MXPA05003740A - Composiciones antifungicas de particular o solido para uso farmaceutico. - Google Patents

Composiciones antifungicas de particular o solido para uso farmaceutico.

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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones de agentes antifungicos con tamanos de particulas de sub-micras a micras, mas particularmente, la presente invencion se refiere a suspensiones acuosas de agentes antifungicos para uso farmaceutico.

Description

COMPOSICIONES ANTIFÚNGICAS DE PARTICULAR O SÓLIDO PARA USO FARMACÉUTICO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS: La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 10/246,802 presentada el 17 de Septiembre del 2002, (la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 10/035,821, presentada el 19 de Octubre del 2001), y una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 10/021,692 presentada el 12 de Diciembre del 2001, ambas de las cuales son continuaciones en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/953,979 presentada el 17 de Septiembre del 2001, la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/874,637 presentada el 5 de Junio del 2001, la cual reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Serie No. 60/258,160 presentada el 22 de Diciembre del 2000, Todas de las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia y son una parte de la misma. INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADO POR LA FEDERACIÓN: No aplicable.
Campo del invento La presente invención se refiere a composiciones de agentes antifúngicos. Más particularmente, la presente invención se refiere a suspensiones acuosas de agentes antifúngicos para uso farmacéutico. Antecedentes del Invento Es reconocido generalmente que en forma relativa a otros antimicrobianos, existe una carencia importante de fármacos antifúngicos efectivos para el tratamiento de enfermedades fúngicas sistémicas. Únicamente están aprobados 10 fármacos antifúngicos en los Estados Unidos para la terapia de infecciones fúngicas sistémicas. Los 5 fármacos antifúngicos, los cuales los más normalmente utilizados, son amfotericina B, flucitosina, cetoconazole, itraconazole y fluconazole. Los tres últimos compuestos, están todos en la categoría de triazole con respecto a la estructura molecular general mostrada en la figura 1. Un ejemplo de un agente antifúngico de triazole es itraconazole (figura 2). El itraconazole es efectivo contra micosis sistémica, particularmente aspergilosis y candidiasis. Se han preparado nuevas preparaciones orales e intravenosas de itraconazole, con el objeto de superar los problemas de biodisponibilidad asociados con una carencia de solubilidad. Por ejemplo, la biodisponibilidad del itraconazole se incrementa cuando se formula en hidroxipropil-beta-ciclodextrina, un oligosacárido transportador que forma un complejo de inclusión con el fármaco, incrementando de este modo su solubilidad acuosa.
La preparación comercial es conocida con el nombre ® comercial de Inyección SPORANOX y fue originada por JANSSEN PHARMACEUTICA PRODUCTS, L.P. El fármaco se fabrica normalmente en Abbott Labs y es distribuido por Ortho Biotech, Inc. El itraconazole intravenoso puede ser útil en situaciones clínicas seleccionadas. Los ejemplos son acloridria en pacientes con SIDA, una incapacidad de absorber en forma efectiva los medicamentos orales debido a tratamientos concurrentes con otros fármacos, y en pacientes con cuidados intensivos, los cuales no pueden tomar medicamentos orales. El producto comercial normal, Inyecciones SPORANOX , está disponible en frascos de vidrio de 25 mL que contienen 250 mg de itraconazole, con 10 g de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (referenciado como "HPBCD"). Estos frascos se diluyen antes de su uso en 50 mL de 0.9% de solución salina. Las concentraciones de ciclodextrina resultantes exceden el 10% (p/v) en el producto reconstituido. Aunque el HPBCD ha sido considerado tradicionalmente como seguro para inyección, ia altas concentraciones, tales como 10%, han sido reportadas en modelos animales como inductoras de cambios significativos en los tejidos endoteliales (Duncker G.; Reichelt J., Effects of the pharmaceutical cosolvent hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on porcine corneal endothelium. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology (Alemania) 1998, 236/5, 380-389). Con frecuencia se utilizan otros excipientes para formular fármacos solubles en agua en forma deficiente para ® inyección intravenosa. Por ejemplo, paclitaxel (Taxol , producido por Bristol-Myers Squibb) contiene 52.7% (p/v) de Cremophor® E L (aceite de castor polioxietilado) y 49.7% v/v de alcohol deshidratado, USP. La administración de Cremophor® EL puede conducir a reacciones de hipersensibilidad no deseadas (Volcheck, G.W., Van Dellen, R. G. Anaphylaxis to intravenous cyclosporine and tolerance to oral cyclosporine: case report and review. Annals of Allergy, Asthma, and immunology, 1998, 80, 159-163; Singla A.K.; Garg A.; AggarwaI D., Paclitaxel and its formulations. International Journal of Pharmaceutics, 2002, 235/ 1-2, 179-192). Debido a los aspectos de toxicidad potenciales asociados con los agentes de solubilización, existe la necesidad de formulaciones con niveles minimizados de solubilizador, y en los cuales se pueda lograr una carga de fármaco superior sin la dependencia total de aditivos que pueden originar reacciones adversas.
Los fármacos que son deficientemente solubles o insolubles en agua, proporcionan desafíos en cuanto a su administración. Estos agentes farmacéuticos pueden tener beneficios significativos cuando se formulan en la forma de una suspensión estable de partículas con tamaños de sub-micras a mieras. El control preciso del tamaño de la partícula es esencial para un uso seguro y eficaz de estas formulaciones. La capacidad de adaptación para uso farmacéutico incluye un tamaño de partícula pequeño (<50 µp?), baja toxicidad (que procede de los componentes de la formulación o solventes residuales tóxicos) y una biodisponibilidad de las partículas del fármaco después de la administración. Un método para administrar un fármaco insoluble se describe en la Patente Norteamericana No. 2,745,785. Esta patente describe un método para preparar cristales de penicilina G adecuados para administración parenteral. El método incluye el paso de recristalizar la penicilina G a partir de una solución de formamida, agregando agua para reducir la solubilidad de la penicilina G. La Patente '785 proporciona en forma adicional el hecho de que las partículas de penicilina G pueden ser recubiertas con agentes de "humectación, tales como lecitina, o emulsificadores, agentes de superficie activa y de eliminación de espuma, o ésteres de ácido graso superiores parciales de sorbitano o derivados de polioxialquileno de los mismos, o alcoholes de poliéter de alquil arilo o sales de los mismos. La Patente '785 describe además la micronización de la penicilina G, con una ráfaga de aire bajo presión para formar cristales, los cuales fluctúan en tamaño de aproximadamente 5 a 20 mieras. En la Patente Norteamericana 5,118,528 se describe otro método, y describe un proceso para preparar nanopartículas. El proceso incluye los pasos de: (1) preparar una fase líquida de una sustancia en un solvente o una mezcla de solventes a los cuales se puede agregar uno o más tensoactivos; (2) preparar una segunda fase líquida de un no solvente o una mezcla de no solventes, en donde el no solvente es mezclable con el solvente o mezcla de solventes de la sustancia; (3) agregar juntas las soluciones de (1) y (2) con agitación; y (4) eliminar los solventes no deseados para producir una suspensión coloidal de nanopartículas. La Patente '528 describe la producción de partículas de la sustancia más pequeñas a 500 nm, sin el suministro de energía. En particular, la Patente '528 manifiesta que no es recomendable utilizar equipo de alta potencia, tal como sonicadores y homogeneizadores. La Patente Norteamericana No. 4,826,689 describe un método para elaborar partículas de tamaño uniforme a partir de fármacos insolubles en agua u otros compuestos orgánicos. Primero, se disuelve el compuesto orgánico sólido adecuado en un solvente orgánico, y la solución puede ser diluida con un no solvente. Posteriormente, se infusiona un líquido de precipitación acuosa, precipitando partículas no agregadas con un diámetro promedio sustancialmente uniforme. Posteriormente las partículas se separan del solvente orgánico. Dependiendo del compuesto orgánico y del tamaño de partícula deseado, se pueden variar los parámetros de temperatura, la proporción de no solvente a solvente orgánico, rango de infusión, rango de agitación y volumen, de acuerdo con la presente invención. La Patente '689 describe este proceso que forma un fármaco en un estado metaestable, el cual es termodinámicamente inestable y el cual se convierte eventualmente a un estado cristalino más estable. La Patente '689 describe el atrapamiento del fármaco en un estado metaestable en el cual la energía libre está entre la de la solución del fármaco de partida y la forma cristalina estable. La Patente '689 describe la utilización de inhibidores de cristalización (por ejemplo, polivinilpirrolidiona) y agentes de superficie-activa (por ejemplo, poli(oxietileno)-co-(oxipropileno)) para convertir el precipitado lo suficientemente estable para ser aislado mediante centrifugación, filtración de membranas u osmosis inversa. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,091,188; 5,091,187 y 4,725,442, describen (a) ya sea el recubrimiento de partículas pequeñas del fármaco con fosfolípidos naturales o sintéticos o (b) la disolución del fármaco en un vehículo lipofílico adecuado y la formación de una emulsión estabilizada con fosfolípidos naturales o semi sintéticos. Otro método para proporcionar fármacos insolubles para uso farmacéutico, se describe en la Patente Norteamericana No. 5,145,684. La Patente '684 describe que el molido con humedad de un fármaco insoluble en la presencia de un modificador de superficie, proporciona una partícula de fármaco que tiene un tamaño de partícula efectivo promedio menor a 400 nm. La Patente '684 hace énfasis en el deseo de no utilizar cualesquiera solventes en su proceso. La Patente '684 describe que el modificador de superficie es absorbido en la superficie de la partícula del fármaco en una cantidad suficiente para evitar la aglomeración en partículas más grandes. En la Patente Norteamericana No. 5,922,355 se describe aún otro intento de proporcionar fármacos insolubles para uso farmacéutico. La Patente '355 describe el suministro de partículas con tamaño de sub-micras de fármacos insolubles utilizando una combinación de modificadores de la superficie y un fosfolípido seguido de la reducción de tamaño de partícula utilizando técnicas tales como sonicación, homogeinización, molidos, microfluidización, precipitación o recristalización.
La Patente Norteamericana No. 5,780,062 describe un método para preparar partículas pequeñas de fármacos insolubles mediante (1) disolución del fármaco en un primer solvente mezclable en agua; (2) preparar una segunda solución de un polímero y un amfifilio en un segundo solvente acuoso en el cual el fármaco es substancialmente insoluble, por lo cual se forma un complejo de polímero/amfifilio; y (3) mezclar las soluciones del primero y segundo pasos para precipitar un agregado del fármaco y un complejo de polímero/amfifilio. La Patente Norteamericana No. 5,858,410 describe una nanosuspensión farmacéutica adecuada para uso farmacéutico. La Patente '410 describe someter al menos un compuesto sólido terapéuticamente activo disperso en un solvente en homogeinización a alta presión en un homogeinizador de brecha-pistón para formar partículas que tengan un diámetro promedio, determinado mediante espectroscopia de correlación de fotones (PCS) de 10 nm a 1000 nm, siendo la proporción de partículas mayores a 5 µ?t? en la población total menor a 0.1% (la distribución del número se determina con un contador Coulter), y la conversión previa a un estado de fusión, en donde el compuesto activo es sólido a temperatura ambiente, y es insoluble, únicamente ligeramente soluble o moderadamente soluble en solventes de agua, de medio acuoso y/o orgánicos. Los ejemplos en la Patente '410 describen el molido a chorro antes de la homogeinización. La Patente Norteamericana No. 4,997,454 describe un método para elaborar partículas con tamaño uniforme procedentes de compuestos sólidos. El método de la Patente '454 incluye los pasos de disolver el compuesto sólido en un solvente adecuado seguido de la infusión precipitando el líquido, precipitando de este modo las partículas no agregadas con un diámetro promedio substancialmente uniforme. Posteriormente las partículas se separan del solvente. La patente '454 no promueve la formación de partículas en un estado cristalino debido a que durante el procedimiento de precipitación el cristal se puede disolver y recristalizar, ampliando de este modo el rango de distribución del tamaño de la partícula. La Patente '454 promueve, durante el procedimiento de precipitación, el atrapamiento de las partículas en un estado de partícula metaestable. La Patente Norteamericana No. 5,605,785 describe un proceso para formar dispersiones amorfas de compuestos fotográficamente útiles. El proceso de formar dispersiones amorfas incluye cualquier proceso de emulsificación conocido que produzca una fase dispersa que tenga particulados amorfos. La Patente Norteamericana No. 6,245,349 describe composiciones de administración de fármacos concentrados de agentes antifúngicos formulados con un componente de fosfolípidos, un componente seleccionado de propilén glicol o ciertos compuestos de polietilén glicol, un tensoactivo de equilibrio hidrofílico-lipofílico superior (HLB) y el componente del fármaco, con agua y/o un componente de aceite opcional. Las composiciones de administración de fármaco concentrado pueden diluirse con un fluido acuoso, para formar una composición de micro emulsión de aceite en agua. Sumario del Invento La presente invención se refiere a composiciones de suspensión acuosa de partículas con tamaños de sub-micras a mieras, de un agente antifúngico cubierto con uno o más tensoactivos. Las partículas de agente antifúngico deben tener un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a aproximadamente 50 pm de diámetro, tal como se determina a través de la exploración de luz (HORIBA) mediante medidas microscópicas. Más preferentemente, las partículas deben ser menores a aproximadamente 7 pm, incluso más preferentemente, menores a aproximadamente 2 pm e incluso más preferentemente menores a aproximadamente 400 nm, y lo más preferentemente menores a aproximadamente 100 nm o cualquier rango o combinación de rangos dentro de éstos. En una modalidad de la presente invención, el agente antifúngico es un agente antifúngico de triazoles. En otra modalidad de la presente invención, el agente antifúngico de triazole es seleccionado de itraconazole, cetoconazole, miconazole, fluconazole, ravuconazole, voriconazole, saperconazole, eberconazole, genaconazole y posaconazole. En una modalidad preferida de la presente invención, el agente antifúngico es itraconazole. En una modalidad preferida, la composición es adecuada para uso farmacéutico. Los tensoactivos adecuados para recubrir las partículas de la presente invención, pueden ser seleccionados de tensoactivos iónicos, tensoactivos no iónicos, tensoactivos biológicamente derivados o aminoácidos y sus derivados. Un tensoactivo iónico preferido es una sal biliar, y una sal biliar preferida es desoxicolato. Un tensoactivo no iónico preferido es un polialcoxiéter, y un polialcoxiéter preferido es Poloxamer 188. Otro tensoactivo no iónico preferido es Solutol HS 15 (polietilén-660-hidroxiestearato). Aún otro tensoactivo no iónico preferido es hidroxietilalmidón. Un tensoactivo biológicamente derivado preferido es albúmina. En una modalidad preferida, las partículas de la presente invención se suspenden en un medio acuoso que tiene en forma adicional un agente de ajuste de pH. Los agentes de ajuste de pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, regulador tris, fosfato, acetato, lactato, THAM (tris(hidroximetil)aminometano), meglumina (N- metilglucosamina), citrato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y aminoácidos tales como glicina, arginina, licina, alanina y leucina. El medio acuoso también puede incluir un agente de ajuste de presión osmótico, tal como pero sin limitarse glicerina, un monosacárido tal como dextrosa, y alcoholes de azúcar tales como manitol y sorbitol. En otra modalidad de la presente invención, el agente antifúngico se encuentra en una cantidad preferentemente de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% por peso por volumen (p/v), más preferentemente de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 30% p/v y lo más preferentemente desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% p/v. Aún en otra modalidad, los tensoactivos se encuentran en una cantidad preferentemente de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% p/v, más preferentemente de aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 5%, y lo más preferentemente desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% p/v. En una modalidad de la presente invención, se elimina el medio acuoso de la composición para formar partículas secas, las cuales posteriormente pueden ser reformuladas para una forma de dosificación farmacéutica aceptable. En otra modalidad, la composición de suspensión acuosa está congelada.
En una modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de partículas de itraconazole con tamaños de sub-micras a mieras que se encuentran del 0.01 al 50% p/v, las partículas se recubren con del 0.001 a 5% p/v de una sal biliar (por ejemplo, desoxicolato) y del 0.001 al 5% p/v de polialcoxiéter (por ejemplo, Poloxamer 188), y se agrega glicerina para ajustar la presión osmótica de la formulación. En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de itraconazole que se encuentra desde aproximadamente 0.01 hasta el 50% p/v, las partículas están recubiertas con de aproximadamente 0.001 al 5% p/v de una sal biliar (por ejemplo, desoxicolato) y del 0.001 al 5% de polietilén-660-hidroxiestearato (p/v), y se agrega glicerina para ajustar la presión osmótica de la formulación. En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de itraconazole que se encuentra desde aproximadamente el 0.01 hasta aproximadamente el 50% p/v, las partículas están recubiertas con aproximadamente 0.001 a 5% de polietilén-660-hidroxiestearato (p/v), y se agrega glicerina para ajustar la presión osmótica de la formulación. Aún en otra modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de itraconazole que se encuentra del 0.01 al 50% p/v, las partículas están recubiertas con de aproximadamente 0.001 al 5% de albúmina (p/v). En una modalidad preferida adicional, la composición de la presente invención se prepara mediante un método de microprecipitación el cual incluye los pasos de: (i) disolver el agente antifúngico en un primer solvente mezclado en agua para formar una solución; (ii) mezclar la solución con un segundo solvente el cual es acuoso para definir una suspensión previa; y (iii) agregar energía a la suspensión previa para formar partículas que tengan un tamaño de partícula promedio efectivo menor a 50 µ??; más preferentemente menor a aproximadamente 7 µ??, incluso más preferentemente menor a 2 µ?? e incluso más preferentemente menor a 400 nm, y lo más preferentemente menor a aproximadamente 100 nm o cualquier rango o combinación de rangos que estén dentro de éstos, en donde la solubilidad del agente antifúngico, es mayor en el primer solvente que en el segundo solvente, y el primer solvente o el segundo solvente comprenden uno o más tensoacíivos seleccionados del grupo que consiste de: tensoactivos no iónicos, tensoactivos iónicos, tensoactivos biológicamente derivados y aminoácidos y sus derivados. Estos y otros aspectos y atributos de la presente invención, serán descritos con referencia a los dibujos que se encuentran a continuación y a la especificación que los acompaña. Breve Descripción de los Dibujos: La figura 1, es la estructura molecular general de un agente antifúngico de triazole; La figura 2, es la estructura molecular de itraconazole; La figura 3, es un diagrama esquemático del Método A del proceso de microprecipitación que se utiliza en la presente invención para preparar la suspensión; La figura 4, es un diagrama esquemático del Método B. del proceso de microprecipitación que se utiliza en la presente invención para preparar la suspensión; La figura 5 es una gráfica que compara las farmacocinéticas de SPORANOX® con la suspensión de itraconazole de la Formulación 1 de la presente invención, en donde ITC = concentración de plasma de itraconazole medido después de una inyección de bolo de la Formulación 1 (80 mg/kg), ITC-OH = concentración de plasma de metabolito primario, hidroxi-itraconazole medido después de la inyección de bolo de la Formulación 1 (80 mg/kg), Total = concentración combinada de itraconazole e hidroxi-itraconazole (ITC + ITC-OH) medido después de la inyección de bolo de la Fórmula 1 (80 mg/kg), Sporanox-ITC = concentración de plasma de itraconazole medido después de la inyección de bolo de 20 mg/kg de Sporanox IV, Sporanox-ITC-OH = concentración de plasma de metabolito primario, hidroxi-itraconazole, medido después de la inyección de bolo de 20 mg/kg de Sporanox IV, Sporanox - Total = concentración combinada de itraconazole e hidroxi-itraconazole (ITC + ITC-OH) medido después de la inyección de bolo de 20 mg/kg de Sporanox IV; La figura 6, es una gráfica que compara el peso corporal promedio y los datos del conteo de colonia de C. albicans para tratamientos con SPORANOX® (panel superior) y Formulación 1 (panel superior); La figura 7 es una gráfica que muestra la distribución de itraconazole (1-ITC) y su hidroxi-itraconazole de metabolito (1-ITC-OH) en el riñon, después de la administración de varias dosis de la formulación de suspensión (Formulación 1) de itraconazole (los números a un lado de cada punto de datos señalan los conteos de colonias fúngicas encontrados en el riñon asociadas con la suspensión de la dosis representada por el punto de datos); La figura 8 es una gráfica que muestra los conteos fúngicos en el riñon, los cuales disminuyen con el surgimiento de niveles de itraconazole en el riñon. (Clave: S = SPORANOX, N = nanosuspensión de Formulación 1). Descripción Detallada del Invento Aunque la presente invención es susceptible a la modalidad en muchas formas diferentes, en los dibujos se muestran y se describirán con mayor detalle en la presente invención, las modalidades específicas de la misma con el entendimiento de que la presente descripción será considerada como una ejemplificación de los principios de la presente invención y no pretende limitar a la misma a las modalidades específicas ilustradas. La presente invención se refiere a una composición antifúngica que comprende una suspensión acuosa de partículas con tamaño de sub-micras a mieras del agente antifúnglco recubierta con uno o más tensoactivos. Las partículas del agente antifúngico deben tener un tamaño de partícula pesado por volumen menor a aproximadamente 50 pm de diámetro, tal como se determina mediante la scattering de luz (HORIBA), o a través de medidas microscópicas. Más preferentemente, las partículas deben tener un tamaño menor a aproximadamente 7 pm, más preferentemente menor a aproximadamente 2 pm, incluso más preferentemente menor a aproximadamente 400 nm, e incluso más preferentemente menor a aproximadamente 20 nm y lo más preferentemente menor a aproximadamente 100 nm o cualquier rango o combinación de rangos dentro de los mismos. El agente antifúngico es preferentemente un compuesto orgánico deficientemente soluble en agua. Lo que se entiende por la frase "deficientemente soluble en agua" es que la solubilidad en agua del compuesto es menor a 10 mg/ml, y preferentemente, menor a 1 mg/ml. Una clase preferida de agente antifúngico son los agentes antifúngicos de triazole que tienen una estructura molecular general tal como se muestra en la figura 1. Los ejemplos de agentes antifúngicos de triazole incluyen, pero no se limitan a, itraconazole, cetoconazole, miconazole, gluconazole, ravuconazole, voriconazole, saperconazole, eberconazole, genaconazole, y posaconazole. Un agente antifúngico preferido de la presente invención, es itraconazole. La estructura molecular de itraconazole se muestra en la figura 2. La presente invención es adecuada para uso farmacéutico. Las composiciones pueden administrarse a través de diversas rutas. Las rutas de administración preferidas son parenterales y orales. Los modos de administración parenteral incluyen inyección intravenosa, intra-arterial, intratecal, intraperitoneal, intraocular, intra-articular, intramuscular, subcutánea y similares. La presente invención también se puede administrar a través de otras rutas que incluyen administración oral, bucal, periodontal, rectal, nasal, pulmonar, transdérmica o tópica. En una modalidad de la presente invención, se elimina el medio acuoso de la composición para formar partículas secas. El método para eliminar el medio acuoso puede ser cualquier método conocido en la técnica. Un ejemplo es evaporación. Otro ejemplo es secado por congelación o liofilización. Posteriormente las partículas secas pueden ser formuladas en cualquier forma física aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, soluciones, tabletas, cápsulas, suspensiones, cremas, lociones, emulsiones, aerosoles, polvos, incorporación en aparatos de depósito o de matriz para la liberación sostenida (tal como implantes o parches transdérmicos) y similares. Las rutas de administración de estas formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, administraciones parenterales, orales, bucales, periodontales, rectales, nasales, pulmonares, transdérmicas y tópicas. Además, el agente farmacéutico activo puede administrarse utilizando formulaciones de liberación controlada o sostenida, la incorporación en aparatos de administración tales como aparatos implantables y parches transdérmicos. El fármaco puede ser formulado para administración sistémica o para dirección específica al tejido y/o receptor. La suspensión acuosa de la presente invención también puede ser congelada para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento. La congelación de una suspensión acuosa para mejorar la estabilidad, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente asignada y también pendiente Serie No. 60/347,548, la cual está incorporada a la presente invención como referencia y forma parte de la misma. En una modalidad de la presente invención, el agente antifúngico está presente en una cantidad preferentemente desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% en peso a volumen (p/v), más preferentemente de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 30% p/v, y lo más preferentemente de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% p/. Los tensoactivos adecuados para el recubrimiento de partículas en la presente invención, puede ser seleccionados de tensoactivos Iónicos, tensoactivos no iónicos, tensoactivos biológicamente derivados aminoácidos y sus derivados. Los tensoactivos iónicos pueden ser aniónicos o catiónicos. Los tensoactivos aniónicos adecuados incluyen pero no se limitan a: laurato de potasio, sulfato laurllo de sodio, dodecilsulfato de sodio, sulfatos de polioxietlleno de alquilo, alginato de sodio, sulfosucclnato de dioctllo de sodio, esteres de g I i ce r i lo , carboxlmetilcelulosa de sodio, ácido cólico y otros ácidos biliares (por ejemplo, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico) y las sales de los mismos (por ejemplo, desoxicolato de sodio, etc.). Los tensoactivos catiónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de laurlldimetllbencllamonio, clorhidratos de carnltina de acilo, o haluros de piridinio de alquilo. Los tensoactivos no iónicos adecuados incluyen: éteres de alcohol graso de polietileno (Macrogol y Brij), ésteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno (polisorbatos), ésteres de ácido graso de polioxietileno (Myrj), ésteres de sorbitán (Span), monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, alcohol cetílico, ácido cetoestearílico, alcohol estearílico, alcoholes de poliéter de alquiladlo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros), polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos incluyendo almidón y derivados de almidón, tales como, hidroxietilalmidón (HES), alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona. En una forma preferida de la presente invención, el tensoactivo no iónico es copolímero de polioxietileno y polioxipropileno y preferentemente un copolímero de bloque de propilenglicol y etilenglicol. Dichos polímeros se venden con el nombre comercial de POLOXAMER algunas veces referidos como PLURONIC®, y son vendidos por diversos proveedores incluyendo Spectrum Chemical and Ruger. Entre los ésteres de ácido graso de polioxietileno están incluidos aquéllos que tienen cadenas alquilo cortas. Un ejemplo de dicho tensoactivo ES SOLUTOL® HS 15, polletileno-660-hldroxiestearato, fabricado por BASF Aktiengesellschaft. Los tensoactivos biológicamente derivados adecuados incluyen moléculas tales como albúmina, caseína, heparina, hirudina, u otras proteínas y polisacáridos adecuados. Otros tensoactivos adecuados incluyen cualesquiera aminoácidos tales como leucina, alanina, valina, ¡soleucina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, metionina, fenilalanina, o cualesquiera derivados de estos aminoácidos tales como, por ejemplo, derivados de amida o éster y polipéptidos formados a partir de estos aminoácidos. Un tensoactivo iónico preferido es una sal biliar, y una sal biliar preferida es desoxieolato. Un tensoactivo no iónico preferido es polialcoxiéter y un polialcoxiéter preferido es poloxámero 188. Otro tensoactivo no iónico preferido es Solutol HS 15 (polietileno-660-hidroxiestearato). Aún otro tensoactivo no iónico preferido es hidroxietilalmidón. Un tensoactivo biológicamente derivado preferido es albúmina. En otra modalidad de la presente invención, los tensoactivos se encuentran en una cantidad preferentemente desde aproximadamente 0.001% hasta 5% p/v, más preferentemente desde aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 5% p/v y lo más preferentemente desde aproximadamente 0.01% hasta 5% p/v. En una modalidad preferida de la presente invención, las partículas se suspenden en un medio acuoso que Incluye además un agente de ajuste de pH. Los agentes de ajuste de pH incluyen, pero no se limitan a, regulador tris, fosfato, acetato, lactato, THAM (tris(hidroximetil)aminometano), meglumina (N-metilglucosamina), citrato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, y aminoácidos tales como glicina, arginina, Iisina, alanina, y leucina. El medio acuoso puede incluir además un agente de ajuste de presión osmótico, tal como pero sin limitarse a glicerina, un monosacárido tal como dextrosa, y alcoholes de azúcar tales como manitol y sorbitol.
En una modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de partículas de itraconazole que se encuentran presentes en un rango de 0.01 a 50% p/, las partículas están recubiertas con de 0.001 a 5% p/v de una sal biliar (por ejemplo, desoxicolato) y del 0.001 al 5% p/v de polialcoxiéter (por ejemplo, Poloxámero 188), y se agrega glicerina para ajustar la presión osmótica de la formulación. En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de partículas de itraconazole que se encuentran en un rango de aproximadamente 0.01 a 50% p/v, las partículas se recubren con de aproximadamente 0.001 a 5% p/v de una sal biliar (por ejemplo, desoxicolato), y del 0.001 a 5% polietileno-660-hidroxiestearato p/v, y se agrega glicerina para ajustar la presión osmótica de la formulación. En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de itraconazole que se encuentra en un rango de aproximadamente 0.01 a 50% p/v, las partículas se recubren con de aproximadamente 0.001 a 5% polietileno-660-hidroxiestearato p/v, y se agrega glicerina para ajustar la presión osmótica de la formulación. En aún otra modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende una suspensión acuosa de itraconazole que se encuentra en un rango de 0.01 a 50% p/v, las partículas se recubren con de aproximadamente 0.001 a 5% de albúmina p/v. El método para preparar la suspensión en la presente invención, se describe en las Solicitudes de Patente Norteamericana comúnmente asignadas y también pendientes Series Nos. 09/874,499; 09/874,799; 09/874,637; y 10/021,692; las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia y forman parte de la misma. A continuación se encuentra un procedimiento para preparar la suspensión en la práctica de la presente invención. Los procesos pueden ser separados en tres categorías generales. Cada una de las categorías de los procesos comparten los pasos de: (1) disolver un agente antifúngico en un primer solvente orgánico mezclable en agua para crear la primera solución; (2) mezclar la primera solución con un segundo solvente de agua para precipitar el agente antifúngico para crear una suspensión previa; y (3) agregar energía a la suspensión previa en la forma de un mezclado de corte superior o calentamiento para proporcionar una forma estable del agente antifungico que tiene los rangos de tamaño deseados definidos anteriormente. Las tres categorías de procesos se distinguen con base en las propiedades físicas del agente antifungico, tal como se determina a través de estudios de difracción de rayos X, estudios de calorimetría de exploración diferencial (DSC) u otro estudio adecuado llevado a cabo antes del paso de adición de energía y después del paso de adición de energía. En la primera categoría del proceso, antes del paso de adición de energía, el agente antifungico en la suspensión previa toma una forma amorfa, una forma semicristalina o una forma líquida súper enfriada y tiene un tamaño de partícula efectiva promedio. Después del paso de adición de energía, el agente antifúngico está en forma cristalina que tiene un tamaño de partícula efectivo promedio esencialmente igual al de la suspensión previa (por ejemplo, desde menos de aproximadamente 50 µ?t?). En la segunda categoría del proceso, antes del paso de adición de energía, el agente antifúngico está en una forma cristalina y tiene un tamaño de partícula promedio efectiva. Después del paso de adición de energía, el agente antifúngico está en una forma cristalina que tiene esencialmente el mismo tamaño de partícula promedio efectiva tal como antes del paso de adición de energía, aunque es menos probable que los cristales se agreguen después del paso de adición de energía. La tendencia deisminuísa de que el compuesto orgánico se agregue, se observa mediante dispersión dinámica de luz láser y microscopio de luz. En la tercera categoría de proceso, antes del paso de adición de energía, el agente antifúngico está en una forma cristalina que es friable y tiene un tamaño de partícula promedio efectivo. Lo que se entiende por el término "friable" es que las partículas son frágiles y es más fácil que se rompan en partículas más pequeñas. Después del paso de adición de energía, el compuesto orgánico está en una forma cristalina que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor al de los cristales de la suspensión previa. Al tomar los pasos necesarios para poner el compuesto orgánico en una forma cristalina que sea friable, se puede llevar a cabo en forma más rápida y eficiente el paso de adición de energía subsecuente, cuando se compara con un compuesto orgánico en una morfología cristalina menos friable. El paso de adición de energía se puede llevar a cabo en cualquier modo en donde la suspensión previa se exponga a cavitación, corte y fuerzas de impacto. En una forma preferida de la presente invención, el paso de adición de energía es un paso de endurecimiento. El endurecimiento se define en la presente invención como el proceso de convertir la materia que es termodinámicamente inestable en una forma más estable, a través de una sola aplicación, o aplicaciones repetidas de energía (calor directo o tensión mecánica) seguido del relajamiento térmico. Esta disminución de energía puede lograrse mediante la conversión de la forma sólida de una estructura de celosía menos ordenada a más ordenada. Como alternativa, esta estabilización puede ocurrir reordenando las moléculas de tensoactivo en la ¡nterfase sólido-líquido. Estas tres categorías del proceso se describirán por separado más adelante. Sin embargo, se debe observar que las condiciones del proceso tales como elección de tensoactivos o combinación de tensoactivos, cantidad de tensoactivo utilizado, temperatura de reacción, rango de mezclado de soluciones, rango de precipitación y similares, pueden ser seleccionadas para permitir que cualquier fármaco sea procesado bajo cualesquiera de las categorías que se describirán más adelante. La primera categoría del proceso, así como la segunda y tercera categorías del proceso, se pueden dividir adicionalmente en dos subcategorías, método A y B, que se muestran en diagrama en la figura 3 y en la figura 4, respectivamente. El primer solvente de acuerdo con la presente invención, es un solvente o mezcla de solventes en los cuales el agente antifúngico de interés es relativamente soluble y el cual se puede mezclar con el segundo solvente. Los ejemplos de dichos solventes incluyen pero no se limitan a: polivinilpirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona (también denominada N-metil-2-pirrolidona), 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, glicerol, butilenglicol (butanodiol), etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y di-acilados (tal como caprilato de glicerilo), ¡sosorbide de dimetilo, acetona, dimetilformamida, 1,4-dioxano, polietilenglicol (por ejemplo, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), ésteres de polietilenglicol (ejemplos tales como dilaurato PEG-4, dilaurato PEG-20, isoestearato PEG-6, palmitoestearato PEG-8, palmitoestearato PEG-150), sorbitanos de polietilenglicol (tal como isoestearato de sorbitano PEG-20), éteres de monoalquilo de polietilenglicol (ejemplos tales como éter de dimetilo PEG-3, éter de dimetilo PEG-4), polipropilenglicol (PPG), alginato de polipropileno, butanodiol PPG-10, éter metiiglucosa PPG-10, éter de metilglucosa PPG-20, éter de estearilo PPG-15, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol. Método A En el Método A (ver figura 3), el agente antifúngico se disuelve primero en el primer solvente para crear la primera solución. El agente antifúngico puede agregarse desde aproximadamente 0.01% (p/v) hasta aproximadamente 50% (p/v) dependiendo de la solubilidad del agente antifúngico en el primer solvente. Puede ser necesario el calentamiento del concentrado a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 100°C, para asegurar la disolución total del agente antifúngico en el primer solvente. Se proporciona una segunda solución acuosa con uno o más tensoactivos agregados a la misma. Los tensoactivos pueden ser seleccionados de un tensoactivo iónico, un tensoactivo no iónico o un tensoactivo biológicamente derivado, tal como se estableció anteriormente. También puede ser deseable agregar un agente de ajuste de pH a la segunda solución, tal como hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, regulador tris o citrato, acetato, lactato, meglumina o similares. La segunda solución debe tener un pH dentro del rango desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11. En una forma preferida de la presente invención, e método para preparar las partículas con tamaños de sub-micras de un agente antifúngico, incluye los pasos de agregar la primera solución a la segunda solución. El rango de adición depende del tamaño del lote, y las cinéticas de precipitación del agente antifúngico. Normalmente, para un proceso de laboratorio de pequeña escala (preparación de 1 litro), el rango de adición es desde aproximadamente 0.05 ce por minuto hasta aproximadamente 10 ce por minuto. Durante la adición, las soluciones deben estar bajo agitación constante. Se ha observado utilizando microscopio de luz, que se forman partículas amorfas, sólidos semicristalinos o un líquido súper enfriado para crear una suspensión previa. El método incluye además el paso de someter a la suspensión previa a un paso de endurecimiento para convertir las partículas amorfas, líquido súper enfriado o sólido semicristalino a un estado sólido cristalino más estable. Las partículas resultantes tendrán un tamaño de partículas promedio efectivo tal como se mide mediante métodos de dispersión dinámica de luz (por ejemplo, espectroscopia de fotocorrelación, difracción láser, dispersión de luz láser de ángulo bajo (LALLS), dispersión de luz láser de ángulo medio (MALLS), métodos de oscuridad de luz (método Coulter, por ejemplo), reología o microscopio (luz o electrones) dentro de los rangos establecidos anteriormente). El paso de adición de energía comprende agregar energía a través de sonicación, homogeneización , homogeneización de flujo de contra-corriente (por ejemplo, el homogeneizador DeBEE 2000, disponible en BEE Incorporated, NC, en el cual se dirige un chorro de fluido a lo largo de la primera trayectoria, y se interpone una estructura en la primera trayectoria para originar que el fluido sea dirigido previamente en una trayectoria de flujo controlada a lo largo de una nueva trayectoria para originar la emulsificación a un estado del fluido), microfluidización u otros métodos para proporcionar fuerzas de impacto, corte o cavitación. La muestra puede ser enfriada o calentada durante esta etapa. En una forma preferida de la presente invención, el paso de endurecimiento se lleva a cabo mediante homogeneización. En otra forma preferida de la presente invención, el endurecimiento se puede llevar a cabo mediante ultrasonicación. Aún en otra forma preferida de la presente invención, el endurecimiento se puede lograr a través del uso de un aparato de emulsificación tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,720,551 la cual está incorporada a la presente invención como referencia y forma parte de la misma. Dependiendo del rango de endurecimiento, puede ser deseable ajustar la temperatura de la muestra procesada a un rango de desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 30°C. Como alternativa, con el objeto de llevar a cabo un cambio de fase deseado en el sólido procesado, también puede ser necesario calentar la suspensión previa a una temperatura dentro del rango de entre aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 100°C durante el paso de endurecimiento.
Método B El Método B difiere del Método A en los siguientes aspectos. La primera diferencia es que se agrega un tensoactivo o combinación de tensoactivos a la primera solución. Los tensoactivos pueden ser seleccionados de tensoactivos iónicos, tensoactivos no iónicos o biológicamente derivados, tal como se estableció anteriormente. Se puede administrar directamente como una solución inyectable, una suspensión de fármaco que resulte de la aplicación de los procesos descritos en la presente invención, siempre que se utilice agua para inyección en la formulación y se aplique un medio apropiado para la esterilización de la solución. La esterilización puede lograrse mediante esterilización separada del concentrado de fármaco (fármaco, solvente y tensoactivo opcional) y el medio diluyente (agua y reguladores y tensoactivos opcionales) antes del mezclado para formar la suspensión previa. Los métodos de esterilización incluyen, primero, filtración previa a través de un filtro de 3.0 mieras seguido de filtración a través de un filtro con partículas de 0.45 mieras, seguido de esterilización mediante vapor o calentamiento o filtración estéril a través de dos filtros de membrana redundantes de 2.0 mieras. Opcionalmente, se puede producir una suspensión libre de solvente mediante la eliminación del solvente después de la precipitación. Esto se puede lograr mediante centrifugación, diálisis, diafiltración, fraccionado de campo de fuerza, filtración de alta presión u otras técnicas de separación conocidas en el arte. La eliminación completa de N-metil-2-pirroIidinona se llevó a cabo normalmente a través de dos o tres corridas de centrifugación sucesivas; después de cada centrifugación, se decantó el sobrenadante y se eliminó. El volumen reciente del vehículo de suspensión sin el solvente orgánico, se agregó a los sólidos restantes y la mezcla se dispersó mediante homogeneización. Los expertos en la técnica podrán reconocer que se pueden aplicar en este paso de reconstitución otras técnicas de mezclado de corte superior. Además, se pueden reemplazar cualesquiera excipientes no deseados, tales como tensoactivos, por un excipiente más deseable a través del uso de métodos de separación que se describen en el párrafo anterior. El solvente y el primer excipiente pueden ser desechados con el sobrenadante después de la centrifugación o filtración. Posteriormente se puede agregar un volumen reciente del vehículo de suspensión sin el solvente y sin el primer excipiente. Como alternativa, se puede agregar un nuevo tensoactivo. Por ejemplo, se puede reemplazar una suspensión que consiste de fármaco, N-metil-2-pirroiidinona (solvente), Poloxámero 188 (primer excipiente), desoxicolato de sodio, glicerol y agua con fosfolípidos (tensoactivo nuevo), glicerol y agua después de la centrifugación y eliminación del sobrenadante.
I. Primera Categoría del Proceso Los métodos de la primera categoría del proceso generalmente incluyen el paso de disolver el agente antifúngico en un primer solvente mezclable en agua seguido del paso de mezclar esta solución con una solución acuosa para formar una suspensión previa en donde el agente antifúngico está en una forma amorfa, una forma semicristalína o en una forma líquida súper enfriada tal como se determina mediante estudios de difracción de rayos X, DSC, microscopio de luz u otras técnicas analíticas, y tiene un tamaño de partícula promedio efectivo con uno de los rangos de tamaño de partícula efectivos establecidos anteriormente. El paso de mezclado es seguido por un paso de adición de energía y en una forma preferida de la presente invención, un paso de endurecimiento. II. Segunda Categoría del Proceso Los métodos de la segunda categoría del proceso incluyen esencialmente los mismos pasos que los pasos de la primera categoría del proceso, aunque difieren en el siguiente aspecto. Una difracción de rayos X, DSC, u otras técnicas analíticas adecuadas de la suspensión previa, muestran al agente antifúngico en una forma cristalina y tienen un tamaño de partícula promedio efectivo. El agente antifúngico, después del paso de adición de energía, tiene esencialmente el mismo tamaño de partícula promedio efectivo tal como antes del paso de adición de energía, pero también menos tendencia a agregarse en partículas más grandes cuando se compara con las partículas de la suspensión previa. Sin pretender limitarse por la teoría, se considera que las diferencias en la estabilidad de la partícula pueden ser debido a una reordenación de las moléculas de tensoactivo en la interfase sólida-líquida. III. Tercera Categoría del Proceso Los métodos de la tercera categoría modifican los primeros dos pasos de los de la primera y segunda categorías del proceso, para asegurar que el agente antifúngico en la suspensión previa esté en una forma friable que tenga un tamaño de partícula promedio efectivo (por ejemplo, tal como agujas delgadas y placas delgadas). Se pueden formar las partículas friables seleccionando solventes adecuados, tensoactivos o una combinación de tensoactivos, la temperatura de las soluciones individuales, el rango de mezclado y el rango de precipitación y similares. La friabilidad también se puede mejorar medíante la introducción de defectos de celosía (por ejemplo, planos de disociación) durante los pasos de mezclado de la primera solución con la solución acuosa. Esto podría surgir mediante la rápida cristalización, tal como la que se produce en el paso de precipitación. En el paso de adición de energía estos cristales friables se convierten en cristales que están cinéticamente estabilizados y que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor al de la suspensión previa. Las partículas de medios estabilizados en forma cinética tienen una tendencia reducida a agregarse cuando se comparan con partículas que no están cinéticamente estabilizadas. En tal caso el paso de adición de energía da como resultado un rompimiento de partículas friables. Al asegurar que las partículas de la suspensión previa están en un estado friable, el compuesto orgánico puede prepararse en forma más fácil y rápida en una partícula con un tamaño dentro de los rangos deseados cuando se comparan con el procesamiento de un compuesto orgánico, en donde no se han realizado los pasos para convertirlo en una forma friable. Ejemplo 1 : Preparación de 1% de Suspensión de Itraconazole Cada 100 mi de la suspensión contiene: Itraconazole 1.0 g (1.0% p/v) Ácido desoxicólico, Sal de sodio, Monohidrato 0.1 g(0.1%, p/v) Poloxámero 18, NF 0.1 g (0.1% p/v) Glicerina, USP 2.2 g (2.2% p/v) Hidróxido de sodio, NF (0.1 N ó 1.0 N) para ajuste de pH Ácido clorhídrico, NF (0.1N ó 1.0 N) para ajuste de pH Agua estéril para inyección, USP CS pH objetivo (rango) 8.0 (6 a 9) Preparación de Solución de Tensoactivo (2 litros) para Microprecipitación Llenar y agitar un tanque adecuadamente limpiado con agua estéril para inyección. Agregar la cantidad requerida de glicerina y agitar hasta la disolución. Agregar la cantidad requerida de ácido desoxicólico, monohidrato de sal de sodio y agitar hasta la disolución. Si es necesario, ajustar el pH de la solución de tensoactivo con una cantidad mínima de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico hasta un pH de 8.0. Filtrar la solución de tensoactivo a través de un filtro de 0.2 pm. Transferir en forma cuantitativa la solución de tensoactivo al recipiente que es suministrado por el homogeneizador. Enfriar con mezclado la solución de tensoactivo en la tolva. Preparación de la Solución de Reemplazo Preparación de 4 litros de solución de reemplazo. Llenar y agitar un tanque limpiado en forma adecuada con WFI. Agregar Poloxámero 188 pesado (Spectrum Chemical) al volumen medido de agua. Comenzar el mezclado de la mezcla de Poloxámero 188/agua hasta que el Poloxámero 188 se haya disuelto completamente. Agregar la cantidad requerida de glicerina y agitar hasta la disolución. Una vez que la glicerina se haya disuelto completamente, agregar la cantidad requerida de ácido desoxicólico, monohidrato de sal de sodio y agitar hasta la disolución. Si es necesario, ajustar el pH de la solución lavado con la cantidad mínima de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico hasta un pH de 8.0. Filtrar la solución de reemplazo a través de un filtro de membrana de 0.2 pm. Preparación del Concentrado de Fármaco Para un lote de 2-L, agregar 120.0 mL de N-metil-2-pirrolidinona en un recipiente de 250-mL. Pesar 2.0 g de Poloxámero 188. Pesar 20.0 g de ¡traconazole (Wyckoff). Transferir el Poloxámero 188 pesado al recipiente de 250 mL con N-metil-2-pirrolidinona. Agitar hasta la disolución, posteriormente agregar ¡traconazole. Calentar y agitar hasta la disolución. Enfriar el concentrado de fármaco a temperatura y filtrar a través de un filtro de 0.2 mieras. Micro precipitación Agregar suficiente WFI a la solución de tensoactivo que ya se encuentra en el recipiente suministrado por el homogeneizador, de modo que se alcance la concentración objetivo deseada. Cuando se enfría la solución de tensoactivo, se inicia la adición del concentrado de fármaco en la solución de tensoactivo con mezclado continuo. Homogeneización Incrementar lentamente la presión del homogeneizador hasta que se haya alcanzado la presión de operación de 10,000 psi. Homogeneizar la suspensión con recirculación en tanto que se mezcla. Para 2,000 ml_ de suspensión a 50 Hz, un pase debe requerir de aproximadamente 54 segundos. Después de la homogeneización , recolectar una muestra de 20-mL para el análisis de tamaño de partícula. Enfriar la suspensión. Reemplazo de Lavado Posteriormente la suspensión se divide y llena en botellas de centrifugación de 500 mL. Centrifugar hasta que se observe una separación limpia del sedimento. Medir el volumen de sobrenadante y reemplazar con una solución de reemplazo reciente, la cual fue preparada previamente. Transferir en forma cuantitativa el precipitado procedente de cada botella de centrifugación en un contenedor etiquetado y limpiado en forma adecuada para la resuspensión (muestra reunida). Se lleva a cabo la resuspensión de la muestra reunida con un mezclador de corte superior hasta que no se observan acumulaciones visibles. Recolectar una muestra de 20 mL para el análisis de tamaño de partícula. Posteriormente se divide la suspensión y se llena en botellas de centrifugación de 500 mL. Centrifugar hasta que se observe la separación limpia del sedimento. Medir el volumen de sobrenadante y reemplazar con solución de reemplazo reciente, el cual se preparó en forma previa.
Transferir en forma cuantitativa el precipitado de cada botella de centrifugación en un contenedor etiquetado y limpiado adecuadamente para resuspensión (muestra reunida). Se lleva a cabo la resuspensión de la muestra reunida con un mezclador de corte superior hasta que no se observen acumulaciones visibles. Recolectar una muestra de 20 mL para el análisis de tamaño de partícula. Segunda Homogeneización Transferir la suspensión anterior a la tolva del homogeneizador y enfriar la suspensión con mezclado. Incrementar lentamente la presión del homogeneizador hasta que se haya alcanzado una presión de operación de 10,000 psi. Homogeneizar mientras se monitorea la temperatura de la solución. Después de la homogeneización, enfriar la suspensión y recolectar tres muestras de 30 mL para el análisis de partículas. Recolectar la suspensión restante en una botella de 2 litros. Llenado Con base en la elaboración de pruebas de determinación del tamaño de partícula aceptable (diámetro pesado por volumen promedio de 50 nm a 2 mieras), recolectar muestras de 30 mL en frascos de vidrio de 50 mL con tapones de hule. Ejemplo 2: Otras Formulaciones de Suspensiones de Itraconazole También se pueden preparar otras formulaciones de suspensión de itraconazole con diferentes combinaciones de los tensoactivos, utilizando el método descrito en el ejemplo 1. La tabla 1 resume las composiciones de los tensoactivos de las diversas suspensiones de itraconazole. Tabla 1: Resumen de composiciones de las diversas suspensiones de itraconazole al 1%. en peso del volumen final de la suspensión (p/v). 3iComparación de la toxicidad aguda entre formulación de itraconazole comercialmente disponible (SPORANOX®) y las composiciones de suspensión de la presente invención. La toxicidad aguda de la formulación de itraconazole comercialmente disponible (SPORANOX®) se compara con la de las diversas formulaciones de itraconazole al 1% de la presente invención, tal como se describe en la tabla 1. El SPORANOX® está disponible en Janssen Pharmaceutical Products, L.P. Está disponible en la forma de una solución intravenosa (I.V.) al 1% solubilizada con hidroxipropil-ß-ciclodextrina. Los resultados se muestran en la tabla 2 con la dosis máxima tolerada (MTD) indicada para cada formulación. Tabla 2: Comparación de la toxicidad aguda de diversas formulaciones de itraconazole.
No. de Formulación Resultados y Conclusiones SPORANOX® I.V. LD10 = 30 mg/kg MTD = 20 mg/kg (ataxia ligera) 1 MTD = 320 mg/kg; NOEL = 80 mg/kg obsb de bazo: 320 mg/kg oídos/pies rojos: > 160 mg/kg 2 MTD = 320 mg/kg obsb de bazo: 320 mg/kg Letargía ligera: 320 mg/kg Orina roja: > 80 mg/kg obsc de cola: > 40 mg/kg 3 MTD = 160 mg/kg; NOEL = 80 mg/kg obsb de bazo: 320 mg/kg Oídos/pies rojos: > 160 mg/kg aciclodextrina = hidroxipropil- -ciclodextrina obs de bazo = alargados y/o pálidos. cobs de cola = de gris a negro y/o necrosis.
LD50 = dosis letal que da como resultado 50% de mortalidad. NOEL = No afecta el nivel. MTD = Dosis máxima tolerada. Ejemplo 4: Comparación farmacocinética de SPORANOX® versus formulación de suspensión de itraconazole. Se trataron en forma intravenosa (IV) ratas adultas macho jóvenes Sprague Dawley a través de la vena caudal de la cola con una sola inyección en un rango de 1 ml/min, ya sea con inyección SPORANOX® o con Formulación 1 en 20 mg/kg. Después de la administración, los animales fueron anestesiados y se recolectó la sangre retro-orbital en diferentes puntos de tiempo (n = 3). Los puntos de tiempo fueron como se indica a continuación: 0.03, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 96, 144, 192, 288, y 360 horas (inyección SPORANOX® únicamente a las 192 horas). Se recolectó sangre en tubos con EDTA y se centrifugó a 3,200 rpm durante 15 minutos hasta separar el plasma. El plasma fue almacenado y congelado a una temperatura de -70°C hasta el análisis. La concentración del itraconazole paterno y el hidroxi-itraconazole de metabolito, fue determinada mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC). Se derivaron los parámetros farmacocinéticos (PK) de itraconazole (ITC) e hidroxi-itraconazole (OH-ITC), utilizando métodos de nanocompartimento con WinNonlin® Professional Versión 3.1 (Pharsight Corp., Mountain View, CA). La tabla 3 proporciona la comparación de los parámetros farmacocinéticos de plasma determinados para cada formulación de itraconazole. El itraconazole de plasma ya no fue detectado a las 48 horas con la inyección de SPORANOX® a 20 mg/kg y a las 96 horas con la Formulación 1. Se detectó inicialmente el hidroxi-itraconazole de plasma a las 0.25 horas para la inyección de SPORANOX® y Formulaciones 1 a 20 mg/kg. Ya no se detectó hidroxi-itraconazole a las 96 horas con inyección de SPORANOX® a 20 mg/kg y a las 144 horas con la Formulación 1. Tabla 3. Comparación de Parámetros Farmacocinéticos de Plasma de Sporanox y Formulación de Suspensión Después de Administración IV en Ratas.
La figura 5 compara las farmacocinéticas (PK) de SPORANOX® con la suspensión de la Formulación 1 de partículas de itraconazole. Tal como se muestra anteriormente, debido a que la formulación de suspensión de la presente invención es menos tóxica que SPORANOX®, se administró en cantidades mayores en este experimento equitóxico. Se dosificó SPORANOX® a 20 mg/kg y la Formulación 1 a 80 mg/kg. El SPORANOX® disminuyó en concentración de plasma en forma relativamente rápida a las 20 horas. Los niveles de plasma de itraconazole permanecieron elevados durante aproximadamente de 3 a 4 veces más que con la formulación de suspensión de la presente invención. El itraconazole exhibe un mínimo inicial de 30 minutos en el nivel de plasma. Esto corresponde a un nadir en concentración de plasma debido al secuestro de los nanocristales de fármaco a través de los macrófagos del bazo e hígado, eliminando de esta forma temporalmente el fármaco de la circulación. Sin embargo, los niveles de fármaco se vuelven a unir rápidamente, ya que los macrófagos liberan aparentemente el fármaco en la circulación. Además, el fármaco con la Formulación 1 se metaboliza en forma efectiva, tal como se muestra a través de la curva PK del metabolito de hidroxi-itraconazole de la figura 5. Se retrasa el rango de apariencia del metabolito en la formulación de suspensión, en comparación con la curva PK para el metabolito de la formulación de SPORANOX®. Sin embargo, tal como en el caso de la molécula paterna de la suspensión, el metabolito persiste en la circulación durante un tiempo mucho mayor que en el caso con el metabolito de la formulación de SPORANOX®. Cuando la AUC (área bajo la concentración de sangre versus curva de tiempo) se normaliza a través de la dosis, la suspensión es al menos tan biodisponible como el SPORANOX®. Ejemplo 5: Estudios de farmacocinética de otras formulaciones de suspensión de itraconazole. Los estudios farmacocinéticos también se llevaron a cabo en diferentes formulaciones de itraconazole en diversas dosis. Los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 4. Parámetros Farmacocinéticos de Plasma para Diversas Formulaciones de Nanosuspensión de Itraconazole después de Administración IV en Ratas.
Ejemplo 6: Estudios de Eficacia Antifúngica. Se inocularon ratas normales e inmunosuprimidas (prednisolona administrados dos veces al día en el día anterior y en el día de la inoculación) con 9.5 x 106 ó 3 x 106 cfu C. a/Jb/ca/?s/solución salina una vez en forma intravenosa, y se trataron en forma intravenosa con inyección de SPORANOX® una vez al día durante 10 días consecutivos, con la primera dosis administrada de 4 a 5 horas después de la inoculación. Las ratas fueron dosificadas con inyección de SPORANOX® en 5 ó 20 mg/kg durante los primeros 2 días, posteriormente en 5 ó 10 mg/kg durante los 8 días restantes, debido a la toxicidad en 20 mg/kg después de 2 días de dosificación. En forma similar, las ratas inmunosuprimidas inoculadas con 1 x 106 5 cfu de C. albicanslm\ de solución salina, fueron tratadas en forma intravenosa con la Formulación 1 en 20, 40 u 80 mg/kg cada tercer día durante 10 días, comenzando el día de la inoculación. Terminó el tratamiento de las ratas con inyección de SPORANOX® y Formulación 1 a los 11 días después de la inoculación con C. albicans y los ríñones fueron recolectados, pesados y cultivados para la determinación de conteos de colonias de C. albicans y concentración de itraconazole e hidroxi-itraconazole. Se recolectaron ríñones de ratas de control no tratadas cuando se observó una condición moribunda o cuando un animal tuvo un peso corporal del 20%. Además, los pesos corporales se midieron en forma periódica durante el transcurso de cada estudio. La comparación de los resultados de las ratas inmunosuprimidas tratadas con inyección de SPORANOX® y Formulación 1 se muestran en la tabla 5 y en la figura 6. El tratamiento diario de inyección de SPORANOX® en 10-20 mg/kg pareció ser ligeramente más efectivo que el tratamiento diario con inyección de SPORANOX® en 5 mg/kg. Con base en los conteos de colonias en el riñon, la dosificación de cada tercer día en 20 mg/kg de Formulación 1 pareció ser tan efectiva como la dosificación de cada tercer día con inyección de SPORANOX® en 20 mg/kg y posiblemente más efectiva que inyección de SPORANOX® en 5 mg/kg (por ejemplo, la dosis clínica recomendada), en tanto que las dosis mayores de Formulación 1 parecieron las más efectivas, con base en los conteos de colonias en el riñon (por ejemplo, no se detectó C. albicans) y la concentración incrementada de itraconazole en el riñon. Tabla 5. Conteo Promedio de Colonias C. albicans y Concentación de Itraconazole e Hidroxi-ltraconazole en Riñon.
La figura 6 es una comparación del peso corporal promedio y datos del conteo de colonias C. albicans para tratamientos con SPORANOX® (panel superior) y Formulación 1 (panel inferior). En los ejemplos anteriores, se mostró una formulación de suspensión de particulado de un agente anti-fúngico de la presente invención, como menos tóxico que una formulación del mismo fármaco totalmente soluble convencional. Por lo tanto, se puede administrar más del fármaco sin provocar efectos adversos. Debido a que las partículas del fármaco no se disolvieron inmediatamente al momento de la inducción, fueron atrapadas en un almacenamiento de depósito en el hígado y bazo. Éstas actuaron como santuarios de liberación prolongada, permitiendo una dosis menos frecuente. Una dosis mayor a lo que se podría haber administrado, permitió mayores niveles de fármaco efectivo manifestados en los órganos, en este caso, riñon, (Figura 7). Los niveles de fármaco superiores en este órgano condujeron a una mayor exterminación de organismos infecciosos (figura 8). Ejemplo 7: Ejemplos proféticos de otros agentes antifúngicos de triazole. La presente invención contempla la preparación de una suspensión al 1% con un tamaño del agente antifúngico de triazole de sub-micras a mieras utilizando el método descrito en el ejemplo 1, y las formulaciones descritas en el ejemplo 2 con la excepción de que el agente antifúngico es un agente antifúngico de triazole en lugar de itraconazole. Los ejemplos de agentes antifúngicos de triazole que pueden ser utilizados, incluyen, pero no se limitan a, cetoconazole, miconazole, fluconazole, ravuconazole, voriconazole, saperconazole, eberconazole, genaconazole y posaconazole.
Ejemplo 8: Ejemplo profético de un agente antifúngico sin triazole La presente invención contempla la preparación de una suspensión al 1% de un agente antifúngico sin triazole con tamaño de partículas de sub-micras a mieras utilizando el método descrito en el ejemplo 1 y las formulaciones descritas en el ejemplo 2, con la excepción de que el agente antifúngico es amfotericina B ó flucitosina en lugar itraconazole. A partir de lo anterior se podrá observar que se pueden realizar numerosas variaciones y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Quedará entendido que no se pretende o debe inferirse a una limitación con respecto al aparato específico ilustrado. Por supuesto, se pretende cubrir con las reivindicaciones adjuntas todas de dichas modificaciones las cuales están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (68)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Una composición que comprende una suspensión acuosa con partículas con tamaño de sub-micras a mieras que contiene un agente antifúngico recubierto con al menos un tensioactivo, seleccionado del grupo que consiste de: tensioactivos iónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos biológicamente derivados y aminoácidos y sus derivados, en donde sus partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a µ??, tal como se mide mediante difractometría láser.
  2. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a aproximadamente 7 µ??, tal como se mide mediante difractometría.
  3. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a aproximadamente 2 µ?t?, tal como se mide mediante difractometría
  4. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a aproximadamente 400 nm, tal como se mide mediante dif ractometría.
  5. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a aproximadamente 100 nm, tal como se mide mediante difractometría
  6. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antifungico es un agente antifungico de triazole.
  7. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente antifúngico de triazole es seleccionado del grupo que consiste de: itraconazole, cetoconazole, miconazole, fluconazole, ravuconazole, voriconazole, saperconazole, eberconazole, genaconazole, y posaconazole.
  8. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antifúngico es itraconazole.
  9. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo iónico es seleccionado del grupo que consiste de: tensioactivos aniónicos y tensioactivos catiónicos.
  10. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el tensioactivo aniónico es seleccionado del grupo que consiste de: laurato de potasio, estearato de trietanolamina, sulfato laurilo de sodio, dodecilsulfato de sodio, sulfatos de polioxietilén de alquilo, alginato de alquilo, sulfosuccinato de sodio de diotilo, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales y carboximetilcelulosa de calcio.
  11. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el ácido biliar es seleccionado del grupo que consiste de ácido cólico, ácido desoxlcólico, ácido glicólico, ácido taurocólico y ácido glicodesoxicólico.
  12. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el tensioactivo catiónico es seleccionado del grupo que consiste de compuesto de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.
  13. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste de: éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitano, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol, polietilénglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetostearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, poloxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, y polivinilpirrolidona.
  14. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo biológicamente derivado es seleccionado del grupo que consiste de: albúmina, heparina, caseína e hirudina.
  15. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aminoácido es seleccionado del grupo que consiste de: leucina, alanina, valina, isoleucina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, metionina y fenilalanina.
  16. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de aminoácido es una amida, un éster o un polipéptido.
  17. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo es una sal biliar.
  18. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la sal biliar es desoxicolato.
  19. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo es un polialcoxiéter.
  20. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el polialcoxiéter es Poloxámero 188.
  21. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo es hidroxietilalmidón.
  22. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo es polietilen-660-hidroxiestearato.
  23. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo es albúmina.
  24. 24.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medio acuoso comprende además un agente de ajuste de pH.
  25. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agente de ajuste de pH es seleccionado del grupo que consiste de: regulador tris, fosfato, acetato, lactato, tris(hidroximetil)aminometano, meglumina (N-metilglucosamina), citrato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, y aminoácidos.
  26. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el aminoácido es seleccionado del grupo que consiste de: glicina, arginina, lisina, alanina, y leucina.
  27. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un agente de ajuste de presión osmótico.
  28. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el agente de ajuste de presión osmótico es seleccionado del grupo que consiste de: glicerina, monosacáridos y alcoholes de azúcar.
  29. 29.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el monosacárido es dextrosa.
  30. 30. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el alcohol de azúcar es manitol o sorbitol.
  31. 31. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antifúngico se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% p/v.
  32. 32.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antifúngico se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 30% p/v.
  33. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antifúngico se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% p/v.
  34. 34. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% p/v.
  35. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 5% p/v.
  36. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% p/v.
  37. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se administra a través de una ruta seleccionada del grupo que consiste de administración parenteral, oral, bucal, periodontal, rectal, nasal, pulmonar y tópica.
  38. 38.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se administra mediante administración parenteral.
  39. 39. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la administración parenteral se selecciona del grupo que consiste de: inyección intravenosa, intra-arterial, intratecal, intraperitoneal, intraocular, intra-articular, intramuscular y subcutánea.
  40. 40. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medio acuoso se elimina para formar partículas secas.
  41. 41.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el método para eliminar el medio acuoso se selecciona del grupo que consiste de evaporización y liofilización.
  42. 42.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el método de eliminar el medio acuoso es mediante liofilización.
  43. 43. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque las partículas secas se formulan en una forma de dosificación farmacéutica aceptble.
  44. 44. - La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque la forma de dosificación farmacéutica es seleccionada del grupo que consiste de: soluciones parenterales, tabletas, cápsulas, suspensiones, cremas, lociones, emulsiones, formulaciones pulmonares, formulaciones tópicas, formulaciones de liberación controlada o sostenida y formulaciones de administración dirigida específica del tejido.
  45. 45.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está congelada.
  46. 46.- Una composición que comprende una suspensión acuosa de partículas con tamaños de sub-micras a mieras de itraconazole recubiertas con al menos un tensioactivo y un agente de ajuste de presión osmótica, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 50 µ?t?, tal como se mide mediante difractometría láser, y en donde el itraconazole se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 50% p/v, y el tensioactivo se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5%.
  47. 47. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el tensioactivo es seleccionado del grupo que consiste de: sales biliares, polialcoxiéteres, hidroxietilalmidón, polietileno-660-hidroxi y albúmina.
  48. 48. - La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque la sal biliar es desoxicolato.
  49. 49. - La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el polialcoxiéter es Poloxámero 188.
  50. 50.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el tensioactivo hidroxietilalmidón .
  51. 51.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el tensioactivo es polietileno-660-hidroxiestearato.
  52. 52. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el tensioactivo es albúmina.
  53. 53. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente de ajuste de presión osmótica es glicerina.
  54. 54. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 7 µ?t? tal como se mide mediante difractometría láser.
  55. 55. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 2 µ?? tal como se mide mediante difractometría láser.
  56. 56.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 400 nm tal como se mide mediante difractometría láser.
  57. 57. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 100 nm tal como se mide mediante difractometría láser.
  58. 58. - Una composición que comprende una suspensión acuosa de partículas con tamaños de sub-micras a mieras de ¡traconazole recubiertas con al menos un tensioactivo y un agente de ajuste de presión osmótica, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 2 µ?t?, tal como se mide mediante difractometría láser, el es tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de sales biliares, polialcoxiéteres, hidroxietilalmidón, polietileno-660-hidroxiestearato y albúmina y el itraconazole se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% p/v y el tensioactivo se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5%.
  59. 59. - La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el agente de ajuste de presión osmótica es glicerina.
  60. 60. - Una composición que comprende una suspensión acuosa de partículas con tamaños de sub-micras a mieras de itraconazole recubiertas con al menos un tensioactivo y un agente de ajuste de presión osmótica, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 2 µ??, tal como se mide mediante difractometría láser; y en donde el itraconazole se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% p/v, el polialcoxieter está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% p/v, y la glicerina se encuentra en una cantidad aproximadamente 2.2% p/v.
  61. 61. - La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque la sal es desoxicolato.
  62. 62. - La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el polialcoxiéter es Poloxámero 188.
  63. 63. - Una composición que comprende una suspensión acuosa de partículas con tamaños de sub-micras a mieras de itraconazole recubiertas con al menos una mezcla de tensioactivos que comprenden una sal biliar y polietilén-660-hidroxiestearato y glicerina en la forma de un agente de ajuste de presión osmótica, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 2 µ?t?, tal como se mide mediante difractometría láser; y en donde el itraconazole se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% p/v, la sal biliar se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% p/v, el polietilén-660-hidroxiestearato se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% p/v, y la glicerina se encuentra en una cantidad aproximadamente 2.2% p/v.
  64. 64. -Una composición de partículas de un agente antifúngico preparado a través de un método que comprende los pasos de: (i) disolver el agente antifúngico en un primer solvente mezclable en agua para formar una solución siendo seleccionado el primer solvente del grupo que consiste de: N-metil-2-pirrolidinona, 2-pirroIidona, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ácido láctico, ácido acético y otros ácidos, líquidos carboxílicos, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, glicerol, b uti léngl icol , etilénglicol, propilénglicol, mono glicéridos mono y diacilados, isosorbide de dimetilo, acetona, dimetilformamida, 1,4-dioxano, polietilenglicol, ésteres de polietilénglicol, sorbitanos de polietilenglicol, éteres de monoalquilo de polietilénglicol, glicol de polipropileno, alginato de polipropileno, butanodiol PPG-10, éter de glucosa de metilo PPG-10, éter de glucosa de metilo PPG-20, éster de estearilo PPG-15, dicaprilato de propilénglicol, dicaprato de propilénglicol, laurato de propilénglicol. (ii) mezclar la solución con un segundo solvente el cual es acuoso para definir una suspensión previa; y (iii) agregar energía a la suspensión previa para formar partículas que tienen un tamaño de partícula promedio efectiva menor a 50 µ?t?; en donde la solubilidad del agente antifúngico es mayor al primer solvente en el segundo solvente, y el segundo solvente comprende uno o más tensioactivos seleccionados del grupo que consiste de tensioactivos no iónicos, tensioactivos iónicos, tensioactivos biológicamente derivados de aminoácidos y sus derivados.
  65. 65. - La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 7 µ??, tal como se mide mediante difractometría láser.
  66. 66. - La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 2 µ?? tal como se mide mediante difractometría láser.
  67. 67. - La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 400 nm tal como se mide mediante difractometría láser.
  68. 68.- La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula promedio pesado por volumen menor a 100 nm tal como se mide mediante difractometría láser.
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