MX2007015183A

MX2007015183A - Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.

Info

Publication number: MX2007015183A
Application number: MX2007015183A
Authority: MX
Inventors: Barret E Rainbow; Chyung Cook; Pramod Gupta
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-02-19
Also published as: KR20080027340A; AU2006259594A1; IL187339A0; US20060280786A1; CA2608930A1; WO2006138202A2; JP2008543842A; BRPI0612071A2; WO2006138202A3; EP1906973A2

Abstract

Se describe una combinacion farmaceutica para minimizar la interaccion farmacocinetica farmaco-farmaco, en donde la combinacion farmaceutica incluye un primer componente farmaceutico que tiene que tiene un perfil farmacocinetico particular en un mamifero, y un segundo componente farmaceutico formulado para administracion parenteral que tiene un perfil farmacocinetico alterado diferente al perfil farmacocinetico no alterado del segundo componente farmaceutico, el cual puede interferir con el perfil farmacocinetico del primer componente farmaceutico. Debido a su perfil farmacocinetico alterado, el segundo componente farmaceutico no afecta sustancialmente el perfil farmacocinetico del primer componente farmaceutico.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA MDMIMIZAE INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO Referencia Cruzada con Solicitud Reiacionada La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/690,322, presentada el 14 de junio del 2005. Campo de Ba Invención) La presente invención se refiere de manera general a la minimización de interacciones fármaco-fármaco. En forma más específica, se proporciona una combinación farmacéutica para superar las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco. Antecedentes de Ba Invención Ocurre una interacción fármaco-fármaco cuando un fármaco que ha sido administrado al cuerpo induce interacción con, y altera los efectos de, otro fármaco administrado, y cuando ambos fármacos residen en forma concurrente en el cuerpo. Durante una interacción fármaco-fármaco, uno de los fármacos exhibe un incremento o disminución en la respuesta terapéutica al momento de la interacción con el otro fármaco. Las interacciones fármaco-fármaco se clasifican en categorías ya sea como farmacodinámicas o farmacocinéticas. Las interacciones farmacodinámicas fármaco-fármaco ocurren generalmente cuando un fármaco aumenta o disminuye el efecto del otro fármaco en su sitio de acción sin un cambio en la concentración del fármaco en el cuerpo. Las interacciones farmacodinámicas generalmente implican dos o más fármacos que tienen acciones similares o antagonistas, lo cual influencia la sensibilidad de un paciente a cada medicamento. Las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco ocurren cuando un fármaco aumenta o interfiere con la absorción, distribución, excreción o metabolismo de otro fármaco que reside concurrentemente en el cuerpo. Las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco generalmente dan como resultado un cambio en las cinéticas del fármaco. Cuando se aumenta o interfiere con la absorción de un fármaco del tracto gastrointestinal, la presencia de otro fármaco que reside concurrentemente en el cuerpo generalmente incrementa o disminuye la bio-disponibilidad del fármaco mediante (1), alteración de la motilidad gastrointestinal, pH gastrointestinal, o flora bacteriana gastrointestinal; (2) formación de quelados o complejos deficiente o fácilmente absorbibles; (3) inducción de daño a la mucosa gastrointestinal; o (4) inicial una reacción de enlace que altera las propiedades fisioquímicas del fármaco en cuestión. Un método para superar las complicaciones de absorción incluye escalonar los tiempos de administración de los fármacos respectivos. Cuando se interfiere con la distribución de un fármaco, otro fármaco que reside concurrentemente en el cuerpo generalmente desplaza el fármaco de la proteína de plasma o sitios de enlace de tejido. Más específicamente, los fármacos compiten en los sitios de enlace de proteína o tejido. Uno de los fármacos, y que tiene mayor afinidad con el sitio de enlace, desplaza al otro fármaco del sitio de enlace. Cuando se aumenta o se interfiere con la excreción de un fármaco, otro fármaco que reside en forma concurrente en el cuerpo compite con el fármaco para los vehículos aniónicos y catiónicos, lo cual origina cambios en el rango de filtración glomerular, secreción tubular activa, pH de la orina, reabsorción tubular pasiva y otros parámetros renales. Cuando se aumenta o interfiere con el metabolismo de un fármaco, la presencia de otro fármaco generalmente altera el rango del metabolismo del fármaco que reside en los órganos del sistema reticuloendotelial (RES) y tejido que incluye el hígado, bazo y médula ósea. El sistema RES es referido en forma alternativa como el sistema fagocítico de monocito (MPS). El método para superar las complicaciones con absorción, distribución, excreción, metabólica se describe en la Patente Norteamericana No. 6,761,895 de Swada y asociados. La Patente '895 describe un sistema para evitar la interacción indeseable entre un fármaco y un fármaco concomitante mediante control de liberación programada del fármaco o control del sitio de liberación del fármaco al tracto digestivo. Para ayudar a superar las complicaciones metabólicas, la presente patente propone un control de liberación de tiempo o control del sitio de liberación del tracto digestivo, lo cual se dice que origina que uno de los fármacos llegue al hígado en un tiempo específico después de que el fármaco concomitante ha sido absorbido en el hígado. Por consiguiente, la Patente '895 propone un sistema para superar las complicaciones metabólicas sin alterar directamente el rango de metabolismo de cualquier fármaco. En virtud de lo anterior, en un aspecto u objeto de la presente descripción se proporcionan combinaciones farmacéuticas para superar las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco, incluyendo una combinación farmacéutica que tiene un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular en un mamífero y un segundo componente farmacéutico formulado para administración parenteral que tiene un perfil farmacocinético modificado. Se pretende que, debido a la formulación modificada del segundo componente farmacéutico en el vehículo de administración de fármaco modificado, los perfiles farmacocinéticos respectivos de los componentes farmacéuticos respectivos no afecten sustancialmente uno al otro o al menos la interacción entre los perfiles respectivos sea sustancialmente reducida en comparación con no formular el segundo componente farmacéutico de acuerdo con la presente invención. Los términos tales como "primer" y "segundo" se utilizan en la presente invención para proporcionar una referencia conveniente y no se proyectan para implicar un requerimiento de un orden, sincronización, combinación o agrupación específico de la administración. El término "combinación farmacéutica" pretende construirse ampliamente y pretende implicar una combinación de componentes farmacéuticos en varias formas, siempre que cada componente reside en algún punto en forma concomitante en un mamífero. Una combinación farmacéutica puede incluir componentes farmacéuticos que se formulan para ser administrados por separado y en diferentes composiciones. Por lo tanto, se administra un componente farmacéutico a un mamífero en una composición después de una administración separada de otro componente farmacéutico en una composición diferente. Por ejemplo, se proporciona una primera composición farmacéutica en un frasco (o en alguna otra unidad de administración) y se proporciona una segunda composición farmacéutica en otro frasco (o alguna otra unidad de administración), y éstas primeras y segundas composiciones se administran por separado. Dicha administración separada puede ser en momentos diferentes y/o a través de diferentes medios de administración. Como alternativa, una combinación farmacéutica puede incluir componentes farmacéuticos que se formulan para ser administrados juntos. Por ejemplo, se puede administrar un primer componente y un segundo componente juntos para formar un solo frasco (o alguna otra unidad de administración) que tenga una mezcla de dichos componentes. En cualesquiera de estos métodos, quedará entendido que el primer y segundo componentes se administraran en forma concomitante. Breve Descripción de Ba ¡Invención En virtud de las metas deseadas de la presente invención aquí reivindicada, las combinaciones farmacéuticas para minimizar interacción la farmacocinética o fármaco-fármaco se proporcionan incluyendo un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular de un mamífero y un segundo componente farmacéutico formulado para administración parenteral que tiene un perfil farmacocinético modificado. Normalmente, el vehículo de administración de fármaco del segundo componente farmacéutico se modifica y su perfil farmacocinético diferente de lo que podría ser en una formulación no modificada. Debido a la formulación modificada del segundo componente farmacéutico en un vehículo o administración en forma modificado, los perfiles farmacocinéticos respectivos de los componentes farmacéuticos no afectan sustancialmente uno al otro, o al menos la interacción entre los perfiles respectivos se reduce sustancialmente en comparación con la no formulación del segundo componente farmacéutico de acuerdo con el método de la formulación modificada. En otro aspecto de esta modalidad, el perfil farmacocinético puede ser de una variación en la concentración con el tiempo. Como consecuencia de su formulación en un vehículo de administración de fármaco modificado, el perfil farmacocinético de la variación de concentración con el tiempo del segundo componente farmacéutico es diferente del perfil farmacocinético y el mismo componente en su forma modificada. El término "vehículo de administración de fármaco modificado" en la presente descripción, se refiere a las diferentes formas en las cuales el segundo componente farmacéutico puede mantenerse, además de una solución líquida convencional. Los ejemplos de estas formas se describen a continuación.

Aún en otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para minimizar la interacción farmacocinética, a fármaco-fármaco de un mamífero, en donde el método incluye los pasos de administrar un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular en un mamífero; proporcionar un segundo componente farmacéutico, teniendo el segundo componente una formulación determinada que tiene un perfil farmacocinético particular en un mamífero, en donde el perfil farmacocinético particular del segundo componente farmacéutico en la formulación determinada, afecta sustancialmente el perfil farmacocinético y el primer componente farmacéutico cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen en forma concurrente dentro de un mamífero; formular el segundo componente farmacéutico en una formulación modificada, en donde la formulación modificada altera el perfil farmacocinético particular del segundo componente farmacéutico; y administrar la formulación modificada del segundo componente farmacéutico al mamífero en forma parenteral. Por consiguiente, el perfil farmacocinético alterado del segundo componente no afecta sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico, cuando el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico residen en forma concurrente dentro del mamífero. El segundo componente farmacéutico puede administrarse después del primer componente farmacéutico y/o el orden de administración puede ser invertido, o los dos componentes farmacéuticos pueden ser administrados en forma concurrente. Aún en otra modalidad, se describe una combinación farmacéutica para minimizar las interacciones de fármaco-fármaco de un mamífero, que incluye un primer componente farmacéutico que se metaboliza a través de un mecanismo de metabolización de fármaco en particular de acuerdo con una sincronización metabólica específica y un segundo componente farmacéutico que se fagocita inicialmente en el RES o MPS. El segundo componente farmacéutico se metaboliza subsecuentemente a través de un mecanismo de metabolización de fármaco similar al primer componente farmacéutico, en donde la fagocitosis del segundo componente farmacéutico da como resultado una sincronización metabólica la cual es diferente a la sincronización metabólica del segundo componente farmacéutico en la ausencia de fagocitosis. Por consiguiente, la formulación del componente farmacéutico de acuerdo con la presente invención, da como resultado una diferente sincronización o sincronizaciones metabólicas que minimizan la interacción farmacocinético fármaco-fármaco entre el primer y segundo componentes farmacéuticos cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen en forma concurrente dentro del mamífero. Dentro de este contexto, la sincronización metabólica se define como el perfil de concentración del componente farmacéutico con el tiempo en las células que contienen el mecanismo de metabolización de fármaco. En algunas situaciones, se puede encontrar la pluralidad de componentes farmacéuticos de modo que la concentración total de estos componentes pueda exceder la capacidad (es decir, saturar) las enzimas de metabolización de fármacos, inhibiendo el metabolismo de los componentes. En un aspecto de la presente modalidad, la formulación de uno o más de los componentes en un vehículo de administración de fármacos modificados reduce la suma de las concentraciones del componente, para reducir de esta forma la probabilidad de que las enzimas queden saturadas. Aún en otro aspecto, se proporciona método para minimizar la interacción farmacéutico fármaco-fármaco de un mamífero, en donde el método incluye dos pasos de administrar máquina un primer componente farmacéutico que se metaboliza a través de un mecanismo de metabolización de fármaco particular de acuerdo con una sincronización metabólica específica; proporcionar un segundo componente farmacéutico, el segundo componente en una formulación determinada, cuando se administra a un mamífero, se metaboliza a través de un mecanismo de metabolización de fármaco similar y de acuerdo con una sincronización metabólica similar a la del primer componente farmacéutico; modificando la formulación del segundo componente farmacéutico, en donde la formulación modificada, cuando se administra a un mamífero, origina que el segundo componente farmacéutico sea fagocitado en el RES o MPS; administrando la formulación modificada del segundo componente farmacéutico en forma parenteral al mamífero. En esta modalidad, la fagocitosis de la formulación modificada del segundo componente farmacéutico da como resultado una sincronización metabólica la cual es diferente a la sincronización metabólica que podría en la ausencia de fagocitosis, se modo que las enzimas de metabolización común de los dos componentes farmacéuticos no se saturan. Por consiguiente, las diferentes sincronizaciones metabólicas minimizan la interacción fármaco-fármaco farmacocinética entre el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico cuando el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico residen en forma concurrente dentro del mamífero. Como alternativa, el primer componente farmacéutico puede administrarse después de que el segundo componente farmacéutico. Deberá quedar entendido que la presente invención incluye un número de diferentes aspectos o características las cuales pueden tener utilidad solo y/o en combinación con otros aspectos o características. Por consiguiente, este resumen no es una identificación exhaustiva de cada uno de dichos aspectos o características las cuales son ahora reivindicadas o se pueden reivindicar más adelante, sino representan una revisión general en otros aspectos de la presente invención para ayudar a la comprensión de la descripción más detallada que se encuentra más adelante. El alcance de la presente invención no se limita a la modalidades especificas descritas más adelante, sino se establecen las reivindicaciones presentadas ahora o más adelante. Breve Descripción de Has Figuras A lo largo de la presente descripción, se hace referencia o se hará referencia a las vistas que acompañan los dibujos, en donde el asunto o materia similar, tienen número de referencias similares y en donde: La figura 1, es una representación en diagrama de un método para producir un componente farmacéutico del nanoparticulado que tiene un perfil farmacéutico modulado de acuerdo con una modalidad de la presente descripción, y La figura 2, es una representación en diagrama de otro método para producir un componente farmacéutico de nanoparticulado que tiene un perfil farmacocinético modulado de acuerdo con una modalidad de la presente descripción, y La figura 3, es una representación gráfica que ilustra los perfiles farmacéuticos intravenosos de la variación en concentración con el tiempo de itraconazole en forma de nanosuspensión, en comparación con una formulación de itraconazole en solución. Descripción Detallada de la invención Las combinaciones farmacéuticas tradicionales pueden comprender el número de componente farmacéuticos, los cuales pueden exhibir interacción fármaco-fármaco. En la administración de fármaco tradicional, se pueden metabolizar dos o más componentes farmacéuticos mediante mecanismos de metabolización de fármacos similares, por ejemplo a través de especies similares de enzimas de metabolización de fármaco. Por consiguiente, se residen en forma concurrente dentro de un animal, sus componentes farmacéuticos competirán para las mismas especies de enzimas que metabolizan fármacos, originando de esta forma una interacción fármaco-fármaco indeseable. Por ejemplo, con frecuencia se encuentra que los componentes farmacéuticos se metabolizan a través del sistema de enzimas (CYP (por ejemplo las enzimas P-450 de citosina localizadas en microsomas de hígado). Existe un número limitado de moléculas de enzima que comprenden este sistema. Por consiguiente, generalmente está limitada la capacidad de cualesquiera de las moléculas de enzimas. Si los fármacos que residen en forma concurrente se metabolizan a través de las mismas moléculas de enzimas, un fármaco interferirá con, y afectará la otra concentración del plasma del fármaco. Esto ocurre debido a que las enzimas se pueden saturar, y no tienen una capacidad infinita para metabolizar todos los componentes en forma simultánea. Han resultado efectos secundarios severos de la administración conjunta de fármacos que interfieren con el metabolismo de otros fármacos. Por ejemplo, la administración conjunta de cetoconazole y terfenadina ha originado arritmias ventriculares que ponen en riesgo de manera potencial la vida. Además, la administración conjunta de sorivudina y flurouracilo ha dado como resultado una toxicidad fatal. En algunos casos, cuando un fármaco origina un metabolismo reducido de otro fármaco en los microsomas del hígado, la concentración de plasma excesivamente alta de dicho primer o de los niveles del primer fármaco, da como resultado altos niveles de toxicidad. En un aspecto de la presente descripción, se proporciona una combinación farmacéutica que tiene un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular en un mamífero y un segundo componente farmacéutico en una formulación modificada. Debido a su formulación en un vehículo de administración de fármaco modificado, el perfil farmacocinético y el segundo componente farmacéutico se cambia en comparación con su estado no formulado, y el segundo componente farmacéutico modificado no afecta sustancialmente en perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico o los efectos son reducidos. En otro aspecto de la presente descripción, un individuo recibe la misma dosis efectiva total del segundo componente farmacéutico en el estado formulado, como podría ocurrir en el estado no formulado, aunque como consecuencia de la formulación de los niveles de concentración de plasma del segundo componente farmacéutico se reducen en comparación con los que están en el estado no formulado. Los niveles de concentración de plasma reducidos del segundo componente farmacéutico en el estado formulado dan como resultado la reducción de la inhibición del sistema de metabolización de fármaco en comparación con el estado no formulado, debido a que existe menos competición por parte del segundo componente farmacéutico con el primer componente farmacéutico para las enzimas de metabolización de fármacos. El segundo componente se vuelve a formular de modo que los niveles de concentración de plasma se reduzcan en forma relativa al estado no modificado, para originar de esta forma una menor inhibición del sistema de enzimas común. Esto se libera prolongando la vida media del plasma del componente farmacéutico formulado nuevamente formulado con relación a su estado no formulado. Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método en donde el segundo componente farmacéutico no formulado exhibe una concentración de plasma por medio determinada con respecto en un cierto período de tiempo, cuando se administra a un mamífero en una dosis seleccionada, y en donde el segundo componente farmacéutico formulado nuevamente exhibe una menor concentración de plasma promedio durante un período de tiempo más largo cuando se administra al mamífero en la misma dosis seleccionada. Aún en otra modalidad, se proporciona el primer componente farmacéutico el cual se metaboliza a través de una especie similar de enzima de metabolización de fármaco que el primer componente farmacéutico. Con el objeto de minimizar la interacción fármaco-fármaco, el segundo componente farmacéutico se formula para administración parenteral de modo que inicialmente sea fagocitado a través del RES o MPS. Más específicamente, al momento de la administración parenteral, el segundo componente farmacéutico generalmente no es fácilmente soluble en la sangre, y se reconoce como un cuerpo extraño que requiere la eliminación de la circulación sistémica.

Por consiguiente, el segundo componente farmacéutico es secuestrado mediante macrófago fijados en el RES o MPS a través de la fagocitosis. Los órganos o tejidos generalmente asociados con fagocitosis son el hígado, bazo y médula ósea. Envueltos el los macrófagos fijos, los componentes farmacéuticos se disuelven a partir de ahí, permitiendo la migración fuera de las fagolisozomas y posteriormente al entorno extracelular. Dentro de este contexto, la disolución se refiere al proceso en donde la fagolisozoma cambia la forma del componente farmacéutico, de modo que tiene la capacidad de egresar fuera del MPS al medio extracelular. Aunque no se pretende quedar limitado por la teoría, este egreso puede implicar una difusión pasiva en una molécula solubilizada al componente farmacéutico a través de una membrana biológica o la eliminación a través de la trayectoria exocitótica. Como alternativa, los macrófagos que contienen el primer componente farmacéutico pueden morir y otros macrófagos pueden depurar el segundo componente farmacéutico y repetir el proceso. Como alternativa, también pueden operar otros mecanismos. En esta forma, la fagocitosis, disolución y transporte de los macrófagos fijos originan que el segundo componente farmacéutico tenga una sincronización metabólica a la cual es diferente a la sincronización metabólica del primer componente farmacéutico. Por consiguiente, las sincronizaciones metabólicas diferentes minimizan la interacción fármaco- fármaco farmacocinética entre el primer y segundo componentes farmacéuticos, cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen en forma concurrente dentro del mamífero. Aunque la presente invención es susceptible a la modalidad en muchas formas diferentes y en varias combinaciones, se enfocará de manera particular en las múltiples modalidades de la presente invención aquí descritas con el entendimiento de que dichas modalidades no se considerarán como ejemplos de los principios de la presente invención, y no pretenden limitar el amplio aspecto de la presente invención. Por ejemplo, de acuerdo con las técnicas de la presente descripción, la combinación farmacéutica en cuestión incluye generalmente un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacéutico particular y un segundo componente farmacéutico que se encuentra en la formulación que altera el perfil farmacéutico del segundo componente farmacéutico en comparación con el estado no formulado. El primer componente farmacéutico puede administrarse a través de un número de rutas que incluyen pero no se limitan a, parenteral, oral, bucal, periodontal, rectal, nasal, pulmonar, tópico, transdérmico, intravenoso, intramuscular, subcutánea, intradérmico, intra-ocular, intra-cerebral, intralinfático, pulmonar, intra-articular, intratecal e intra-peritoneal. Además, una forma de dispersión líquida de las partículas de sub-micras del componente farmacéutico pueden prepararse incluyendo, pero sin limitarse a, formulaciones inyectables, soluciones, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil y formulaciones de liberación inmediata. Una dosificación sólida del primer componente farmacéutico puede prepararse en forma adicional en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, ampolletas, supositorios, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada, administradas a través de parches, preparaciones en polvo que se pueden inhalar, suspensiones, cremas, ungüentos y otros medios de administración de dosificación sólida. El segundo componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético modulado generalmente son fármacos deficientemente solubles que tienen una solubilidad acuosa no mayor a apro?imadamente 10 mg/ml. Dichos fármacos proporcionan además desafíos para administrarlos en una forma inyectable, tal como a través de administración parenteral. Con el objeto de facilitar su administración, los fármacos deficientemente solubles o insolubles y/o sus vehículos de administración de fármacos han sido modificados bajo los métodos que aquí se describen. Los métodos para modificar el propio fármaco en un intento de hacerlo más adecuado para el medio de administración elegido, incluyen alterar la formulación o estructura molecular del fármaco. Los métodos para modificación del vehículo de administración de fármacos deficientemente solubles o insolubles incluyen el uso de formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente y/o solubilización, micelación, vesícula de lípidos, división aceite-agua, liposomas, micro-emulsiones, emulsiones y generación de complejos. Aún otro método para una modificación del vehículo incluye nanopartículas en una suspensión de partículas vivas. Los fármacos que son insolubles en agua pueden proporcionar el beneficio significativo de estabilidad cuando se formulan como una suspensión estable de partículas de sub-micras en un medio acuoso. El control preciso del tamaño de partículas es esencial para la seguridad y uso eficaz de estas formulaciones. Las partículas no deben ser mayores a siete mieras de diámetro para que pasen en forma segura a través de las capilaridades sin causar embolias (Alien y asociados, 1987; Davis y Taube, 1978; Schroeder y asociados, 1978; Yokel y asociados, 1981). Por consiguiente con el objeto de minimizar las interacciones fármaco-fármaco entre un número de componentes farmacéuticos dentro de una combinación farmacéutica de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción, la combinación farmacéutica puede incluir al menos un componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético modulado logrado a través de la modificación del vehículo de administración de fármacos del componente. La modulación del perfil farmacocinético a través de nanopartícula, nano-suspensiones y micro-emulsiones, mícelas y liposomas se explica con mayor detalle más adelante únicamente con propósitos de proporcionar ejemplos. Además, las nanopartículas, nano-suspensiones, emulsiones, mícelas y liposomas tienen cada uno diferentes rangos de fagocitosis y disolución dentro de RES o MPS. Por consiguiente, el rango de disolución en liberación a través de los macrófagos dentro de RES o MPS y en efecto, la interacción fármaco-fármaco entre los componentes farmacéuticos dentro de la combinación farmacéutica, pueden controlarse utilizando diversos métodos de administración. Nanopartículas Con el objeto de minimizar las interacciones fármaco-fármaco entre un número de composiciones farmacocinéticas dentro de la combinación farmacéutica de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción, la combinación farmacéutica puede incluir al menos un componente farmacéutico que tienen un perfil farmacocinético que se logra a través de la formación de una nano-partícula al componente. Las nano-partículas de componentes farmacéuticos deficientemente solubles, de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción, pueden prepararse en un número de diferentes formas. Estos métodos para preparar nano-partículas incluyen, pero no se limitan a, preparación de una suspensión libre de solventes, reemplazo de excipientes, liofilización, precipitación de emulsión, precipitación anti-solvente de solvente, precipitación de inversión de fase, precipitación de cambio de pH, precipitación por infusión, precipitación de fluidos comprimidos, molido mecánico del agente activo o cualquier otro método para producir suspensiones para partículas de sub-micras deficientemente solubles tal como se describen en las patentes Norteamericanas Nos. 6,607,784; 5,560,932; 5,662,883; 5,665,331; 5,145,684; 5,510,118; 5,518,187; 5,534,270; 5,718,388; y 5,862,999; en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 2005/0037083; 2004/0245662 2004/0164194; 2004/0173696; 2004-0022862; 2003/0100568 2003/0096013; 2003/0077329; 2003/0072807; 2003/0059472 2003/0044433; 2003/0031719; 2002/176935; 2002/0127278; y 2002/0168402, y en las Solicitudes de Patente Norteamericana también pendientes series Nos. 60/258,160 y 60/347,548. Estas patentes, publicaciones y patentes, solicitudes de patente y todas las otras patentes, publicaciones de patente, solicitudes de patente, artículos u otras referencias aquí mencionadas están incorporadas a la presente invención como referencia y forman parte de la misma. I. Nanosuspensiones Un método para administrar un fármaco deficientemente soluble utilizando una suspensión de partícula sólida es proporcionar lo que es comúnmente referido como nanosuspensiones. Las nano-suspensiones generalmente incluyen suspensiones acuosas y nano. -partículas de agentes de fármacos relativamente insolubles. Las nanopartículas también se recubren generalmente con uno o más tensoactivos u otros excipientes de un particulado, con el objeto de prevenir la aglomeración o floculación de las nanopartículas. Los tensoactivos que generalmente se utilizan para dicho recubrimiento incluyen preferentemente, pero sin limitan a tensoactivos iónicos, tensoactivos no iónicos, tensoactivos zwiteriónicos, fosfolípidos, tensoactivos liberados en forma biológica o aminoácidos sustituidos. Un método para preparar una nanosuspensión se describe en la Patente Norteamericana No. 6,607,784 de Kipp y asociados. La patente '784 describe un método para preparar partículas con tamaño de sub-micras de un compuesto orgánico, en donde la solubilidad del compuesto orgánico es mayor en un solvente seleccionado que se puede mezclar en agua que en otro solvente el cual es acuoso. El proceso descrito en la patente '784 incluye de manera general los pasos de (i) disolver compuesto orgánico en el solvente seleccionado mezclable en agua para formar una solución, (ii) mezclar la solución con otro solvente para definir una pre-suspensión; y (iii) agregar energía a la pre-suspensión para formar partículas que puedan tener tamaño de sub-micra. Las partículas fluctúan en tamaño de partícula desde aproximadamente 10 nm hasta aproximadamente 10 mieras, aunque preferentemente desde 100 nm hasta 1000 nm o 1 miera. Con frecuencia, el tamaño de partícula efectivo promedio puede fluctuar entre aproximadamente 400 nm o más, extendiéndose en el tamaño de mieras menor y normalmente no más de apro?imadamente 2 mieras. Las modalidades de nano-suspensión múltiple que se describen con detalle en la presente invención se refieren y/o relacionan con la preparación de nanosuspensiones que incluyen nanopartículas de farmacéuticos deficientemente solubles que utilizan un método de adición de energía. Toda la clase de componentes farmacéuticos deficientemente solubles, análogos de componentes farmacéuticos y otros métodos equivalentes para preparar nano-suspensiones se pueden producir en forma de sub-micras sin desviarse del espíritu de la presente invención. Los métodos de adición de energía y el equipo para preparar las suspensiones de partícula de la presente invención se describen en la patente '784 comúnmente asignada. Un procedimiento general para preparar la suspensión útil en la práctica de este aspecto de la nanosuspensión en la presente invención se encuentra a continuación. El proceso de este tipo puede separarse en tres categorías generales. Cada una de las categorías de los procesos comparten los pasos de: (i) disolver el compuesto orgánico en un solvente seleccionado mezclable en agua para formar la solución, (ii) mezclar la solución con otro solvente para definir otra una suspensión previa; y (iii) agregar energía a la pre-suspensión para formar partículas que tengan un tamaño de partícula efectivo promedio tal como se describe en la presente invención. A. Primera categoría de proceso para preparación de nanosuspensión Los métodos de la primera categoría del proceso para preparaciones de nanosuspensión, generalmente incluyen disolver un componente farmacéutico para tener el perfil farmacocinético modulado en un solvente seleccionado mezclable en agua para formar la solución. Esta solución resultante que incluye el componente que farmacéutico puede estar en una forma amorfa, una forma semi-cristalina o una forma líquida super-enfriada. El solvente seleccionado de acuerdo con este aspecto de nano-suspensión es un solvente o mezcla de solventes en los cuales el compuesto orgánico de interés es relativamente soluble y el cual se puede mezclar con otros solventes. Estos solventes incluyen, pero no se limitan a compuestos próticos mezclables en agua, los cuales un átomo de hidrógeno en la molécula se enlaza a un átomo electronegativo tal como oxígeno, nitrógeno y otros elementos del grupo V A, del grupo VI A y del grupo Vil A en la tabla periódica de los elementos. Los ejemplos de dichos solventes incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, aminas (primarias o secundarias), oximas, ácidos hidroxámicos, ácidos carbo?ílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, amidas y ureas. Otros ejemplos del solvente seleccionado también incluyen solventes apróticos. Algunos de estos solventes apróticos pueden formar enlaces de hidrógeno con agua, aunque únicamente pueden actuar como aceptores de protones debido a que carecen del grupo de donación de protones efectivos. Una clase de solventes apróticos es un solvente aprótico dipolar, tal como se define a través de la Publicación de la International Union of Puré and Applied Chemistry (lUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2° Edición, 1997): Un solvente con primitividad relativa comparativamente alta (o constante dieléctrica) mayor a ca. 15, y un momento dipolar permanente que se puede diseñar, que no puede donar en forma adecuada átomos de hidrógeno débiles para formar enlaces de hidrógeno fuertes, por ejemplo, sulfó?ido de dimetilo. Los solventes apróticos dipolares se pueden seleccionar en el grupo que consiste: amidas (completamente sustituidos, con nitrógeno con carencia de hidrógeno adherido a los átomos de hidrógeno), ureas (completamente sustituidos, sin átomos de hidrógeno adheridos al nitrógeno), éteres, heterocíclilos, nitrilos, cetonas, sulfotas, sulfóxidos, fosfatos sustituidos completamente, esteres de fosfonato, fosforamidas, compuestos nitros y similares. El dimetilsulfó?ido (DMSO), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), 2-pirrolidinona, 1 ,3-dimetilimidazolidinona (DMI), dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dio?ano, acetona, tetrahidrofurano (THF), tetrametilensulfona (sulfolano), acetonitrilo, y hexametilfosforamida (HMPA), nitrometano, entre otros son miembros de esta clase. Los solventes también pueden elegirse de modo que generalmente no son mezclables en agua, pero tienen suficiente solubilidad en agua en bajos volúmenes (no mayor al 10%) para actuar como un primer solvente mezclable en agua en estos volúmenes reducidos. Los ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos, alquenos, alcanos y los aromáticos incluyen, pero no se limitan a, benceno (sustituido o no sustituido) y árenos monocíclicos o policíclicos. Los ejemplos de bencenos sustituidos incluyen, pero no se limitan a, ?ilenos (orto, meta o para), y tolueno. Los ejemplos de alcanos incluyen pero no se limitan a he?ano, neopentano, heptano, iso-octano, y ciciohexano. Los ejemplos aromáticos halogenados incluyen pero no se restringen a, clorobenceno, bromobenceno, y clorotolueno. Los ejemplos de alcanos y alquenos halogenados incluyen pero no se restringen a, tricloroetano, cloruro de metileno, etilenodicloruro (EDC), y similares. Los ejemplos de todas las clases de solventes anteriores incluyen pero se limitan a: N-metil-2-pirrolidinona (N-metil-2-pirrolidona), 2-pirrolidinona (2-pirrolidona), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetiisulfóxido, dimetilacetamida, ácidos carboxílicos (tal como ácido acético y ácido láctico), alcoholes alifáticos (tales como metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, y n-propanol), alcohol bencílico, glicerol, butilenglicol (1 ,2-butanodiol, 1 ,3-butanodiol, 1 ,4-butanodiol, y 2,3-butanodiol), etilenglicol, propilenglicol, glicéridos mono y diacilados, isosorbida de dimetilo, acetona, dimetilsulfona, dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrametilensulfona (sulfolano), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, hexametilfosforamida (HMPA), tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter ter-butílico (TBME), hidrocarburos aromáticos, alquenos, alcanos, aromáticos halogenados, alquenos halogenados, alcanos halogenados, xileno, tolueno, benceno, benceno sustituido, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, clorobenceno, bromobenceno, clorotolueno, tricloroetano, cloruro de metileno, etilenodicloruro (EDC), he?ano, neopentano, heptano, iso-octano, ciclohe?ano, polietilenglicol (PEG), esteres PEG, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, esteres de polietilenglicol, PEG-4 dilaurato, PEG-20 dilaurato, PEG-6 isoestearato, PEG-8 palmito-estearato, PEG-150 palmitoestearato, sorbitanos de polietilenglicol, isostearato de sorbitano PEG-20, éteres monoalquílicos de polietilenglicol, éter dimetílico PEG-3, éter dimetílico PEG-4, polipropilenglicol (PPG), alginato de polipropilen, butanediol PPG-10, éter de glucosa de metilo PPG-10, éter de glucosa de metilo PPG-20, éter estearílico PPG-15, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, y glucofurol (éter glicólico de polietileno de alcohol tetrahidrofurfurílico). Un solvente seleccionado preferido es N-metil-2-pirrolidinona (NMP). Otro solvente seleccionado preferido es ácido láctico. B. Segunda categoría de proceso para preparación de nanosuspensión La segunda categoría del proceso para preparación de nanosuspensión comprende mezclar la solución de la primera categoría del proceso con otro solvente para precipitar el componente farmacéutico para definir una pre-suspensión. En esta categoría del proceso, la pre-suspensión del componente farmacéutico se vuelve una forma cristalina. Después de los primeros dos pasos del proceso, el componente farmacéutico en la pre-suspensión es una forma fácilmente desmenuzable que tiene un tamaño de partícula efectivo promedio (por ejemplo tal como agujas más delgadas y placas más delgadas) asegurando de esta forma que las partículas de la pre-suspensión estén en un estado fácilmente desmenuzable, un estado en donde compuesto orgánico es frágil. Los compuestos en estado fácilmente desmenuzable también pueden ser preparados en forma más fácil y más rápida en una partícula dentro de los rangos del tamaño deseados, cando se compara con el procesamiento de un compuesto orgánico en donde no se han llevado a cabo métodos para hacerlo en una forma fácilmente desmenuzable. Este otro solvente utilizado en la segunda categoría del proceso generalmente es un solvente acuoso. Este solvente acuoso puede ser propiamente agua. Este solvente puede contener amortiguadores, tales como, tensoactivos, polímeros solubles en agua y combinaciones de estos excipientes. C. Tercera categoría de proceso para preparación en nanosuspensión La tercera categoría del proceso para la preparación de una nanosuspensión implica agregar energía a la pre-suspensión que da como resultado un rompimiento y recubrimiento en las partículas fácilmente desmenuzables. El paso de adición de energía puede llevarse a cabo en cualquier forma, en donde la pre-suspensión quede expuesta a cavitación, corte o fuerzas de impacto. En una forma preferida a la presente invención, el paso de adición de energía es un paso de endurecimiento. El endurecimiento se define en la presente descripción como el proceso de convertir materia que es termodinámicamente inestable en una forma más estable a través de aplicación simple o repetida de energía (calor dirigido o tensión mecánica) seguido de relajación técnica. Esta disminución de energía puede lograrse mediante la conversión de la forma sólida desde una estructura de cuadrícula menos ordenada a una forma más ordenada. Como alternativa, esta estabilización puede ocurrir a través de una re-ordenación de las moléculas del tensoactivo en la interface sólido-líquido. 1. Método A para preparación de nano-suspensión Tal como se ilustra en la figura 1, el método A para preparación de nanosuspensión, el componente farmacéutico tiene el perfil farmacocinético modulado que se disuelve primero en un solvente seleccionado para crear una primera solución. La primera solución puede calentarse de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C para asegurar la disolución total del componente farmacéutico en el solvente seleccionado. Otra solución acuosa se abastece con uno o más tensoactivos agregados a la misma. El tensoactivo o tensoactivos pueden seleccionarse de un tensoactivo iónico, un tensoactivo no iónico, un tensoactivo catiónico, un tensoactivo zwiteriónico, un fosfolípido o un tensoactivo derivado en forma biológica. Los tensoactivos adecuados para recubrir las partículas de la presente invención pueden ser seleccionados de tensoactivos no iónicos, tensoactivos iónicos, tensoactivos zwiteriónicos, fosfolípidos, tensoactivos biológicamente derivados o aminoácidos y sus derivados. Los tensoactivos únicos pueden ser aniónicos o cati?nicos. Los tensoactivos se encuentran en los componentes en una cantidad desde apro?imadamente 0.01% hasta apro?imadamente 10% p/v, y preferentemente de apro?imadamente 0.05% a apro?imadamente 5% p/v. Los tensoactivos aniónicos adecuados incluyen pero o se limitan a: sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo, fosfatos de alquilo, fosfonafos de alquilo, laurato de potasio, sulfato laurilo de sodio, dodeciisulfato de sodio, sulfatos de polioxietileno de alquilo, alginato de sodio, sulfosuccinato de sodio de diocfilo, ácido fosfatídico y sus sales, carbo?imetilcelulosa de sodio, ácidos biliares, y sus sales, ácido cólico, ácido deso?icólico, ácido glucocólico, ácido taurocólico y ácido glucodeso?icólico, carbo?imetilcelulosa de calcio, ácido esteárico y sus sales (por ejemplo, estearato de calcio) fosfatos, dodeciisulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carbo?imetilcelulosa de sodio, dioctilsulfosuccinato, esteres de dialquilo de ácido sulfosuccínico de sodio, sulfato laurilo de sodio y fosfolípidos. Los tensoactivos catiónicos adecuados incluyen pero no se limitan a: compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconío, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanes, cloruro de laurildimetilbencilamonio, clorhidratos de carnitina de acilo, haluros de piridinio de alquilo, cloruro de piridinio de cetilo, lípidos catiónicos, bromuro de trimetilamonio de polimetilmetacrilato, compuestos de sulfonio, sulfato dimetilo de metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de amonio de hexadeciltrimetilo, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de amonio de trimetilo de coco, bromuro de amonio de trimetilo de coco, cloruro de amonio dihidroxietilo de metilo de coco, bromuro de amonio de dihidroxietilo de metilo de coco, cloruro de amonio de trietilo decilo, cloruro de amonio de hidroxietildimetil decilo, bromuro de cloruro de amonio de hidro?ietildimetildecilo, cloruro de amonio de hidro?ietil C?2-?5-dimetilo, bromuro de cloruro de amonio de hidro?ietil C12-?5-dimetilo, cloruro de amonio de hidro?ietil dimetilo de coco, bromuro de amonio de hidro?ietildimetilo de coco, sulfato metilo de amonio de trimetil miristilo, cloruro de amonio de bencildimetil laurilo, bromuro de amonio de bencil dimetil laurilo, cloruro de amonio de dimetil laurilo (eteno?i) , bromuro de amonio de dimetil laurilo (eteno?i) , cloruro de amonio de N-alquilo (C?2-?8)dimetilbencilo, cloruro de amonio de N-alquilo (C?4-18)dimetilbencilo, monohidrato de cloruro de amonio de N- tetradecilidimetilbencilo, cloruro de amonio de didecildimetilo, cloruro de amonio de 1 -naftilmetilo dimetil N-alquilo y (C12.14), sales de alquil-trimetilamonio de haluro de trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de amonio trimetil iaurilo, sales de alquilamidoalquildialquilamonio eto?iladas, sales de amonio de trialquilo eto?iladas, cloruro de dialquilamonio de dialquilbenceno, cloruro de amonio de N-didecildimetilo, monohidrato de cloruro de amonio de N-tetradecildimetilbencilo, cloruro de amonio de 1 -naftilmetilo dimetil N-alquil(C-.2-1 ), cloruro de amonio dodecildimetilbencilo, cloruro de amonio de bencenoalquil dialquilo, cloruro de amonio de trimetil laurilo, cloruro de amonio de metil alquilbencilo, bromuro de amonio de dimetil bencil alquilo, bromuro de amonio de C12 trimetil, bromuros de amonio de C15 trimetil, bromuros de amonio de C?7 trimetil, cloruro de amonio de trietil dodecilbencilo, cloruro poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de amonio de dimetilo, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de amonio de metil tricetilo, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de trioctilamonio de metilo "POLYQUAT 10" (una mezcla de compuestos de amonio cuaternario poliméricos) bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de trimetilamonio de bencilo, esteres de colina, cloruro de benzalconío, cloruro de estearalconio, bromuro de piridinio de cetilo, cloruro de piridinio de cetilo, sales de haluro de poli-o?ietilalquilaminas cuaternizadas, "MIRAPOL" (policuaternio-2) "ALKAQUAT", sales de piridinio de alquilo, aminas, sales de amina, sales de azolinio de imida, acrilamidas cuaternarias protonadas polímeros cuaternarios metilados y goma guar cati?nica, cloruro de benzalconio, bromuro de amonio de trimetildodecilo, trietanolamina, y poloxaminas. Los tensoactivos no iónicos incluyen pero no se limitan a: éteres de alcohol graso de polioxietileno, esteres de ácido graso de sorbitano de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietileno, esteres de sorbitano, esteres glicerílicos, mono estearato de glicerilo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, esteres de polipropilenglicol, alcohol cetílico, alcohol coestearílico, alcohol estearílico, alcoholes de poliéter de alquilarilo, copolímeros polio?ietileno-polio?ipropileno, poloxámeros, poloxaminas, metilcelulosa, hidro?icelulosa, hidro?imetilcelulosa, hidro ?ipropilcelulosa, hidro?ipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, estearato de trietanolamina, ó?idos de amina, de?trano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, monostearato de glicerol, alcohol cetostearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitano, éteres de alquil de polio?ietileno, derivados de aceite de castor de polio?ietileno, esteres de ácido graso de sorbitano de polio?ietileno, polietilénglicoles, estearatos de polio?ietileno, celulosas de hidro?ipropilo, metilcelulosa de hidro?ipropilo, metilcelulosa, hidro?ietilcelulosa, ftalato de hidro?ipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-( 1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con ó?ido de etileno y formaldehído, polo?ámeros, sulfonatos de poliéter de arilalquilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, C?8H3 CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-isononilfeno?ipoli(glicidol), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-ß-D-glucopiranósido, n-decil-ß-D-maltopiranósido, n-dodecil-ß-D-glucopiranósido, n-dodecil-ß-D-maltosida, heptanoil-N-metilglucamida, n-heptil-ß-D-glucopiranósido, n-heptil-ß-D-tioglucosida, n-he?il-ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida, n-nonil-ß-D-glucopiranósido, octanoil-N-metilglucamida, n-octil-ß-D-glucopiranósido, octil-ß-D-tioglucopiranósido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y pirrolidona de vinilo. Tensoactivos zwiteriónicos son eléctricamente neutros pero poseen cargas positivas y negativas locales dentro de la misma molécula. Los tensoactivos zwiteriónicos adecuados incluyen pero no se limitan a fosfolípidos zwiteriónicos. Los fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidiicolina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina (tal como dimiristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicero- fosfoetanolamina (DPPE), distearoil-glicero-fosfoetanolamina (DSPE), y dioleolil-glicero-fosfoetanolamina (DOPE)). Las mezclas de fosfolípidos que incluyen fosfolípidos aniónicos y zwiteriónicos pueden emplearse en la presente invención. Dichas mezclas incluyen pero no se limitan a lisofosfolípidos, huevo o fosfolípido de frijol soya o cualquier combinación de los mismos. Los tensoactivos derivados en forma biológica adecuados incluyen pero no se limitan a: liproproteínas, gelatina, caseína, lisozima, albúmina, caseína, heparina, hirudina, u otras proteínas. El tensoactivo preferido es una combinación de un tensoactivo iónico (por ejemplo ácido deso?icólico) y un tensoactivo no iónico (por ejemplo copolímeros de bloque de polio?ietileno-polipropileno tal como Polo?amer 188). Otro tensoactivo preferido es una combinación de fosfolípidos tales como Lipoid E80 y DSPE-PEG20oo-- Puede ser recomendable agregar un agente de ajuste de pH a la solución de tensoactivo acuosa, tal como hidró?ido de sodio, ácido clorhídrico, un aminoácido tal como glicina, amortiguador tris o citrato, acetato, lactato, meglumina, o similares. La solución de tensoactivo acuosa tiene preferentemente tiene un pH dentro del rango de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12. Los agentes de ajuste adecuados de pH adecuados, incluyen, pero no se limitan a hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, amortiguador tris, ácidos mono, di, tricarboxílicos y sus sales, amortiguadores citrato, fosfato, glicerol-1-fosfato, glicercol-2-fosfato, acetato, lactato, tris(hidroximetil)aminometano, aminosacáridos, aminas mono, di y trialquiladas, meglumina (N-metilglucosamina), y aminoácidos. La solución de tensoactivo acuosa puede incluir además un agente de ajuste de presión osmótico, tal como pero sin limitarse a glicerina, un monosacárido tal como dextrano, un monosacárido tal como sacarosa, trehalosa y maltosa, un trisacárido tal como rafinosa, y alcoholes de azúcar tal como manitol y sorbitol. La solución de tensoactivo acuosa del componente de suspensión de partículas puede ser eliminado en forma adicional para formar partículas secas. El método para eliminar el medio acuoso puede ser cualquier método conocido en la técnica. Un ejemplo es evaporación. Otro ejemplo es secado por congelación o liofilización. Posteriormente las partículas secas pueden formularse en cualquier forma física aceptable incluida pero sin limitarse a soluciones, tabletas, cápsulas, suspensiones, cremas, lociones, emulsiones, aerosoles, polvos, incorporación en aparatos de depósito o matriz para liberación sostenida (tal como implantes o parches transdérmicos) y similares. La suspensión acuosa de la presente invención también puede congelarse para mejorar la estabilidad al momento del almacenamiento. La congelación de una suspensión acuosa para mejorar la estabilidad se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente asignada y también pendiente No. 2003/0077329. La solución del componente farmacéutico y la solución del tensoactivo acuoso posteriormente se combinan.

Preferentemente, la solución del componente farmacéutico se agrega a la solución de tensoactivo acuoso en un rango controlado. El rango de adición depende del tamaño del lote y las cinéticas de precipitación del componente farmacéutico. Durante la adición, las soluciones deben estar bajo constante situación. Se ha observado que utilizando un microscopio de luz se forman las partículas amorfas, sólidos semi-cristalinos o líquido súper enfriado para crear una pre-suspensión. El método incluye además el paso de someter la pre-suspensión a un paso de endurecimiento para convertir las partículas amorfas, líquido super-enfriado o sólido semi-cristalino a un estado sólido cristalino más estable. Las partículas resultantes tendrán un tamaño de partícula objetivo promedio tal como se mide a través de métodos de exploración de luz dinámica (por ejemplo espectroscopia del foto-correlación, difracción láser, exploración de luz láser de ángulo bajo (LALLS), exploración de luz láser de ángulo medio, (MALLS)), métodos de oscurecimiento de luz (método Coulter, por ejemplo) reología o microscopio (luz o electrones) dentro de los rangos establecidos anteriormente.

El paso de adición de energía para producir nanosuspensiones implica agregar energía a través de sonicación, homogenización, homogenización de flujo de contracorriente (por ejemplo el homogenizador DeBEE 2000, disponible en BEE Incorporated, NC, en el cual se dirige un chorro de fluido a lo largo de la primera trayectoria, y se interpone una estructura en la primera trayectoria para originar que el fluido sea dirigido nuevamente en la trayectoria de flujo controlado a lo largo de una nueva trayectoria para originar la emulsificación o mezclado del fluido), microfluidización u otros métodos para proporcionar fuerzas de impacto corto o cavitación, incluyendo otros métodos de homogenización. La muestra puede ser enfriada o calentada durante esta etapa. En una forma preferida de este aspecto de la presente invención, el paso de endurecimiento se lleva a cabo mediante homogenización. En otra forma preferida de este aspecto de la presente invención, el endurecimiento se puede lograr mediante ultrasonicación. Aún en otra forma preferida el endurecimiento se puede lograr a través el uso de un aparato de emulsificación tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,720,551. Dependiendo del rango de endurecimiento, puede ser recomendable ajustar la temperatura de la muestra procesada a estar dentro del rango de desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 30°C. Como alternativa, con el objeto de fluctuar un cambio se fase deseado en el sólido procesado, también puede ser necesario ajustar la temperatura de la pre-suspensión a una temperatura dentro del rango de desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 100°C durante el paso de endurecimiento. 2. Método B para preparación de nanosuspensión Tal como se ilustra en la figura 2, el método B para la preparación de nanosuspensiones incluye la adición de un tensoactivo o combinación de tensoactivos a la primera solución. Los tensoactivos puede ser seleccionados de tensoactivos iónicos, tensoactivos no iónicos, tensoactivos catiónicos, tensoactivos zwiteriónicos, fosfolípidos o derivados biológicamente tal como se estableció anteriormente. Una suspensión de fármaco que resulta de la aplicación de los procesos descritos en la presente invención, puede administrarse directamente como una solución inyectable, siempre que se aplique un medio adecuado para la esterilización de la solución. El método para preparar nanosuspensiones también incluye normalmente procedimientos adicionales tales como preparación de la suspensión de solventes, reemplazo de excipientes, liofilización, precipitación anti-solventes, solvente, precipitación de inversión de fase, precipitación de cambio de pH, precipitación por infusión, precipitación de cambio de temperatura, precipitación de evaporación de solvente, precipitación de reacción y precipitación de fluido comprimido.

Preparación de suspensión del solvente La preparación de la nanosuspensión incluye opcionalmente una suspensión libre de solvente, la cual puede producirse a través de la eliminación del solvente después de la precipitación. Esto se puede lograr mediante centrifugación, diálisis, diafiltración, fraccionado, de campo de fuerza, filtración de alta presión, otras técnicas de separación conocidas en el arte, tales como las siguientes. La eliminación completa del ácido láctico o N-metil-2-pirrolidinona, por ejemplo, se lleva a cabo normalmente por medio de una a tres corridas de centrifugación sucesiva; después de cada centrifugación el sobrenadante es decantado y desechado. Se agrega un volumen reciente del vehículo de suspensión sin el solvente orgánico a los sólidos restantes y la mezcla se dispersa mediante homogenización. Los expertos en la técnica podrán reconocer que se pueden aplicar otras técnicas de mezclado de corte superior en este paso de reconstitución. Reemplazo de excipientes Además, cualesquiera excipientes no deseados tales como tensoactivos pueden ser reemplazados por un excipiente más deseable a través del uso de métodos de separación descritos en el párrafo anterior. El solvente y el primer excipiente pueden ser desechados con el sobrenadante después de la centrifugación o filtración. Posteriormente se puede agregar un volumen reciente de vehículo de suspensión sin el solvente y sin el primer excipiente. Como alternativa, se puede agregar un tensoactivo nuevo. Por ejemplo, se puede reemplazar una suspensión que consiste en fármaco, N-metil-2-pirrolidinona (solvente), Polo?amer 188 (primer e?cipiente), deso?icolato de sodio, glicerol y agua con fosfolípidos (nuevo tensoactivo), glicerol y agua después de la centrifugación y eliminación del sobrenadante. Liofilización La suspensión puede secarse mediante liofilización (secado por congelación) para formar una suspensión liofilizada para reconstitución en una suspensión adecuada para administración. Para el propósito de preparar un agente de generación de volumen, sólido seco, estabilizado tal como manitol, sorbitol, sacarosa, almidón, lactosa, trehalosa, o rafinosa, se puede agregar antes de la liofilización. La suspensión puede ser liofilizada utilizando cualquier programa aplicable para liofilización, por ejemplo: carga a una temperatura de +25°C; enfriamiento a una temperatura de -45°C en 1 hora; tiempo de mantenimiento a una temperatura de -45°C durante 3.5 horas. Secado promedio durante 33 horas con incremento continuo de temperatura a +15°C a una presión de 0.4 mbar secado final durante 10 horas a una temperatura de + 20°C a una presión de 0.03 mbar; y crio protector: manitol. Además de los métodos de micro-precipitación descritos anteriormente, cualesquiera otros métodos conocidos para tratar partículas de agente activo (más preferentemente, nanopartícula) en la técnica se pueden utilizar junto con este aspecto de nanosuspensión del método B de la presente invención. A continuación se encuentra una descripción de los ejemplos de otros métodos de precipitación. Los ejemplos son únicamente con propósitos de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Precipitación anti-solvente solvente Otra técnica de precipitación es la precipitación anti-solvente de solvente. La técnica de precipitación anti-solvente de solvente adecuada se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,118,528 y 5,100,591. Este proceso incluye los pasos de: (1) preparar una fase líquida de una sustancia biológicamente activa en un solvente a una mezcla de solventes a las cuales se puede agregar uno o más tensoactivos; (2) preparar una segunda fase líquida de un no-solvente o una mezcla de no-solventes, el no solvente se puede mezclar con el solvente o mezclas del solventes para la sustancia; (3) agregar juntas las soluciones de (1) y (2) con agitación; y (4) eliminar los solventes no deseados para producir una suspensión coloidal de nanopartículas. La Patente '528 describe que produce partículas de la sustancia menores a 500 nm sin el suministro de energía. Precipitación de inversión de fase Otra técnica de precipitación es precipitación de inversión de fase. Una precipitación de inversión de fase adecuada se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,235,224, 6,143,211 y en la Solicitud de Patente Norteamericana Publicada No. 2001/0042932. La inversión de fase es un término utilizado para describir el fenómeno físico mediante el cual el polímero disuelto en un sistema de solvente de fase continua se invierte en una red macromolecular sólida en la cual el polímero es la fase continua. Un método para inducir la inversión de fase es mediante la adición de un nanosolvente de la fase continua. El polímero pasa por una transición desde una fase simple hasta una mezcla de dos fases inestables: fracciones con alto contenido de polímero y con bajo contenido de polímero. Las gotas mícelares de no solvente en la fase con alto contenido de polímero sirve como sitios de nucleación y quedan recubiertas con polímero. La Patente '224 describe que la inversión de fase de las soluciones de polímero bajo ciertas condiciones pueden brindar una formación casi espontánea de micro-partículas independientes, incluyendo nanopartículas. La patente '224 describe la disolución o dispersión de un polímero en un solvente. El agente farmacéutico también es disuelto o disperso en el solvente. Para el paso de sembrado de cristales que será efectivo en este proceso es recomendable que el agente sea disuelto en el solvente. El polímero, el agente y el solvente juntos forman una mezcla que tiene una fase continua, en donde el solvente es la fase continua. Posteriormente la mezcla se introduce en al menos un e?ceso de diez veces de no solvente mezclable para originar la formación espontánea de las micro-partículas micro-encapsuladas del agente, las cuales tienen un tamaño de partícula promedio de entre 10 nm y 10 µm. El tamaño de partícula está influenciado por la proporción de volumen de solvente: no solvente, concentración de polímero, la viscosidad de la solución de polímero-solvente, el peso molecular del polímero, y las características del par de solvente-no solvente. El proceso elimina el paso de crear micro-gotas, mediante la formación de una emulsión, del solvente. El proceso también evita la agitación y/o fuerzas de corte. Precipitación por cambio de pH Otra técnica de precipitación es la precipitación por cambio de pH. Las técnicas de precipitación por cambio de pH normalmente incluyen el paso de disolver un fármaco en una solución que tiene normalmente un pH, en donde el fármaco es soluble, seguido del paso de cambiar el pH hasta un punto en donde el fármaco ya no sea soluble. El pH puede ser ácido o básico, dependiendo del compuesto farmacéutico en particular. Posteriormente la solución es neutralizada para formar una suspensión previa de partículas con tamaño de sub-micras del compuesto farmacéuticamente activo. Un proceso adecuado de precipitación por cambio de pH se describe en la Patente Norteamericana No. 5,665,331. Este proceso incluye el paso de disolver el agente farmacéutico junto con un modificador de crecimiento de cristales (CGM) en una solución alcalina y posteriormente neutralizar la solución con un ácido en la presencia de un agente o agentes de superficie activa de modificación de superficie adecuados, para formar una dispersión de partículas finas del agente farmacéutico. El paso de precipitación puede estar seguido de los pasos de limpieza por diafiltración de la dispersión, y posteriormente el ajuste de la concentración de la dispersión hasta un nivel deseado. Este proceso conduce a partículas micro-cristalinas con diámetros promedio-Z menores a 400 nm, tal como se mide mediante espectroscopia de correlación de fotones. Otros ejemplos de métodos de precipitación mediante cambio de pH se describen en las patentes Norteamericanas Nos. 5,716,642; 5,662,883; 5,560,932; y 4,608,278. Método de precipitación mediante infusión Otra técnica de precipitación es precipitación por infusión. Las técnicas de precipitación por infusión adecuada se describen en las patentes Norteamericanas Nos. 4,997,454 y 4,826,689. Primero se disuelve un compuesto sólido adecuado en un solvente orgánico adecuado para formar una mezcla de solvente. Posteriormente, un no solvente de precipitación mezclable con el solvente orgánico se infusiona a la mezcla de solvente a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y procedimiento 100°C y en un rango de infusión de desde aproximadamente 0.01 ml por minuto hasta aproximadamente 1000 ml por minuto por volumen de 50 ml para producir una suspensión de partícula sólidas no agregadas precipitadas del compuesto con un diámetro promedio sustancialmente uniforme no mayor a 10 µm. La agitación (por ejemplo mediante agitación) de la solución que está siendo fusionada con el no solvente reprecipitación es la preferida. El no solvente puede contener un tensoactivo para estabilizar las partículas contra agregación. Las partículas se separan posteriormente del solvente. Dependiendo del compuesto sólido y el tamaño de partícula deseado, los parámetros de temperatura, proporción de no solvente a solvente, rango de infusión, rango de agitación y volumen pueden variarse de acuerdo con la presente invención. El tamaño de partícula es proporcional a la proporción de volúmenes de no solvente:solvente y la temperatura de infusión y es inversamente proporcional al rango de infusión y rango de agitación. El no solvente de precipitación puede ser acuoso o no acuoso, dependiendo de la solubilidad relativa del compuesto y el vehículo de suspensión deseado. Precipitación por cambio de temperatura Otra técnica de precipitación es precipitación por cambio de temperatura. La técnica de precipitación por cambio de temperatura, también conocida como técnica de fundición por calor, se describe en la Patente Norteamericana No. 5,188,837 de Domb. En una modalidad de la presente invención, se preparan liposferas mediante los pasos de (1) fundir o disolver una sustancia tal como un fármaco que será suministrado en un vehículo fundido para formar un líquido del substrato que será administrado; (2) agregar un fosfolípido junto con un medio acuoso a la sustancia fundida o vehículo en una temperatura mayor a la temperatura de fusión de la sustancia o vehículo; (3) mezclar la suspensión a una temperatura arriba de la temperatura de fusión del vehículo hasta que se obtiene una preparación fina homogénea; y posteriormente (4) enfriar rápidamente la preparación a temperatura ambiente o más abajo. Precipitación por evaporación de solvente Otra técnica de precipitación es precipitación por evaporación de solvente. Las técnicas de precipitación por evaporación de solvente se describen en la Patente Norteamericana No.4, 973, 465. La patente '465 describe métodos para preparar micro-cristales, los cuales incluyen los pasos de: (1) proporcionar una solución de un componente farmacéutico y un fosfolípido disuelto en un solvente orgánico común o combinación de solventes; (2) evaporar el solvente o solventes y (3) suspender la película obtenida mediante evaporación del solvente o solventes en una solución acuosa mediante agitación vigorosa. El solvente puede ser eliminado agregando energía a la solución para evaporar una cantidad suficiente del solvente para originar la precipitación del compuesto. El solvente también puede ser eliminado a través de otras técnicas bien conocidas tales como aplicar un vacío a la solución o soplar nitrógeno sobre la solución. Precipitación por reacción Otra técnica de precipitación es precipitación por reacción. La precipitación por reacción incluye los pasos de disolver el compuesto farmacéutico en un solvente adecuado para formar una solución. El compuesto debe ser agregado en una cantidad de o debajo del punto de saturación del compuesto en el solvente. El compuesto es modificado haciéndolo reaccionar con un agente químico o mediante modificación en respuesta a la adición de energía, tal como calor o luz UV o similar, de modo que el compuesto modificado tenga una solubilidad inferior en el solvente y se precipite de la solución. Precipitación por fluido comprimido Otra técnica de precipitación es precipitación mediante cloruro comprimido. Una técnica de precipitación adecuada mediante fluido comprimido se describe en la Patente Norteamericana No. 6,576,264. El método incluye los pasos de disolver un fármaco no soluble en agua en un solvente para formar una solución. Posteriormente la solución se rocía en el fluido comprimido, el cual puede ser un gas, líquido o fluido super-crítico. La adición del fluido comprimido a una solución de un soluto en un solvente, origina que el soluto logre o llegué a un estado supersaturado y se precipite en la forma de partículas finas. En este caso, el fluido comprimido actúa como un anti-solvente, el cual disminuye la densidad de energía de cohesión del solvente, en la cual se disuelve el fármaco. Como alternativa, el fármaco puede disuelto en el fluido comprimido, el cual posteriormente es rociado en una fase acuosa. La e?pansión rápida del fluido comprimido reduce la potencia solvente del fluido, lo cual a su vez origina que el soluto se precipite como partícula fina en la fase acuosa. En este caso, el fluido comprimido actúa como un solvente. II. Otros métodos para preparación de partículas Además de métodos tales como preparación y nanosuspensión, las partículas de la presente descripción también pueden prepararse mediante molido mecánico del agente activo. El molido mecánico incluye técnicas tales como molido por chorro, molido por perlas, molido por bola, molido por martillo, molido por energía de fluido o técnicas de molido con humedad, tales como las que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,145,684. Otro método para preparar las partículas es mediante suspensión de un agente activo. En este método, las partículas de agente activo se dispersan en un medio acuoso agregando las partículas directamente en el medio acuoso para derivar una suspensión previa. Las partículas normalmente se recubren con un modificador de superficie para inhibir la agregación de las partículas. Se pueden agregar uno o más de otros e?cipientes ya sea al agente activo o al medio acuoso. III. Nanopartículas para minimización de interacción fármaco-fármaco Generalmente, un componente farmacéutico en una forma de nanopartículas será secuestrado mediante macrófagos fijos dentro del RES o MPS, en tanto que un componente farmacéutico en forma de solución es absorbido y distribuido en forma sistémica. Más específicamente, al momento de la administración parenteral, un componente farmacéutico en forma de nanopartículas generalmente no es fácilmente soluble en la sangre, y es reconocido como un cuerpo e?traño que requiere eliminación de la circulación sistémica, el componente farmacéutico en forma de nanopartículas es secuestrado mediante macrófagos fijos en el RES o MPS mediante fagocitosis. Envuelto en los macrófagos fijos, el componente farmacéutico en forma de nanopartículas se disuelve en el mismo, permitiendo que emigre fuera de las fagolisozomas y posteriormente al medio extracelular. En esta forma, la fagocitosis y disolución de los macrófagos fijos, origina que el componente farmacéutico en forma de nanopartículas, tenga una sincronización metabólica la cual es diferente a la sincronización metabólica del componente farmacéutico en forma de solución. Por consiguiente, eí rango de disolución y liberación mediante macrófagos dentro de RES o MPS y en efecto, la interacción fármaco-fármaco entre componentes farmacéuticos, puede controlarse administrando un componente farmacéutico en la forma de una nanopartícula (por ejemplo, en forma de nanosuspensión) con un componente farmacéutico en forma de una solución, con el objeto de minimizar la interacción fármaco-fármaco entre los componentes. Generalmente los componentes farmacéuticos en forma de nanopartículas incluyen moléculas que son agregadas como cristales o en un estado amorfo. Dicha agregación debe ser des-ensamblada ("disuelta") en el MPS antes de que las moléculas tengan la capacidad de salir al medio extracelular. Con el objeto de aumentar la probabilidad de fagocitosis, normalmente se prefiere que las nanopartículas en una nanosuspensión tengan una forma o característica cristalina. En forma específica, las nanopartículas asociadas con una celosía cristalina es más probable que resistan la solubilización, y por consiguiente, absorción sistémica y distribución, que las nanopartículas u otros materiales en forma amorfa. Las nanopartículas en forma amorfa normalmente son menos capaces de resistir la solubilización. Por lo tanto, las formas amorfas de las nanopartículas con frecuencia son absorbidas y distribuidas en forma sistémica. Sin embargo, en algunos casos, las nanopartículas amorfas pueden ser tomadas por el RES o MPS. En algunas situaciones las formas amorfas de nanopartículas pueden ser formuladas nuevamente en forma cristalina. MICROEMULSIONES El componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético modulado también puede ser proporcionado en la forma de microemulsiones. Las microemulsiones son vehículos modificados de administración de componentes farmacéuticos comprendidos generalmente de agua, aceite y tensoactivo(s), lo cual constituye una solución líquida simple ópticamente isotrópica y termodinámicamente estable. El tamaño de la gotas de microemulsión fluctúa desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 nm. Las microemulsiones tienen la capacidad de solubilizar compuestos tantos solubles en agua como solubles en aceite. Por consiguiente, para administración, las microemulsiones pueden estar comprendidas de gotas de aceite en un secuencia acuosa, agua en un secuencia de aceite o una estructura bicontinua referida como cubosomas. La difusión y liberación de fármacos hidrofóbicos es más lenta que la del fármaco solubles en agua para microemulsiones de aceite en agua, mientras que lo opuesto es cierto para microemulsiones de agua en aceite. Por consiguiente, para minimizar la interacción fármaco-fármaco, la absorción y distribución de microemulsiones puede ser alterada mediante el ajuste de la división aceite/agua. Debido a la presencia de aceite, las microemulsiones no son fácilmente solubles en la sangre, y se reconoce como un cuerpo extraño que requiere eliminación de la circulación sistémica. Por consiguiente, las microemulsiones son secuestradas mediante macrófagos fijos en el RES o MPS mediante fagocitosis. Envueltos en los macrófagos fijos, las microemulsiones se disuelven en ellas, permitiendo al componente farmacéutico migrar fuera de las fagolisozomas y posteriormente al medio extracelular. Debido la secuestro y egreso del sistema MPS, el perfil farmacocinético de un componente farmacéutico en una forma de microemulsión se altera a partir del perfil farmacocinético del componente en una forma de no microemulsión. Por consiguiente, se puede reducir una interacción fármaco-fármaco a través de la modulación del perfil farmacocinético del componente farmacéutico, formulando el componente en una microemulsión. En la preparación de una formulación de emulsión que tiene un perfil farmacocinético modulado, se describe una técnica de precipitación de emulsión adecuada en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2005/0037083 también pendiente y comúnmente asignada. En este método, el proceso incluye los pasos de: (1) proporcionar un sistema de fase múltiple que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, teniendo la fase orgánica y un compuesto farmacéuticamente efectivo en la misma; e (2) sonicar el sistema para evaporar una parte de la fase orgánica para originar la precipitación del compuesto en la fase acuosa y tener un tamaño de partícula efectivo que tiene un tamaño promedio no mayor a apro?imadamente 2 µm. El paso de proporcionar un sistema de fase múltiple incluye los pasos de: (1) mezclar un solvente no mezclable en agua con el compuesto farmacéuticamente efectivo para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución de base acuosa con uno o más compuestos de superficie activa, e (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema de fase múltiple. El paso de mezclar la fase orgánica y la fase acuosa puede incluir el uso de homogeneizadores de brecha de pistón, molinos coloidales, equipo de agitación de alta velocidad, equipo de e?trusión, agitación manual o equipo de agitación, micro-fluidizador u otro equipo de técnicas para proporcionar condiciones de corte superior. La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua con un tamaño de apro?imadamente no más a 1 µm de diámetro. La emulsión cruda es sonicada para definir una microemulsión y eventualmente definir una suspensión de partículas con tamaño de sub-micras. Otro método para preparar una emulsión que tiene partículas con tamaño de submicras se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/0059472, también pendiente y comúnmente asignada. El proceso incluye los pasos de: (1) proporcionar una dispersión cruda de un sistema de fase múltiple que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, teniendo la fase orgánica un compuesto farmacéutico en la misma; (2) proporcionar energía a la dispersión cruda para formar una dispersión fina; (3) congelar la dispersión fina; e (4) liofilizar la dispersión fina para obtener partículas con tamaño de submicra del compuesto farmacéutico. El paso de proporcionar un sistema de fase múltiple incluye los pasos de: (1) mezclar un solvente no mezclable en agua con el compuesto farmacéuticamente efectivo para definir una solución orgánica; (2) preparar una solución de base acuosa con uno o más compuestos de superficie activa; e (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema de fase múltiple. El paso de mezclar la fase orgánica y la fase acuosa incluye el uso de homogeneizadores de brecha de pistón, molinos coloidales, equipo de agitación de alta velocidad, equipo de e?trusión, agitación manual o equipo de agitación, un microfluidizador u otro equipo o técnicas para proporcionar condiciones de corte superior. Generalmente, un componente farmacéutico en forma de microemulsión tiene un rango más rápido de disolución dentro RES o MPS que un componente farmacéutico en forma de nanopartícula. El rango más rápido se debe a que en un componente farmacéutico en forma de microemulsión es elaborada en fagos mediante MPS, aunque las moléculas del componente farmacéutico en la microemulsión no están en forma agregada, y por lo tanto son menos solubles. En contraste, el componente farmacéutico en forma de nanopartículas contiene moléculas que son agregadas como un cristal o en un estado amorfo, y dicha agregación debe ser desensamblada ("disuelta") en el MPS antes de salir en el medio extracelular. En contraste adicional, un componente farmacéutico en una forma de solución convencional se distribuye rápidamente en forma sistémica. Por consiguiente, el rango de disolución y liberación mediante macrófago dentro de RES o MPS, y en efecto, la interacción fármaco-fármaco entre componentes farmacéuticos pueden controlarse utilizando la variación de vehículos de administración. Por ejemplo, el componente farmacéutico en la forma de una micro-emulsión puede administrarse con otro componente farmacéutico en la forma de nanopartículas para proporcionar una combinación farmacéutica que tenga interacción fármaco-fármaco reducida. Como alternativa, la microemulsión farmacéutica puede ser administrada con otro componente farmacéutico en la forma de una solución, con el objeto de minimizar la interacción fármaco-fármaco entre los componentes. EMULSIONES El componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético modulado también puede proporcionarse en la forma de emulsiones. Las emulsiones comprenden gotas las cuales tienen un tamaño relativamente grande en comparación con microemulsiones. En contraste con microemulsiones que se forman espontáneamente, las emulsiones deben ser preparadas con el ingreso de energía. La formación de emulsiones incluye homogeneización de alta presión para producir gotas de emulsión (que fluctúan en tamaños de aproximadamente 100 nm a 10 µm) y que generan una nueva superficie en las mismas. Las emulsiones pueden ser de agua en aceite o aceite en agua basadas en tensoactivos, fracción de volumen de aceite y agua, temperatura, concentración de sal y la presión de co-tensoactivos y otros co-solutos. Las emulsiones múltiples que comprenden agua en aceite en agua o aceite en agua en aceite pueden formarse de manera adicional a través de un proceso de homogeneización doble. Debido al tamaño relativamente grande de las gotas de aceite, una emulsión tipo aceite en agua tiene un volumen hidrofóbico relativamente grande en comparación con el área de superficie de aceite en agua. Esta relación permite que se incorporen grandes cantidades de ingredientes activos hidrofóbicos en las emulsiones de aceite en agua. Además, debido a que el área de superficie no es grande, la cantidad de tensoactivo requerida para generar y estabilizar emulsiones es comparativamente baja, y se pueden utilizar como estabilizadores tensoactivos no tóxicos, tales como fosfolípidos y otros líquidos polares. Se pueden formular gotas de emulsión para que no sea fácilmente solubles en la sangre, y dejar un tiempo para que sean reconocidas como un cuerpo extraño que requiere la eliminación de la circulación sistémica. Por ejemplo, las emulsiones normalmente se degradan en una hora después de la inyección. Las emulsiones con vida más larga que puede ser fagocitadas pueden prepararse también. Por consiguiente, esta formulación modificada de emulsiones es secuestrada por macrófagos fijos en el RES o MPS a través de fagocitosis. En vuelta a los macrófagos fijos, las emulsiones se disuelven de las mismas, permitiendo a las moléculas de fármaco migrar fuera de las fagolisozomas, y posteriormente al medio extracelular. En esta forma, la fagocitosis y disolución de los macrófagos fijos origina que las emulsiones tengan una sincronización metabólica que es diferente a la sincronización metabólica del componente farmacéutico en forma de solución. Aún otra modalidad, la interacción fármaco-fármaco puede reducirse a través de modulación del perfil farmacocinético de componentes farmacéuticos, incorporándolo en emulsiones manipulando el componente de la emulsión y los modificadores de superficie en las mismas. Generalmente, un componente farmacéutico en forma de emulsión, tiene un rango de disolución más rápido dentro del RES o MPS que un componente farmacéutico en forma de no partículas. El rango más rápido se debe a que el componente farmacéutico en forma de emulsión es fagocitado a través del MPS, aunque las moléculas del componente farmacéutico en la emulsión no están en forma agregada. En contraste, el componente farmacéutico en forma de nanopartículas contiene moléculas que son agregadas como un cristal o en un estado amorfo, y dicha agregación debe ser desensamblada antes de que las moléculas salgan al medio extracelular. En contraste adicional, el componente farmacéutico en forma de solución es absorbido y distribuido en forma sistémica. Por consiguiente, el rango de disolución y liberación mediante los macrófagos dentro de RES y MPS, y en efecto, la interacción fármaco-fármaco entre componentes farmacéuticos puede controlarse variando los vehículos de administración. Por ejemplo, un componente farmacéutico en la forma de una emulsión puede administrarse con otro componente farmacéutico en la forma de nanopartículas para proporcionar una combinación farmacéutica que tiene interacción fármaco-fármaco reducida. Como alternativa, la emulsión farmacéutica puede ser administrada con otro componente farmacéutico en la forma de una solución, con el objeto de minimizar una interacción fármaco-fármaco entre los componentes. MICELAS El componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético modulado también puede ser proporcionado en la forma de mícelas. Las mícelas son vehículos modificados de componentes farmacéuticos de administración que comprenden un conglomerado de moléculas de tensoactivo. La formación de mícelas generalmente está dirigida por la interacción entre las partes hidrofóbicas de las moléculas de tensoactivo. Las interacciones que se oponen a la micelación, incluyen interacciones repulsivas electrostáticas entre grupos de cabeza cargada de tensoactivos no iónicos, interacciones osmóticas repulsivas entre grupos de cabeza polar tipo cadena tales como oligocadenas, interacciones estéricas entre grupos de cabeza voluminosa. En la manutención de equilibrio entre las fuerzas de oposición, la formación de mícelas depende del tamaño de la porción hidrofóbica, la naturaleza del grupo cabeza polar, la naturaleza de- contraión (tensoactivo cargados, concentración de sal), pH, temperatura y presencia de co-solutos. Por ejemplo, un incremento en tamaño del dominio hidrofóbico origina interacción hidrofóbica incrementada, originando de esta forma la micelación. Las mícelas forman estructuras altamente dinámicas mediante lo cual las moléculas que se encuentran ahí permanecen en un estado generalmente no agregado. Además, en solución, las moléculas de tensoactivo intercambian libremente entre mícelas individuales. La solubilidad de un fármaco hidrofóbico depende del número y agregación de mícelas. Por consiguiente, las mícelas más grandes generalmente son solubilizadores más eficientes de fármacos hidrofóbicos que las mícelas más pequeñas. Las mícelas que comprenden tensoactivos de bajo peso molecular pueden disociarse rápidamente después de la administración parenteral. Por otra parte, las mícelas que comprenden tensoactivos de alto peso molecular, una mayor concentración de tensoactivo, y mícelas formadas en forma de copolímero de bloque, pueden retrasar la disociación, permitiendo un tiempo para que puedan ser reconocidas como extrañas y por lo tanto sean fagocitadas. Por lo tanto las mícelas pueden ser formuladas para no ser fácilmente solubles en la sangre y se reconocen como un cuerpo extraño que requiere eliminación de la circulación sistémica. Por consiguiente, las mícelas son secuestradas mediante macrófagos fijos en el RES o MPS mediante fagocitosis. Envueltas en los macrófagos fijos, las mícelas se disuelven de los mismos, permitiendo al componente farmacéutico migrar fuera de la fagolisozomas y posteriormente al medio extracelular. En esta forma, la fagocitosis y disolución de los macrófagos fijos origina que las mícelas tengan una sincronización metabólica que es diferente a la sincronización metabólica del componente farmacéutico en forma de solución. Por consiguiente, se puede reducir la interacción fármaco-fármaco a través de la modulación del perfil farmacocinético de las mícelas, manipulando la estructura de las estructuras micelares.

LIPOSOMAS El componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético modulado también puede ser proporcionado en la forma de liposomas. Las liposomas son vehículos modificados de componentes farmacéuticos de administración que comprenden un conglomerado de moléculas de tensoactivo y algunas veces polímeros de bloque que tienen una o varias estructuras de bicapa, comprendiendo normalmente lípidos. Las liposomas poseen la capacidad de incorporar sustancias tanto solubles en agua como solubles en aceite. La liberación del fármaco en liposomas generalmente implica manipular la permeabilidad de las bicapas de lípidos mediante (1) alterar el componente(s) de las bicapas de lípidos, (2) alterar pH, (3) eliminar los componentes de bicapa, e (4) introducir un componente complemento. Sin embargo, las liposomas no se absorben ni distribuyen fácilmente mientras residen en la circulación sistémica después de la administración inicial. En forma más específica, las liposomas no son fácilmente solubles en la sangre, y se reconocen como cuerpos extraños que requieren eliminación de la circulación sistémica. Por consiguiente, los liposomas son secuestradas por macrófagos fijos en las RES o MPS a través de fagocitosis. Envueltas en los macrófagos fijos, los liposomas se disuelven a partir de las mismas, permitiendo que el componente farmacéutico migre fuera de las fagolisozomas y posteriormente al medio e?tracelular. En esta forma, la fagocitosis y disolución de los macrófagos fijos origina que las liposomas tengan una sincronización metabólica que diferencia la sincronización metabólica del componente farmacéutico en forma de solución. Por consiguiente la interacción fármaco-fármaco puede ser reducida a través de la modulación del perfil farmacocinético de liposomas manipulando el componente. Generalmente, un componente farmacéutico en la forma de liposomas tiene un rango más rápido de disolución dentro del RES o MPS que un componente farmacéutico en forma de nanopartículas que esta sujeta a fagocitosis. El rango más rápido se debe a que el componente farmacéutico es incorporado en los liposomas en el estado molecularmente disuelto, en tanto que el componente farmacéutico en forma de nanopartículas contiene moléculas en una forma agregada y requiere un paso de disolución inicial en el MPS. En contraste adicional, un componente farmacéutico en forma de solución evita la fagocitosis y se distribuye en forma sistémica. Por consiguiente el perfil farmacocinético, y en efecto, la interacción fármaco-fármaco entre componentes farmacéuticos puede controlarse utilizando variación de los vehículos de administración. Por ejemplo, un componente farmacéutico en la forma de un liposoma puede administrarse con un componente farmacéutico en la forma de una nanopartícula, en forma alternativa en la forma de una mícela diseñada, o como alternativa en la forma de una solución o con el objeto de minimizar la interacción fármaco-fármaco entre los componentes. COMBINACIÓN DEL USO DE VEHÍCULOS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS MÚLTIPLES MODIFICADOS Los componentes farmacéuticos que tienen diferentes vehículos de administración de fármacos modificados pueden ser utilizados para lograr la minimización de la interacción fármaco-fármaco entre dichos componentes. En un aspecto de la presente invención, se pueden utilizar múltiples vehículos de administración de fármacos para minimizar la interacción fármaco-fármaco entre una pluralidad de componentes farmacéuticos. En este caso, se proporciona un primer componente farmacéutico para que tenga un perfil farmacocinético particular con base en parte en su estado de administración de fármaco. Por ejemplo, el primer componente farmacéutico puede ser administrado en la forma de una nanopartícula, nanosuspensión, microemulsión, emulsión, mícela o liposoma. El primer componente farmacéutico puede ser administrado en forma adicional en forma de solución cuando el segundo componente farmacéutico no está en forma de solución. Un segundo componente farmacéutico se proporciona en forma adicional teniendo otro perfil farmacéutico con base en parte, en su estado de administración de fármaco. El segundo componente farmacéutico puede ser administrado en la forma de una nanopartícula, nanosuspensión, micro-emulsión, emulsión, mícelas o liposomas. El segundo componente farmacéutico puede ser administrado en forma adicional en forma de solución, cuando el primer componente farmacéutico no está en forma de solución. Los vehículos de administración de fármaco son seleccionados de modo que el primero y el segundo componentes farmacéuticos no se afecten sustanciadamente uno al otro o al menos la interacción entre sus perfiles respectivos sea sustancialmente en comparación con estados de formulación no modificado del componente de la combinación que está en el estado de administración modificado. Por ejemplo, generalmente, las nanosuspensiones, microemulsiones, emulsiones mícelas y liposomas que tienen rangos diversos de disolución y liberación a través de los macrófagos dentro de RES y MPS. En un ejemplo más específico, el rango de disolución de los liposomas generalmente es más rápido que las nanosuspensiones, lo cual proporciona un tiempo de liberación más largo del componente farmacéutico en forma de nanosuspensión. Por consiguiente, se puede proporcionar la combinación farmacéutica que incluye al menos un componente farmacéutico formulado en forma de nanosuspensión que tiene cierto perfil farmacocinético modulado de variación de concentración con el tiempo. Un segundo componente farmacéutico formulado en forma liposomal que tiene diferentes perfiles farmacocinéticos modulados de variación de concentración con el tiempo, puede ser proporcional en forma adicional. Cuando se administra esta combinación farmacéutico a un mamífero ya sea apro?imadamente al mismo tiempo o en tiempos escalonados o en las mismas composiciones de administración o separadas, el rango de disolución de las liposomas en el MPS/RES es más rápido que el rango de disolución de las nanosuspensiones. Por consiguiente, se formula uno o más componentes farmacéuticos para tener un perfil farmacocinético alterado, y estos componentes se administran en esta forma para reducir las interacciones fármaco-fármaco que pueden ocurrir cuando se administran composiciones que tienen únicamente estados formulados no modificados. Eiemplo 1 La figura 3, ilustra un perfil farmacocinético modulado que da como resultado la minimización de la interacción fármaco-fármaco con una nanosuspensión de itraconazole. Esto traza la liberación de una ifraconazole de nanosuspensión, diseñada con el número 10, en comparación con itraconazole inyectable líquida, designada con el número 12. La formulación de itraconazole ilustrada en la figura 3, en la solución de inyección intravenosa marca Sporano?® fabricada por Janssen Pharmaceutica Products, L.P. Para cada uno de los componentes de itraconazole de nanosuspensión 10 y el componente de itraconazole Sporano?® inyectable líquido 12, se administran 10 mg/ml. El declive inicial del trazo, soporta la observación de que el componente inyectable líquido de itraconazole Sporanox® 12, es eliminado rápidamente de la circulación sistémica. Los datos adicionales a lo largo del trazo, soportan la observación de que el componente de itraconazole de nanosuspensión 10 también se elimina rápidamente de la circulación sistémica debido a la fagocitosis mediante RES o MPS. El trazo 10 de la figura 3, también es consistente con las observaciones de que el componente de itraconazole de nanosuspensión 10 es secuestrado y envuelto por los macrófagos fijos del RES o MPS, tal como se ilustra a través de una disminución de la concentración de nanosuspensión. El incremento reportado en la concentración de nanosuspensión soporta posteriormente la conclusión de que la itraconazole de nanosuspensión se disuelve posteriormente de la misma, permitiéndole migrar fuera de los fagolisozomas y posteriormente al medio e?tracelular. Un segundo declive inferior en la concentración de la nanosuspensión es consistente con un metabolismo gradual de la nanosuspensión. En general, los datos de la figura 3, soportan la conclusión de que la fagocitosis de nanosuspensión tiene lugar. Ver la publicación de "Long-Circulating and Target-Specific Nanoparticles: Theory to Practice," S. Moein Moghimi y asociados, Pharmacological Reviews. Vol. 53, No. 2 (2001) and "Nanosuspensions in Drug Delivery," Barrett E. Rabinow, Nature. Vol. 3, (Septiembre 2004). La itraconazole en una formulación de nanosuspensión, origina en forma efectiva el perfil farmacocinético de la variación de la concentración en plasma con el tiempo que será modificada en comparación con itraconazole Sporano?®. Por ejemplo, este es una disminución en el nivel de concentración de plasma pico (Cmax) para la formulación de nanosuspensiones en comparación con la forma de solución. Asimismo, el nivel de concentración en plasma pico (Cmax) ocurre en diferentes puntos en el mismo período de tiempo para ambas formulaciones. En forma más específica, el Cmax en la curva de plasma de la nanosuspensión no ocurre inmediatamente después de la inyección, ya que lo hace con las formas inyectables líquidas, aunque algunas horas más tarde después de la fagocitosis y liberación de las nanopartículas de los macrófagos del RES o MPS. Por consiguiente, se puede proporcionar una combinación farmacéutica que incluya itraconazole en forma de nanosuspensión que tiene cierto rango modulado de liberación y perfil farmacocinético alterado. La combinación farmacéutica puede incluir además otro componente farmacéutico en forma inyectable líquida. En esta forma, la interacción fármaco-fármaco potencial entre la formulación de itraconazole y otro componente farmacéutico se minimiza proporcionando la formulación de itraconazole en una forma de nanosuspensión, alterando de esta forma el rango de disolución o liberación de esta formulación de itraconazole mediante RES o MPS. La ecuación 1 ilustra una representación matemática de factores de inhibición metabólico de fármacos (R). R = 1 + fu * Cma , i, L / Ki Ecuación 1 Los factores de inhibición metabólica de fármacos (R) indican el factor mediante el cual la concentración de fármaco puede ser incrementada a través de un fármaco administrado en conjunto que interfiere con el metabolismo del primer fármaco. En la ecuación 1, fu representa la fracción de fármaco inhibidor no enlazado en el plasma, en donde el fármaco no enlazado está libre para equilibrarse fuera del compartimento sanguíneo a través de membranas en los tejidos. K¡ representa la constante de inhibición del inhibidor para el fármaco cuya concentración está siendo afectada. Cmax,?,L representa el Cmax del hígado del inhibidor después de la administración. Cma?,?,L normalmente se calcula multiplicando Cmax del inhibidor en plasma determinado en un estudio farmacocinético (Cma?,.,L), por la proporción de concentración hígado/plasma, determinado en un estudio de distribución de tejido. Un ejemplo para comparación de factores de inhibición de fármaco calculado para el componente de itraconazole Sporano?® como una solución versus una formulación de nanosuspensión de itraconazole, es tal como se indica a continuación utilizando midazolam como el segundo fármaco afectado. Para humanos, el componente de itraconazole Sporano?® como una solución tiene un Cmax,? p = 3748 ng/ml. La proporción de concentración de hígado/plasma (PL) es 3.5. Por consiguiente, Cma?,..L = 13118 ng/ml. Para una dosis de 200 mg de itraconazole, fu = 0.035. Para midazolam, K¡ = 0.275 µM. Para perros, el componente de itraconazole Sporano?® como una solución tiene un Cma?,?,p = 3 µg/ml. Para la formulación de nanosuspensión del componente de itraconazole, el Cmax en la curva del plasma no ocurre inmediatamente después de la inyección como lo hace con forma de dosificación en solución, sino varias horas después de la fagocitosis y se libera de los macrófagos del hígado, tal como se describe con detalle con respecto a la figura 3. Por consiguiente, el Cmax,?,p = 0.31 µg/ml para la formulación de la nanosuspensión, la cual incluye el metabolito de hidro?i-itraconazole además del itraconazole. Con estos valores en mente, el itraconazole Sporano?® tiene un Cmax,.?L de plasma de 10.5 µg/ml, en tanto que la formulación de nanosuspensión de itraconazole tiene Cmax,.?L de 1.085 µg/ml tanto para el origen como para el metabolito. Por consiguiente, el factor de inhibición metabólico de fármaco para Sporano?® es de (R) = 1 + 0.035 (10.5/.275) = 2.35. La constante de inhibición R para la formulación de nanosuspensión de itraconazole en midazolam, se determina como: R= 1 +0.035(1.085/.27S)= 1.14. A partir de esta representación matemática, Sporano?® incrementará la concentración de midazolam mediante un factor significativo (2.35) comparado con un incremento insignificante originado por la formulación de nanosuspensión de (1.14). Por lo tanto, la concentración de itraconazole en una forma de nanosuspensión puede incrementarse para incrementar la eficacia, sin importar el incremento de la interacción fármaco-fármaco. Eiemplo 2 Este ejemplo ilustra la reducción de la interacción fármaco-fármaco con intraconazole en una formulación de suministro de fármaco modificada. Cuando se administra en forma concomitante con otros diversos fármacos y no de acuerdo con la presente invención, el intraconazole Sporano?® incrementa las concentraciones de plasma de ciertos fármacos. Estos fármacos incluyen anti-arrítmicos, (por ejemplo, digoxin, dofetilida, quinidina, disopiramida), anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina), antimicobacterianos (por ejemplo, rifabutin), anti-neoplásticos (por ejemplo, busulfan, doceta?el, alcaloidas vinca), anti-psicóticos (por ejemplo, pimozida), benzodidiazepinas (por ejemplo, alprazolam, diazepam, midazolam, o triazolam), bloqueadores de canal de calcio (por ejemplo, dihidropiridinas, verapamil), agentes de motilidad gastrointestinal (por ejemplo, cisaprida), inhibidores de co-a-reductasa HMG (por ejemplo, atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), hipoglucémicos orales, inhibidores de proteasa (por ejemplo idinavir, ritonavir, saquinavir), levacetilmetadol (levometadilo), alcaloides ergot, halofantrinas, alfentanil, buspirona, metilprednisolona, budesonida, de?ametasona, trimetrexato, warfarina, cilostazol, y cletripan. Los efectos secundarios asociados con esta interacción fármaco-fármaco incluyen, entre otras reacciones, eventos cardiovasculares severos, efectos hipnóticos y sedativos prolongados e isquemia cerebral. Por consiguiente, de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, la formulación de itraconazole de Sporanox® es modificada con el objeto de minimizar la interacción fármaco-fármaco con los fármacos descritos anteriormente. En forma más específica, el perfil farmacocinético, y en efecto, la interacción fármaco-fármaco entre itraconazole Sporano?® y cada uno de los fármacos descritos anteriormente se reduce utilizando diversos vehículos modificados para administración de itraconazole. En este ejemplo, el itraconazole en la forma de una nanosuspensión se administra en forma concomitante con digoxina con el objeto de reducir la interacción fármaco-fármaco. Otras administraciones concomitantes son con nanosuspensión de itraconazole y cada uno de los otros fármacos descritos anteriormente. Como alternativa, el itraconazole en la forma de nanopartículas, nanosuspensiones, emulsiones mícelas y liposomas tienen cada uno diversos rangos de disolución o liberación dentro de RES o MPS. Por consiguiente, el itraconazole se administra en la forma de cualesquiera de una emulsión, liposoma de micro-emulsión o mícela, se administra con forma concomitante, con los fármacos descritos anteriormente con el objeto de reducir la interacción fármaco-fármaco (por ejemplo, digoxin + microemulsión, emulsión, liposoma, o formas de mícela de itraconazole). Eiemplo 3 Este ejemplo se refiere a la reducción de una interacción fármaco-fármaco entre itraconazole Sporanox® y un componente farmacéutico en una formulación de administración de fármacos modificada. Cuando se administra el fármaco concomitante, no de acuerdo con la presente invención, ciertos fármacos incrementan las concentraciones de plasma de itraconazole. Estos fármacos incluyen antibióticos de macrólido (por ejemplo claritromicina, eritromicina) inhibidores de proteasa (indinavir, ritonavir). De acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción, la formulación de estos fármacos es modificada con el objeto de reducir la interacción fármaco-fármaco con itraconazole Sporano?®. En forma más específica, el perfil farmacocinético se altera utilizando diversos vehículos para administrar los fármacos antes descritos. En efecto, la interacción fármaco-fármaco entre itraconazole Sporano?® y cada uno de los fármacos descritos anteriormente en una forma de administración modificada, se reduce. Una nanosuspensión de claritromicina se administra en forma concomitante con itraconazole Sporano?® (en forma de solución) para reducir la interacción fármaco-fármaco entre ellos, cuando se compara con claritromicina en una forma de administración no modificada. En forma alternativa un fármaco descrito anteriormente en la forma de emulsiones, mícelas o liposomas se administra en forma concomitante con itraconazole Sporano?® con el objeto de reducir la interacción fármaco-fármaco. Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a ciertos aspectos ilustrativos, quedará entendido que la presente descripción no debe construirse en un sentido limitante. Más bien, se pueden realizar varios cambios y modificaciones a las modalidades ilustrativas, incluyendo varias combinaciones de aspectos específicos de los mismos, sin apartarse del espíritu real, características centrales y alcance de la presente invención, incluyendo las combinaciones de características que se describen de manera individual o se reivindican en la presente invención. Además, se podrá apreciar que cualesquiera cambios o modificaciones serán reconocidos por los e?pertos en la técnica, como un equivalente a uno o más elementos de las reivindicaciones que se encuentran a continuación, y deberá quedar cubierto a través de dichas reivindicaciones hasta el grado más amplio permitido por la ley.

Claims

lElVINDSCACDQNES

1. Una combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco dentro de un mamífero, en donde la combinación farmacéutica comprende: un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético en particular en el mamífero; y un segundo componente farmacéutico formulado para administración parenteral, siendo formulado el segundo componente farmacéutico de modo que el perfil farmacocinético de dicho segundo componente farmacéutico sea alterado de su perfil farmacocinético no alterado, en donde el perfil no alterado afecta sustancialmente el perfil farmacocinético particular del primer componente farmacéutico, de modo que el perfil farmacocinético alterado del segundo componente farmacéutico, no afecte sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico.

2. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico es insoluble.

3. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación del vehículo de administración del fármaco.

4. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesícula de lípidos, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

5. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico es fagocitado en el MPS del mamífero.

6. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico es administrado con una modificación de vehículo de administración de fármacos de mícelas, en donde el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico es alterado mediante su asociación con la mícela.

7. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación de vehículo de administración de fármaco de microemulsión, comprendiendo la microemulsión una división aceite/agua, en donde el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico es alterado mediante su formulación como una microemulsión con la división aceite/agua.

8. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación del vehículo de administración de fármaco, comprendiendo la emulsión una división aceite/agua en donde el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico es alterado mediante su formulación como una emulsión.

9. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco comprende además modificadores de superficie y el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico, es alterado a través de su asociación con modificadores de superficie.

10. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración de fármaco es una nanosuspensión de nanopartículas cristalinas.

11. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco es una nanosuspensión de nanopartículas amorfas.

12. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico es itraconazole.

13. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal co o se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque los perfiles fármacocinéticos del primer y segundos componentes farmacéuticos se miden mediante una variación de concentración en el plasma con el tiempo; y el segundo componente farmacéutico formulado, cuando se administra a un mamífero, tiene un perfil farmacocinético de variación de concentración en plasma con el tiempo diferente al perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico en un estado formulado no modificado durante el mismo período de tiempo, en donde la variación de la concentración de plasma diferente minimiza la interacción farmacocinética fármaco- fármaco entre el primer y segundos componentes farmacéuticos, en donde el primer y segundos componentes farmacéuticos residen en forma concurrente dentro del mamífero.

14. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico no alterado tiene una concentración de plasma pico en cierto punto durante un período de tiempo, y el segundo componente farmacéutico alterado tiene una concentración de plasma pico que ocurre en un diferente punto durante el mismo período de tiempo debido a su formulación modificada.

15. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico no alterado tiene una concentración de plasma pico, y el segundo componente farmacéutico alterado tiene una concentración de plasma pico la cual es menor que la concentración de plasma pico del segundo componente farmacéutico no alterado.

16. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el perfil farmacocinético de la variación de concentración con el tiempo del segundo componente farmacéutico está asociada con la fagocitosis del segundo componente farmacéutico mediante macrófagos en el MPS después de la administración al mamífero.

17. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque el primer componente farmacéutico tiene una concentración de plasma en cualquier punto en el tiempo determinado y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada tiene una concentración de plasma menor, a lo que podría tener en un estado formulado no modificado, para reducir de esta forma la concentración total de los componentes farmacéuticos en dicho punto en el tiempo determinado.

18. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la formulación determinada del segundo componente farmacéutico e?hibe una concentración de plasma promedio determinada durante un cierto período de tiempo cuando se administra en una dosis seleccionada, y en donde el segundo componente farmacéutico modificado e?hibe una concentración de plasma promedio inferior durante un período de tiempo más largo cuando se administra en la misma dosis seleccionada.

19. Un método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero, en donde el método comprende: administrar un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular en el mamífero; proporcionar un segundo componente farmacéutico, el segundo componente en una formulación determinada tiene un perfil farmacocinético particular en el mamífero, en donde el perfil farmacocinético en particular del segundo componente farmacéutico en la formulación determinada, afecta sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen concurrentemente dentro del mamífero; formular el segundo componente farmacéutico en una formulación modificada, en donde la formulación modificada cambia el perfil farmacocinético particular del segundo componente farmacéutico en un perfil farmacocinético alterado; y administrar la formulación modificada del segundo componente farmacéutico al mamífero en forma parenteral, en donde el perfil farmacocinético alterado del segundo componente tiene un efecto sustancialmente reducido, en comparación con el efecto del segundo componente farmacéutico de la formulación determinada, en el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico cuando el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico residen concurrentemente dentro del mamífero.

20. El método para minimizar la interacción fármaco- fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el perfil farmacocinético alterado del segundo componente no afecta sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico.

21. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico es insoluble.

22. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la formulación del segundo componente farmacéutico es modificada a través de una modificación de vehículo de administración de fármaco.

23. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesículas de lípidos, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

24. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el primer componente farmacéutico, cuando se administra al mamífero, tiene un perfil farmacocinético particular tal como se mide mediante la variación de concentración en plasma con el tiempo y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada, cuando se administra al mamífero, tiene un perfil farmacocinético tal como se mide a través de la variación de concentración en plasma en diferentes momentos desde el segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada durante el mismo período de tiempo, en donde la variación de concentración de plasma diferente minimiza la interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el primer y segundo componentes farmacéuticos, cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen concurrentemente dentro del mamífero.

25. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el primer componente farmacéutico tiene una concentración de plasma en cualquier punto en el tiempo determinado, y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada tiene una menor concentración en plasma, de lo que podría tener en un estado formulado no modificado, para reducir de esta forma la concentración total de los componentes farmacéuticos en el punto en el tiempo determinado.

26. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la formulación determinada del segundo componente farmacéutico e?hibe una concentración de plasma promedio determinada durante un cierto período de tiempo cuando se administra en una dosis seleccionada, y en donde el segundo componente farmacéutico modificado e?hibe una concentración en plasma promedio menor durante un período de tiempo más largo, cuando se administra en la misma dosis seleccionada.

27. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada tiene una concentración de plasma pico, y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada tiene una concentración de plasma pico la cual es menor a la concentración de plasma pico del segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada.

28. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el perfil farmacocinético de la variación de concentración con el tiempo del segundo componente farmacéutico en la formulación modificada, está asociado con la fagocitosis del segundo componente farmacéutico en la formulación modificada mediante macrófagos en el MPS después de la administración al mamífero.

29. Un método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero, en donde el método comprende: proporcionar un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular en el mamífero; proporcionar un segundo componente farmacéutico, el segundo componente en una formulación determinada tiene un perfil farmacocinético particular en el mamífero, en donde el perfil farmacocinético particular del segundo componente farmacéutico afecta sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen concurrentemente dentro del animal; formular el segundo componente farmacéutico en una formulación modificada, en donde la formulación modificada cambia el perfil farmacocinético particular del segundo componente farmacéutico en un perfil farmacocinético alterado; administrar el segundo componente farmacéutico modificado al mamífero en forma parenteral; y administrar el primer componente farmacéutico al mamífero, en donde el perfil farmacocinético de la formulación modificada del segundo componente farmacéutico, minimiza sustancialmente el efecto en el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico cuando el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico residen en forma concurrentemente dentro del mamífero.

30. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el perfil farmacocinético alterado del segundo componente no afecta sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico.

31. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico es insoluble.

32. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque la formulación del segundo componente farmacéutico se modifica a través de una modificación del vehículo de administración de fármaco.

33. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de. sólidos, co-solvente/solubilización, micelización, vesícula de lípidos, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

34. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada, cuando se administra al mamífero, tiene un perfil farmacocinético particular tal como se mide mediante la variación de concentración en plasma con el tiempo; y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada, cuando se administra al mamífero, tiene un perfil farmacocinético tal como se mide a través de la variación de concentración en plasma con el tiempo diferente al segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada durante el mismo período de tiempo, en donde la variación de concentración de plasma diferente minimiza la interacción fármaco-fármaco farmacocinética entre el primer y segundo componentes farmacéuticos cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen concurrentemente dentro del mamífero.

35. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el segundo Componente farmacéutico en la formulación no modificada tiene una concentración de plasma pico en cierto punto durante un período de tiempo, y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada tiene una concentración de plasma pico que ocurre en un diferente punto durante el mismo período de tiempo.

36. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada tiene una concentración de plasma pico, y el segundo componente farmacéutico en la formulación modificada tiene una concentración de plasma pico la cual es menor que la concentración de plasma pico del segundo componente farmacéutico en la formulación no modificada.

37. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el perfil farmacocinético de la variación de concentración con el tiempo del segundo componente farmacéutico en la formulación modificada está asociado con la fagocitosis del segundo componente farmacéutico en la formulación modificada mediante macrófagos en el MPS después de la administración al mamífero.

38. Una combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco dentro de un mamífero, en donde la combinación farmacéutica comprende: un primer componente farmacéutico que es metabolizado a través de un mecanismo de metabolización de fármaco en particular de acuerdo con una sincronización metabólica específica, y un segundo componente farmacéutico que es fagocitado en el MPS, siendo metabolizado el segundo componente farmacéutico a través de un mecanismo de metabolización de fármaco similar que el primer componente farmacéutico, en donde la fagocitosis del segundo componente farmacéutico da como resultado una sincronización metabólica la cual es diferente a la sincronización metabólica del primer componente farmacéutico, minimizando las sincronizaciones metabólicas diferentes la interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el primer y segundo componentes farmacéuticos, cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen concurrentemente dentro del mamífero.

39. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico es insoluble.

40. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación del vehículo de administración del fármaco.

41. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesícula de lípidos, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

42. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizada porque el mecanismo de metabolización de fármaco es una interacción con una especie en particular de enzimas de metabolización de fármacos.

43. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación de vehículo de administración de fármacos de microemulsión, en donde el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico es alterado por su asociación con la microemulsión.

44. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación del vehículo de administración de fármaco, caracterizada porque el perfil farmácocinético del segundo componente farmacéutico se altera a través de su asociación con la emulsión.

45. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco comprende además modificadores de superficie y el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico se altera a través de su asociación con modificadores de superficie.

46. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizada porque la modificación de vehículo de administración del fármaco es una nanosuspensión de nanopartículas.

47. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico es itraconazole.

48. Un método para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco en un mamífero, en donde el método comprende: administrar al mamífero un primer componente farmacéutico que es metabolizado a través de un mecanismo de metabolización de fármaco particular de acuerdo con una sincronización metabólica específica; proporcionar un segundo componente farmacéutico, el segundo componente en una formulación determinada, cuando se administra al mamífero, se metaboliza a través de un mecanismo de metabolización de fármaco similar y de acuerdo con una sincronización metabólica similar a la del primer componente farmacéutico; modificar la formulación del segundo componente farmacéutico, en donde la formulación modificada, cuando se administra al mamífero, origina que el segundo componente farmacéutico sea fagocitado en el MPS; y administrar la formulación modificada del segundo componente farmacéutico al mamífero en forma parenteral, en donde la fagocitosis de la formulación modificada del segundo componente farmacéutico da como resultado una sincronización metabólica la cual es diferente a la sincronización metabólica del segundo componente farmacéutico en el estado formulado no modificado, minimizando las sincronizaciones metabólicas diferentes la interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico, cuando el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico residen concurrentemente dentro del mamífero.

49. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico es insoluble.

50. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque la formulación del segundo componente farmacéutico es modificada a través de una modificación del vehículo de administración de fármaco.

51. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 50, caracterizado porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesícula de lípido, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

52. Un método para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco en un mamífero, en donde el método comprende: proporcionar un primer componente farmacéutico que es metabolizado por un mecanismo de metabolización de fármaco en particular de acuerdo con una sincronización metabólica específica; proporcionar un segundo componente farmacéutico, el segundo componente en una formulación determinada, cuando se administra al mamífero, es metabolizado a través de un mecanismo de metabolización de fármaco similar y de acuerdo con una sincronización metabólica similar a la del primer componente farmacéutico; modificar la formulación del segundo componente farmacéutico, en donde la formulación modificada, cuando se administra al mamífero, origina que el segundo componente farmacéutico sea fagocitado en el MPS; administrar en forma parenteral la formulación modificada del segundo componente farmacéutico al mamífero; y administrar al mamífero el primer componente farmacéutico, en donde la fagocitosis de la formulación modificada del segundo componente farmacéutico da como resultado una sincronización mefabólica la cual es diferente a la sincronización metabólica del segundo componente farmacéutico en el estado no modificado, minimizando las sincronizaciones metabólicas diferentes la interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre el primer componente farmacéutico y el segundo componente farmacéutico, cuando el primer y segundo componentes farmacéuticos residen concurrentemente dentro del mamífero.

53. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque el segundo componente farmacéutico es insoluble.

54. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque la formulación del segundo componente farmacéutico es modificada a través de una modificación de vehículo de administración de fármaco.

55. El método para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesícula de lípido, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

56. Una combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco dentro de un mamífero, en donde la combinación farmacéutica comprende: un primer componente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en anti-arrítmicos, anticonvuisivos, antimicobacterianos, anti-neoplásticos, anti-psicóticos, benzodidiazepinas, bloqueadores de canal de calcio, agentes de motilidad gastrointestinal, inhibidores de co-a-reductasa HMG, inmunosupresores, hipoglucémicos orales, inhibidores de proteasa, lavacetilmetadol, alcaloides ergot, halofantrinas, alfentanil, buspirona, metilprednisolona, budesonida, de?ametasona, trimetre?ato, warfarina, cilostazol, y cletripan, en donde el primer componente farmacéutico tiene un perfil farmacocinético particular en el mamífero; y un segundo componente farmacéutico de itraconazole formulado para administración parenteral, siendo formulado el segundo componente farmacéutico de itraconazole de modo que el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico de itraconazole sea alterado de su perfil farmacocinético no alterado, en donde el perfil no alterado afecta sustancialmente el perfil farmacocinético particular del primer componente farmacéutico, de modo que el perfil farmacocinético alterado del segundo componente farmacéutico de itraconazole no afecte sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico.

57. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción fármaco-fármaco en un mamífero tal como se describe en la reivindicación 56, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico de itraconazole se administra con una modificación del vehículo de administración de fármaco.

58. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesícula de lípido, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos.

59. Una combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco dentro de un mamífero, en donde la combinación farmacéutica comprende: un primer componente farmacéutico de itraconazole en forma de solución, en donde el primer componente farmacéutico de itraconazole tiene un perfil farmacocinético particular en el mamífero; y un segundo componente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en antibióticos de macrólido e inhibidores de proteasa formulados para administración parenteral, estando formulado el segundo componente farmacéutico de modo que el perfil farmacocinético del segundo componente farmacéutico sea alterado de su perfil farmacocinético no alterado, en donde el perfil no alterado afecta sustancialmente el perfil farmacocinético particular del primer componente farmacéutico de itraconazole, de modo que el perfil farmacocinético alterado del segundo componente farmacéutico no afecte sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico de itraconazole.

60. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco dentro de un mamífero tal como se describe en la reivindicación 59, caracterizada porque el segundo componente farmacéutico se administra con una modificación del vehículo de administración de fármaco.

61. La combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco tal como se describe en la reivindicación 60, caracterizada porque la modificación del vehículo de administración del fármaco se selecciona del grupo que consiste en nanopartículas, formación de sal, sistemas de transporte de sólidos, co-solvente/solubilización, micelación, vesícula de lípido, división aceite-agua, liposomas, microemulsiones, emulsiones y elaboración de compuestos. Se describe una combinación farmacéutica para minimizar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco, en donde la combinación farmacéutica incluye un primer componente farmacéutico que tiene un perfil farmacocinético particular en un mamífero, y un segundo componente farmacéutico formulado para administración parenteral que tiene un perfil farmacocinético alterado diferente al perfil farmacocinético no alterado del segundo componente farmacéutico, el cual puede interferir con el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico. Debido a su perfil farmacocinético alterado, el segundo componente farmacéutico no afecta sustancialmente el perfil farmacocinético del primer componente farmacéutico.