WO2007142212A1 - 製剤組成物 - Google Patents

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WO2007142212A1
WO2007142212A1 PCT/JP2007/061327 JP2007061327W WO2007142212A1 WO 2007142212 A1 WO2007142212 A1 WO 2007142212A1 JP 2007061327 W JP2007061327 W JP 2007061327W WO 2007142212 A1 WO2007142212 A1 WO 2007142212A1
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sodium
composition according
fatty acid
alkyl group
formula
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PCT/JP2007/061327
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Inventor
Takashi Nakagawa
Masashi Kumano
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a high-concentration solution of strength rubapenems and a composition capable of preparing the same.
  • Non-patent document 1 describes an example in which strong sodium prillate is used, for example, as a pharmaceutical additive to stabilize human serum albumin at high temperatures. However, in this document, the solubilizing effect on the compound A or a salt thereof is described.
  • Sodium bicarbonate is used in the compositions described in Patent Documents 2 and 3, for example, but the chemical structure of the compound described in these documents is different from that of Compound A or a salt thereof.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z38564
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 11 509871
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2000-508343
  • Non-Patent Document 1 The 'Journal' of 'Tari-Cal' investigation (J. Clin. Inves t.), American 'Society' Fore 'Tari-Cul' investigation (American Societ y for Clinical Investigation), 1948, Vol. 27, p.239-244 Disclosure of the invention
  • the inventors of the present invention have studied a solubilizing agent for a powerful rubapenem such as Compound A or a salt thereof, and added a strong fatty acid such as Compound A by adding fatty acid sodium. It has been found that the solubility of nems is extremely high. In addition, the addition of sodium hydrogen carbonate to a composition containing strong rubapenems such as compound A and fatty acid sodium such as strong sodium plyrate further increases the solubility of powerful rubapenems such as compound A. I found it to be higher.
  • the present invention relates to the following.
  • a composition containing strong rubapenems or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sodium fatty acid [1] A composition containing strong rubapenems or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sodium fatty acid.
  • R 1 represents a C alkyl group or a C alkyl group substituted with a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 represents an optionally substituted C alkyl group, or a group represented by the formula: —A—NR 4 R 5
  • X represents a single bond or a 5-6 membered heteroaryl ring
  • A represents the formula: CO— or C aroleylene
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group, or a formula: -SO NR
  • R 6 represents a group represented by R 7 ;
  • R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • a bond represented by a solid line and a dotted line in the formula represents a single bond or a double bond.
  • composition according to any one of [1] to [3].
  • composition according to [9] wherein the content of sodium hydrogen carbonate is 0.1 to 3.0 in terms of a weight ratio to the powerful rubapenem or a salt thereof.
  • composition according to any one of [1] to [10], which is an aqueous solution is an aqueous solution.
  • Sodium bicarbonate is added to the composition containing strong rubapenems and sodium fatty acid. By adding, the solubility of strength ruba penems is further increased, and a higher concentration aqueous solution can be prepared.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Examples of the C alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl.
  • C alkylene includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene or tetramethyl
  • Examples of the 5- to 6-membered heteroaryl ring include pyrrole, furan, thiophene, thiazole, imidazole, oxazole, pyridine, pyrimidine, triazole, and tetrazole, and preferably thiazole. Since X is a divalent group, it represents any two hydrogen atoms in these rings changed to bonds.
  • R 1 examples include (1R) -1 -hydroxyethyl.
  • Preferred examples of R 2 include methyl and the like.
  • Preferable C alkylene in A includes, for example, methylene and the like.
  • Examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and power rubermoyl.
  • fatty acid sodium for example, CH (CH) CO Na (n is 3
  • Meropenem is represented by the following chemical formula, particularly trihydrate.
  • the doripenem is represented by the chemical formula in which monohydrate is preferable.
  • salts of rubapenems include, for the carboxyl group, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and ammonia.
  • Salts with inorganic bases such as humic salts, organic bases such as triethylammonium salts, pyridinium salts and diisopropylammonium salts, and (5S) -5 methyl-2,5-dihydro 1H pyrrole-3 yl basic grade ammonium salt.
  • salts of basic groups in the molecule include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid. .
  • the amount of sodium fatty acid used is 0.2 to 5.0, preferably 0.5 to 4.0, more preferably 1.0 to 3 in terms of a weight ratio based on strength rubapenems or salts thereof. 5 powers ⁇
  • the amount of sodium bicarbonate used is 0.1 to 3.0, preferably 0.2 to 2.0, more preferably 0.3 to 1.0 by weight with respect to the powerful rubapenem or its salt. Power ⁇ can be mentioned.
  • the composition of the present invention can be prepared, for example, by the following method.
  • powder-filled preparations include a method of filling a vial with solid rubapenem or its salt powder, sodium fatty acid powder, and optionally sodium bicarbonate and Z or additive powder. It is done.
  • the order of mixing the components does not matter.
  • a component contained in a small amount can be appropriately performed by using a method of mixing by trituration.
  • each sterilized component is obtained by sterilization by filtration in a sterile environment and then crystallized, and this is filled with powder in a sterilized vial in a sterile environment.
  • Can be prepared by capping and tightening. Freeze-dried preparations can also be manufactured according to standard methods.
  • Examples include a method of dissolving or suspending powerful rubapenems, fatty acid sodium, and, if necessary, additives in a solvent such as water or physiological saline, and filling them into vials or the like. What is the order of dissolution of each component? In the case of injections, it can be prepared by filling the vials in a sterile environment after sterilization by filtration in a sterile environment, and then plugging the pre-sterilized rubber stoppers and then hoofing them. In
  • additives include excipients such as D-mannitol and D-sorbitol, isotonic agents such as sodium chloride sodium, and pH adjusters such as hydrochloric acid and sodium hydroxide sodium.
  • the solution preferably has a pH of 6.0 to 10.0, more preferably 6.5 to 8.5.
  • the most preferable value is 6.5 to 7.5.
  • pre-sterilized components are mixed in a predetermined amount, a predetermined amount is weighed into a pre-sterilized vial, and a pre-sterilized rubber stopper is plugged.
  • a pre-sterilized vial with a pre-sterilized component, and weighed out a predetermined amount in sequence. After plugging a pre-sterilized rubber stopper, it is dissolved with a flip-off cap. Can be produced.
  • Aqueous solutions containing various additives were placed in a container, compound A was added in an amount to give a final concentration of 40 mgZml, and whether or not solid matter remained was visually confirmed.
  • Lactose (Latatoose monohydrate) 4% X ⁇ Urea 4% X ⁇
  • Table 9 shows that most of the additives did not show accelerated dissolution.
  • L-cystine hydrochloride monohydrate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and sodium caprate had a dissolution promoting effect.
  • sodium carbonate is When the pH was adjusted, the dissolution accelerating effect was not recognized. This suggests that increasing the pH improves solubility.
  • a 40 mg Zml solution of Compound A was prepared using an aqueous solution containing L cystine monohydrate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and force sodium plyrate, which was found to have the effect of promoting the dissolution of Compound A in Test Example 1 above.
  • the storage stability test was conducted. The results are shown in Table 11.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 254nm)
  • Test Example 3 Combined effect of strength sodium prillate and sodium carbonate
  • Test Example 4 Stability of Compound A in a solution containing strong sodium prillate and sodium bicarbonate
  • Test Example 3 the stability test of Compound A was conducted in a solution containing sodium tripyrate and sodium bicarbonate, which was found to have a high combined effect for improving solubility. The results are shown in Table 13.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 220nm)
  • Acetic acid cuff. Ronic acid cuff oxalic acid cuff oxalic acid lauric acid for injection
  • Test Example 6 Stability of Compound A, meropenem trihydrate, and doripenem in a fatty acid sodium-containing solution
  • a stability test was conducted at a concentration of 40 mg / mL of Compound A, merobenem trihydrate, and doripenem in a 20% fatty acid sodium-containing solution with a solubilizing effect. The results are shown in Table 17.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 220nm)

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Abstract

　カルバペネム類の高濃度溶液およびそれを調製可能な、カルバペネム類またはその薬学上許容される塩、および脂肪酸ナトリウムを含有する組成物を提供する。

Description

製剤組成物
技術分野
[0001] 本発明は、力ルバぺネム類の高濃度溶液およびそれを調製可能な組成物に関す る。
背景技術
[0002] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)— 5—メチルー 2,5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1,3 チアゾールー 2—ィ ル}スルファ -ル) - 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2—ェン 2 カル ボン酸またはその薬学上許容される塩 (以下「ィ匕合物 Aまたはその塩」と略す）は、例 えば特許文献 1に記載されて 、る抗菌活性の高 、化合物であるが、医療現場では高 濃度での投与が必要となる場合があるため、注射用蒸留水や生理食塩液への溶解 度が高いことが望まれる。また、凍結乾燥製剤や粉末充填製剤に於いては再溶解操 作が必要であり、溶解度が高ければ溶解速度も向上するため、再溶解操作に必要な 医療関係者の負担も軽減できる。
力プリル酸ナトリウムは、例えば医薬品添加剤としてヒト血清アルブミンの高温での 安定ィ匕のために用いる例が非特許文献 1に記載されている。し力しながら、当該文献 には上記化合物 Aまたはその塩に関する溶解補助効果は記載されて 、な 、。
また、炭酸水素ナトリウムは例えば特許文献 2および 3に記載された組成物に使用 されているが、これら文献記載の化合物とィ匕合物 Aまたはその塩とはその化学構造 が異なる。
特許文献 1：国際公開第 02Z38564号パンフレット
特許文献 2 :特表平 11 509871号公報
特許文献 3：特表 2000 - 508343号公報
非特許文献 1 :ザ'ジャーナル'ォブ'タリ-カル'インべスティゲーシヨン (J. Clin. Inves t.),アメリカン 'ソサエティ 'フォア 'タリ-カル 'インべスティゲーシヨン (American Societ y for Clinical Investigation), 1948年，第 27卷， p.239-244 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の発明者らは、化合物 Aなどの力ルバぺネム類またはその塩の溶解補助剤 につ 、て検討し、脂肪酸ナトリウムを加えることによりィ匕合物 Aなどの力ルバぺネム類 の溶解度が著しく高くなることを見出した。また、化合物 Aなどの力ルバぺネム類およ び力プリル酸ナトリウムなどの脂肪酸ナトリウムを含有する組成物に炭酸水素ナトリウ ムを加えることにより、化合物 Aなどの力ルバぺネム類の溶解度がさらに高くなること を見出した。
[0004] 本発明は次のものに関する。
〔1〕 力ルバぺネム類またはその薬学上許容される塩、および脂肪酸ナトリウ ムを含有する組成物。
〔2〕 力ルバぺネム類が、式（1)：
[0005] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は、 C アルキル基、または水酸基で置換された C アルキル基を表し；
1-4 1-4
R2は、水素原子または C アルキル基を表し；
1-4
R3は、置換されてもよい C アルキル基、または式：—A— NR4R5で表される基を表し
1-4
Xは、単結合、または 5〜6員へテロアリール環を表し；
Aは、式： CO—、または C ァノレキレンを表し；
1-4
R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基、または式： -SO NR
1-4 2
6R7で表される基を表し；
R6および R7は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す。
1-4
式中の実線および点線で表される結合は、単結合または二重結合を表す。 ] で表される化合物である、〔1〕記載の組成物。
〔3〕 力ルバぺネム類力 （4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1ーヒドロキシェチル] — 4—メチル 3— ({4— [(5S)— 5—メチル 2,5 ジヒドロ一 1H ピロール一 3— ィル] 1,3 チアゾール 2 ィル }スルファ -ル) - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [ 3.2.0]ヘプトー 2 ェンー2—力ルボン酸、メロぺネム、およびドリぺネムからなる群 から、 1ないし 2種類選ばれる、〔1〕記載の組成物。
〔4〕 脂肪酸ナトリウム力 CH (CH ) CO Na (nは 3〜： L0を表す。）である、
3 2 n 2
〔1〕〜〔3〕の 、ずれかに記載の組成物。
〔5〕 nが、 4〜8である、〔4〕記載の組成物。
〔6〕 n力 6〜8である、〔4〕記載の組成物。
〔7〕 脂肪酸ナトリウムが力プリル酸ナトリウムである、〔1〕〜〔3〕のいずれかに 記載の組成物。
〔8〕 脂肪酸ナトリウムの含有量が、力ルバぺネム類またはその塩に対する重 量比で 0. 2〜5. 0である、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕 さらに炭酸水素ナトリウムを含有する、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の 組成物。
〔10〕 炭酸水素ナトリウムの含有量が、力ルバぺネム類またはその塩に対す る重量比で 0. 1〜3. 0である、〔9〕記載の組成物。
〔11〕 水溶液である〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔12〕 粉末混合物である請求項〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔13〕 力ルバぺネム類の含量が 0.1〜15% (w/v)である、〔11〕記載の組成物
〔14〕 溶液の pHが 6. 0〜： L0. 0である〔11〕または〔13〕記載の組成物。
[15] 再溶解後の溶液の pHが 6. 0〜： L0. 0である〔12〕記載の組成物。 発明の効果
脂肪酸ナトリウムの添カ卩により、力ルバぺネム類またはその塩の溶解度が著しく高く なり、また安定性も良好な溶液製剤とすることができる。
力ルバぺネム類と脂肪酸ナトリウムを含有する組成物にさらに炭酸水素ナトリウムを 添加することにより、力ルバぺネム類の溶解度がさらに高くなり、より高濃度の水溶液 を調製することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子 等が挙げられる。
C アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
1-4
または t ブチル等が挙げられる。
C アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレ
1-4
ン等が挙げられる。
5〜6員へテロアリール環としては、例えば、ピロール、フラン、チォフェン、チアゾー ル、イミダゾール、ォキサゾール、ピリジン、ピリミジン、トリァゾール、またはテトラゾー ル等が挙げられ、好ましくはチアゾールが挙げられる。 Xは 2価の基であるので、これ らの環の任意の 2個の水素原子が結合手に変わったものを表す。
好ましい R1としては、例えば (1R)— 1—ヒドロキシェチル等が挙げられる。 好ま ヽ R2としては、例えばメチル等が挙げられる。
Aにおける好ましい C アルキレンとしては、例えばメチレン等が挙げられる。
1-4
アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、または力ルバモイ ル等が挙げられる。
脂肪酸ナトリウムとしては、化学式で表せば例えば、 CH (CH ) CO Na (nは 3
3 2 n 2 〜1
0を表す。）等が挙げられ、具体的には例えば、吉草酸ナトリウム、カブロン酸ナトリウ ム、力プリル酸ナトリウム、力プリン酸ナトリウム、またはラウリン酸ナトリウム等が挙げら れる。
[0008] (4R,5S,6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 3— ({4— [(5S)— 5—メチルー 2,5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1,3 チアゾールー 2—ィ ル}スルファ -ル) - 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2—ェン 2 カル ボン酸 (化合物 A)は、化学式で表せば以下の通りである。
[0009] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0010] メロぺネムは、特に三水和物が好ましぐ化学式で表せば以下の通りである。
[0011] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0012] ドリぺネムは、特に一水和物が好ましぐ化学式で表せば以下の通りである。
[0013] [化 4]
Figure imgf000006_0003
[0014] 力ルバぺネム類の薬学上許容される塩としては、カルボキシル基に関してはナトリウ ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩やカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類 金属との塩、およびアンモ-ゥム塩などの無機塩基との塩や、トリェチルアンモ -ゥム 塩、ピリジニゥム塩、ジイソプロピルアンモニゥム塩などの有機塩基との塩や、上記式 の (5S)— 5 メチル - 2,5-ジヒドロ 1H ピロール - 3 ィル基力 級アンモ-ゥ ム塩となったものとの塩が挙げられる。分子内の塩基性基の塩としては例えば塩酸、 硫酸、リン酸などの無機酸との塩、ギ酸、酢酸、シユウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。
[0015] 脂肪酸ナトリウムの使用量としては、力ルバぺネム類またはその塩に対し重量比で 0 . 2〜5. 0、好ましくは 0. 5〜4. 0、さらに好ましくは 1. 0〜3. 5力 ^挙げられる。
炭酸水素ナトリウムの使用量としては、力ルバぺネム類またはその塩に対し重量比 で 0. 1〜3. 0、好ましくは 0. 2〜2. 0、さらに好ましくは 0. 3〜1. 0力 ^挙げられる。 [0016] 本発明の組成物は、例えば次の方法により調製することができる。
(1)固形製剤
例えば粉末充填製剤は、力ルバぺネム類またはその塩の粉末、脂肪酸ナトリウムの 粉末、さらに必要に応じ炭酸水素ナトリウムおよび Zまたは添加剤の粉末を固体混 合し、バイアル瓶に充填する方法が挙げられる。各成分の混合の順序は問わない。 少量含有する成分については倍散により混合する方法を用いる等、適宜行うことがで きる。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に結晶化するなどの 方法により無菌の各成分を得、これを予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で粉末 充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、巻き締めすることにより調製することができる。 凍結乾燥製剤も定法に従 ヽ製造することができる。
(2)溶液製剤
力ルバぺネム類、脂肪酸ナトリウム、さらに必要に応じ添加剤を水や生理食塩液等 の溶媒に溶解または懸濁し、バイアル瓶等に充填する方法が挙げられる。各成分の 溶解の順序は問わな 、。注射剤の場合には例えば無菌環境下で濾過滅菌した後に 予め滅菌したバイアル瓶に無菌環境下で充填し、予め滅菌したゴム栓を打栓し、卷 さ蹄めすること〖こより調製することがでさる。
[0017] 添加剤としては D—マン-トール、 D—ソルビトールなどの賦形剤、塩ィ匕ナトリウムな どの等張化剤、塩酸、水酸ィ匕ナトリウムなどの pH調節剤などが挙げられる。
[0018] 溶液製剤の場合、および粉末充填製剤や凍結乾燥製剤などの固形製剤の再溶解 後の溶液は、好ましくは pHが 6. 0〜10. 0、より好ましくは 6. 5〜8. 5、最も好ましく は 6. 5〜7. 5であることが望ましい。
実施例 1
[0019] 以下に実施例および試験例により本発明組成物をさらに詳細に説明する力 本発 明はこれらの具体例に限定されるものではない。
[0020] 実施例 1
たとえば表 1〜表 5のそれぞれについて、成分を所定の分量で混合し、濾過滅菌し て予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリ ップオフキャップで巻き締めすることにより、注射剤を製造することができる。 [0021] [表 1]
成分 1バイアルあたり
化合物 A 150 rn g
カプリル酸ナトリウム 30 Orn g
塩化ナトリウム 30 m g
注射用水 全量で 1 5m 1
[0022] [表 2]
成分 1バイアルあたり
化合物 A 150 m g
カプリル酸ナトリウム 225 m g
生理食塩液 全量で 1 5m l
[0023] [表 3]
成分 1 の量
化合物 A 800 m g
炭酸水素ナトリウム 400 m g
カプリル酸ナトリウム 1200 m g
注射用水 全量で 4 Om 1
[0024] [表 4]
成分 1バイアルあたり
化合物 A 40 Omg
炭酸水素ナトリウム 1200 m g
注射用水 全量で 2 Om 1
[0025] [表 5]
成分 1バイアルあたりの量
化合物 A 1200 mg
酸ナトリウム 1800 mg
注射用水 全量で 1 5m l
[0026] 実施例 2
たとえば表 6〜表 8のそれぞれについて、予め無菌化した成分を所定の分量で混 合し、予め滅菌したバイアル瓶に所定量を秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後 フリップオフキャップで巻き締めすることにより、用時溶解して用いる注射剤を製造す ることができる。ある!/、は予め無菌化した成分を予め滅菌したバイアル瓶に所定量を 順次秤取し、予め滅菌したゴム栓を打栓した後フリップオフキャップで巻き締めするこ とにより、用時溶解して用いる注射剤を製造することができる。
[0027] [表 6]
成分 1バイアルあたりの量
化合物 A 1 0 0 0 m g
力プリル酸ナトリ ウム 1 5 0 0 m g
[0028] [表 7]
成分 1バイアルあたり
化合物 A 1 0 0 0 m g
酸ナトリ ウム 2 0 0 0 m g
[0029] [表 8]
成分 1バイアルあたりの量
化合物 A 1 0 0 0 m g
メ口ぺネム 1 0 0 0 m g
カプリル酸ナトリ ウム 2 0 0 0 m g
[0030] 試験例 1 各種添加剤の溶解補助効果
各種添加剤を含有する水溶液を容器に取り、化合物 Aを最終濃度 40mgZmlにな る量加え、固形物が残存するか否かを目視により確認した。
結果を表 9に示す。溶解試験結果の〇は完全に溶解したことを、△はわずかに固 形物が残ったことを、 Xは固形物が残ったことを意味する。なお、〇のものは全て、室 温 1時間静置後も析出物を認めな力つた。化合物 A溶解後の pHの列中、—は測定し なかったことを示す。
[0031] [表 9] 添加剤 添加剤 化合物 A 化合物 A 濃度 溶解性 溶解後 の pH
L一ァスコノレビン酸 5% χ木 3.1
N—ァセチルトリプトファン十 NaOH 2% X
Lーァラニン 4% X
亜硫酸水素 N a 4% X
L アルギニン塩酸塩 10% X 5.5 アルファ一チォグリセリン 10% X 7.5 安息香酸 N a 4% X
EDT A二水素二 N a二水和物 (飽和濃度） X 5.0 クェン酸三ナトリゥムニ水和物 5% X 7.6 グリシン 5% X 5.7 グノレコン酸 N a 4% X
クロ口ブタノ一/レ (飽和濃度） X 5.0 コンドロイチン硫酸ナトリ クム 0.9% X
aーシクロデキス トリン 5% X
βーシクロデキス トリン 1% X ― ヒ ドロキシプロピ /レー β—シクロデキス トリン 10% X
タウリン （アミノエチ Λ-ス ·レホン酸） 2.5% X 4.6 デス才キシコ一/レ酸 N a 4% X
乳糖 （ラタ トース一水和物） 4% X ― 尿素 4% X ―
L ヒスチジン 4% X
PEG400 10% X 7.0
HCO-60 5% X 5.4 無水マレイン酸 2% X ― 酒石酸 十 水酸化ナトリウム 4%+適量 X 6.4 トロメタモール （トリス） 十 塩酸 4%+適量 X 6.6 メダルミン （N—メチルダルカミン） 十 塩酸 10%+適量 X 6.5 クェン酸一水和物 +炭酸 N a 3% + 2.5% X 7.3 ニコチン酸アミド （ナイァシン） 3% 6.5
L-システィン塩酸塩一水和物十水酸化ナトリウム 2.5%+0.56% 〇 6.5 炭酸ナトリゥム 4% 〇 10.3 炭酸ナトリゥム +塩酸 4%+適量 X 6.6 炭酸水素ナトリウム 4% X ―
7% 〇 8.4 力プリル酸ナトリ ウム （オクタン酸 N a) 7% 〇 7.9
*1:着色が顕著
* 2:—且溶解する力 1時間以内に析出
表 9より、殆どの添加剤で溶解促進が見られなカゝつた。
L—システィン塩酸塩一水和物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびカプリ ル酸ナトリウムについては溶解促進効果が有った。しかし、炭酸ナトリウムは塩酸によ り pH調節すると溶解促進効果が認められな力つた。高 pHにすることで溶解度が向 上して 、たことが示唆される。
[0032] 試験例 2 溶解後の安定性
上記試験例 1で化合物 Aの溶解促進効果の認められた L システィン一水和物、 炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および力プリル酸ナトリウムを含む水溶液を用い て化合物 Aの 40mgZml溶液を調製し、室温での保存安定性試験を行った。結果を 表 11に示す。
HPLC測定条件：
カラム： SUMIPAX ODS-A212 (ォクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径 5 μ m; 6.0 mm φ X 15 cm)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 254nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/Lリン酸緩衝液 (pH7)
B液：ァセトニトリル
流速： l.OmL/分
グラジェント条件：下記表 10のとおり
[0033] [表 10]
Figure imgf000011_0001
[0034] [表 11]
Figure imgf000011_0002
表 11から、炭酸ナトリウム存在下では化合物 Aの 9割近くが分解しており、高 pH条 件下では溶解度が向上するものの安定性が低下することが示唆される。一方、 L-シ スティン塩酸塩存在下では、液性が中性であるにもかかわらずィ匕合物 Aが急速に分 解しており、 L システィン塩酸塩自体の化合物 Aの分解への関与が示唆される。 炭酸水素ナトリウムを添加した場合には室温 1時間保存後に HPLC面積百分率が 8 5%と、若干低下はするものの許容できる安定性を有することがわ力つた。
これに対し、力プリル酸ナトリウムを添加した場合には室温 1時間保存後に残存率 が 97%であり、さらに力プリル酸ナトリウムの量を増やして 120mg/mlという高濃度の製 剤としても室温 1時間保存後に残存率が 100%であった。これは他の可溶ィ匕効果を 有する添加剤を加えた場合に比べ著しく安定な製剤であった。このように力プリル酸 ナトリウムを加えた高濃度水溶液の場合には、他の添加剤を加えた場合に比べ著し く安定性が高力つた。
[0035] 試験例 3 力プリル酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの併用効果
力プリル酸ナトリウムの含量を上げれば溶解度が向上することは分力つた力 添カロ 剤をあまり多量に加えることも好ましくないと考えられる。そこで、少量で溶解度をさら に向上させる添加剤を見いだすべぐ力プリル酸ナトリウムと様々な試薬との組み合 わせを検討した。その結果、炭酸水素ナトリウムを加えた場合に化合物 Aの溶解度が 飛躍的に向上し、化合物 A溶解後の pHも中性付近であることが分力つた。結果を表 12に示す。
[0036] [表 12]
添加斉 IJ 化合物 A溶解 0.9% NaCl H
度 (rag /raL) (対照）との差
0.9% NaCl (対照） 8.5 測定せず
1.8% NaCl (対照) 8.9 5.0
1.0% 炭酸水素ナトリゥム 10.4 1.9 7.9
1.0% カプリル酸ナトリウム 9.2 0.7 6.9
2.0% カプリル酸ナトリウム 11.5 3.0 7.0
3.0% カプリル酸ナトリウム 14.8 6.3 7.1
1.0% カプリル酸ナトリゥム， 16.3 7.8 7.9
1.0% 炭酸水素ナトリゥム
2.0% カプリル酸ナトリゥム， 22.6 14.1 8.0
1.0% 炭酸水素ナトリゥム
3.0% カプリル酸ナトリゥム， 26.8 18.3 8.0
1.0% 炭酸水素ナトリゥム 表 12から明らかなように、力プリル酸ナトリウムの濃度が 1.0, 2.0, 3.0%の場合、対照 としての 0.9% NaClに比べて溶解度向上がそれぞれ 0.7, 3.0, 6.3%であったものが、 1. 0%炭酸水素ナトリウムを添加することにより 7.8, 14.1, 18.3%と、いずれの場合にも溶解 度が飛躍的に向上することが分力つた。この値は、 1.0%炭酸水素ナトリウム水溶液の 場合の 1.9%の溶解度向上と比べても数倍から 10倍近くまでの非常に顕著な向上を 示している。
試験例 4 力プリル酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム含有溶液の化合物 Aの安定 性
試験例 3で溶解度向上に関し併用効果の高いことを見いだした力プリル酸ナトリウ ムおよび炭酸水素ナトリウム含有溶液中での化合物 Aの安定性試験を行った。結果 を表 13に示す。
HPLC測定条件：
カラム： SUMIPAX ODS-A212 (ォクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径 5 μ m; 6.0 mm φ X 15 cm)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 220nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： 5mmol/Lリン酸緩衝液 (pH7):ァセトニトリル =300 :40 のァイソクラティック 流速： l.OmL/分
[0038] [表 13]
Figure imgf000014_0001
*：ィ匕合物 A溶解後、塩酸により pHを調節した場合のデータ。
* * : 25°C1時間保存後の残存率
表 13より、力プリル酸ナトリウム含有溶液中では化合物 Aの著しい含量低下は殆ど みられな力つた。炭酸水素ナトリウム単独または炭酸水素ナトリウムとカプリル酸ナトリ ゥムの両者を含有する水溶液中でも 95%以上の残存率を示した。また、 1.0%炭酸水 素ナトリウム添加処方、および 1.0%炭酸水素ナトリウム + 3.0%力プリル酸ナトリウム添 加処方のデータより、中性付近に pH調節することによりさらに安定性が向上すること が示唆された。
[0039] 試験例 5 脂肪酸ナトリウムの溶解補助効果
各脂肪酸ナトリウムを含有する水溶液を容器に取り、化合物 A、メロぺネム三水和 物、ドリぺネムをそれぞれ最終濃度 40mgZmlになる量加え、固形物が残存するか 否かを目視により確認した。
結果を表 14〜16に示す。溶解試験結果の〇は完全に溶解したことを、 Xは固形 物が残ったことを、斜線部は未測定を、また括弧内数値は完全に溶解したものにつ 濃添
いて加度，,ー の pHを意味する。なお、〇のものは全て、室温 1時間静置後も析出物を認めな かった。
[表 14] 化合物 化合物 A
酢酸 吉草酸 カフ 口ン酸 カフ リル酸 カフ リン酸 ラウリン酸 注射用
リウム ナトリウム ナトリウム ナトリウム ナトリウム ナトリウム ナトリウム 水 Iナト
(C2) (C4) (C5) (C6) (C8) (C10) (C12)
化合物 メ口ぺネム三水和物
酢酸 カフ。ロン酸 カフ Ίル酸 カフ Ίン酸 ラウリン酸 注射用
ナトリウム ナト 3ゥム ナトリウム ナトリウム ナトリウム ナトリウム ナトリウム 水
(C2) (C4) (C5) (C6) (C8) (C10) (C12)
Figure imgf000017_0001
表 14〜16から明らかなように、化合物 Aは、 C6以上の脂肪酸ナトリウムを用いたと き溶解度が向上することがわ力つた。 C8以上の脂肪酸ナトリウムを用いればさらに溶 解度が向上する。メロぺネムは、 C6— C10の脂肪酸ナトリウムを用いたとき溶解度が 向上することがわ力つた。 C8— C10の脂肪酸ナトリウムを用いればさらに溶解度が向 上する。ドリぺネムは、 C6— C10の脂肪酸ナトリウムを用いたとき溶解度が向上する ことがわ力つた。 C8— C10の脂肪酸ナトリウムを用いればさらに溶解度が向上する。 試験例 6 脂肪酸ナトリウム含有溶液の化合物 A、メロぺネム三水和物、ドリぺネムの 安定性 溶解補助効果の認められた 20%脂肪酸ナトリウム含有溶液中での化合物 A、メロべ ネム三水和物、ドリぺネムの濃度をそれぞれ 40mg/mLとした時の安定性試験を行つ た。結果を表 17に示す。
HPLC測定条件：
カラム： SUMIPAX ODS-A212 (ォクタデシルシリル基結合シリカゲル、粒径 5 μ m; 6.0 mm φ X 15 cm)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 220nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： 5mmol/Lリン酸緩衝液 (pH7)：ァセトニトリル =300： 23 (A液）
ァセトニトリノレ （B液）
(A液)： (B液) = 95： 5のァイソクラティック
流速： l.OmL/分
[0044] [表 17]
メロぺネム
脂 酸ナトリ ウム 化合物 A ドリぺネム
三水和物
吉草酸ナトリ ゥム（C5) 98 97 99
力プロン酸ナトリゥム（C6) 99 97 99
カプリル酸ナトリゥム（C8) 97 96 97
カプリン酸ナトリゥム（C10) 90 98 97
ラウリン酸ナトリゥム（C12) 90 96 94
25°C1時間保存後の残存率 (%)
どれも大きな低下は見られないが、ラウリン酸ナトリウム (C12)は安定性が低下する 傾向が見られた。
産業上の利用可能性
[0045] 脂肪酸ナトリウムの添カ卩により、力ルバぺネム類またはその塩の溶解度が著しく高く なり、また安定性も良好な溶液製剤とすることができる。
力ルバぺネム類と脂肪酸ナトリウムを含有する組成物にさらに炭酸水素ナトリウムを 添加することにより、力ルバぺネム類の溶解度がさらに高くなり、より高濃度の水溶液 を調製することができる。

Claims

請求の範囲
力ルバぺネム類またはその薬学上許容される塩、および脂肪酸ナトリウムを含有する 組成物。
力ルバぺネム類力 式 ）：
[化 1]
Figure imgf000019_0001
[式中、 R1は、 C アルキル基、または水酸基で置換された C アルキル基を表し；
1-4 1-4
R2は、水素原子または C アルキル基を表し；
1-4
R3は、置換されてもよい C アルキル基、または式：—A— NR4!^で表される基を表し
1-4
Xは、単結合、または 5〜6員へテロアリール環を表し；
Aは、式： CO—、または C ァノレキレンを表し；
1-4
R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基、または式： -SO NR
1-4 2
6R7で表される基を表し；
R6および R7は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す。
1-4
式中の実線および点線で表される結合は、単結合または二重結合を表す。 ] で表される化合物である、請求項 1記載の組成物。
力ルバぺネム類が、（4R, 5S , 6S)— 6— [( 1R)— 1 ヒドロキシェチル] 4 メチル 3— ({4— [(5S)— 5—メチル 2,5 ジヒドロ一 1H ピロール一 3—ィル] 1,3 チ ァゾール 2 ィル }スルファ -ル) - 7-ォキソ 1 ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト 2 —ェン 2—カルボン酸、メロぺネム、およびドリぺネムからなる群から、 1ないし 2種 類選ばれる、請求項 1記載の組成物。
脂肪酸ナトリウム力 CH (CH ) CO Na (nは 3〜： L0を表す。）である、請求項 1〜3
3 2 n 2
の!、ずれか一項に記載の組成物。
nが、 4〜8である、請求項 4記載の組成物。 [6] nが、 6〜8である、請求項 4記載の組成物。
[7] 脂肪酸ナトリウムが力プリル酸ナトリウムである、請求項 1〜3のいずれか一項に記載 の組成物。
[8] 脂肪酸ナトリウムの含有量が、力ルバぺネム類またはその塩に対する重量比で 0. 2
〜5. 0である、請求項 1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
[9] さらに炭酸水素ナトリウムを含有する、請求項 1〜8のいずれか一項に記載の組成物
[10] 炭酸水素ナトリウムの含有量が、力ルバぺネム類またはその塩に対する重量比で 0.
1〜3. 0である、請求項 9記載の組成物。
[11] 水溶液である請求項 1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
[12] 粉末混合物である請求項 1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
[13] 力ルバぺネム類の含量が 0.1〜15% (w/v)である、請求項 11記載の組成物。
[14] 溶液の pHが 6. 0-10. 0である請求項 11または 13記載の組成物。
[15] 再溶解後の溶液の pHが 6. 0〜： L0. 0である請求項 12記載の組成物。
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