KR20120086729A - 젬시타빈 유도체의 비경구적 제제 - Google Patents

젬시타빈 유도체의 비경구적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 2',2'-디플루오로데옥시시티딘(2',2'-difluorode
oxycytidine;젬시타빈)의 특정 장쇄(long chain) 포화 및 단일불포화 지방산 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 암 치료에 있어서 순응도를 개선하기 위하여 치료적 유효 용량의 상기 유도체의 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 조성물은 2.5-30 nm 범위의 평균 입자 크기를 갖고 일반적으로 포스포리피드를 함유한다. 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르가 바람직한 활성성분이다.

Description

젬시타빈 유도체의 비경구적 제제{Parenteral formulations of gemcitabine derivatives}
본 발명은 활성성분으로서 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (2',2'-difluorodeoxycytidine;젬시타빈)의 특정 장쇄(long chain) 포화 및 단일불포화 지방산 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 암 치료에 있어서 순응도를 개선하기 위하여 치료적 유효 용량의 상기 유도체의 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Eli Lilly & Co.에 의해 젬자(젬자)라는 상표명으로 판매된 세포증식억제 화합물로 잘 알려진 젬시타빈은 하기의 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
본 발명의 약제학적 조성물의 활성 성분은 화학식 I의 젬시타빈 유도체를 포함한다:
(화학식 I)
Figure pct00002
상기 R1, R2 및 R3는 수소 및 탄소수 C18 및 C20의 포화 및 단일불포화 아실기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 다만 R1, R2 및 R3 모두가 수소일 수는 없다.
WO 98/32762로부터 화학식I의 화합물은 암 치료에 있어서 유용하다는 것이 알려져 있다.
젬시타빈과 같은 뉴클레오시드(nucleosides) 및 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogues)의 세포 흡수(cellular uptake)는 주로 선택적 뉴클레오시드 운반 수용체(selective Nucleoside Transport (NT) receptor )를 통해서 일어난다. 임상에서 이 수용체의 조절/억제는 상기 약물에 대한 내성으로서 나타날 수 있다. 이 현상은 NT 억제제의 추가를 통하여 인 비트로(in-vitro)에서 관찰된다. 이전에 우리는 우리의 유도체가 NT 억제제의 존재에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 보고한 바 있다. 이는 그러한 억제제의 존재 하에서 상기 바람직한 유도체의 세포증식 억제 활성이 유지되기 때문이다(WO 98/32762).
암 치료와 관련된 또 다른 약물 내성 메커니즘이 존재할 수 있다. 다 약물 내성(Multi drug resistance, 'MDR')은 다른 효과적인 약물의 실패의 주요 원인 중 하나이다. 우리는 본 발명의 유도체는 MDR-펌프를 위한 기질이 되지 않으며, 따라서 이 문제를 피해간다는 것을 발견했다.
혈장(plasma) 중 젬시타빈의 반감기는 대략 10분인데 이는 상응하는 우라실 유도체(dFdU)에 대한 내인성 효소인 데옥시시티딘 디아미네이즈에 의한 신속한 탈아미노 반응에 기인한다. ((P. G. Johnston et aI, Cancer Chromatog-raphy 및Biological Response Modifiers, Annual 16, 1996, Chap. 1, ed. Pinedo H. M. et al.).
이와는 대조적으로, 본 발명의 유도체는 탈아미노화 효소에 대한 좋지않은 기질이다. 결론적으로, 본 발명의 유도체는 젬시타빈 그 자체보다 악성 종양의 전신적 또는 국소적 치료를 위하여 더 적합하다.
그러나, 치료상 유효량의 난용성인 상기 화학식 I의 유도체의 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로의 제제화가 문제된다. 상기 유도체의 정맥 투여를 위해서는, 상기 유도체가 가용화되거나 나노크기의 입자를 형성하도록 부형제의 조성이 선택되어야 한다. 화학식 I의 젬시타빈 유도체는 양친매성이고 물과 기름에 모두 난용성이므로 그들을 용해시킬 수 있는 가능한 부형제의 선택이 제한된다. 만일 그 제제가 입자 시스템(particulate system)인 경우 정맥 투여를 위해서는 제제의 입자 크기에 대한 일정 요구가 존재한다. 나아가, 비경구적 제품은 반드시 살균되어야 하고 때때로 약제학적 입자 시스템을 위해서는 살균 여과가 유일하게 가능한 방법이 된다. 이는 이들 제제의 입자 크기가 살균 필터의 공극 크기인 220 nm (0.22 mm)보다 작아야 함을 의미한다. 실시상에서 및 산업적 규모의 공정을 위해서는 필터 막힘(filter clogging)을 피하기 위하여 입자는 훨씬 더 작아야 한다.
또 다른 쟁점은 상기 유도체는 젬시타빈의 프로드럭으로써 작용하기 때문에 유도체의 임상적 용량은 젬시타빈과 같을 것이라고 예상된다는 것이다(그리고 이는 최근 확정되었다; 실시예 14 참고). 젬자는 1000 mg/m2 (활성성분으로 3.3 mmol/m2)의 용량으로 정맥(intravenously (i.v.)) 투여되고, 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르의 정맥 투여를 위한 권장 용량은 1250 mg/m2 (활성성분으로 2.4 mmol/m2)이다. 이는 1.8 m2의 표면적을 갖는 평균 환자에 있어서, 단일 요법으로써 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르의 총 용량이 2250 mg이 될 것이라는 것을 의미한다.
이는 a) 환자에게 큰 용량 액제의 비경구적 투여를 제한하기 위해서 제제 내 약물 농도 증가의 요구, 및 b) 작은 양이 부가되더라도 총 투여량의 허용치 이상이 되는 항산화제 및 보존제와 같은 부가 기능이 있는 부형제의 사용 회피와 같은 추가적인 문제점들을 야기한다
마지막으로, 화학식 I의 유도체는 생리적 pH 범위 내에서 가수분해성 분해(hydrolytic degradation)가 일어나기 쉽고 분해 속도는 유도체 타입 및 완충액에 따라 달라진다. 한 예로, 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르는 pH 7.4에서 약 30분의 반감기를 가진다. 이는 제제화 및 제조과정 파라미터에 있어서 추가적 문제가 있음을 나타낸다. 약제학적 제품은 보통 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 것이 바람직하나, 유효기간 동안 분해되는 것을 막기 위해 제제를 동결건조 하는 것 또한 가능하다. 즉시 사용 가능한 제제의 경우 전체 유효기간(entire shelf-life period) 동안 상기 유도체가 비경구적 제제의 수성 환경(aqueous environment)에서 가수분해성 분해로부터 보호되어야 한다.
본 발명은 위의 모든 문제에 대한 해결책을 제시한다.
〔본 발명의 요약〕
우리는 놀랍게도 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 및 화학식 I의 젬시타빈 유도체의 제조방법을 발견했고 그 결과 약물과 리피드의 몰 비율이 1:2, 바람직하게는 1:1인 약물 함유랑이 높은 포스포리피드에 기초한 즉시 사용 가능한 형태의 수용성 나노입자형 제제를 제조하게 되었다. 상기 리피드 나노입자는 질소 블랭킷(blanket)하에서 2-8 ℃로 보관했을 경우 상기 유도체를 젬시타빈에 대한 가수분해성 분해로부터 적어도 38 개월 동안 보호한다. 또한, 상기 방법은 난황(egg yolk) 유래의 천연의 포스포리피드를 사용하고, 어떤 계면활성제(surfactant)도 포함(incorporate)하지 않으며 그 결과 말번 제타사이저 나노(Malvern Zetasizer Nano)와 같은 작은 입자 크기 분석을 위해 만들어진 기기를 사용하여 측정된, 직경 5-20 nm의 부피 기반 D( vol ,0.99) ,또는 직경 30- 50 nm 기반의 강도(intensity) 기반 Z-에버리지(average)를 가지는 미립구 유사 나노입자(micelle-like nanoparticles)가 된다. 이 크기의 입자는 쉽게 살균-여과(sterile-filtered)된다. 추가적으로, 상기 제조방법은 산업적 규모이며 수용성 살균성 제품을 제조하는데 적당하다.
US 6,406,713 및 US 6,984,395에 기술된 제제의 제한을 고려하면 본 발명에서 기술된 상기의 고유 성질을 갖는 약제학적 조성물은 예상되지 않는다. 이는 바람직한 젬시타빈-5'-지방산 에스테르의 물리화학적 성질 및 상기 문헌들에서 기술된 제조방법에 비하여 개선된 제조방법 덕분이다.
본 발명의 주된 목적은 활성 성분으로써 화학식 I의 젬시타빈 유도체를 포함하는 비경구적 투여에 적합한 천연의 포스포리피드에 기초한 약제학적 조성물을 제공하는 것으로 상기 조성물은 상기 유도체의 치료적 유효 용량을 수용하여 암을 치료함에 있어서 젬시타빈과 동등하거나 그 이상의 효과를 나타낸다.
본 발명의 목적 및 다른 목적들은 청구항에 기술된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 의해 달성된다.
1. 약제학적 활성 성분
본 발명의 한 구체예에 따르면, 활성성분으로서 화학식 I의 젬시타빈 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 상기 활성성분은 포스포리피드 중에 용해 또는 분산되어있는 약제학적 조성물이 제공된다:
(화학식 I)
Figure pct00003

상기 식에서, R1, R2 및 R3는 수소 및 탄소수 C18 또는 C20의 포화 및 단일 불포화 아실기로부터 각각 독립적으로 선택되며 단, R1, R2 및 R3가 모두 수소일 수는 없다;
상기 활성 성분은
a) 염 또는 탈염의, 수소화 또는 부분적으로 수소화된, 천연의, 반합성 또는 합성된 것을 포함하는 임의의 형태의 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딘산, 리소포스포리피드, 스핑고미엘린 및 카르디올리핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 가용화제인 인지질;
b) 대전된 포스포리피드로 구성된 그룹으로부터 선택된 공-가용화제 및;
c) 등장화제;
를 포함하는 제제로 제조되며:
상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비는 1:5 내지 1:1이고 상기 제제는 2.5 내지 30 nm의 평균 D( vol ) 입자 크기를 갖는다.
바람직한 구체예에서, 화학식 I의 젬시타빈 유도체는 R1 및 R3가 수소이고 R2 가 탄소수 C18- 또는 C20-의 포화 또는 단일 불포화 아실기이다.
젬시타빈은 유도체 생성이 가능한 3개의 작용기, 즉 5'- 및 3'-의 하이드록시기 및 N4- 아미노기를 갖는다. 각 작용기는 선택적으로 에스테르 또는 아미드유도체로 전환되나, 디-어덕트(di-adducts); (디-에스테르, 또는 에스테르-아미드) 및 트리-어덕트(tri-adducts)가 또한 형성될 수도 있다. 디- 및 트리- 어덕트의 경우 아실 치환기가 같을 필요는 없다.
현재, R1, R2 및 R3 중의 둘은 수소인 모노-아실 유도체가 본 발명의 약제학적 조성물의 활성성분으로써 사용하기에 바람직하다. 아실기로의 모노치환(monosubstitution)은 당 부위(sugar moiety)의 3'-O 및 5'-O 자리인 것이 특히 바람직하고, 5'-O 치환이 가장 바람직하다.
치료 효과는 어떤 배향이 사용되는지에 따라 달라질 수 있지만, 단일 불포화 아실기의 이중 결합은 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배향(configuration)일 수 있다.
또한, 단일 불포화 아실기내의 이중결합의 위치는 활성에 영향을 주는 것으로 보인다. 현재, w-9 위치가 불포화인 에스테르 또는 아미드를 사용하는 것이 바람직하다. w-시스템(system)의 명명법(nomenclature)에서, 단일 불포화 지방산 내의 이중결합의 w 위치는 말단의 메틸기로부터 카운팅(counting)되므로, 예를 들어, 에이코센 산(eicosenoic acid; C20:1 w-9)은 사슬내에 탄소 원자 20개를 갖고 있으며 사슬의 끝에 있는 메틸기로부터 카운팅한 9번 탄소 및 10번 탄소 사이에 단일 이중결합이 형성된다. 올레산(oleic acid; C18:1 w-9, cis), 엘라이딘 산(elaidic acid; C18:1 w-9, trans), 에이코센 산(eicosenoic acid(s); C20:1 w-9, cis 및 C20:1 w-9, trans) 유래의 에스테르, 에스테르-아미드 및 아미드를 사용하는 것이 바람직하고 아미드 및 5'-에스테르가 가장 바람직한 유도체이다.
스테아린 산(stearic acid; C18:0) 및 에이코센 산(eicosanoic acid; C20:0) 유래 젬시타빈의 에스테르, 에스테르-아미드 및 아미드는 몇몇 경우에 있어 유리하게 사용된다.
젬시타빈(N4)-엘라이딘 산 아미드, 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르 및 젬시타빈-3'- 엘라이딘 산 에스테르는 가장 바람직한 유도체이며 본 발명의 바람직한 구체예에서, 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르는 상기 약제학적 조성물의 활성 성분이다.
화학식 I의 유도체는 기존에 알려진 방법에 따라 제조된다(상세하게는 WO 98/32762 참고).
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 기술된 본 명세서에서 약제학적 활성성분, 가용화제, 공-가용화제 및 등장화제를 함유하는 수성 제제로서 기술된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol), 글리세롤(glycerol) 및 물을 포함한다.
2. 가용화제
본 발명의 바람직한 한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물의 포스포리피드는, "전기적으로 중성인 포스포리피드" 만을 포함하거나, "전기적으로 중성인 포스포리피드"와 적어도 하나의 음전하를 띠는 다른 포스포리피드를 조합하여 포함한다.
포스포리피드는 세포막의 천연성분이고 생체적합성이 매우 높다. 포스포리피드는 물과 접촉하여 자발적으로 이중층을 형성하고 더 희석되면 리포좀이라고 부르는 마이크로 및 나노 크기의 입자가 되는 양친매성(amphiphilic) 분자이다. 친유성(Lipophilic) 및 양친매성 분자는 포스포리피드의 이중층 안에서 리포좀 구조의 변화없이 특정 몰 비로 용해될 수 있다. 그러한 제제 내 약물의 최대 농도는 포스포리피드의 타입 및 농도와 활성 성분의 물리화학적 성질에 따라 달라진다. 그러한 제제 내에서 자주 사용되는 약물과 포스포리피드의 몰 비는 1:20의 범위 내이다.
리포좀은 천연 또는 합성 포스포리피드, 주로 포스파티딜콜린으로부터 제조된다. 콜로이드성 입자의 안정성을 위해, 포스파티딜글리세롤과 같은 음전하를 띠는 포스포리피드를 또한 소량 내포시킬 수 있다. 상기 입자의 음전하에 기인한 정전기적 반발력은 응집(aggregation) 및 더 큰 입자의 형성에 효과적인 장벽을 제공한다.
포스포리피드는 또한 담즙염(bile salts), 글리코콜린산(glycocholic acid), 타우로콜린산(taurocholic acid), 폴록사머(poloxamer), 폴리솔베이트(polysorbates), 크레모포어(cremophore), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate) 등과 같은 계면활성제와 결합했을 때 (혼합된) 미셀(micelles)을 형성한다. 이러한 경우, 양친매성 또는 친유성 약물은 리포좀으로부터 예상된 것보다 높은 몰 비로 미셀 내에서 용해될 수 있다. 이는 워터 코어의 부존재 및 리포좀의 이중층 구조의 결핍 때문이다. 미셀은 더 높은 농도의 포스포리피드를 허용하고, 이런 이유로 그들의 나노입자의 단위 부피당 상기 양친매성/친유성 약물의 농도가 리포좀의 경우보다 크다. 그럼에도 불구하고, 계면활성제는 통상적으로 농도-의존적으로 독성의 부작용을 나타낸다고 여겨지기 때문에, 약제학적 제제에 이러한 부형제를 부가하는 것은 최소한으로 제한되어야한다.
상기 제제의 지질 나노구조는 가용화제로써 작용하여 이중층 또는 미셀을 형성하는 부형제인 다음의 포스포리피드를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다: 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딘산, 리소포스포리피드, 스핑고미엘린, 카디올리핀. 상기 포스포리피드는 염 또는 탈염, 수화 또는 부분적 수화, 천연, 반합성 또는 합성된 형태를 포함한 임의의 형태일 수 있다. 또한, 세망내피계(reticuloendothelial system, 'RES')에 의한 신속한 소실을 피하기 위해 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, 'PEG')과 같은 친수성 고분자를 포스포리피드에 부착하는 것이 가능하다.
바람직한 구체예에서, 계란(hen egg) 유래의 천연 불포화 포스포리피드는 단독 또는 상기 가용화제와 조합하여 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 천연의 계란 포스포리피드는 계란 포스파티딜콜린과 같이 pH 6 내지 8 범위 내에서 중성인 양쪽성이온성 포스포리피드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 가용화제는 포스파티딜콜린 함량이 96.0 % 이상이고 리소포스파티딜콜린이 1.0 % 이하, 스핑고미엘린이 1.0 % 이하이며, 포스파티딜에탄올아민이 0.1 % 이하인 정제된 계란 포스파티딜콜린이다.
3. 공-가용화제
본 발명의 제제는 공-가용화제의 사용을 고려한다. 공-가용화제는 임의의 적합한 대전된 포스포리피드일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 포스포리피드는 음전하를 띤다. 더욱 바람직한 구체예에서 상기 공-가용화제인 포스포리피드는 98.0 % 이상의 포스파티딜글리세롤 소듐 염, 1.5 % 이하의 포스파티딘 산, 0.5 % 이하의 리소포스파티딜글리세롤 및 0.5 % 이하의 포스파티딜콜린으로 된 계란 포스파티딜글리세롤과 같이 6 내지 8의 pH 범위에서 음전하를 띤다.
4. 등장화제
본 발명의 한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물 내에 등장화제가 포함된다. 등장화제는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 폴리올, 카보하이드레이트, 당, 덱스트란, 아미노산, 단백질, 유기 또는 무기염 및 그들의 혼합물을 포함하나 이제 제한되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서 등장화제는 글리세롤이다.
5. 선택적 부형제
한 구체예에서, 스테롤(sterol)이 부가된다. 바람직한 구체예에서 스테롤은 콜레스테롤이다.
한 구체예에서, 항산화제와 같은 다른 성분, 더욱 바람직하게는 α-토코페롤 또는 지방산이 부가된다.
다른 구체예에서, 동결 건조를 촉진하기 위해 약제학적 제제내에 동결보호제(cryoprotectant)가 더해진다. 동결보호제에는 말토오스(maltose), 셀로비오스(cellobiose), 락토오스(lactose), 자일로비오스(xylobiose), 수크로오스(sucrose), 트레할로오스(trehalose), 만니톨(mannitol) 또는 덱스트란(dextran)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 상기 등장화제는 또한 동결보호제이고 등장화 및 동결 건조 촉진을 위해서 약제학적 제제내에 부가된다. 바람직한 구체예에서, 등장화 및 동결보호제는 락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 만니톨 및 이와 유사한 이당류이다.
6. 제제의 제조
본 발명의 한 구체예에서, 부형제의 조성, 약물과 리피드의 비율 및 제조방법은 리포좀 구조에 알맞게 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 파라미터는 미셀의 나노입자 또는 미셀 및 리포좀의 조합에 알맞게 선택된다.
상기 약제학적 조성물의 상기 부형제 중 몇몇은 화학식 I의 화합물을 용해시키거나 용해도를 증가시키기 위해 선택된다. 한 구체예에서, 상기 부형제는 최종 제품에서 제거될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 부형제는 에탄올이며 최종 제품에서 대부분 제거된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고형, 반-고형 또는 액제이며, 바람직하게는 액제이고 바이알, 주입용 백 또는 이와 유사한 개별 유닛(discrete units)안에 존재할 수 있다. 최종 성분의 약제학적 형태는 나노크기의 현탁 또는 분산제로, 리포좀 또는 미셀-유사 나노입자이거나 이 둘의 조합이다.
리피드에 대한 약물 비율이 높은 나노리포좀성 리피드 복합체의 제조방법은 US 6,406,713 및 US 6,984,395에 개시되어 있다. 이들 high drug:lipid complexes (HDLCs)라 불리는 것은 첫번째 특허에 개시되어 있고 합성 포화 포스포리피드 (포스파티딜콜린과 포스파티딜글리세롤을 7:3의 바람직한 몰 비로 조합)를 기반으로 한다. 신중하게 선택된 포스포리피드 복합체는 어떤 계면활성제의 부가 없이 친유성 약물을 50 mole 퍼센트까지 수용할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이 발명에 있어서 HDLCs의 크기는 정맥 투여 제제를 제외하고는 마이크로 범위인 것으로 보고되었다. 작은 입자를 선택하기 위한 분리방법이 개시되어 있으나, 제품을 제조하기 위하여 추가로 시간이 많이 걸리는 과정을 소개한다.
US 6,984,395는 처리 조건 및 완충액 내에 염의 존재 또는 부존재를 변경함으로써 미셀의 구조를 가진 리포좀성 제제 또는 HDLCs를 선택할 수 있음을 자세히 설명한다. 그 발명자들은 이 구조들이 비-리포좀성(nonliposomal)이고(이중층이 검출되지 않음), 제조 공정에 따라서 HDLCs의 크기가 10-20 nm만큼 작다는 것을 밝혔다. 전자에서 기술한 큰 입자에 비하여 후자(US 6,984,395)의 미셀 제제의 중요한 단점은 리피드에 대한 약물의 몰 비가 1:7 내지 1:10로 매우 낮다는 것이다. 그 발명자들은 약물에 대한 리피드 양의 증가는 작은 입자 형성에서 기인한 제품의 살균 여과성 개선에 공헌한다고 설명한다. 그럼에도 불구하고, 이 접근법으로는 오직 500 mL의 여과량만 얻어진다. 의약품의 산업적 생산에 있어서는 통상 이보다 더 많은 양이 요구된다.
명세서에서 사용된 용어 "최종 약제학적 조성물"은 환자에게 직접 투여 가능한 제조된 약제학적 조성물을 의미한다. 약제학적 조성물이 동결 건조된 고형제제인 경우 최종 약제학적 조성물은 미리 정해진 방법에 따른 상기 제제의 환원된(reconstituted) 용액을 의미한다.
명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 비경구적 투여를 위한 화학식 I의 젬시타빈 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 0.001-80 % 함유하는 제제에 있어서, 상기 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 하루에 약 0.001 내지 10 g, 더욱 바람직하게는 하루에 10 mg 내지 6 g 인 것을 의미한다.
최종 약제학적 조성물에 있어서 포스포리피드 상의 양은 약 0.1 % 내지 50 %로 다양할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 15 %, 더욱 바람직하게는 5 내지 12 % 일 수 있다. 가장 바람직하게는, 포스포리피드 상의 양은 최종 약제학적 조성물의 9.5 내지 10 % 이나 이에 제한되는 것은 아니다. 0.1 % 내지 50 %의 모든 부분 범위(subrange)는 본 발명의 일부로서 포함된다.
최종 약제학적 조성물에서 포스포리피드의 총량에 대한 화학식 I의 젬시타빈 유도체의 몰 비율은 1:130 내지 1:1, 바람직하게는 1:70 내지 1:2로 변할 수 있다. 또 다른 바람직한 범위는 1:6.6 (최종 제제 내 리피드에 대해 10 mg/ml의 젬시타빈 유도체에 상응) 내지 1:1.9 (최종 제제 내 리피드에 대해 35 mg/ml의 젬시타빈 유도체에 상응)를 포함한다. 다른 바람직한 범위는 1:5.3 (최종 제제 내 리피드에 대해 12.5 mg/ml의 젬시타빈 유도체에 상응) 내지 1:2.2 (최종 제제 내 리피드에 대해 30 mg/ml의 젬시타빈 유도체에 상응)를 포함한다. 다른 바람직한 범위는 1:5 내지 1:2이다. 가장 바람직한 범위는 1:5 내지 1:1이다. 포스포리피드의 총량에 대한 화학식 I의 젬시타빈 유도체의 또 다른 가장 바람직한 몰 비는 1:4.4 (최종 제제 내 리피드에 대해 15 mg/ml의 젬시타빈 유도체에 상응)이다. 1:130 과 1:1 사이의 모든 부분범위(subranges)는 본 발명의 일부로서 포함된다.
계란 포스파티딜콜린과 계란 포스파티딜글리세롤의 몰 비는 1:1 내지 99:1로 변할 수 있고, 바람직하게는 2:1 내지 80:1이며, 가장 바람직한 비는 25:1이다. 다른 바람직한 범위는 15:1 내지 40:1을 포함하고, 더욱 바람직하게는 20:1 내지 30:1, 보다 더욱 바람직하게는 23:1 내지 27:1이다. 1:1 과 99:1 사이의 모든 부분 범위는 본 발명의 일부로서 포함된다.
콜레스테롤은 0.05:1 내지 1:1의 몰 비, 더욱 바람직하게는 0.2:1 내지 0.5:1로 포스포리피드에 부가될 수 있다.
최종 약제학적 조성물 내에서 등장화제로서 글리세롤의 양은 등장 삼투압 상태(isoosmolar condition)를 제공하기 위해 조절되고, 부가되거나 부가되지 않을 수 있다. 부가되는 경우, 그 양은 상기 제제의 다른 구성성분에 따라 약 50 mM 내지 350 mM로 변할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 글리세롤의 양은 260-300 mM 이고, 특히 바람직하게는 285 mM이다. 50 및 350 mM 사이의 모든 부분범위는 본 발명의 일부로서 포함된다.
등장화제/동결보호제로 사용되는 이당류의 양은 최종 약제학적 조성물의 1 내지 50 % 사이로 변할 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 %, 가장 바람직하게는 7 내지 10 % 이다. 1 과 50 % 사이의 모든 부분범위는 본 발명의 일부로서 포함된다.
다른 예에서, 총 포스포리피드에 대한 등장화제/동결보호제의 몰 비는 10:1 및 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 1:1이다. 10:1 과 1:5 사이의 모든 부분범위는 본 발명의 일부로서 포함된다.
본 발명은 또한 앞서 언급한 대로 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 포스포리피드 및 화학식 I의 젬시타빈 유도체를 적합한 수-혼화성 유기용매(water-miscible organic solvent)에 용해시키는 단계를 포함한다. 수-혼화성 유기용매의 예는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메탄올, 1-프로파놀, 2-프로파놀, 에탄올 및 DMSO 이다. 포스포리피드 및 화학식 I의 젬시타빈 유도체는 양 유기 용액이 함께 혼합될 수 있는 한 같은 수-혼화성 용매 또는 다른 수-혼화성 용매에 용해될 수 있다. 신중하게 선택된 조건 하에서, 상기 유기 용액은 리피드 나노입자가 형성된 위의 수용액에 주입될 수 있다. "중간 벌크 용액(intermediate bulk solution)" 내의 나노입자의 크기 및 구조는 제제 및 주입 파라미터에 의해 측정된다. 중요한 파라미터는 중간 벌크 용액 내에서 유기 용매의 타입 및 농도이다. 한 바람직한 구체예에서, 유기용매는 중간 벌크 용액의 5 내지 40 %, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 %의 양이 사용된 에탄올이다. 5 및 40 % 사이의 모든 중간 수치는 본 발명의 범위에 포함된다. 마지막으로, 상기 중간 벌크 용액은 균질화되고 유기용매가 제거된다.
바람직한 과정으로, 약제학적 활성성분, 가용화제(바람직하게는 정제된 포스파티딜콜린) 및 공-가용화제(바람직하게는 포스파티딜글리세롤)는 중간 벌크 용액을 형성하기 위해 에탄올에 용해되고 물 및 등장화제(바람직하게는 글리세롤)를 포함하는 수용액에 주입된다.
한 구체예에서, 상기 중간 벌크 용액은 목적한 입자 크기를 얻을 때까지 종래의 장치를 사용하여 균질화되고 나서 상기 벌크 용액은 접선 유동 여과(tangential flow filtration)에 의해 최종 부피로 농축되며 상기 유기 용매가 다시 투석여과(diafiltration)에 의해 제거된다. 다른 구체예에서, 상기 벌크 용액은 먼저 최종 또는 중간 부피로 농축되고 나서 목적한 입자 크기가 얻어질 때까지 종래 기술 및 장치를 이용하여 균질화된다. 상기 벌크 용액은 그 후, 필요하다면 더 농축되고 최종적으로 투석여과에 의해 유기 용액이 제거된다. 최종 농도 및 투석여과를 한 단계로 결합하는 것 또한 가능하다.
바람직한 과정으로, 상기 중간 벌크 용액은 이후 과정에서 입자 크기의 변화가 일어나지 않을 때까지 몇몇 과정을 통해서 고압 균질화(통상 625-1000 bar사이)된다. 입자 크기는 레이저 광 산란(laser light scattering)에 의해 부피-기반의 직경 측정(volume-based diameter measeurement)- D( vol ) 을 산출하여 편리하게 측정될 수 있다. 상기 제조 과정에 따라 다음의 D( vol )(가리키는 영역보다 작은 크기를 갖는 입자의 퍼센트가 측정됨)을 가지는 입자가 형성된다:
D( vol , 0.99): 5 - 11 nm
D( vol , 0.90): 4 - 7 nm
D( vol , 0.50): 2.5 - 5 nm
우리는 D( vol ) 2.5 - 30 nm 범위 내에 들어오는 입자의 대다수를 추산한다.
대신에, 레이저 광 산란 기술에 의해 측정된 입자 크기는 또한 강도 기반의 평균 유체역학적 부피(intensity based mean hydrodynamic volume, 'Z-average')로 표현될 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 입자 크기 분석을 위해 부피 및 강도에 기반한 유닛을 사용하여 보고된 다른 절대치를 인정할 것이다. 상기 제조 과정에 따라 형성된 입자는 다음의 측정된 Z-average 영역을 갖는다.
Z-average: 20-50 nm
비록 훨씬 작은 평가 샘플일지라도, 입자 크기의 물리적 측정 또한 수행될 수 있다. 유리질 얼음(vitreous ice) 안에 고정된 입자의 투과 전자 현미경 관찰법(Transmission electron microscopy)으로 평가한다. 관찰된 직경이 15-20 nm 사이인 작은 입자가 주로 나타나고 50 nm에 달하는 큰 입자는 적게 나타난다. 도 1 및 2는 실시예 1에 따라 제조된 약물 제품의 샘플 투과 전자 현미경 사진(transmission electron micrographs, 'TEMs')을 제공한다. 도 3은 도 2의 확대 이미지를 보여준다.
활성 물질에 리피드 부형제를 혼합하기 전에 약제학적 습윤제(wetting agent)가 맨 처음 부가될 수 있다. 습윤제의 예로 폴리머, 계면활성제, 카보하이드레이트, 폴리사카라이드, 미네랄 고체(mineral solids), 오일, 알코올, 산, 유기의(organic) 또는 무기의(inorganic) 것이 있다.
최종 약제학적 조성물의 나노입자는 포스포리피드 이중층에 의해 둘러싸인 소포체를 의미하는 리포좀-유사체, 미셀-유사체(micelle-like) 또는 이들의 조합이다. 입자 크기의 분포는 단일모드(monomodal), 이중모드(bimodal) 또는 다중모드(multimodal)일 수 있고, 이러한 경우에는 상기 벌크 용액의 살균 여과성에 영향을 주지 않는다. 레이저 광 산란에 의해 측정되고 부피 기반 직경 유닛으로 표현된 최종 약제학적 조성물의 입자 크기는 2.5 nm 내지 220 nm의 범위 일 수 있다. 한 구체예에서, 입자 크기 분포는 단일모드이고 평균 크기의 범위는 2.5 nm 내지 30 nm 사이이거나 30 nm 내지 220 nm 사이이다. 다른 구체예에서, 입자 크기 분포는 이중모드이고 하나는 2.5-30 nm 및 두 번째는 30-220 nm의 두 가지 분포를 가진다. 또 다른 구체예에서, 입자 크기 분포는 다중모드이고 상기 분포는 2.5 nm 및 220 nm 사이의 평균을 갖는다. 바람직하게는 최종 약제학적 조성물의 입자 크기 분포는, 주된 입자의 부분은 2.5-25 nm의 평균 크기를 갖고, 두 번째 그보다 적은 입자의 부분은 40-120 nm의 평균 입자 크기를 갖는 이중모드이나 이제 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 의해 2.5 nm 및 220 nm 사이의 모든 중간 입자 크기 값이 포함된다. 대체 측정 기술 또는 표현 유닛은 앞서 서술한 절대치의 작은 변화를 일으킬 수 있으나, 측정된 입자 크기는 일관 되게 직경 200 nm 이하이다.
7. 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 종류의 암, 특히 전이성 췌장암(metastatic pancreatic cancer), 비-전이상 췌장암(non-metastatic pancreatic cancer), 전이성 유방암(metastatic breast cancer), 비-전이성 유방암(non-metastatic breast cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 자궁암(uterine cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer),담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 림프종(lymphomas), 골수종(myelomas), 및 연조직 육종(soft tissue sarcomas)의 치료에 유용하다. 상기 약제학적 조성물은 단일요법 또는 다른 승인 되거나 실험적인 암 치료법과 병용할 수 있다.
본 발명은 앞서 언급한 바와 같이 암의, 특히 위에서 가리키는 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 투여 스케줄은 4주 중에서 3주 동안 주 1회 마다 하루에 1250 mg/m2를 정맥 투여하는 것이다. 특정 암의 유형에 따라 대체 투여 스케줄 또는 젬시타빈-5'-엘라이데이트와 다른 치료제를 병용하여 사용하는 것이 적절할 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 200 nm bar로 촬영한 작은 입자 및 큰 입자를 보여주는 샘플 투과 전자 현미경 사진(TEM)이다.
도 2는 200 nm bar로 촬영한 규일한 작은 입자를 보여주는 샘플 TEM이다.
도 3은 50 nm bar로 촬영한 도 2의 확대 이미지이다.
실시예
<실시예 1>
몰 비가 5.8:25:1, 결과적으로 활성 성분과 리피드 비율이 1:4.4인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤(EPG)을 1:7.2의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 50℃로 가열하며 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 250 ml/min로 교반하며 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:7.6이었다. 벌크 용액은 접선 유동 여과장치에 의해 농축되고 농축된 벌크 용액은 15-20 ℃에서 호모게나이저를 통해 6번 처리했다. 결과물을 최종 배치 부피 20 L 및 최종 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 농도가 15　mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시켰다. 잔여 에탄올을 투석 여과에 의한 세척 단계를 통하여 제거하고, 최종 산물은 살균 여과하고 살균된 바이알에 무균상태로 채우고, 질소로 퍼지(purge)하고 밀봉했다. 상기 바이알을 빛으로부터 보호하며 2-8 ℃에 저장하고 배치(batch)의 안정성을 38개월까지 모니터했다. 안정성에 대한 연구 중에, 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르의 성분 변화는 관찰되지 않았다. 주된 분해 산물인 젬시타빈의 양은 38개월 후에 0.03 % 이었다. 상기 배치는 이중모드의 입자 크기 분포를 나타내었다; 38 개월 후에 주된 부분(99.7 %)은 4.3 nm의 평균 크기를 가졌고 다른 부분(0.3 %)은 69 nm의 평균 크기를 가졌다. 본 제품을 제조하는 때에 D( vol ,0.99) 은 11 nm, Z-average 는 47 nm로 측정되었다.
<실시예 2>
몰 비가 13.5:25:1, 결과적으로 활성 성분과 리피드의 비율이 1:1.9인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤 (EPG)을 1:6의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 250 ml/min로 교반하며 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:8.7이었다. 벌크 용액을 2번 교반하고 접선 유동 여과장치에 의해 농축시켰다. 농축된 벌크 용액은 호모게나이저를 통해 4번 처리했다. 결과물을 최종 배치 부피 및 최종 젬시타빈-5'-엘라이데이트의 농도가 35　mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시켰다. 잔여 에탄올을 투석 여과에 의한 세척 단계를 통하여 제거하고, 최종 산물은 살균 여과하고 바이알에 채우고, 질소로 퍼지(purge)하고 밀봉했다. 배치에 대한 측정된 D( vol ,0.99) 은 7.2 nm였다. 측정된 강도기반 입자 크기, Z-average은 46 nm였다.
<실시예 3>
몰 비가 13.5:25:1, 결과적으로 활성성분과 리피드의 비율이 1:1.9인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤 (EPG)을 1:0.7의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 호모게나이저 상류에 인접하게 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:5.3이었다. 작업 환경 하에서 혼합시키고 입자 크기를 감소시키기 위해 호모게나이저를 사용했다. 벌크 용액을 접선 유동 여과장치에 의해 농축시키고 농축된 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 12번 처리했다. 결과물을 최종 배치 부피 및 최종 젬시타빈-5'-엘라이데이트의 농도가 35　mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시켰다. 잔여 에탄올을 투석 여과에 의한 세척 단계를 통하여 제거하고, 최종 산물은 살균 여과하였다. 상기 배치는 이중모드의 입자 크기 분포를 나타내었다; 주된 부분(99.9 %)은 3.9 nm의 크기를 가졌고 다른 부분(0.1 %)은 79 nm의 평균 크기를 가졌다. 측정된 강도기반 입자 크기, Z-average은 61 nm 였다.
<실시예 4>
몰 비가 13.5:25:1, 결과적으로 활성성분과 리피드의 비율이 1:1.9인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤 (EPG)을 1:2.5의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 호모게나이저 상류에 인접하게 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:2.2이었다. 작업 환경 하에서 혼합시키고 입자 크기를 감소시키기 위해 호모게나이저를 사용했다. 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 3번 처리했다. 결과물을 최종 배치 부피가 되고 최종 젬시타빈-5'-엘라이데이트의 농도가 35　mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시켰다. 그리고 나서 추가로 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 6번 더 처리했다. 잔여 에탄올을 투석 여과에 의한 세척 단계를 통하여 제거하고, 최종 산물은 살균 여과하였다. 상기 배치는 이중모드의 입자 크기 분포를 나타내었다; 주된 부분(99.9 %)은 2.9 nm의 크기를 가졌고 다른 부분(0.1 %)은 42 nm의 평균 크기를 가졌다. 측정된 강도기반 입자 크기, Z-average은 15 nm였다.
<실시예 5>
몰 비가 13.5:25:1, 결과적으로 활성성분과 리피드의 비율이 1:1.9인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤(EPG)을 1:1.5의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 호모게나이저 상류에 인접하게 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:3이었다. 이 작업 환경 하에서 혼합시키고 입자 크기를 감소시키기 위해 호모게나이저를 사용했다. 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 3번 처리했다. 결과물을 최종 배치 부피가 되고 최종 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 농도가 35　mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시켰다. 그리고 나서 추가로 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 6번 더 처리했다. 잔여 에탄올을 투석 여과에 의한 세척 단계를 통하여 제거하고, 최종 산물은 살균 여과하였다. 상기 배치는 이중모드의 입자 크기 분포를 나타내었다; 주된 부분(99.9 %)은 3.9 nm의 크기를 가졌고 다른 부분(0.1 %)은 44 nm의 평균 크기를 가졌다. 측정된 강도기반 입자 크기, Z-average은 14 nm였다.
<실시예 6>
몰 비가 15.4:25:1, 결과적으로 활성성분과 리피드의 비율이 1:1.7인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤 (EPG)을 1:5.2의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 호모게나이저 상류에 인접하게 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:8.5이었다. 이 작업 환경 하에서 혼합시키고 입자 크기를 감소시키기 위해 호모게나이저를 사용했다. 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 2번 처리했다. 그리고 나서 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 농도가 40mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시키고 잔여 에탄올을 투석 여과에 의해 제거했다. 그리고 나서 추가로 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 4번 더 처리하고 살균 여과하여 바이알에 채우고, 질소로 퍼지(purge)하고 밀봉했다. 상기 배치는 이중모드의 입자 크기 분포를 나타내었다. 배치에 대한 측정된 D( vol ,0.99) 은 9.1 nm였다. 측정된 강도기반 입자 크기, Z-average은 33 nm였다.
<실시예 7>
몰 비가 23.2:25:1, 결과적으로 활성성분과 리피드의 비율이 1:1.1인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤 (EPG)을 1:5.2의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 호모게나이저 상류에 인접하게 글리세롤(glycerol)/물(water) (2.6 % w/w) 용액에 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:8.5이었다. 이 작업 환경 하에서 혼합시키고 입자 크기를 감소시키기 위해 호모게나이저를 사용했다. 벌크 용액을 호모게나이저를 통해 6번 처리했다. 그리고 나서 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 농도가 60 mg/mL 되도록 접선 유동 여과장치에 의해 더 농축시키고 잔여 에탄올을 투석 여과에 의해 제거했다. 그리고 나서 벌크 용액을 살균 여과하여 바이알에 채우고, 질소로 퍼지(purge)하고 밀봉했다. 측정된 강도기반 입자 크기, Z-average은 44 nm였다.
<실시예 8>
제품의 보관 및 운반 온도를 확정하기 위해 실시예 1에 기술된 제제의 시차주사 열량법(Differential Scanning Calorimetry, 'DSC')에 의한 열분석(Thermal analysis)을 수행하였다. 물의 과냉각 때문에 어는점(feezing point)은 -22 ℃이하였다. 녹는점(melting point)은 약 -3 ℃였다. 이는 2-8 ℃의 보관 및 운반 온도는 포스포리피드를 녹거나 얼게 하지 않고 따라서 상기 입자의 구조에 어떤 부정적인 영향도 제기하지 않을 것임을 제시했다.
실시예 1에서 기술된 방법에 의해 제조된 약물 제품 배치에서 2-8 ℃/주변(ambient) RH의 저장 조건 하에서 38개월 동안, 25 ℃/60 % RH의 저장조건 하에서 9개월 동안 안정성 연구가 수행되었다. 연구결과는 측정기간 동안 상기의 보관 조건에서 제품이 변하지 않았음을 보여주었다.
실시예 2 및 6에서 기술된 방법에 의해 제조된 약물 제품 배치에서 2-8 ℃/주변(ambient) RH의 저장 조건 하에서 6개월 동안, 25 ℃/ 60 % RH의 저장조건 하에서 6개월 동안 안정성 연구가 수행되었다. 연구결과는 측정기간 동안 상기의 보관 조건에서 제품의 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 함량 및 입자 크기가 변하지 않았음을 보여주었다. 상기의 보관 조건 하에서 침전은 관찰되지 않았다.
<실시예 9>
몰 비가 5.9:25:1, 결과적으로 활성성분과 리피드의 비율이 1: 1.4.5인 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르, 계란 포스파티딜콜린(EPC) 및 계란 포스파티딜글리세롤 (EPG)을 1:14의 중량비로 에탄올에 가했다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다. 이 용액을 제어된 기공크기의 주입 기구(controlled pore size injection device)를 사용하여 pH 5.0의 아세테이트/수크로오스 완충액에 주입하고 상기 현탁액을 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르의 최종 농도가 15 mg/ml 가 되기 위한 최종부피까지 농축했다. 최종적으로 상기 완충액은 글리세롤/물 2.6 % w/w으로 변했다. 배치의 입자 크기는 92 nm (Z-average)이었고 다분산 지수(polydispersity index)는 0.24이었다.
다른 파라미터는 유지시킨 채 리피드 및 약물의 최초 농도를 20 % 감소시킨 다른 배치를 제조하였다. 이 배치의 입자 크기는 53 nm (Z-average)였고 다분산 지수는 0.27이었다.
양 배치의 입자는 리포좀 구조를 갖는 것으로 추정되었다. 양 배치를 2-8 ℃에서 보관했고 5개월 후에 분석했다. 92 nm 배치의 경우에는 입자 크기가 변하지 않았지만 작은 입자 크기의 배치는 이중모드 분포(입자들이 응집되었음을 가리킴)를 나타내었다. 게다가, 양 배치는 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르가 5개월 후에 4-5 % 분해되었음을 보여주었다. 실시예 1에서 설명한 임상 배치(clinical batches)와 비교하여 이 제제는 매우 불안정했다.
<실시예 10>
포스포리피드 없이는 입자를 형성할 수 없었다. 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르를 중량비 1:24로 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 모든 고형 물질이 용해될 때까지 교반했다.
그리고 나서 상기 에탄올 용액을 용액 주입을 위해 강하게 혼합(vigorous mixing)하여 물에 주입했다. 에탄올 용액과 글리세롤 용액의 중량비는 1:12 였다. 상기 혼합물은 육안 검사(visual inspection)에 의해 확인된 집합체를 포함하는 것으로 나타났다. 균질화의 시도는 성공하지 않았는데 이는 젬시타빈-5'- 엘라이데이트(엘라이데이트)는 포스포리피드가 없는 경우 안정한 입자를 형성할 수 없음을 나타낸다.
<실시예 11>
고용량 약물 함유 제제의 제조에 있어서 포스포리피드 와 비-이온성 계면활성제가 혼합된 미셀 제제(micellar formulations)를 제조하는 것은 성공하지 않았다. 용해된 고체의 최종 농도가 50 mg/mL 가 되도록 중량비 1:1의 계란 레시틴(egg lecithin): 트윈 20(Tween 20) 를 사용하여 혼합된 미셀을 제조했다. 혼합된 미셀에 젬시타빈-5'- 엘라이데이트를 로드하기 위해 시도한 결과 최고 농도가 5 mg/mL 미만이 되었다. 상기 계면활성제 성분을 글리콜 산으로 치환한 결과 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 최고 농도가 2 mg/mL이 되었다.
<실시예 12>
고용량 약물 함유 제제의 제조에 있어서 계란 레시틴(egg lecithin) 및 올레산(oleic acid)과 함께 리포좀 제제를 제조하는 것은 성공하지 않았다. 젬시타빈-5'- 엘라이데이트, 계란 레시틴 및 올레산을 몰 비율 1:14.4:2로 에탄올에 용해시켜 리포좀을 제조하였다. 용매가 증발되고 남은 고체를 울트라투락스(Ultraturrax)를 이용하여 고압 균질화 함으로써 2.6 % 글리세롤/물에 분산시켰다. 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 농도가 3 mg/mL까지 안정한 제제를 얻을 수 있었다. 젬시타빈-5'- 엘라이데이트의 농도가 그보다 더 높은 제제에서는 용해되지 않은 고체가 발견되었다.
<실시예 13>
실시예 1 내지 7 및 상기 제제의 제조(6번째 단락)부분에서 기술한 제제에서 획득된 활성성분의 예측하지 못한 고농도 (15 mg/mL-60 mg/mL) 가 화학식 I에서 보여주는 바와 같이 화학적 화합물로서 고유한 성질인지 또는 상기 방법이 더 일반적인 성질의 것인지 조사하였다. 화학식 II에서 보여주는 바와 같이 구조적으로 유사한 엘라시타라빈(elacytarabine, 아라(ara)-C-5'- 엘라이딘 산 에스테르)은 관련 있는 모델 물질로 사용되었다. 이 모델 물질은 화학식 I(R1=R3=H, R2=엘라이데이트)에서 발견되는 것과 동일한 5'-엘라이딘 산 에스테르 부분(moiety) 및 동일한 사이토신 뉴클레오시드 링 시스템(cytosine nucleoside ring system)을 포함한다. 화학식 I과 화학식 II에서 보여주는 화합물 사이의 작은 차이는 리보오스 링의 2' 위치의 치환이 화학식 II는 수소(H) 및 수산기(OH)를 함유하는 반면 화학식 I은 제미날 플루오린(geminal fluorines)을 함유한다는 것이다.
(화학식 II)
Figure pct00004
엘라시타라빈 농도
리피드 30 mg/mL 20 mg/mL 15 mg/mL 10 mg/mL


계란 PC
/ 계란PG
용매를
주입하는 동안
침전됨
균질화
하는 동안
침전됨
최종함량12 mg/ml.
2-8℃에서
보관한 경우
침전됨
최종함량8 mg/ml.
여과 후에
큰 리피드 응집체가
보임,
입자 크기
(Z-.avg) 97 nm
동일한 포스포리피드 및 제조기술을 사용한 제제 내에 화학식 II 화합물이 20 mg/mL 초과 함유된 경우에는 결과적으로 제조과정 중에 침전되었다. 화학식 II 화합물의 타겟 농도가 15 mg/mL 이하인 경우 제제의 제조가 가능하였으나, 이 제제는 보관하는 동안 침전 및 응집에 대하여 불안정했다. 결론적으로 화학식 I 화합물은 상기 기술된 리피드에 기초한 제제에 있어서 고용량 함유 및 안정성의 예측하지 못한 고유한 특성을 제공한다.
<시험예 1>
실시예 1에서 기술한 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르의 정맥투여용 제제가 사람에 대한 첫 번째 임상시험인 임상 1상에 사용되었다. 이 시험의 목적은 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르의 안정성, 독성, MTD (최대 허용량, Maximum Tolerated Dose) 및 RD (권장 용량, Recommended Dose)를 평가하고 약동학적 성질을 설명하며 최초로 항-종양 활성에 대해 접근하는 것이다. 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르는 4 주마다 1, 8 및 15 일(d)에 30 분씩 정맥내 인퓨전했다. 용량은 30 내지 1600 mg/ml/d 범위 내였다. 43명의 환자가 참가했고 RD는 1250 mg/m2/d로 확립되었다. 약물은 내성이 잘 생겼고 가장 흔한 독성은 대부분 중등도의 구역(nausea), 피로(fatigue), 구토(vomiting) 및 식욕부진(anorexia)이었다. 3.5 개월에서 8 개월 초과 기간 동안 지속되는 질병의 안정화 (= 3 개월)가 7명의 환자(췌장, 결장 및 난소암)에서 보고되었다. 한 난소암 환자는 종양 부피가 28.3 % 감소했다.
젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르는 투여 24시간 후에 혈장에서 측정되었다. 비교 용량(comparable dose levels)의 젬시타빈을 정맥투여 했을 때 젬시타빈 (dFdC) 노출에 대한 AUC는 보고된 것보다 상당히 높았다. 주된 대사체인 dFdU의 뇨 배설량은 처음 24시간 동안 투여량의 48-71 % 이었다.

Claims (19)

  1. 활성성분으로서 하기 화학식I의 젬시타빈 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:

    Figure pct00005

    (화학식 I)
    상기 화학식 I에서, R1 및 R3는 수소이고, R2는 탄소수 C18 또는 C20의 포화 및 단일 불포화 아실기이며;
    상기 활성 성분은
    a) 염 또는 탈염의, 수소화 또는 부분적으로 수소화된, 천연의, 반합성 또는 합성된 것을 포함하는 임의의 형태의 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딘산, 리소포스포리피드, 스핑고미엘린 및 카르디올리핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 가용화제인 인지질;
    b) 대전된 포스포리피드로 구성된 그룹으로부터 선택된 공-가용화제 및;
    c) 등장화제;
    를 포함하는 제제로 제조되고:
    상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비는 1:5 내지 1:1이고 상기 제제는 2.5 내지 30 nm의 평균 D( vol ) 입자 크기를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성 성분은 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르(gemcitabine-5'- elaidic acid ester)인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제인 포스포리피드는 pH 6 내지 8의 범위 내에서 중성(neutral)인 양쪽성 이온성(zwitterionic) 포스포리피드를 포함하는 계란(hen egg) 유래의 천연 포스포리피드인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제인 포스포리피드는 계란 유래의 정제된 포스파티딜콜린을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 공-가용화제는 계란 포스파티딜글리세롤인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 등장화제는 글리세롤인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분은 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르이고, 상기 가용화제는 포스파티딜콜린이며, 상기 공-가용화제는 포스파티딜글리세롤이고, 상기 등장화제는 글리세롤인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비(molar ratio)는 1:5 내지 1:2인 약제학적 조성물.
  9. 활성성분으로서 하기 화학식I의 젬시타빈 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약으로서의 사용을 위한 약제학적 조성물:
    Figure pct00006

    (화학식 I)
    상기 화학식 I에서, R1 및 R3는 수소이고, R2는 탄소수 C18 또는 C20의 포화 및 단일 불포화 아실기이며;
    상기 활성 성분은
    a) 염 또는 탈염의, 수소화 또는 부분적으로 수소화된, 천연의, 반합성 또는 합성된 것을 포함하는 임의의 형태의 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딘산, 리소포스포리피드, 스핑고미엘린 및 카르디올리핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 가용화제인 인지질;
    b) 대전된 포스포리피드로 구성된 그룹으로부터 선택된 공-가용화제 및;
    c) 등장화제;
    를 포함하는 제제로 제조되고:
    상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비는 1:5 내지 1:1이고 상기 제제는 2.5 내지 30 nm의 평균 D( vol ) 입자 크기를 갖는다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 활성 성분은 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르인 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비는 1:5 내지 1:2인 약제학적 조성물.
  12. 활성성분으로서 하기 화학식I의 젬시타빈 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물:
    Figure pct00007

    (화학식 I)
    상기 화학식 I에서, R1 및 R3는 수소이고, R2는 탄소수 C18 또는 C20의 포화 및 단일 불포화 아실기이며;
    상기 활성 성분은
    a) 염 또는 탈염의, 수소화 또는 부분적으로 수소화된, 천연의, 반합성 또는 합성된 것을 포함하는 임의의 형태의 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딘산, 리소포스포리피드, 스핑고미엘린 및 카르디올리핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 가용화제인 인지질;
    b) 대전된 포스포리피드로 구성된 그룹으로부터 선택된 공-가용화제 및;
    c) 등장화제;
    를 포함하는 제제로 제조되고:
    상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비는 1:5 내지 1:1이고 상기 제제는 2.5 내지 30 nm의 평균 D( vol ) 입자 크기를 갖는다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 활성성분은 젬시타빈-5'-엘라이딘 산 에스테르인 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 활성 성분과 포스포리피드의 몰 비는 1:5 내지 1:2인 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 암은 전이성 췌장암(metastatic pancreatic cancer), 비-전이상 췌장암(non-metastatic pancreatic cancer), 전이성 유방암(metastatic breast cancer), 비-전이성 유방암(non-metastatic breast cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 자궁암(uterine cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 림프종(lymphomas), 골수종(myelomas), 및 연조직 육종(soft tissue sarcomas)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  16. 제12항 또는 제15항에 있어서,
    다른 승인된 또는 실험적 암 치료법의 조합을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  17. a) 적합한 수-혼화성 유기용매(water-miscible organic solvent)하에서, 포스포리피드 및 화학식 I의 젬시타빈 유도체를 용해시키는 단계;
    b) 상기 a)에서 얻어진 유기 용액을 수용액에 주입시켜 리피드 나노입자를 형성하는 단계; 및
    c) 상기 b)에서 얻어진 중간의 벌크 용액(intermediate bulk solution)을 균질화하고 상기 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는
    제1항의 약제학적 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 수-혼화성 유기용매(water-miscible organic solvent)는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메탄올, 1-프로파놀, 2-프로파놀 및 DMSO로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 제조방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 단계 a)의 수-혼화성 용매는 에탄올인 제조방법.
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