢的衍生物)优选用作本发明药物组合物的活性成分。特别优选的是酰基的单取代应在糖基的3′-O和5′-O位，5′-O位的取代是最优选的。
单不饱和酰基的双键可以是顺式或反式构型，但疗效可能取决于所使用的构型而不同。
单不饱和酰基中的双键位置似乎还影响活性。目前，我们优选使用在ω-9位具有它们的不饱和性的酯或酰胺。在ω-术语系统中，单不饱和脂肪酸双键的ω位从端甲基开始计数，使得例如二十烯酸(C20:1ω-9)在链中具有20个碳原子，并且从其链的甲基端开始计数，在第9个和第10个碳之间形成一个双键。我们优选使用衍生自油酸(C18:1ω-9，顺式)、反油酸(C18:1ω-9，反式)、二十烯酸(C20:1ω-9，顺式)和(C20:1ω-9，反式)的酯、酯-酰胺和酰胺，并且酰胺和5′-酯是目前最优选的衍生物。
在一些情况中有利地使用衍生自硬脂酸(C18:0)和二十烷酸(C20:0)的吉西他滨的酯、酯-酰胺和酰胺。
吉西他滨(N4)-反油酸酰胺、吉西他滨-5’-反油酸酯和吉西他滨-3’-反油酸酯是其中最优选的衍生物，并且根据本发明的一个优选实施方案，吉西他滨-5’-反油酸酯是所述药物组合物的活性成分。
根据现有技术(更多详情参见WO 98/32762)中已知的方法制备式(I)的衍生物。
本文中将本发明的药物组合物描述为水性制剂，其包含(如上所述的)活性药物成分、增溶剂、辅助加溶剂和等渗剂。根据本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物包含吉西他滨-5’-反油酸酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、甘油和水。
2、增溶剂
根据本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物的磷脂包含单独的电中性磷脂或其与其它磷脂的组合，其中所述其它磷脂中的至少一种是带负电荷的磷脂。
磷脂是细胞膜的天然组分，并且是高度生物相容的。磷脂是与水接触时自发性地形成双分子层的两亲性分子，并在进一步稀释时转变为被称为脂质体的微米级别和纳米级别的颗粒。亲脂性和两亲性分子可以一定的摩尔比溶于磷脂双分子层中而不破坏脂质体的结构。这样的制剂中的最大药物浓度取决于磷脂的类型和浓度以及活性物质的物理化学特性。在这样的制剂中常用的药物与磷脂的摩尔比为1∶20。
从天然磷脂或合成磷脂(主要是磷脂酰胆碱)制备脂质体。出于胶束颗粒稳定化的目的，还可加入较少量的带负电荷的磷脂如磷脂酰甘油。归因于颗粒负电荷的静电排斥提供对较大颗粒的聚集和形成的有效屏障。
当与表面活性剂如胆汁盐、甘胆酸、牛磺胆酸、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、cremophore、脱水山梨糖醇单月桂酸酯等联用时，磷脂还可形成(混合的)胶束。在这样的情况中，两亲性或亲脂性药物可以比由脂质体所预期的更高的摩尔比溶于胶束中。其原因是由于不存在水芯(water core)且缺少脂质体双分子层的有机结构，每单位体积的纳米颗粒的胶束比脂质体允许更高浓度的磷脂并因此允许两亲性/亲脂性药物。但是，由于表面活性剂通常被认为表现出浓度依赖性的毒副作用，这些赋形剂向药物制剂中的添加应限至最少。
所述制剂的脂质纳米结构可包括但不限于以下起到增溶剂、形成双分子层或形成胶束的赋形剂作用的磷脂：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、溶血磷脂、鞘磷脂、心磷脂。所述磷脂可以是任意形式，包括盐化或脱盐的、氢化的或部分氢化的、天然的、半合成的或合成的形式。此外，可以使亲水性聚合物如聚乙二醇(PEG)与磷脂连接以避免网状内皮系统(RES)的快速清除。
在一个优选实施方案中，单独或组合使用来源于鸡蛋的天然不饱和磷脂作为增溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，天然卵磷脂包括在6-8的pH范围内呈中性的两性离子型磷脂如卵磷脂酰胆碱。在一个优选实施方案中，所述增溶剂是纯化的鸡蛋磷脂酰胆碱，其为多于96.0％的磷脂酰胆碱、不超过1.0％的溶血磷脂酰胆碱、不超过1.0％的鞘磷脂及不超过0.1％的磷脂酰乙醇胺。
3、辅助加溶剂
本发明的制剂包括辅助加溶剂的使用。辅助加溶剂可以是任意合适的带电荷的磷脂。在一个优选实施方案中，所述磷脂是带负电荷的。在一个更优选的实施方案中，辅助加溶剂磷脂在6-8的pH范围内是带负电荷的，例如鸡蛋磷脂酰甘油，其为多于98.0％的磷脂酰甘油钠盐、不超过1.5％的磷脂酸、不超过0.5％的溶血磷脂酰甘油以及不超过0.5％的磷脂酰胆碱。
4、等渗剂
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物中包含等渗剂。等渗剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、多元醇、碳水化合物、糖、葡聚糖、氨基酸或蛋白质、有机或无机盐，以及它们的混合物。在一个优选实施方案中，等渗剂是甘油。
5、任选的赋形剂
在一个实施方案中，加入甾醇。在一个优选实施方案中，所述甾醇是胆固醇。
在一个实施方案中，加入其它组分如抗氧化剂(更优选α-生育酚)，或加入脂肪酸。
在另一个实施方案中，在所述药物制剂中加入冷冻保护剂以有助于冷冻干燥。冷冻保护剂包括但不限于麦芽糖、纤维二糖、乳糖、木二糖、蔗糖、海藻糖、甘醇糖醇或葡聚糖。
在又一个实施方案中，所述等渗剂也是冷冻保护剂，并且其被添加至所述药物制剂中既为了等渗性又为了有助于冷冻干燥。在一个优选实施方案中，所述等渗和冷冻保护剂是二糖如乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇等。
6、制剂的制备
在本发明的一个实施方案中，选择赋形剂的组成、药物与脂质的比值和制备方法以利于脂质体结构。在一个特别优选的实施方案中，选择所述参数以利于胶束纳米颗粒或胶束和脂质体的组合。
选择所述药物组合物的赋形剂中的一些以溶解式(I)化合物或增加其溶解度。在一个实施方案中，可以从终产物中去除所述赋形剂。在一个优选实施方案中，所述赋形剂是乙醇，并且大部分从终产物中去除。
本发明的药物组合物是固体、半固体或液体，优选为液体形式，并且可以分散单元如小瓶、液袋等形式提供。最终组合物的药物形式是脂质体或胶束状纳米颗粒或两者的组合的纳米级别的悬浮液或分散液。
US 6,406,713和US 6,984,395中已描述了制备具有高药物与脂质比的非脂质体脂质复合物。这些所谓的高药物：脂质复合物(HDLC)在前一个专利中有述，并且其基于合成饱和磷脂(优选摩尔比为7∶3的磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的组合)的使用。这些精选的磷脂复合物可在不加入任何表面活性剂的情况下容纳至多50mol％的亲脂性药物。然而，据报道该专利中的HDLC的粒度在微米范围中，这排除了这样的制剂在静脉内给药中的应用。已描述了用于选择较小的颗粒部分的分离方法，其在制备该产品的方法中引入了额外的耗时步骤。
US 6,984,395还描述了通过改变处理条件以及在缓冲液中存在或不存在盐，人们可在具有胶束结构的脂质体制剂或HDLC之间进行选择。本发明的发明人证明这些结构是非脂质体的(未检测到双分子层)，并且取决于制备方法，HDLC的粒度可以小至10-20nm。与前述专利中描述的较大颗粒相比，该后述胶束制剂的主要缺点在于药物与脂质的摩尔比小得多，即在1∶7-1∶10的范围内。本发明的发明人解释，由于形成较小的颗粒，脂质相对于药物的量的增加起到了改善产物的无菌过滤性的作用。但是，使用该方法仅实现500mL的过滤体积。为了药品的常规商业生产，会需要大得多的体积。
本文使用的术语“最终药物组合物”是指可直接向患者给药的制得的药物组合物。这意味着如果所述药物组合物是经冷冻干燥的固体，则所述最终药物组合物会是指按照预先设置的说明的所述制剂的复溶溶液。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在配制用于肠胃外给药的包含0.001-80％的所述吉西他滨衍生物或其盐的制剂中，每天约0.001-10g的式(I)的吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐，更优选每天约10mg-6g的式(I)的吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐。
最终药物组合物中的磷脂部分的量可在0.1％-50％，优选1-15％，并且更优选5-12％之间变化。在最优选但非限制性的实施方案中，磷脂部分的量为最终药物组合物的9.5-10％。包括0.1％-50％的所有子范围作为本发明的部分。
最终药物组合物中的式(I)的吉西他滨与磷脂总量的摩尔比可在1∶130-1∶1，优选1∶70-1∶2之间变化。另一个优选范围包括1∶6.6(相当于最终制剂中10mg/ml吉西他滨衍生物比脂质)至1∶1.9(相当于最终制剂中35mg/ml吉西他滨衍生物比脂质)变化。又一个优选范围包括1∶5.3(相当于最终制剂中12.5mg/ml吉西他滨衍生物比脂质)至1∶2.2(相当于最终制剂中30mg/ml吉西他滨衍生物比脂质)变化。再一个优选范围为1∶5-1∶2。最优选的范围为1∶5-1∶1。式(I)的吉西他滨与磷脂总量的另一个最优选的摩尔比为1∶4.4(相当于最终制剂中15mg/ml吉西他滨衍生物比脂质)。包括1∶130-1∶1之间的所有子范围作为本发明的部分。
所述组合物中卵磷脂酰胆碱与卵磷脂酰甘油的摩尔比可在1∶1-99∶1，优选2∶1-80∶1之间变化，最优选的比率为25∶1。另一个优选范围包括15∶1-40∶1，更优选20∶1-30∶1，甚至更优选23∶1-27∶1。包括1∶1-99∶1之间的所有子范围作为本发明的部分。
可以0.05∶1-1∶1，更优选0.2∶1-0.5∶1的摩尔比向磷脂中加入胆固醇。
调节作为等渗剂的甘油的量以在最终药物组合物中提供等渗条件，并且所述甘油可加入或不加入。如果加入，则取决于所述制剂的其它组分，其量可在约50mM-350mM之间变化。在一个优选实施方案中，甘油的量为260-300mM，特别优选的量为285mM。包括50-350mM之间的子范围作为本发明的部分。
用作等渗/冷冻保护剂的二糖的量可在最终药物组合物的1-50％，更优选5-15％，并且最优选7-10％之间变化。包括1-50％之间的所有子范围作为本发明的部分。
在另一个实施方案中，所述等渗/冷冻保护剂与总磷脂的摩尔比为10∶1-1∶5，更优选5∶1-1∶1。包括10∶1-1∶5之间的所有子范围作为本发明的部分。
本发明还提供制备上述药物组合物的方法。所述方法包括将磷脂和式(I)的吉西他滨衍生物溶于合适的水可混溶性有机溶剂中的步骤。水可混溶性溶剂的实例是丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙二醇、甘油、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醇和DMSO。磷脂和式(I)的吉西他滨衍生物可溶于相同或不同的水可混溶性有机溶剂中(只要这两种有机溶剂可混合在一起)。然后在精选的条件下，将所述有机溶液注入水溶液中，由此形成脂质纳米颗粒。所述“中间本体溶液”中的纳米颗粒的粒度和结构由配制和注入参数决定。一个重要参数是中间本体溶液中有机溶剂的类型和浓度。在一个优选实施方案中，所述有机溶剂是以中间本体溶液的5-40％，优选10-30％的量使用的乙醇。本发明包括在5-40％之间的所有中间值。最后，对所述中间本体溶液进行均质化并去除有机溶剂。
在一个优选过程中，将活性药物成分、增溶剂(优选纯化的磷脂酰胆碱)和辅助加溶剂(优选磷脂酰甘油)溶于乙醇中，然后将其注入含有水和等渗剂(优选甘油)的水溶液中以形成中间本体溶液。
在一个实施方案中，使用常规设备均质化中间本体溶液直至达到目标粒度，然后通过正切流动过滤将本体溶液浓缩至最终体积，并通过进一步渗滤去除有机溶剂。在另一个实施方案中，首先将所述本体溶液浓缩至最终体积或中间体积，然后使用常规技术和设备进行均质化，直至达到期望的粒度。然后视需要进一步浓缩本体溶液，并且最终通过渗滤去除有机溶剂。还可将最终的浓缩和渗滤合并为一个步骤。
在一个优选过程中，对中间本体溶液进行数次高压均质化(通常在625-1000bar下)，直至在后续过程中没有发现粒度的进一步变化。可通过激光散射常规测定粒度以得到基于体积的直径测量值-D(体积)。根据以上制备方法形成的颗粒具有以下D(体积)(测量为粒度小于所指范围的颗粒的百分比)：
D(体积，0.99)：5-11nm
D(体积，0.90)：4-7nm
D(体积，0.50)：2.5-5nm
我们估计大部分颗粒落入D(体积)2.5-30nm的粒度范围。
或者，通过激光散射技术测定的粒度还可表示为基于强度的平均流体力学体积(Z-平均)。本领域技术人员会理解使用基于体积和强度的单位报出的用于粒度分析的不同绝对值。根据以上制备方法形成的颗粒所测得的Z-平均范围如下：
Z-平均：20-50nm
即使对小得多的评价样品也可进行粒度的物理测定。评价了保持在玻璃态冰(vitreous ice)中的颗粒的透射电子显微镜图。颗粒看起来基本是实测直径为15-20nm的小颗粒，少量较大颗粒的实测直径达50nm。图1和图2提供了如实施例1中所述制备的药品的样品透射电子显微镜图(TEM)。图3显示了图2图像的放大。
可在与脂质赋形剂混合之前首先将药学润湿剂加入到活性物质中。润湿剂的实例是聚合物、表面活性剂、碳水化合物、多糖、矿物质固体、油、醇或酸，其是有机或无机的。
最终药物组合物的纳米颗粒是脂质体状(即被磷脂双层包围的囊泡)或胶束状的，或者是两者的组合。粒度分布可以是单峰、双峰或甚至是多峰的，只要这不影响本体溶液的无菌过滤性。通过激光散射测定并以基于体积的直径单位表示的最终药物组合物的粒度可以是2.5nm-220nm。在一个实施方案中，粒度分布是单峰的，并且平均粒度为2.5nm-30nm，或30nm-220nm。在另一个实施方案中，粒度分布是双峰的，并且具有2个分布，一个为2.5nm-30nm，而另一个为30-220nm。在又一个实施方案中，粒度分布是多峰的，并且其分布的平均值为2.5nm-220nm。在一个优选但非限制性的实施方案中，最终药物组合物的粒度分布是双峰的，其中主要颗粒部分的平均粒度为2.5-25nm，并且第二次要颗粒部分的平均粒度为40-120nm。本发明包括2.5-220nm之间的所有中间粒度值。其它测定技术或表示单位可引起上述绝对范围的小变化，但是所测粒度在直径上始终小于200nm。
7、给药
本发明的药物组合物用于治疗多种癌症，并且特别包括转移性胰腺癌、非转移性胰腺癌、转移性乳腺癌、非转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、胆道癌、头颈癌、淋巴瘤、骨髓瘤和软组织肉瘤。所述药物组合物还可用作单一疗法或与其它批准的癌症疗法或实验性癌症疗法联用。
本发明提供如以上定义的药物组合物，其用于治疗癌症，特别是治疗上述癌症。
用于静脉内给药的优选给药方案是在4周中的3周，每周一次一日给药1250mg/m2。其它给药方案可适于特定的癌症类型，或当吉西他滨-5’-反油酸酯与其它治疗剂联用时。
以下会通过实施例进一步详细地说明本发明。所述实施例仅意味着示例性的，而不应被认为是限制性的。
实施例
实施例1
将摩尔比为5.8∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶4.4)以1∶7.2的重量比加入到乙醇中。将混合物在加热至50℃下搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后在搅拌下以250ml/min将该乙醇溶液注入甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶7.6。通过正切流动过滤浓缩本体溶液，并将经浓缩的本体在15-20℃下通过匀化器处理6次。通过正切流动过滤将所得产物进一步浓缩至20L的最终批次体积以及15mg/mL的吉西他滨-5’-反油酸酯的终浓度。然后通过渗滤的洗涤步骤去除残余乙醇，将终产物无菌过滤，并无菌装入消毒小瓶中，使用氮气吹扫并密封。将小瓶在2-8℃下避光保存，并且监测批次稳定性至38个月。在该稳定性研究的过程中，没有观察到吉西他滨-5’-反油酸酯含量的变化。主要的降解产物吉西他滨的量在38个月后为0.03％。该批次显示出双峰粒度分布；在38个月之后，主要部分(99.7％)的平均粒度为4.3nm，而其它部分(0.3％)的平均粒度为69nm。在制备时测得该产物的D(体积，0.99)为11nm，并且测得Z-平均值为47nm。
实施例2
将摩尔比为13.5∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.9)以1∶6的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后在搅拌下将该乙醇溶液注入甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶8.7。将本体溶液均质化2次，然后通过正切流动过滤进行浓缩。然后将经浓缩的本体通过匀化器处理4次。通过正切流动过滤将所得产物进一步浓缩至最终批次体积以及35mg/mL的吉西他滨-5’-反油酸酯浓度。然后通过渗滤的洗涤步骤去除残余乙醇，将终产物无菌过滤，并装入消毒小瓶中，使用氮气吹扫并密封。测得的该批次的D(体积，0.99)为7.2nm。测得的基于强度的Z-平均粒度为46nm。
实施例3
将摩尔比为13.5∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.9)以1∶0.7的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后将该乙醇溶液立即注入匀化器上游的甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶5.3。在这些操作条件下利用匀化器混合并降低粒度。通过正切流动过滤浓缩本体溶液，并将经浓缩的本体通过匀化器处理12次。通过正切流动过滤将所得产物进一步浓缩至最终批次体积以及35mg/mL的吉西他滨-5’-反油酸酯浓度。然后通过渗滤的洗涤步骤去除残余乙醇，并将终产物无菌过滤。该批次显示出双峰体积粒度分布；主要部分(99.9％)的平均粒度为3.9nm，而其它部分(0.1％)的平均粒度为79nm。测得的基于强度的Z-平均粒度为61nm。
实施例4
将摩尔比为13.5∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.9)以1∶2.5的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后将该乙醇溶液立即注入匀化器上游的甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶2.2。在这些操作条件下利用匀化器混合并降低粒度。将本体溶液通过匀化器处理3次。通过正切流动过滤将所得产物浓缩至最终批次体积以及35mg/mL的吉西他滨-5’-反油酸酯浓度。然后将本体溶液再通过匀化器处理6次。然后通过渗滤的洗涤步骤去除残余乙醇，并将终产物无菌过滤。该批次显示出双峰体积粒度分布；主要部分(99.9％)的粒度为2.9nm，而其它部分(0.1％)的平均粒度为42nm。测得的基于强度的Z-平均粒度为15nm。
实施例5
将摩尔比为13.5∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.9)以1∶1.5的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后将该乙醇溶液立即注入匀化器上游的甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶3。在这些操作条件下利用匀化器混合并降低粒度。将本体溶液通过匀化器处理3次。通过正切流动过滤将所得产物浓缩至最终批次体积以及35mg/mL的吉西他滨-5’-反油酸酯浓度。然后将本体溶液再通过匀化器处理6次。然后通过渗滤的洗涤步骤去除残余乙醇，并将终产物无菌过滤。该批次显示出双峰体积粒度分布；主要部分(99.9％)的粒度为3.9nm，而其它部分(0.1％)的平均粒度为44nm。测得的基于强度的Z-平均粒度为14nm。
实施例6
将摩尔比为15.4∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.7)以1∶5.2的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后将该乙醇溶液立即注入匀化器上游的甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶8.5。在这些操作条件下利用匀化器混合并降低粒度。将本体溶液通过匀化器处理2次，然后通过正切流动过滤浓缩至吉西他滨-5’-反油酸酯的浓度为40mg/mL，并通过渗滤去除残余乙醇。然后将本体溶液再通过匀化器处理4次，无菌过滤并装入小瓶中，使用氮气吹扫并密封。测得的该批次的D(体积，0.99)为9.1nm。测得的基于强度的Z-平均粒度为33nm。
实施例7
将摩尔比为23.2∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.1)以1∶5.2的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。
其后将该乙醇溶液立即注入匀化器上游的甘油/水溶液(2.6％w/w)中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶8.5。在这些操作条件下利用匀化器混合并降低粒度。将本体溶液通过匀化器处理6次，然后通过正切流动过滤浓缩至吉西他滨-5’-反油酸酯的浓度为60mg/mL，并通过渗滤去除残余乙醇。然后将本体溶液无菌过滤，并装入小瓶中，使用氮气吹扫并密封。测得的基于强度的Z-平均粒度为44nm。
实施例8
通过对实施例1中所述的制剂进行差示扫描量热法(DSC)来进行热分析以确认产品的储存和装运温度。证明凝固点低至-22℃，这可能由于水的过冷导致的。熔点为约-3℃。这表明2-8℃的储存和装运温度不会造成磷脂的熔化或凝固，由此不会对颗粒结构造成不利影响。
已对使用实施例1中所述操作制备的药品批次进行了稳定性研究，所述研究在2-8℃/环境RH的储存条件下进行达38个月，并且在25℃/60％RH的储存条件下进行达9个月。这些研究的结果证实了在所述储存条件下经过评价时间段的产品一致性。
已对使用实施例2和6中的所述操作制备的药品批次进行了稳定性研究，所述研究在2-8℃/环境RH的储存条件下进行达6个月，并且在25℃/60％RH的储存条件下进行达6个月。这些研究的结果证实了在所述储存条件下经过评价时间段的关于吉西他滨-5’-反油酸酯含量和粒度的产品一致性。在所述储存条件下未观察到沉淀。
实施例9
将摩尔比为5.9∶25∶1的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂酰胆碱(EPC)和卵磷脂酰甘油(EPG)(得到的活性成分与脂质比为1∶1.4.5)以1∶14的重量比加入到乙醇中。将混合物搅拌，直至所有固体材料溶解。使用控制孔径的注射装置将该溶液注入pH 5.0的乙酸盐/蔗糖缓冲液中，并将悬浮液浓缩至最终体积，得到15mg/ml的吉西他滨-5’-反油酸酯的终浓度。最后将缓冲液变为2.6％w/w的甘油/水。该批次的粒度为92nm(Z-平均)，并且多分散性为0.24。
通过将脂质和药物的起始浓度降低20％，同时保持其它参数不变来制备另一批次。该批次的粒度为53nm(Z-平均)，并且多分散性指数为0.27。
假定这两个批次中的颗粒均具有脂质体结构。将这两个批次在2-8℃下储存，并在5个月后进行分析。在92nm批次的情况中，粒度保持不变，而更小粒度的批次则表现出双峰分布(表示颗粒的聚集)。此外，这两个批次在5个月后均表现出4-5％的吉西他滨-5’-反油酸酯的降解。相对于实施例1中所述的临床批次，该制剂不稳定得多。
实施例10
不使用磷脂的颗粒形成并不成功。将吉西他滨-5’-反油酸酯以1∶24的重量比溶于乙醇中。将该混合物搅拌直至所有固体材料溶解。
其后在强烈搅拌下将该乙醇溶液注入注射液用水中。乙醇溶液与甘油溶液的重量比为1∶12。如目测所确定的，该混合物看起来含有聚集物(conglomerate)。均质化的尝试并不成功，这表明吉西他滨-5’-反油酸酯在缺少磷脂的情况下不能形成稳定的颗粒。
实施例11
在高载药量制剂的制备中，包含磷脂和非离子型表面活性剂的混合胶束制剂并不成功。使用1∶1重量比的卵磷脂∶吐温20制备溶解固体的终浓度为50mg/mL的混合胶束。使混合胶束负载吉西他滨-5’-反油酸酯的尝试导致低于5mg/mL的最大浓度。将表面活性剂组分替换为乙醇酸导致吉西他滨-5’-反油酸酯的最大浓度为2mg/mL。
实施例12
在高载药量制剂的制备中，包含卵磷脂和油酸的脂质体制剂并不成功。通过将摩尔比为1∶14.4∶2的吉西他滨-5’-反油酸酯、卵磷脂和油酸溶于乙醇中来制备脂质体。将溶剂蒸发，并通过使用Ultraturrax进行高压均质化来将残余固体分散在含2.6％甘油的水中。可得到至多3mg/mL的吉西他滨-5’-反油酸酯的稳定制剂。发现具有更高浓度的吉西他滨-5’-反油酸酯制剂不包含未溶解的固体。
实施例13
研究在实施例1-7和在第6节(即，制剂的制备)所述的制剂中实现的活性化合物的不可预见的高浓度(15mg/mL-60mg/mL)是否对于如式(I)所示的化合物是独特的，或者该方法是否具有更普遍的性质。将如式(II)中所示的结构相似的化合物艾西拉滨(阿糖-C-5’-反油酸酯)用作相关的模型物质。该模型物质包含与式(I)中所发现的相同的5’-反油酸酯基团(R1＝R3＝H，R2＝反油酸酯)和相同的胞苷核苷环体系。式(I)和式(II)中所述化合物之间的小差异在于式(I)的核糖环的2’位上的取代包含偕氟(geminal fluorine)，而式(II)则包含H和OH。
式II
Figure BDA00001655253500181
使用相同的磷脂和制备技术，包含超过20mg/mL的式II化合物的制剂在处理过程中产生沉淀。在低于15mg/mL的式II化合物的目标浓度下可制备制剂，但是发现这些相同的制剂在储存过程中因沉淀和团聚而不稳定。结论是式I的化合物对所述脂质基制剂提供了不可预期的高负载和高稳定性的独特性质。
试验例1
首先在I期人类临床研究中使用实施例1中所述的吉西他滨-5’-反油酸酯的静脉内制剂。该研究的目的是测定吉西他滨-5’-反油酸酯的安全性、毒性、MTD(最大耐受剂量)和RD(推荐剂量)，以说明它的药物代谢动力学(PK)特性并评价它的初步抗肿瘤活性。
每4周在第1、8和15天通过30min静脉输注给药吉西他滨-5’-反油酸酯。剂量范围为30-1600mg/m2/d。招募43位患者，并将RD设定为1250mg/m2/d。该药物耐受非常好，并且最常见的毒性包括恶心、疲劳、呕吐和食欲不振，大多数为轻度。在7位患者(胰腺癌、结肠癌和卵巢癌)中报道出持续3.5个月至＞8个月的疾病稳定性(≥3个月)。一位患有卵巢癌的患者的肿瘤块缩小28.3％。
在服药后至多24小时检测血浆中的吉西他滨-5’-反油酸酯。吉西他滨(dFdC)暴露的AUC显著高于当以相当的剂量水平将吉西他滨静脉内给药时报道的AUC。在前24小时过程中，主要代谢物dFdU的尿排泄量为该剂量的48-71％。

Claims (19)

1.药物组合物，其包含式I的吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分：
Figure FDA00001655253400011
其中，R1和R3是氢，并且R2是C18-或C20-饱和的和单不饱和的酰基；其中所述活性成分被制成制剂，所述制剂包含：
a)增溶剂磷脂，其选自任意形式的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、溶血磷脂、鞘磷脂和心磷脂，所述任意形式包括盐化的或脱盐的、氢化的或部分氢化的、天然的、半合成的或合成的形式；
b)辅助加溶剂，其选自带电荷的磷脂；和
c)等渗剂；
其中，所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶1，并且所述制剂的平均D(体积)粒度为2.5-30nm。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是吉西他滨-5’-反油酸酯。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述增溶剂磷脂包括来源于鸡蛋的天然磷脂，所述天然磷脂包含在6-8的pH范围内呈中性的两性离子型磷脂。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述增溶剂磷脂包括来源于鸡蛋的纯化的磷脂酰胆碱。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述辅助加溶剂是鸡蛋磷脂酰甘油。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述等渗剂是甘油。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是吉西他滨-5’-反油酸酯，所述增溶剂是磷脂酰胆碱，所述辅助加溶剂是磷脂酰甘油，并且所述等渗剂是甘油。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶2。
9.药物组合物，其包含式I的吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分：
Figure FDA00001655253400021
其中，R1和R3是氢，并且R2是C18-或C20-饱和的和单不饱和的酰基；其中所述活性成分被制成制剂，所述制剂包含：
a)增溶剂磷脂，其选自任意形式的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、溶血磷脂、鞘磷脂和心磷脂，所述任意形式包括盐化的或脱盐的、氢化的或部分氢化的、天然的、半合成的或合成的形式；
b)辅助加溶剂，其选自带电荷的磷脂；和
c)等渗剂；
其中，所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶1，并且所述制剂的平均D(体积)粒度为2.5-30nm，所述药物组合物用作药物。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述活性成分是吉西他滨-5’-反油酸酯。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶2。
12.药物组合物，其包含式I的吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分：
Figure FDA00001655253400031
其中，R1和R3是氢，并且R2是C18-或C20-饱和的和单不饱和的酰基；其中所述活性成分被制成制剂，所述制剂包含：
a)增溶剂磷脂，其选自任意形式的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、溶血磷脂、鞘磷脂和心磷脂，所述任意形式包括盐化的或脱盐的、氢化的或部分氢化的、天然的、半合成的或合成的形式；
b)辅助加溶剂，其选自带电荷的磷脂；和
c)等渗剂；
其中，所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶1，并且所述制剂的平均D(体积)粒度为2.5-30nm，所述药物组合物用于治疗癌症。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述活性成分是吉西他滨-5’-反油酸酯。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述活性成分与磷脂的摩尔比为1∶5-1∶2。
15.权利要求12的药物组合物，其中所述癌症选自转移性胰腺癌、非转移性胰腺癌、转移性乳腺癌、非转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、胆道癌、头颈癌、淋巴瘤、骨髓瘤和软组织肉瘤。
16.权利要求12或15的药物组合物，其还包括与其它批准的癌症疗法或实验性癌症疗法联用。
17.制备权利要求1的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将所述磷脂和所述式(I)的吉西他滨衍生物溶于合适的水可混溶性有机溶剂中；
b)将步骤a)中得到的有机溶液注入水溶液中，从而形成脂质纳米颗粒；
c)将步骤b)中得到的中间本体溶液均质化并去除所述有机溶剂。
18.权利要求17的方法，其中所述水可混溶性有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙二醇、甘油、甲醇、1-丙醇、2-丙醇或DMSO。
19.权利要求17的方法，其中步骤a)的所述水可混溶性溶剂是乙醇。
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