JPH02304023A - 安定な注射用粉末製剤及びその包装体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は有効成分としてアスピリンＤＬ−リジンを含有
する安定な注射用粉末製剤に関するものである。

［従来の技術］ アスピリンＤＬ−リジンは特開昭４８−５６８１５号及
び特公昭５３−８７１ｉ９号にその製造方法が示された
公知化合物であり、解熱・鎮痛・消炎剤として症候性神
経痛、緊急に解熱を必要とする場合や術後疼痛の治療剤
として広く臨床に使用されている。アスピリンＤＬ−リ
ジンは水溶７夜にした場合には分解しやすいことから、
用時溶解して用いる注射用粉末とした製剤が用いられて
いる。

しかし、アスピリンＤＬ−リジンは粉末においても室温
に長期保存した場合には加水分解と着色変化が生ずる。

このため、安定剤及び着色防止剤を添加する方法がとら
れている。

例えば、安定剤として無水塩化カルシウム（特公昭６１
−２１５２８号）を、また着色防止剤としてアミノ酢酸
（特公昭６１−２１５２９号）を添加し注射用粉末製剤
か製せられてきた。

［発明が解決しようとする課題］ アスピリンＤ　Ｌ−リジンは広く臨床に用いられている
が、粉末で長期に保存した場合、吸湿し加水分解を受は
サリチル酸を遊離する。このため安定剤の添加が考えら
れ、無水塩化カルシウム、また着色防止としてアミノ酢
酸を添加する方法か一般化している。しかし、塩化カル
シウムには局所刺激性の副作用を有するとか、塩化カル
シウムの濃度により炭酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、
硫酸等の塩類などと混濁や不溶性の沈澱物を生じやすく
、またセファロチンＮａやテトラサイクリン系の抗生物
質の力価低下をきたす（注射剤の配合変化（追補板）ｌ
）５〜６、富士プリント出版部）ことが知られている。

したがって、これらを含む他の静注用製剤と配合して用
いることはてきないなど欠点を有していた。つまり、従
来のアスピリンＤ　Ｌ−リジン注射剤は安定剤として添
加する塩化カルシウムによってその使用に制限かあった
。このため塩化カルシウムを含まない安全なかつ使用性
の高いアスピリンＤＬ−リジンの粉末注射剤の開発が望
まれた。アミノ酢酸は着色防止効果を有するとされてい
るが、アミノ酢酸を無菌的に再結晶し添加することには
製造上の煩雑かあり、このため無水塩化カルシウムとア
ミノ酢酸の２種の添加剤をそれぞれ無菌的に再結晶し、
加えることは製造上極めて煩雑である。このため、より
容易な製造法を見いたすことは／ｉ川用を開発する上で
重要である。

木発明者はこれらの問題を解決するため、アスピリンＤ
Ｌ−リジンの加水分解を防止し、着色変化を誘起せず、
他の配合剤と配合変化の生しることのない特徴を有し、
且つ、アスピリンＤＬ−リジンの有効性と安定性を考慮
した有用性のより高い新規なアスピリンＤＬ−リジンの
安定な注射用粉末製剤を提供することを目的として本発
明をなすに至ったものである。

［課題を解決するための手段］ かかる目的の実現のためになされた本発明よりなる安定
なアスピリンＤＬ−リジンの注射用粉末製剤の特徴は、
アスピリンＤＬ−リジン１ｇ当り、ヒドロキシエチルデ
ンプン又はデキストランを安定剤として１０〜５００ｍ
ｇ含有するところにある。

本発明のアスピリンＤＬ−リジンの注射用粉末製剤に添
加し用いるヒドロキシエチルデンプンは、平均分子量約
４００００〜４０００００のものであればいずれでも良
いが、望ましくはヒドロキシエチルデンプン４００００
を用いることがよい。このヒドロキシエチルデンプン４
００００は平均分子量約４００００　、置換度（１グル
コース当たりヒドロキシエチル基）　０．５０〜０．５
５、極限粘土０．０９〜０１４のものをいう。このヒド
ロキシエチルデンプン４００００の６　ｗ　／　ｖ％溶
液（商品名へスパンダー又はザリンヘス。杏林製薬（株
）社製）は代用血漿体外循環希釈剤として医療の臨床に
広く用いられている。またこのヒドロキシエチルデンプ
ンは使用に当たっては１２０〜１３０℃で４時間以上乾
燥し、水分量０５％以下にすることが望ましい。また、
デキストランは平均分子量約４００００〜７００００の
もので医薬用に用いるものであればいずれでも良い。こ
のデキストランの使用に当たっては　１００〜１１０℃
で４時間具」二乾燥し、水分量０５％以下にすることが
望ましい。水分量の少ないものを用いることで製剤の安
定性をより高める効果を有する。

ヒドロキシエチルデンプン又はデキストランを安定剤と
して用いる本発明では、先に示した塩化カルシウムを含
むような不都合は生ぜず、塩化カルシウムを含むための
配合変化を心配することのない使用性の便利さを有し、
有用性の高い安定なアスピリンＤＬ−リジンの注射用粉
末製剤を提供できる。

アスピリンＤＬ−リジンの安定剤として添加するヒドロ
キシエチルデンプン又はデキストランの添加量による安
定化効果を調べ、その結果を表１．２に示した。

表　１　アスピリンＤＬ−リジンの安定化に及ぼすヒド
ロキシエチルデンプンの効果 ＊　開始時を１００＊とじたときの値を表す。

表　２　アスピリンＤＬ−リジンの安定化に及ぼすデキ
ストランの効果 ヒドロキシエチルデンプン又はデキストランを添加した
製剤を５０’Ｃに２週間保存した結果、ヒドロキシエチ
ルデンプンの添加量を増すと安定性を高め、かつ着色防
止にも効果のあることが分かる。アスピリンＤＬ−リジ
ン１ｇ当たり１０ｍｇ以上の添加で安定化効果及び着色
防止効果が認められた。添加量は、ヒドロキシエチルデ
ンプンにおいては、望ましくは２ｏｏｍｇ／ｇ以上、デ
キストランにおいては、望ましくは１００ｍｇ／ｇ以上
であり、両者ともに３００ｍｇ／ｇ以上では安定化効果
に差はみられなかった。５００ｍｇ／ｇ以上では安定化
効果がみられるものの、溶解に時間を要したり、粘土が
高くなりすぎる等の新たな問題が生じてくる。このため
、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランの添加量
は１０〜５ｏｏｍｇ／ｇが適していた。

さらに望ましくは、本発明の安定な注射用粉末製剤にお
いて、窒素ガス置換を行うことが望ましい。本発明者ら
は、アスピリンＤＬ−リジンの着色防止に窒素ガス置換
が効果のあることを見いだした。即ち、アスピリンＤＬ
−リジンをバイアル瓶に充填したあと、内容空気を窒素
ガスで置換する。このものは５０℃、４週間後も着色を
示さず白色の粉末であった。この窒素ガス置換の効果は
アミノ酢酸等を着色防止剤として添加することに代わる
ものである。この窒素ガス置換による着色防止方法は先
に示した無菌のアミノ酢酸を添加することの製造上の煩
雑さをまねかないばかりか、コストの低減等、新たな効
果をもたらす。

本発明のアスピリンＤＬ−リジンの安定な注射用粉末製
剤を製するには、例えばヒドロキシエチルデンプン４０
０００を１３０℃減圧下５時間乾燥し、乾燥箱中で室温
まで冷却する。この粉末の一定量を洗浄滅菌乾燥したバ
イアル瓶に充填し、別に製した無菌のアスピリンＤＬ−
リジン粉末の一定量を充填した後、窒素ガス置換を行い
、ゴム栓を巻き締めし製する。

このようにして製したアスピリンＤＬ−リジン粉末注射
剤は、室温に長期保存しても安定であり着色することの
ない製剤として得られ、臨床に適用することができる。

［発明の効果コ 本発明よりなる安定な注射用粉末製剤は、解熱、鎮痛、
消炎剤として用いられるアスピリンＤＬ−リジン注射剤
の長期保存性、有効性の確保が実現でき、静注用として
臨床適用の優れた　　−製剤を提供できるという効果が
ある。

［実施例］ 以下、木発明による安定な注射用粉末製剤について実施
例をもって詳細に説明する。

実施例１ ヒドロキシエチルデンプン４００００を１３０℃に５時
間減圧乾燥し、乾燥剤を入れた乾燥箱の中で室温まて放
冷する。別に、洗浄滅菌乾燥したバイアル瓶に、この乾
燥した粉末３００ｍｇ及び無菌的に製したアスピリンＤ
Ｌ−リジン９００ｍｇを無菌的に充填し、窒素ガスを置
換した後ゴム栓、巻ぎ締めを行い製剤とした。

実施例２ ヒドロキシエチルデンプン４００００を洗浄滅菌乾燥し
たバイアル瓶に１８０　ｍｇ充填し、１３０℃に５時間
減圧乾燥する。これを乾燥箱中で放冷する。別に無菌的
に製したアスピリンＤＬ−リジン９００ｍｇを無菌的に
分注する。窒素カスで置換の後、ゴム栓、巻き締めを行
い製剤どした。

実施例３ 無菌的に製したヒドロキシエチルデンプン４００００を
１３０℃に５時間減圧乾燥し、乾燥剤を入れた乾燥箱の
中て放冷する。この５０ｇ及び無菌的に製したアスピリ
ンＤＬ−リシン　９００　ｇを無菌的に混合し、その９
５０ｍｇずつを洗浄滅菌乾燥バイアル瓶に無菌的に分注
する。窒素カスで置換した後、ゴム栓、巻き締めを行い
製剤とした。

実施例４ デキストラン４００００を１０５℃に５時間乾燥し、乾
燥剤を入れた乾燥箱の中で室温まで放冷する。別に、洗
浄滅菌乾燥したバイアル（（１尤に、この乾燥した粉末
３００ｍｇ及び無菌的に製したアスピリンＤＬ−リジン
９００ｍｇを無菌的に充填し、窒素ガスを置換した後ゴ
ム栓、巻き締めを行い製剤とした。

参考例１ アスピリンＤＬ−リジン９００ｍｇを乾燥バイアル瓶に
充填し、窒素ガスで置換した後、ゴム栓、巻き締めを行
い製剤とした。

参考例２ アスピリンＤＬ−リジン９００ｍｇを乾燥バイアル瓶に
充填した後、ゴム栓、巻き締めを行い製剤とした。

次に、木発明の実施例１〜４及び参考例１゜２のアスピ
リンＤＬ−リジン粉末製剤の安定性を比較した。安定性
試験は、実施例及び参考例のそれぞれのアスピリンＤＬ
−リジン粉末製剤を５０℃で２週間保存し、外観及び分
解物（サリチル酸）の量を測定した。結果を表３に示し
た。

表３ 分解物測定時のＨＰＬＣ条件

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　アスピリンＤＬ−リジンを有効成分とする粉末注射
   用製剤において、ヒドロキシエチルデンプン又はデキス
   トランを安定剤として １０〜５００ｍｇ／ｇ含有することを特徴とする安定な
   注射用粉末製剤。 ２　ヒドロキシエチルデンプンが平均分子量約４０００
   ０〜４０００００のものであり医薬用に用いられるもの
   であることを特徴とする請求項１に記載の安定な注射用
   粉末製剤。 ３　デキストランが平均分子量約４００００〜７０００
   ０のものであり医薬用に用いられるものであることを特
   徴とする請求項１に記載の安定な注射用粉末製剤。 ４　請求項１〜３のいずれかの注射用粉末製剤を容器に
   充填し、容器内のガスを窒素ガスで置換したことを特徴
   とする安定な注射用粉末製剤の包装体。 ５　請求項１〜３のいずれかの注射用粉末製剤を、窒素
   ガス雰囲気で保存することを特徴とする安定な注射用粉
   末製剤の保存方法。