CN102026621A - 稳定的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了稳定的药物制剂及其制造方法。在通用实施方案中，本公开提供了制造稳定的药物制剂的方法，所述方法包括向水性药物溶液添加一种或多种玻璃化添加剂以提高水性药物溶液的玻璃化转变温度。可以将水性药物溶液冷却到约-50℃到约-10℃的温度。玻璃化添加剂增强了水性药物溶液在低温下(-50到-10℃)的玻璃化或无定形固体的形成，并且药物制剂可以融化成液体形式并施用于哺乳动物对象。

Description

稳定的药物制剂
背景技术
本公开总的来说涉及药物制剂。更具体来说，本公开涉及稳定的药物制剂，以及制造稳定的药物制剂的方法。
在药剂保存中使用冷冻是已知的。冷冻的药剂的一个实例是头孢曲松钠，其如果储存在-20℃或以下，能够稳定至少18个月。冷冻药物与用于复溶的冻干或粉末药物相比，优点在于其易于使用。冷冻制剂可以被融化并就此施用于患者，不需要进一步稀释。这也减少了由于临床医师的操作引起的药物出错和污染的可能性。然而，对于某些非常不稳定的药物来说，药物溶液的冷冻可能导致药物的降解。对于β-内酰胺类抗生素例如氨苄青霉素和阿莫西林、碳青霉烯类例如亚胺培南和美罗培南、以及大分子生物物质例如某些单克隆抗体和血液因子来说，情况尤为如此。在许多情况下，这种不稳定性源自于在冰晶之间残留的未冻结液体中的药物高浓度，以及这种未冻结液体的pH、离子强度、介电强度和其他物理性质的改变。
发明概述
本公开涉及稳定的药物制剂和制造稳定的药物制剂的方法。在通用实施方案中，本公开提供了使药剂稳定的方法。方法包括将治疗有效量的药剂与水和一种或多种玻璃化添加剂组合以形成水性药物溶液，优选提供0.1到100mg/mL的药物浓度。玻璃化添加剂的存在量(例如约1到约30％)在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，将有效促进水性药物溶液形成无定形固体。方法还包含将水性药物溶液冷却到约-50℃到约-10℃的温度以形成无定形固体，其是作为稳定的药物制剂的药剂。
在实施方案中，方法还包括将水性药物溶液在冷却前无菌充填在容器中。冷却的水性药物溶液可以在约-10℃到约-50℃的温度下储存至少约3个月的时间。
在实施方案中，水性药物溶液在储存后表现出低于约10％的降解。方法还可以包括融化水性药物溶液，并将融化的水性药物溶液施用于患者。
在实施方案中，玻璃化添加剂是一种或多种多元醇、多糖、单糖、二糖、三糖、氨基糖、糖的氨基衍生物或其组合。多元醇可以是但不限于聚乙二醇、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇或其组合。二糖可以是但不限于蔗糖、海藻糖、乳糖或其组合。三糖可以是但不限于棉子糖。
在实施方案中，多糖可以是葡聚糖、环糊精或其组合。例如，玻璃化添加剂可以是2-羟基丙基-β-环糊精。玻璃化添加剂也可以是平均分子量约为1,000到70,000、例如约40,000的葡聚糖。
在实施方案中，药剂是一种或多种抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋白或其组合。药剂也可以是在室温下在水性溶液中不稳定的药剂。抗生素可以是一种或多种甲氧苄氨嘧啶类、硫酸多粘菌素B、β-内酰胺类、单环内酰胺类、噁唑烷酮类、大环内酯类、酮内酯类、四环素类、链阳性菌素类，上述任何的一种或多种盐，或其组合。β-内酰胺类可以是头孢菌素类、青霉素类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类、三环碳青霉烯类(trinems)，上述任何的一种或多种盐，或其组合。抗真菌剂可以是棘白菌素类抗真菌剂、卡泊芬净或其盐。
在另一个实施方案中，本公开提供了制造储存稳定的药剂的方法。方法包括将药剂与水和至少一种玻璃化添加剂组合，以形成水性药物溶液。玻璃化添加剂的存在量能够有效赋予药剂至少3个月、例如至少6个月的储存期限。然后将水性药物溶液冷却到约-50℃到约-10℃的温度，以形成水性药物溶液的无定形固体。
在实施方案中，储存稳定的药剂具有至少3个月的储存期限。在另一个实施方案中，储存稳定的药剂具有至少6个月的储存期限。
在备选实施方案中，本公开提供了包含水性药物溶液的药物制剂，所述水性药物溶液包含水和在室温下(15-30℃)或冷藏下(0-15℃)在水性溶液中不稳定的药剂，以及一种或多种玻璃化添加剂。玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效促进水性药物溶液的无定形固体的形成。药物制剂可以被冷冻。
本公开的优点是提供改进的稳定的药物制剂。
本公开的另一个优点是改进的冷冻药物制剂。
本公开的另一个优点是提供用于制造稳定的药物制剂的改进方法。
本公开的另一个优点是提供用于制造具有长储存期限的药物制剂的改进方法。
其他特点和优点将在本文中描述，并将可以从下面的详细描述和图中明显看出。
附图说明
图1显示了葡聚糖的结构。虚线表示聚合物链的延续。
图2显示了β-环糊精及其一些衍生物(参见R基团)的结构。
图3显示了碳青霉烯的结构(参见R基团，用于鉴别不同的碳青霉烯)。
图4的图显示了美罗培南制剂在-25℃下，每隔一段直至长达6个月的浓度。
图5A的图显示了美罗培南在pH 7.9的10％葡聚糖40中与不含10％葡聚糖40的对照相比，在-25℃下20周后的浓度。
图5B的图显示了美罗培南在pH 7.3的10％葡聚糖40中与不含10％葡聚糖40的对照相比，在-25℃下20周后的浓度。
图6A是显示了含有13.3％2-羟基丙基β-环糊精的起始药物的百分率对-25℃下的储存时间(周)的图。
图6B是显示了含有13.3％2-羟基丙基β-环糊精的起始药物的百分率对-20℃下的储存时间(周)的图。
图7A是显示了含有9％2-羟基丙基β-环糊精和海藻糖的起始药物的百分率对-25℃下的储存时间(周)的图。
图7B是显示了含有9％2-羟基丙基β-环糊精和海藻糖的起始药物的百分率对-20℃下的储存时间(周)的图。
图8A是显示了含有9％2-羟基丙基β-环糊精和甘露醇的起始药物的百分率对-25℃下的储存时间(周)的图。
图8B是显示了含有9％2-羟基丙基β-环糊精和甘露醇的起始药物的百分率对-20℃下的储存时间(周)的图。
图9A是显示了含有9％2-羟基丙基β-环糊精和蔗糖的起始药物的百分率对-25℃下的储存时间(周)的图。
图9B是显示了含有9％2-羟基丙基β-环糊精和蔗糖的起始药物的百分率对-20℃下的储存时间(周)的图。
详细描述
本公开涉及稳定的药物制剂以及制造稳定的药物制剂的方法。在通用实施方案中，向水性药物溶液添加一种或多种玻璃化添加剂。水性药物溶液可以被冷却到约-50℃到约-10℃的温度。包含一种或多种玻璃化或“玻璃形成”添加剂，增加了药剂在例如冷冻形式下的稳定性。
适合用于本公开实施方案的药剂的非限制性实例包括小分子药物例如β-内酰胺类抗生素、大环抗生素、大环抗真菌剂和生物物质例如单克隆抗体和血液因子例如抗血友病因子VIII。优选的β-内酰胺类包括高度不稳定的药物例如氨苄青霉素和碳青霉烯类例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南和帕尼培南。优选的大分子抗生素包括红霉素、阿奇霉素、达福普汀和奎奴普汀。后两者的组合提供在商业化产品中(Monarch Pharmaceuticals)。优选的大分子抗生素包括棘白菌素类，包括但不限于卡泊芬净(
Figure BPA00001255588000052
Merck)、米卡芬净(
Figure BPA00001255588000053
Astellas)和阿尼芬净(
Figure BPA00001255588000054
Pfizer)。这些药剂将在下面更详细地讨论。
意外地发现，可以通过将药剂的液体溶液冷冻以形成药剂的固体玻璃或无定形固体，来增加药剂的稳定性。这可以通过将液体药物溶液与至少一种玻璃化添加剂相组合来实现，所述玻璃化添加剂的量能够升高液体药物溶液的玻璃化转变温度，或以其它方式增加低温(-50℃到-10℃)下玻璃或无定形固体的形成。所产生的冷冻药物溶液可以融化成液体形式并施用于哺乳动物对象。包含一种或多种玻璃化添加剂使药剂的稳定性增加，超过了在同样储存条件下没有添加剂时所能达到的稳定性。
能够将玻璃化转变温度升高到超过标准药剂储存温度的玻璃化添加剂，可以增加药剂的化学稳定性。糖类例如海藻糖、蔗糖、或棉子糖、或者高分子量多糖例如葡聚糖，可用作有效升高玻璃化转变温度的玻璃化剂。
本文中使用的术语“储存期限”被定义为从制造时算起到其中发生10％药物损失的时间长度。包含一种或多种玻璃化添加剂使药物制剂的储存期限增加，超过了在同样储存条件下不含添加剂的药物制剂所能达到的储存期限。例如，这些玻璃化添加剂可以与从约-50℃到约-10℃的储存温度组合使用，以获得处于冷冻状态的药剂的理想储存期限。
在实施方案中，玻璃化添加剂是多元醇、单糖、二糖、多糖、氨基糖、氨基多糖或其组合。多元醇的非限制性的实例包括聚乙二醇、甘露醇和山梨醇。葡萄糖和果糖是单糖的实例。二糖的非限制性的实例是蔗糖、海藻糖和乳糖。多糖的非限制性的实例包括棉子糖(一种三糖)、麦芽四糖、葡聚糖和环糊精例如α-或β-环糊精，及其衍生物。药品级葡聚糖包括葡聚糖40(MW＝40,000)、葡聚糖1(MW＝1,000)和葡聚糖70(MW＝70,000)。葡聚糖溶液被用作血浆扩容剂。药物应用普遍的环糊精包括α-环糊精、磺丁基醚(7)-β-环糊精(由Cydex，Inc.制造)和2-羟基丙基-β-环糊精。磺丁基醚(7)-β-环糊精用在几种药物产品中，例如伏立康唑(
Figure BPA00001255588000062
Pfizer)和盐酸齐拉西酮(
Figure BPA00001255588000063
Pfize)。2-羟基丙基-β-环糊精用在静脉注射用伊曲康唑中(
Figure BPA00001255588000064
IV，Janssen Pharmacetica)。氨基糖的实例是N-甲基葡萄糖胺。
葡聚糖是通过α-1，6糖苷键交联并在C-3羟基处交联的高分子量多糖。图1显示了葡聚糖的结构。葡聚糖40具有40,000的平均分子量(在10,000到90,000范围内)，并在制药上用作血浆容量扩充剂。治疗性实例包括(1)辅助治疗由于出血、烧伤、手术或其他创伤引起的休克或濒临休克，(2)在体外循环期间在泵氧合器中用作预充液，可以作为唯一的预充物或作为添加剂，(3)治疗深静脉血栓形成(“DVT”)，以及(4)在经历过伴有血栓栓塞并发症高发病率的手术例如髋部手术的患者中预防肺栓塞(“PE”)和DVT。
高于冷冻点在溶液中通常不稳定的药剂，如果它们不被冷冻过程损坏，可以被冻干(即冷冻干燥)。通过冻干作用保护生物分子是相当具有实际意义的主题，特别是在制药工业中。在使用多种多样化合物作为这些工艺类型的低温保护剂上，已经进行了大量工作。糖类通常具有这样的能力，并已被发现在冻干胁迫中能够保护蛋白。它们还已经显示出在冻干过程中防止细胞损伤。已经发现海藻糖，一种葡萄糖的二糖，是高度有效的。简单的冻干一般存在三个阶段：(a)冷却阶段，(b)升华(初次干燥)，(c)解吸附(最终干燥或二次干燥)。通常，到冷却阶段结束时在通过升华除去水之前，希望获得低于玻璃化转变的玻璃。典型地，达到的最终温度明显低于-20℃，更经常低于-35℃。本公开的实施方案提供了不干燥材料的保存方法，因此不需要降低环境压力以除去水和不需要附带使用复杂的冻干装置。
本公开的实施方案不要求不稳定药剂的部分或完全脱水和冻干，而是将这样的药剂在水性基质中、冷冻在远低于零下的温度(例如-20℃)下长期储存，这使得能够储存在通常在医院环境中找得到的商业化冷柜中。典型地，生物组织被冷冻到极低温例如液氮的温度(-70℃)。本公开的某些冷冻的水性药物制剂的优点在于它们可以融化成液体状态，并就这样用于治疗性药物方案中。在备选实施方案中，本公开的某些冷冻制剂含有浓缩的药物溶液，其在融化后可以用可药用稀释剂稀释。
环糊精是其中的糖亚单元串接在环中的多糖。图2显示了β-环糊精及其一些衍生物(参见R基团)的结构。环糊精几乎总是使用在制药领域等中以增加溶解性。它们用于稳定溶液中的药物则少见得多。溶解性和稳定性的增加是由于包合配合物的形成，在包合配合物中溶解性差的疏水药物在分子水平上被具有疏水空腔的环糊精分子部分囊封。因为环糊精的外表面能够与水分子相互作用，因此水溶性通常增加。通过类似的囊封机制，可以阻碍药物分子与水的反应，尽管由于水分子仍然可以扩散到开放的环糊精空腔中与药物相互作用，使得这种稳定作用通常不显著。
已经意外地发现，葡聚糖40和2-羟基丙基-β-环糊精对于增加冷冻状态的药物在-25到-20℃下的化学稳定性来说是出色的玻璃化剂。2-羟基丙基β-环糊精的高度稳定作用是没有预料到的，因为一般来说多糖的玻璃化转变温度(“Tg”)与其分子量成正比，而2-羟基丙基β-环糊精相对于高分子量葡聚糖例如葡聚糖40来说，具有低分子量(约1400)。
本公开的实施方案中，稳定的药物制剂可以允许在临床环境下使用常规的零下温度(-20到-25℃)冷柜，而不是使用超冷(-80到-50℃)或低温(-180到-80℃)储存。在较高温度下储存与更低的低温相比，节约了能量和成本。许多医院的冷柜设定在-20到-25℃以便容纳可商购的药物制品，例如冷冻的预混的输注产品，因此可以继续使用现有的医院基础设施和流程。稳定的药物制剂可以被融化并就此直接使用。相反，在冻干制品的情况下，粉末必须用注射可接受的水性稀释剂复溶。这种复溶程序必须在无菌条件下、通常在层流净化罩下进行。
正如前面讨论的，有许多药剂在溶液中非常不稳定，并如本公开的实施方案所涵盖的，将从添加玻璃化转变改性剂中获益。这样的药剂包括但不限于β-内酰胺类例如碳青霉烯类、一些青霉素类例如氨苄青霉素、其他抗生素例如
Figure BPA00001255588000081
(奎奴普汀-达福普汀)、抗真菌剂例如卡泊芬净(Merck)、米卡芬净(
Figure BPA00001255588000083
Astellas)和阿尼芬净(
Figure BPA00001255588000084
Pfizer)，以及生物物质例如单克隆抗体和血液因子例如抗血友病因子VIII。
具有下面显示的结构的碳青霉烯类的不稳定性，来自于由5员环环内的碳-碳双键产生的环张力(图3显示了各种不同的R基团)。
这种环系统比其他β-内酰胺类例如各种青霉素类和头孢菌素类的更具张力。由此增加了碳青霉烯的β-内酰胺环的水解分裂速率。美罗培南(
Figure BPA00001255588000085
AstraZeneca，参见图3)是碳青霉烯类的β-内酰胺抗生素的一个实例。其他碳青霉烯类包括亚胺培南、厄他培南、帕尼培南和多尼培南。
已经研究了美罗培南的稳定性和降解动力学。美罗培南预计在0℃下具有约0.5天的储存期限(t90)。外推到-25℃，预计储存期限少于1个月。美罗培南还在较高药物浓度下通过二阶机理进行聚合。如果人们需要即用的美罗培南制剂，能够使这些化合物在冷冻的水性介质中稳定将是有价值的。
在本公开的实施方案中使用的另一类药物是棘白菌素类抗真菌剂，其代表为卡泊芬净(
Figure BPA00001255588000091
Merck)、米卡芬净(Astellas)和阿尼芬净(
Figure BPA00001255588000093
Pfizer)。乙酸卡泊芬净(
Figure BPA00001255588000094
Merck)显示如下：
Figure BPA00001255588000095
卡泊芬净在液体形式下不稳定。它可以商业得到的是复溶用冻干粉。在使用前，将粉末溶解在10.5mL稀释剂(例如0.9％氯化钠注射液)中制备成浓缩液，其在≤25℃下只能稳定最多1小时。将10mL这种浓缩液无菌转移到含有250mL输注稀释剂(例如0.9％氯化钠注射液)的静脉输液(“IV”)袋(或瓶)中。如果储存在≤25℃(≤77°F)下，这种输注溶液必须在24小时内使用，或者如果冷藏储存在2到8℃(36到46°F)下，必须在48小时内使用(
Figure BPA00001255588000101
包装说明书，Merck Inc.)。在融化成液体后即可使用的冷冻制剂，只有在并入到低温玻璃中才有可能。本公开的实施方案也可提供用于冷冻卡泊芬净制剂的开发，其可以被融化并吸入，用于治疗肺部真菌感染。卡泊芬净制剂的气溶胶化可以使用常规喷雾器完成。
可以使用本公开的实施方案配制的其他不稳定药物包括但不限于下列抗生素：甲氧苄氨嘧啶类；硫酸多粘菌素B；β-内酰胺类，包括但不限于头孢菌素类、青霉素类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类和三环碳青霉烯类；噁唑烷酮类；大环内酯类，包括但不限于红霉素和乳糖酸红霉素；酮内酯类；四环素类，包括但不限于氯四环素和盐酸氯四环素；以及链阳菌素类，包括但不限于原始霉素类例如药剂奎奴普汀和达福普汀的组合(商业上称为
Figure BPA00001255588000102
)。
在本公开的备选实施方案中，将药剂溶解在注射用水中，任选含有赋形剂用于调节介质的渗透压强度，以及任选含有缓冲剂。取决于药物的稳定性，溶液的pH被调整到约3到11。在所有成分溶解后，通过无菌过程将溶液填充到玻璃或塑料容器中。在混合和充填过程中，溶液可以被冷却以减缓药物的分解。然后将填充好的容器冷冻到约-50℃到约-10℃的温度。优选的容器包括打算用于包装可注射药物制品的柔性塑料袋。
这样的柔性塑料容器可以由单一聚合物层或粘合在一起或共挤压的多个层制成。这些薄膜层可以包含聚合物，例如但不限于聚烯烃、聚醚和聚酰胺(例如尼龙)。柔性塑料容器的实例是打算用于静脉内药物输注的
Figure BPA00001255588000103
容器系统(Baxter International Inc.，Deerfield，IL)。或者，上面提到的制剂可以无菌充填在医用玻璃或塑料注射器中。然后将包装在批准用于医学应用的容器中的制备好的溶液冷冻，并配送给顾客，用于融化成哺乳动物对象给药所需的浓度和纯度的液体形式。融化的制剂可以通过肠胃外途径给药，其包括静脉内、肌肉内、皮下、鞘内、脑内、尿道内、真皮内、心内和骨内途径。
在本发明的另一个实施方案中，冷冻溶液被融化成液体状态，在这种形式下它即可用于向哺乳动物对象给药。在另一个实施方案中，冷冻溶液是浓缩的药剂，并且当融化时可以稀释到给药所需的最终浓度。这对于某些药剂的稳定可能是有益的，这些药剂原本在即便存在临床可接受浓度的玻璃化试剂的情况下，在冷冻状态的最终可投送浓度下可能也是不稳定的。但是，如果将同样的溶液减小体积，玻璃化剂的浓度反而增加。已知增加许多玻璃化剂的浓度将增加水性溶液在冷冻状态下的玻璃化转变温度(Angell CA，Liquid fragility and the glasstransition in water and aqueous solutions.(水和水性溶液中的液体脆性和玻璃化转变)Chem.Rev.2002，102，2627-2650)。这在稳定冷冻溶液中的药剂中是有益的，因为它能够作为浓缩液储存在显著低于Tg’的温度下。
制备浓缩液的另一个优点是能够使用其他玻璃化剂例如单糖或糖醇。单糖的实例是葡萄糖。糖醇的实例是甘露醇。糖醇的另一个实例是山梨醇。上述玻璃化剂对于稳定储存在-20℃下来说具有太低的Tg’(低于-20℃)。增加它们的浓度将使Tg变化到高于-20℃。
实施例
下面的实施例说明了依照本公开实施方案的稳定药物制剂，它们是示例性而非限制性的。除非另外指明，否则本文中描述的百分率是重量百分率。
实施例1
通过使用差示扫描量热法进行了本实验，以确定冷冻的美罗培南制剂和简单溶液的玻璃化转变温度(“Tg’”)。为了确定在测量到的玻璃化转变温度和药物稳定性之间是否存在对应性，使用装备有制冷系统(TA Instruments，New Castle，DE)的Q1000差示扫描量热仪(“DSC”)，测量了玻璃化剂的简单溶液和添加有玻璃化剂的不同美罗培南制剂的简单溶液的玻璃化转变温度。
在校准过程中，使用TzeroTM蓝宝石盘(sapphire disks)进行第二小室(second cell)的电阻和电容运行。小室的常数和温度校准使用铟标准品测定。N2-4000氮气发生器(Parker Hannifin，Haverhill，MA)提供20psi的吹扫气体。将15到30mg溶液的每种溶液样品转移到DSC铝盘内。将铝盖放置在样品上并折压到位。使用空样品容器作为参比。
将样品以5℃/分钟的速率从室温冷却到-40℃，保持3分钟进行热平衡，并以2℃/分钟的速率加热到10℃。所有的玻璃化转变温度值被报告为转变的中点。结果显示在下面的表1中：
表1
通过DSC测定的冷冻溶液(最终稀释体积为50mL)的Tg值
如表1中看到的，对照制剂(#6)中不存在玻璃化剂导致玻璃化转变温度低于-40℃。
实施例2
执行了本实验以确定在-25℃下储存过6个月的样品中美罗培南的分解。通过在冷却过的容器(2-8℃)中混合下面显示的成份，制备了下述制剂。三水美罗培南作为散装原材料(美罗培南散装混合物)接收，其中已经包含添加的碳酸钠(Na2CO3)。将1.42g混合的材料溶解在50mL蒸馏水中，产生了20mg/mL美罗培南和4.16mg/mL碳酸钠的终浓度。
制剂1A：
美罗培南散装混合物
三水美罗培南            20mg/mL(以无水计)
碳酸钠                  4.16mg/mL
羟乙基淀粉              60mg/mL(6％)
使用乳酸和/或氢氧化钠将pH调整到7.3。
制剂1B：
美罗培南散装混合物
三水美罗培南            20mg/mL(以无水计)
碳酸钠                  4.16mg/mL
氯化钠                  0.22mg/mL
葡聚糖40                100mg/mL(10％)
使用盐酸和/或氢氧化钠将pH调整到7.3。
制剂1C：
美罗培南散装混合物
三水美罗培南            20mg/mL(以无水计)
碳酸钠                  4.16mg/mL
氯化钠                  0.22mg/mL
葡聚糖40                100mg/mL(10％)
使用盐酸和/或氢氧化钠将pH调整到7.9。
制剂1D：
美罗培南散装混合物
三水美罗培南            20mg/mL(以无水计)
碳酸钠                  4.16mg/mL
氯化钠                  0.22mg/mL
Captisol                80mg/mL(8％)
使用盐酸和/或氢氧化钠将pH调整到7.3。
制剂1E：
美罗培南散装混合物
三水美罗培南            20mg/mL(以无水计)
碳酸钠                  4.16mg/mL
氯化钠                  0.22mg/mL
2-羟基丙基β-环糊精     133mg/mL(13.3％)
使用盐酸和/或氢氧化钠将pH调整到7.9。
制剂1F(对照)：
美罗培南散装混合物
三水美罗培南            20mg/mL(以无水计)
碳酸钠                  4.16mg/mL
0.9％氯化钠注射液USP    补足
pH7.8(未调整pH)
将柔性塑料容器(50-mL，BAXTERPL2040)用上述制剂充填(50-mL充填体积)。抽出一定单位(“预冷冻单位”)，并立即通过高效液相色谱(“HPLC”)测试美罗培南浓度(在整个分析期间测试样品维持在5℃)。将每种制剂的剩余测试单位放置在-25℃的稳定舱中。
在-25℃下直至约6个月，在定期的间隔之后，将样品融化到室温，并通过HPLC立即分析美罗培南。结果显示在图4中。包含葡聚糖40或2-羟基丙基β-环糊精的样品在-25℃下在6个月内最稳定。图5A(pH7.9)和图5B(pH7.3)显示了制剂1C(10％葡聚糖40)和不含玻璃化添加剂葡聚糖40的对照样品(制剂1F)的稳定性之间比较。
实施例3
进行了本实验以确定在-20℃和-25℃下储存直到6个月的样品中美罗培南的分解，其中使用了玻璃化添加剂的组合。使用2-羟基丙基β-环糊精、海藻糖、甘露醇和蔗糖的各种不同组合证实了美罗培南制剂的稳定性。样品储存在-25℃(图6A、7A、8A和9A)以及较高的冷冻温度(-20℃；图6B、7B、8B和9B)下。
通过在冷藏过的容器(2-8℃)中混合下面显示的成份，制备了下述制剂。三水美罗培南作为散装原材料(美罗培南散装混合物)接收，其中已经包含添加的碳酸钠(Na2CO3)。将1.42g混合的材料溶解在50mL蒸馏水中，产生了20mg/mL美罗培南和4.16mg/mL碳酸钠的终浓度。
制剂3A：13％2-羟基丙基β-环糊精
在塑料输液袋中各50mL(0.2μm尼龙膜过滤)
美罗培南-R＝1.14g
碳酸钠，NF＝0.21g
2-羟基丙基β-环糊精＝6.65g
注射用无菌水，USP＝补足到50mL
pH7.9(未调整pH)
制剂3B：9％2-羟基丙基β-环糊精+海藻糖
在塑料输液袋中各50mL(0.2μm尼龙膜过滤)
美罗培南-R＝1.14g
碳酸钠，NF＝0.21g
2-羟基丙基β-环糊精＝4.5g
海藻糖＝2.59g
注射用无菌水，USP＝补足到50mL
pH7.9(未调整pH)
制剂3C：9％2-羟基丙基β-环糊精+甘露醇
在塑料输液袋中各50mL(0.2μm尼龙膜过滤)
美罗培南-R＝1.14g
碳酸钠，NF＝0.21g
2-羟基丙基β-环糊精＝4.5g
甘露醇，USP＝1.19g
注射用无菌水，USP＝补足到50mL
pH7.9(未调整pH)
制剂3D：9％2-羟基丙基β-环糊精+蔗糖
在塑料输液袋中各50mL(0.2μm尼龙膜过滤)
美罗培南-R＝1.14g
碳酸钠，NF＝0.21g
2-羟基丙基β-环糊精＝4.5g
蔗糖，USP＝2.00g
注射用无菌水，USP＝补足到50mL
pH7.9(未调整pH)
制剂3E：对照
在塑料输液袋中各50mL(0.2μm尼龙膜过滤)
美罗培南-R＝1.14g
碳酸钠，NF＝0.21g
0.9％氯化钠注射液，USP＝补足到50mL
pH7.9(未调整pH)
制剂3A(13％2-羟基丙基β-环糊精)的结果：
在-25℃下直到6个月没有发生药物浓度的明显变化(图6A)。当储存在-20℃下时浓度也维持在超过90％(图6B)。
制剂3B(9％2-羟基丙基β-环糊精+海藻糖)的结果：
当在-25℃下储存直到6个月时，浓度也维持在超过90％(图7A)。
制剂3C(9％2-羟基丙基β-环糊精+甘露醇)的结果：
当在-25℃下储存直到6个月时，浓度也维持在超过90％(图8A)。
制剂3D(9％2-羟基丙基β-环糊精+蔗糖)的结果：
9％2-羟基丙基β-环糊精和4％水平的蔗糖的组合可能不足以使美罗培南冷冻预混物稳定。
制剂3A到3D与使用0.9％盐水的对照相比都显示出较少的药物降解，所述对照在一个月后显示出12.3％的药物损失，在约3周(24.3天)后显示出10％的损失。
实施例4
使用玻璃化试剂制备药物浓缩液
通过在冷藏过的容器(2-8℃)中混合下面显示的成份，制备了下述制剂。将药物(1g)缓慢加入到每100mL蒸馏水中，产生了10mg/mL药物的终浓度。所有溶质的浓度都比施用于患者的最终溶液中的浓度高4倍。将柔性塑料容器(100-mL，Baxter PL2040，Galaxy)充填上述浓缩液(25-mL充填体积)，并通过放置在-20℃以下的冷柜中快速冷冻。
任选地，可以使用能够经受住水性溶液冷冻时的膨胀并在所需储存温度下物理坚固的任何塑料容器。
药物：    10mg/mL
玻璃化剂：5g一水葡萄糖
缓冲液：  10mM磷酸盐
靶pH：    7.0
在使用时将一个袋子(在25mL稀释剂中含有25mg药物)融化，并用注射用无菌水USP，通过袋子接口注入75mL注射用无菌水稀释到100mL的终体积。将内含物混合，并将最终溶液施用于哺乳动物对象。
应该理解，对于本技术领域的专业人员来说，显然可以对本文描述的目前优选的实施方案进行各种改变和修改。这样的改变和修改可以在不背离本发明主题内容的范围并且不消除其打算的优点的情况下做出。因此，打算将所有这样的改变和修改由随附的权利要求书进行涵盖。

Claims (43)

1.一种使药剂稳定的方法，所述方法包括：
将药剂与水和至少一种玻璃化添加剂组合以形成水性药物溶液，所述玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效增强水性药物溶液的无定形固体的形成；以及
将水性药物溶液冷却到约-50℃到约-10℃的温度以形成水性药物溶液的无定形固体。
2.权利要求1的方法，其还包括将水性药物溶液在冷却前无菌充填在容器中。
3.权利要求1或2的方法，其还包括将冷却的水性药物溶液在约-10℃到约-50℃的温度下储存至少约3个月的期限。
4.权利要求3的方法，其中储存期限是至少约6个月。
5.前述权利要求任一项的方法，其中水性药物溶液在储存后表现出低于约10％的降解。
6.前述权利要求任一项的方法，其还包括融化水性药物溶液并向患者施用融化的水性药物溶液。
7.权利要求6的方法，其还包括在向患者施用融化的水性药物溶液之前对所述溶液进行稀释的步骤。
8.前述权利要求任一项的方法，其中药剂在室温下在水性溶液中不稳定。
9.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂选自多元醇、多糖、单糖、二糖、三糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其组合。
10.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇及其组合的多元醇。
11.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是选自蔗糖、海藻糖、乳糖及其组合的二糖。
12.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是棉子糖。
13.权利要求9的方法，其中多糖选自葡聚糖、环糊精及其组合。
14.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是2-羟基丙基-β-环糊精。
15.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是平均分子量约为40,000的葡聚糖。
16.权利要求1到15的方法，其中药剂选自抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋白及其组合。
17.权利要求1到15的方法，其中药剂是抗生素，其选自甲氧苄氨嘧啶类、硫酸多粘菌素B、β-内酰胺类、单环内酰胺类、噁唑烷酮类、大环内酯类、酮内酯类、四环素类、链阳菌素类、其盐及其组合。
18.权利要求16的方法，其中抗生素是β-内酰胺类，其选自头孢菌素类、青霉素类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类、三环碳青霉烯类及其组合。
19.权利要求1到15的方法，其中药剂是碳青霉烯类抗生素。
20.权利要求1到15的方法，其中药剂是棘白菌素类抗真菌剂。
21.权利要求16的方法，其中抗真菌剂包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净或其盐。
22.前述权利要求任一项的方法，其中溶液在融化后即可使用。
23.前述权利要求任一项的方法，其中溶液是浓缩液。
24.权利要求23的方法，其还包括对浓缩液进行稀释以提供适合输注到患者中的溶液的步骤。
25.一种制造储存稳定的药剂的方法，所述方法包括：
将药剂与水和至少一种玻璃化添加剂组合以形成水性药物溶液，所述玻璃化添加剂的存在量有效赋予药剂至少1个月的储存期限；以及
将水性药物溶液冷却到约-50℃到约-10℃的温度，以形成水性药物溶液的无定形固体。
26.权利要求25的方法，其中储存稳定的药剂具有至少3个月的储存期限。
27.权利要求25的方法，其中储存稳定的药剂具有至少6个月的储存期限。
28.一种药物制剂，其包含：
水性药物溶液，其包含水和在室温下在水性溶液中不稳定的药剂，以及
至少一种玻璃化添加剂，所述玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效增强水性药物溶液的无定形固体的形成。
29.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂选自多元醇、多糖、单糖、二糖、三糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其组合。
30.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇及其组合的多元醇。
31.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含选自葡萄糖、果糖及其组合的单糖。
32.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含选自蔗糖、海藻糖、乳糖及其组合的二糖。
33.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含棉子糖。
34.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂是选自葡聚糖、环糊精及其组合的多糖。
35.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂是2-羟基丙基-β-环糊精。
36.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂是平均分子量约为40,000的葡聚糖。
37.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂选自抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋白及其组合。
38.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂是抗生素，其选自甲氧苄氨嘧啶类、硫酸多粘菌素B、β-内酰胺类、单环内酰胺类、噁唑烷酮类、大环内酯类、酮内酯类、四环素类、链阳菌素类及其组合。
39.权利要求37的药物制剂，其中抗生素是β-内酰胺类抗生素，其选自头孢菌素类、青霉素类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类、三环碳青霉烯类及其组合。
40.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂是碳青霉烯类抗生素。
41.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂是棘白菌素类抗真菌剂。
42.权利要求37的药物制剂，其中抗真菌剂包含卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净或其盐。
43.一种药物制剂，其包含：
水性药物溶液，其包含水和在室温下在水性溶液中不稳定的药剂，所述药剂选自抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋白及其组合，以及
至少一种玻璃化添加剂，其选自多元醇、多糖、单糖、二糖、三糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其组合，所述玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效增强水性药物溶液的无定形固体的形成。
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