ITMI20012135A1 - Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo - Google Patents

Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo Download PDF

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ITMI20012135A1
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
SOLUZIONI INIETTABILI PRONTE ALL'USO DI PARACETAMOLO
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda il campo delle formulazioni liquide ad uso farmaceutico, ed in particolare la preparazioni di soluzioni di paracetamolo adatte alla somministrazione iniettabile.
Si descrivono soluzioni iniettabili pronte aN'uso di paracetamolo dotate di une elevato grado di stabilità.
TECNICA ANTERIORE
Il paracetamolo (p-acetilaminofenolo) è un farmaco antiinfiammatorio caratterizzato da un ampio spettro di applicazione e da una bassa tossicità per l’uomo. Il trattamento con questo farmaco si presta quindi particolarmente per il trattamento analgesico ed antipiretico in soggetti a rischio (bambini, malati, anziani), e/o nelle terapie croniche di trattamento del dolore.
Il paracetamolo è facilmente formulabile in compresse, o altre composizioni solide. Difficoltà formulative si incontrano invece quando si intenda prepararne delle soluzioni; ciò è dovuto al fatto che il prodotto presenta una limitata solubilità in acqua; inoltre in presenza di acqua e/o per esposizione alla luce, il paracetamolo tende ad idrolizzarsi in paminofenolo; quest’ultimo a sua volta tende a formare prodotti di ossidazione (es. chininimine) che conferiscono alle soluzioni un caratteristico colore rosa più o meno intenso. Al crescere della temperatura la velocità di degradazione del paracetamolo aumenta, mentre al diminuire della temperatura decresce la solubilità, con parziale precipitazione del prodotto ed intorbidamento della soluzione. Ne consegue che l'intervallo di temperatura in cui la soluzione di paracetamolo mantiene caratteristiche ottimali di stabilità e solubilità è estremamente ridotto, e la conservazione di queste soluzioni, in particolare a freddo, risulta molto problematica. Infatti, a temperature intorno a 5°C il paracetamolo tende già a precipitare dalle sue soluzioni acquose: tali temperature sono facilmente raggiunte in sede di trasporto e stoccaggio del prodotto durante la stagione invernale. Le suddette limitazioni costituiscono un ostacolo particolare nel campo del trattamento cronico ospedaliero, in cui occorre avere a disposizione soluzioni per perfusione sempre pronte all’uso, perfettamente stabili da punto di vista dell’attività del prodotto, e perfettamente disciolte.
Alcuni autori hanno cercato di risolvere questi problemi aggiungendo l’acqua al paracetamolo solo poco prima dell’uso: ad esempio nella domanda di brevetto WO 0007588 si descrivono soluzioni di paracetamolo in polietilene glicol completamente anidro; tali soluzioni hanno lo svantaggio che non sono pronte all’uso, ma devono essere ricostituite con un determinato volume d’acqua al momento dell'iniezione: questo aspetto limita la praticità d’uso del prodotto. Altri sperimentatori, vedi ad es. WO 9805314, hanno cercato di ottenere soluzioni pronte all’uso utilizzando soluzioni acquose in presenza di miscele di co-solventi; tali soluzioni richiedono tuttavia, per mantenere la stabilità del prodotto, l'impiego di scavengers di radicali liberi, e di acqua insufflata con gas inerti, al fine di eliminare ogni traccia di ossigeno ed altri ossidanti; queste soluzioni sono inoltre non adatte ad essere conservate in contenitori di plastica in quanto essi possono assorbire parzialmente ossigeno dall’atmosfera, con danno alla stabilità del prodotto in soluzione. La scarsa conservabilità in contenitori di plastica di composti ossigeno-labili rende particolarmente difficile la preparazione di formulazioni stabili di paracetamolo in buste per infusione.
Al momento non esiste una soluzione iniettabile di paracetamolo pronta all’uso, che sia ampiamente stabile in un ampio intervallo di temperatura, senza dare luogo a precipitazione e/o degradazione del prodotto, e che sia conservabile anche in contenitori permeabili all’ossigeno.
SOMMARIO
La presente invenzione descrive soluzioni iniettabili pronte all’uso di paracetamolo. Le soluzioni vengono preparate mescolando paracetamolo, acqua, glicol propilenico ed un tampone citrato a pH compreso tra 4.5 e 6.5, e riscaldando la soluzione in condizioni definite. La soluzione così ottenuta può essere conservata a lungo entro un ampio intervallo di temperatura senza precitazione e/o alterazione chimica del paracetamolo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione sono soluzioni iniettabili di paracetamolo ad elevata stabilità ottenibili:
- mescolando il paracetamolo con acqua, glicol propilenico, ed un tampone citrato a pH compreso tra 4.5 e 6.5, e quindi
- riscaldando la soluzione per almeno 10 minuti ad una temperatura compresa tra 70-130 °C.
Nella preparazione delle soluzioni secondo l’invenzione, l’ordine di mescolamento dei componenti non è determinante. E’ possibile ad esempio preparare sospensioni di paracetamolo in acqua tamponata ed aggiungervi il glicole, oppure sciogliere il paracetamolo nel glicole ed aggiungere l’acqua tamponata, oppure sciogliere il paracetamolo in una miscela predisposta di acqua tamponata e glicole. Acqua e tampone possono anche essere aggiunti separatamente.
Il paracetamolo è preferibilmente utilizzato in concentrazioni fino al 4% p/v (% g/100 mi)
Il glicole propilenico è utilizzato preferibilmente in concentrazioni comprese tra lo 0.1 % ed il 40% p/v, più preferibilmente tra lo 0.5 % ed il 20% p/v, e ancora più preferibilmente tra lo 0.5% ed il 10% p/v, o anche tra 0.7% e 3% p/v.
Concentrazioni di propilene glicole superiori al 40% p/v sono egualmente utilizzabili, se desiderato.
Tutte le concentrazioni qui riferite si intendono calcolate rispetto al volume della soluzione finale.
La presenza del tampone citrato, associato al glicol propilenico, è essenziale per ottenere gli elevati valori di stabilità che caratterizzano la presente invenzione. Per tampone citrato si intende qualunque sistema chimico che permetta la coesistenza in equilibrio di acido citrico e uno o più dei suoi sali, ad un pH compreso tra 4.5 e 6.5, preferibilmente tra 5 e 6. Un esempio di tali sistemi è il tampone a base di acido citrico e idrogenofosfato bi-sodico. Le concentrazioni di idrogenofosfato bi-sodico e acido citrico sono preferibilmente comprese rispettivamente tra 0.08 -I p/v, e 0.04 - 0.5 p/v.
L’acqua utilizzata è acqua sterile per uso farmaceutico; la presente invenzione non richiede l’eliminazione dell’ossigeno disciolto nell’acqua o nelle sue soluzioni; trattamenti de-ossidanti e/o preservativi possono essere eventualmente applicati, solo a titolo opzionale.
Il riscaldamento è indispensabile per ottenere una stabilizzazione del prodotto. Il tempo di riscaldamento della soluzione è di almeno 10 minuti; preferibilmente, almeno 15 minuti. Per tempo di riscaldamento si intende il tempo durante cui la soluzione è mantenuta nell’intervallo di temperatura indicato, dunque escludendo il tempo necessario per raggiungere tale intervallo di temperatura. Ogni sistema di riscaldamento di soluzioni è utilizzabile nella presente invenzione: ad esempio mediante applicazione di camicie riscaldanti, mediante bagnomaria, o per esposizione della soluzione in ambiente riscaldato, ecc.
Il riscaldamento può essere applicato alla soluzione contenente acqua glicole e paracetamolo, oppure è possibile applicare il calore già in fase di preparazione della soluzione, utilizzando cioè acqua e/o glicole preriscaldati. In ogni caso è essenziale che la soluzione finale contenente il paracetamolo venga mantenuta alla temperatura indicata per l’intervallo di tempo sopra indicato.
Un gruppo di soluzioni particolarmente preferite contiene: paracetamolo dall’1 % al 2% p/v, glicol propilenico dallo 0.7% al 3% p/v, un tampone citrato in a pH compreso tra 5 e 6, detta soluzione essendo riscaldata per almeno 15 minuti ad una temperatura compresa tra 80-120 °C.
Le soluzioni oggetto dell’invenzione contengono preferibilmente opportune quantità di sali, ad esempio cloruro sodico, per raggiungere i valori di isotonicità richiesti per le soluzioni iniettabili.
La presente invenzione comprende anche l’uso di delle soluzioni fin qui descriitte, nella preparazione di composizioni farmaceutiche liquide di paracetamolo ad elevata stabilità, adatte in particolare alla somministrazione per iniezione o per perfusione. Le composizioni farmaceutiche liquide, che costituiscono ulteriore oggetto dell’invenzione, possono essere confezionate opportunamente in base alla via di somministrazione prescelta, ad esempio in fiale per iniezione o in flaconi o buste per perfusione.
La presente invenzione, benché particolarmente applicabile alla preparazione di soluzioni iniettabili e per prefusione, non è da intendersi come limitata a queste applicazioni. Essa può essere infatti vantaggiosamente utilizzata ogni volta si intenda ottenere soluzioni stabili di paracetamolo, anche per vie di somministrazione diverse da quella iniettabile, ad esempio orale; in tal caso è possibile preparare soluzioni orali, sciroppi, o lavaggi ad uso locale, ecc.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è un processo per produrre le soluzioni fin qui descritte. Questo processo è caratterizzato dal mescolare il paracetamolo con acqua, glicol propilenico, ed un tampone citrato a pH compreso tra 4.5 e 6.5, e dal riscaldare detta soluzione per almeno 10 minuti ad una temperatura compresa tra 70-130 °C. Le condizioni preferite per il presente processo, relativamente alle concentrazioni dei singoli ingredienti, tamponi, modalità di riscaldamento, sono quelle già illustrate in relazione alla descrizione delle soluzioni.
Secondo una modalità di preparazione preferita, si agisce come segue: si prepara una soluzione acquosa di glicole propilenico, riscaldata ad almeno 40°C; sotto agitazione si aggiungono poi il paracetamolo, il tampone citrato (ad es. ac. citrico/fosfato disodico), eventuali agenti isotonici (es. sodio cloruro o glucosio), fino a dissoluzione completa; infine si riscalda per almeno 10 minuti a 70-130°C.
La presente invenzione ha permesso di ottenere soluzioni stabili di paracetamolo e pronte all’uso, senza ricorrere a conservanti, scavengers, e senza eliminare l’acqua dalla formulazione. La stabilità è assicurata anche in contenitori parzialmente permeabili all’ossigeno, quali buste per infusione. Gli elevati valori di stabilità raggiunti dalla presente invenzione sono stati ottenuti utilizzando glicole propilenico come unico co-solvente, non richiedendo cioè la preparazione di miscele di co-solventi. Valori elevati di stabilità sono ottenibili anche con concentrazioni minime di co-solvente, ad esempio 1 %.
Le soluzioni acquose di paracetamolo secondo l’invenzione mostrano una elevata stabilità (assenza di degradazione e di precipitazione) in un ampio intervallo di temperatura sia alle basse che alle alte temperature. La stabilità al freddo è particolarmente utile in relazione ai problemi di stoccaggio delle composizioni per lungo tempo in ambienti freddi; in particolare, le soluzioni possono essere conservate per lungo tempo, ad es. fino a 3 mesi ed oltre, ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, ad esempio a 5°C, senza ottenere alcuna precipitazione e/o degradazione del paracetamolo. La stabilità al caldo è particolarmente utile nella preparazione di lotti industriali.
La presente invenzione viene ora illustrata mediante i seguenti esempi che non hanno funzione di limitazione.
PARTE SPERIMENTALE PRROVE DI STABILITA’ AL FREDDO
Esempio 1
E’ stata preparata una soluzione aM’1% di paracetamolo, 1% glicol etilenico, 0.047% ac.citrico monoidrato, 0.089% idrogenofosfato bisodico, 0.4% NaCI, acqua ad 100 mi. La soluzione è stata scaldata a 120°C per 20 min.
Mantenuta a 5 °C per 10 giorni, la soluzione è risultata perfettamente stabile, senza dare luogo a ricristallizzazione.
Esempio 2
Tre soluzioni di paracetamolo sono state realizzate secondo la presente invenzione. Le caratteristiche delle soluzioni sono riassunte nella tabella seguente. I valori indicati sono percentuali p/v.
Mantenute a 5 °C per 10 giorni, le soluzioni A, B, C sono risultate perfettamente stabili, senza dare luogo a ricristallizzazione.
PROVE DI STABILITA’ AL CALDO
Esempio 3
Le soluzioni B e C dell’esempio 2 sono state conservate, per 3 mesi a 25°C o a 40°C, in buste per infusione in polipropilene.
E’ stata valutata la perdita di paracetamolo a 3 mesi, rispetto al quantitativo iniziale di paracetamolo (100%)
Come si vede, la perdita di prodotto è risultata sostanzialmente assente.
Esempio 4
E' stata testata la stabilità a 6 mesi di una soluzione di paracetamolo realizzata secondo la presente invenzione, conservata in buste per infusione a 25 o 40°C. Le caratteristiche della soluzione sono le seguenti:
Un primo lotto ( stabilità no. 01007) avente la composizione sopra mostrata è stato prodotta su scala seminidustriale (350 I), secondo la seguente modalità: il paracetamolo è stato aggiunto ad una soluzione di acqua-glicole propilenico preriscaldata a 70-95°C. E’ stato quindi aggiunto l’acido citrico monoidrato, Γ idrogenofostato bi-sodico.2H2O, ed il cloruro sodico. Dopo agitazione per 20 minuti, la soluzione ancora calda (70-90°C) viene versata in buste per infusione di polipropilene da 100 mi. Le buste vengono infine riscaldate a 120°C per 20 minuti.
Un secondo lotto (stabilità no. 01008) avente uguale composizione è stato preparato ripetendo la procedura sopra mostrata.
I tests di stabilità sui due lotti sono stati fatti operando secondo le guidelines ICH: 25 ± 2°C at 60 ± 5% RH , and 40 ± 2°C at 75 ± 5% RH. La valutazione del paracetamolo e del suo principale prodotto di degradazione p-aminofenolo è stata fatta mediante HPLC. E’ stata valutata la perdita di paracetamolo a 6 mesi, rispetto al quantitativo iniziale di paracetamolo (100%). I risultati sono presentati nella tabella seguente:
Come si vede dalla tabella, non si riscontra alcuna perdita di prodotto a 3 e 6 mesi. Il principale prodotto di degradazione p-aminofenolo risulta sotto i limiti di detezione. La soluzione finale risulta stabile e riproducibile.
Esempio 5
La seguente prova è stata effettuata per valutare la stabilità della soluzione di paracetamolo, quando conservata per tempo prolungato ad elevate temperature.
E’ stato realizzato un lotto da 2800 litri della soluzione di paracetamolo all’1 % precedentemente mostrata. La soluzione è stata mantenuta per 24 ore nell’intervallo di temperatura 70-95°C.
Il prodotto bulk ed il prodotto finito, sterilizzato a 120°C per 20 minuti, vengono riempiti in contenitori di polipropilene, campionati e testati.
n. d. : non rilevabile
La soluzione, conservata per 24 ore a 70-95°C, è stabile e non mostra alcuna degradazione del paracetamolo.

Claims (20)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Soluzione iniettabile pronta all’uso di paracetamolo, ottenibile mescolando il paracetamolo con acqua, glicol propilenico, ed un tampone citrato avente pH compreso tra 4.5 e 6.5, e riscaldando per almeno 10 minuti detta soluzione ad una temperatura compresa tra 70-130 °C.
  2. 2. Soluzione secondo la rivendicazione 1 , contenente fino al 4% di paracetamolo
  3. 3. Soluzione secondo le rivendicazioni 1-2, contenente tra lo 0.1 % ed il 40% di glicole propilenico.
  4. 4. Soluzione secondo le rivendicazioni 1-3, contenente tra il 0.5% ed il 20% p/v di glicol propilenico.
  5. 5. Soluzione secondo le rivendicazioni 1-4, contenente tra lo 0.5% ed il 10% p/v di glicol propilenico
  6. 6. Soluzione secondo le rivendicazioni 1-5, contenente tra lo 0.7% ed il 3% p/v di glicol propilenico
  7. 7. Soluzione secondo le rivendicazioni 1-6, dove detto tampone citrato ha pH compreso tra 5 e 6
  8. 8. Soluzione secondo la rivendicazione 7, dove detto tampone citrato è composto da acido citrico e monoidrogenofostato bi-sodico
  9. 9. Composizione farmaceutica liquida di paracetamolo, caratterizzata dal comprendere una soluzione in accordo con le rivendicazioni 1-9.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 9, confezionata in fiala per iniezione o in flacone o busta per perfusione.
  11. 11. Procedimento per preparare una soluzione iniettabile pronta all’uso di paracetamolo, caratterizzato dal mescolare il paracetamolo con acqua, glicol propilenico, ed un tampone citrato a pH compreso tra 4.5 e 6.5, e dal riscaldare detta soluzione per almeno 10 minuti ad una temperatura compresa tra 70-130 °C.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il paracetamolo è aggiunto in quantità tale da ottenere una concentrazione inferiore o uguale a 4% in peso.
  13. 13. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-12, in cui il glicol propilenico è aggiunto in quantità tale da ottenere una concentrazione finale tra lo 0.1% ed il 40% p/v.
  14. 14. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-13, in cui il glicol propilenico è aggiunto in quantità tale da ottenere una concentrazione finale tra il 0.5% ed il 20% p/v.
  15. 15. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-14, in cui il glicol propilenico è aggiunto in quantità tale da ottenere una concentrazione finale tra il 0.5% ed il 10% p/v.
  16. 16. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-15, in cui il glicol propilenico è aggiunto in quantità tale da ottenere una concentrazione finale tra il 0.7% ed il 3% p/v.
  17. 17. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-16, dove detto tampone citrato ha pH compreso tra 5 e 6
  18. 18. Procedimento secondo la rivendicazione 17, dove detto tampone citrato è composto da acido citrico e monoidrogenofostato bi-sodico
  19. 19. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-18, dove detta soluzione viene confezionata in fiala per iniezione, in flacone o busta per perfusione.
  20. 20. Uso di una soluzione secondo le rivendicazioni 1-9 per la preparazione di una composizione farmaceutica liquida di paracetamolo ad elevata stabilità.
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