PT695544E

PT695544E - Capsulas de gelatina dura resistentes a desnaturacao e sua producao

Info

Publication number: PT695544E
Application number: PT95112088T
Authority: PT
Inventors: Satoshi Sakuma; Yusuke Suzuki; Toshiro Fujii; Toshihiro Ogura; Yasushi Takagishi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1994-08-05
Filing date: 1995-08-01
Publication date: 2001-03-30
Also published as: DE69519340T2; KR960006913A; KR100475974B1; ATE197399T1; DE69519340D1; CN1086941C; DK0695544T3; ES2151940T3; EP0695544A1; EP0695544B1; CN1124619A; GR3035264T3

Description

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-1 - DESCRIÇÃO "CÁPSULAS DE GELATINA DURA RESISTENTES À DESNATURAÇÃO E SUA PRODUÇÃO"

Esta invenção relaciona-se com cápsulas de gelatina dura resistentes à desnaturação que não são acompanhadas por decréscimo da solubilidade ou de insolubilização dependentemente do tempo e que libertam consistentemente o fármaco nelas contido. Esta invenção também se relaciona com a produção das referidas cápsulas.

As cápsulas de gelatina dura que são formuladas para embalar alguns conteúdos tais como fármacos em cápsulas feitas de gelatina dura têm sido largamente utilizadas para o melhoramento do manuseamento de fármacos. Na formulação de fármacos susceptíveis a ácidos ou na preparações de libertação controlada, os comprimidos não são adequados porque existe uma grande diferença na biodisponibilidade entre os indivíduos que os tomam. As cápsulas de gelatina dura têm normalmente sido utilizadas para evitar este problema.

Por exemplo, é vulgar que um fármaco granulado seja revestido com uma solução aquosa de revestimento de um polímero entérico ou de um polímero insolúvel em água e embalado em cápsulas de gelatina dura de forma a minimizar a diferença na velocidade de absorção do fármaco no intestino entre indivíduos a qual depende da velocidade de movimentação do fármaco no tracto gastrointestinal. Além disso, a formulação em cápsulas de gelatina dura também é utilizada para evitar alterações no aspecto dos fármacos, sendo por vezes acompanhada pela adição de compostos anfifílicos, e.g., Tween™, Span™, -2- CL--c(ci polietileno glicol (PEG), que são adicionados para melhorar as propriedades de molhagem de fármacos pouco solúveis.

Contudo, nos casos acima referidos, por vezes as cápsulas de gelatina dura são desnaturadas durante a armazenagem em condições de temperatura elevada e a libertação do fármaco é fortemente inibida quando as cápsulas contêm fármacos granulados com revestimento de base aquosa ou compostos anfifílicos com cadeias polioxietileno. A razão pode ser atribuída ao facto de o PEG, o citrato de trietilo, etc. utilizados como plastificantes em revestimentos de base aquosa ou a cadeia polioxietileno dos compostos anfifílicos sofrerem decomposição térmica para dar produtos de peroxidação tais como aldeídos, que actuam induzindo a formação de pontes intramoleculares ou intermoleculares ou polimerização na gelatina.

Para resolver este problema, por exemplo, podem ser utilizados solventes orgânicos sem plastificantes no passo de revestimento. Esta solução, contudo, não é desejável porque existe o problema dos solventes residuais uma vez que a utilização de solventes orgânicos tem de ser controlada devido à poluição ambiental. Neste caso, é possível utilizar um plastificante, e.g., triacetina, monoestearato de glicerol, que não produz qualquer peróxido, mas não são adequados porque são inferiores em termos de formação de película, decompõem-se por acção de ácidos reduzindo a resistência aos ácidos ou consequentemente o tempo de libertação do fármaco, e emitem odor desagradável, e.g. cheiro a ácido acético.

Como método alternativo é conhecida a adição de uma proteína tal como caseína, proteína de soja, leite desnatado ou colagénio como aditivo de cápsulas (Publicação Japonesa Kokai Sho-51-15094). O método, contudo, é insuficiente para inibir a produção de peróxidos; de forma a obter o efeito -3- desejado, é necessário aumentar a quantidades do aditivo a ser adicionado, o que naturalmente leva a uma cápsula grande difícil de engolir. Além disso, a própria proteína adicionada é instável ao calor e rapidamente forma produtos da reacção de Maillard concomitantemente com redução de açúcares tais como lactose, açúcar em pó ou açúcar refinado conduzindo à deterioração acentuada do aspecto das cápsulas. Em conformidade, este método é insuficiente. O FR-A-2 617 047 descreve uma composição para a preparação de cápsulas de gelatina resistentes ao escurecimento por meio dos produtos encapsulados, caracterizada por a gelatina conter um derivado de amónio e ou um derivado de sulfito, e cápsulas de gelatina preparadas com esta composição. O objecto desta invenção é proporcionar cápsulas de gelatina dura resistentes à desnaturação que não são acompanhadas por decréscimo da solubilidade ou consequentemente do tempo de insolubilização e que libertam consistentemente o fármaco nelas contido. A presente invenção relaciona-se com a matéria descrita nas reivindicações.

Os inventores desta invenção realizaram um estudo extenso centrado no facto de a reacção de peroxidação ser uma reacção por radicais livres, e verificaram que o decréscimo de solubilidade e a insolubilização de cápsulas de gelatina dura são suprimidos quando se adiciona uma quantidade muito pequena de um composto com actividade captadora de radicais livres elevada ao conteúdo da cápsula. Esta invenção foi realizada com base nestas constatações. O aspecto essencial desta invenção é a concepção de uma cápsula de gelatina dura resistente à desnaturação por adição de um captador de radicais -4- *Ί livres a uma concentração de 0,01 até 5% em peso do conteúdo global da referida cápsula de gelatina dura.

As Figura 1 e 2 ilustram cada uma delas a curva de libertação de fármaco para cápsulas de gelatina dura do Exemplo 2. A Figura 3 ilustra a curva de libertação de fármaco para cápsulas de gelatina dura do Exemplo 4.

No contexto desta especificação, "captador de radicais livres" significa todo o composto que possua actividade de captação de radicais livres (daqui em diante referida como "RSA"). O número de moles de um radical livre que pode ser captado por 1 mole de captador de radicais livres é designado como "valor RSA".

As cápsulas de gelatina dura formuladas resistentes à desnaturação desta invenção contêm o referido captador de radicais livres e outros componentes necessários tais como fármacos e aditivos nas cápsulas de gelatina dura. O captador de radicais livres referido acima inclui todo o composto que tenha actividade de captação de radicais livres; particularmente são preferidos os compostos orgânicos, compostos inorgânicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis tendo valores RSA de não menos do que 0,01. Isto inclui, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de sulfito e hidrogenos-sulfito, bem como cisteína, glutationa, tocoferol, ácido ascórbico, nitrato de tiamina, riboflavina, b-caroteno, acetaminofen, maleato de clorfenilamina,. clorpromazina, pindorol,sesaminol, gossipol, saponina de feijão de soja, ácido rosmarínico, geraniina, quercetina, ácido glicirrizínico, ácido polifosfórico, ácido pirofosfórico, ácido metafosfórico, cloreto férrico, etc. e os seus sais farmaceu- -5-

Cl~~ í ci ticamente aceitáveis. Dentre estes, são preferencialmente utilizados os sulfitos e hidrogenossulfitos farmaceuticamente aceitáveis; e tocoferol, ácido ascórbico, ácido polifosfórico, ácido pirofosfórico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e além disso, são particularmente preferidos sulfito de sódio, tocoferol, ácido pirofosfórico, pirofosfato de sódio e pirofosfato de potássio. A quantidade do referido captador de radicais livres a ser adicionado é de 0,01 até 5% em peso em relação ao conteúdo global da cápsula, i.e. a soma do referido captador de radicais livres e dos outros componentes na cápsula. Uma quantidade de não mais do que 0,01% em peso não é suficiente para evitar a insolubilização das cápsulas de gelatina, e uma quantidade superior a 5% não é eficaz no aumento do efeito de dissolução e só resulta em aumento de volume das cápsulas. A quantidade preferida de captador de radicais livres é de 0,01 até 1% em peso.

Os outros componentes referidos acima podem ser quaisquer excepto aqueles que contenham aldeído como constituinte. Também podem ser convenientemente utilizados fármacos e aditivos etc. que são geralmente utilizados em cápsulas formuladas. O referido captador de radicais livres e o referido outro componente utilizado nesta invenção podem estar numa forma seleccionada de pó, grânulos, semi-sólido, solução e outras semelhantes. Os referidos grânulos podem ser revestidos com uma solução de revestimento aquosa ou solvente orgânico.

De acordo com esta invenção, o referido captador de radicais livres pode ser seleccionado de acordo com a combinação de fármacos e aditivos; os aditivos significam excipientes, conservantes, desintegrantes, agentes corante, etc. Se desejado, pode utilizar-se um ou mais tipos do referido captador de radicais livres em combinação. -6- Â(th*.rh

As referidas cápsulas de gelatina dura significa as que são utilizadas vulgarmente na arte farmacêutica, e.g., Cápsula de Gelatina III, mas não se limitam a essas.

As cápsulas de gelatina dura resistentes à desnaturação desta invenção podem ser produzidas por métodos convencionais. Por exemplo, o referido captador de radicais livres pode ser embalado nas cápsulas de gelatina dura depois de ter sido simplesmente misturado com o pó ou grânulos da composição farmacêutica. Ocasionalmente, o referido captador de radicais livres é incorporado nos referidos grânulos ou na sua película de revestimento. A insolubilização das cápsulas de gelatina é atribuível ao fenómeno seguinte: o PEG utilizado no revestimento aquoso ou a cadeia polioxietileno de um composto anfipático origina produtos de peroxidação tais como aldeídos, etc., que reagem com os grupos amina da gelatina para formar uma película fina. De acordo com esta invenção, os radicais livres produzidos por peroxidação, dependente do tempo, do conteúdo da cápsula durante a armazenagem em condições de temperatura elevada são capturados pelo captador de radicais livres de tal modo que a reacção de peroxidação é impedida. Ao longo deste procesos, é suprimida a formação de aldeído e como resultado são inibidas a formação de uma película fina nas cápsulas de gelatina e a insolubilização apesar de o PEG e outros semelhantes serem utilizados como enchimentos. O efeito desta invenção é como se segue.

De acordo com esta invenção, são impedidos o decréscimo de solubilidade dependente do tempo e a insolubilização para proporcionar cápsulas de gelatina dura resistentes à desnaturação com propriedades estáveis de libertação de fármacos. -7- <4^ h^rb c—

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes ilustram adiconalmente esta invenção, contudo, não limitam o âmbito desta invenção. Todas as "partes" nos exemplos seguintes representam "partes em peso".

Medição de valores RSA

Cada amostra foi dissolvida ou uniformemente dispersa em tampão de ácido acético 0,1 M (pH 5,5) ou metanol. Num tubo de ensaio com tampa colocou-se 2 mL de solução da amostra, 1 mL de solução de DPPH.metanol 0,6 mM, e 2 mL de metanol ou tampão de ácido acético 0,1 M (pH 5,5), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, e depois centrifugada; o sobrenadante resultante foi recolhido e a variação de absorvância a 530 nm foi medida para dar o valor RSA.

Exemplo 1

Num frasco de pesagem em que estava montado um cesto contendo algumas cápsulas de gelatina III vazias colocou-se 95 partes de PEG 6000 e 5 partes do captador de radicais livres indicado na Tabela 1. As cápsulas e a mistura foram armazenadas num frasco de vidro hermeticamente fechado de modo a não estarem em contacto umas com as outras, a 60°C durante uma semana. Cada cápsula foi colocada num tubo auxiliar para o ensaio de desintegração segundo a JP12, em seguida os tubos auxiliares foram transferidos para um recipiente de vidro cheio cuidadosamente com cerca de 30 mL de 2a solução da JP 12 (37°C), e após um período de 5 a 6 minutos, observou-se a solubilidade. Os resultados estão apresentados na Tabela 1. -8- —u!

Tabela 1 Captador de radicais livres Solubilidade nenhum formação de uma película fina, insolúvel ácido ascórbico rapidamente solúvel riboflavina rapidamente solúvel d-a-tocoferol rapidamente solúvel nitrato de tiamina rapidamente solúvel sulfito de sódio rapidamente solúvel

De acordo com o Exemplo 1, as cápsulas feitas com PEG 6000 não contendo captador de radicais livres formaram uma película fina insolúvel; a adição de ácido ascórbico, riboflavina, tocoferol, nitrato de tiamina ou sulfito de sódio respectivamente, impediu completamente o decréscimo de solubilidade das cápsulas.

Exemplo 2

Preparou-se grânulos revestidos (daqui em diante referidos como "Mistura A") constituídos por uma mistura de 30,0 mg de celulose cristalina, 10,0 mg de cloridrato de piridoxina, 54,0 mg de lactose, 5,0 mg de amido de milho, 31,5 mg de talco, 0,3 mg de Aerosil®, 1,2 mg de estearato de magnésio, 7,7 mg de citrato de trietilo, 0,5 mg de HPC-L, e 38,3 mg de HPMC-AS, e adicionou-se à Mistura A uma variedade de compostos indicados na Tabela 2 para dar composições que foram inseridas numa cápsula de gelatina III. Depois de terem sido armazenadas num frasco de vidro hermeticamente fechado a 60°C durante 5 dias, realizou-se o ensaio de libertação. O ensaio de libertação foi realizado de acordo com o método de pás da Farmacopeia Japonesa (velocidade das pás: 100 rpm), utilizando 900 mL da 2a solução da JP12 como solução de libertação. Os resultados estão apresentados nas Figuras 1 e 2.

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De acordo com o Exemplo 2, a Formulação Comparativa A só com a Mistura A, e as Formulações Comparativas B, C e D contendo respectivamente hidrogenofosfato de sódio, etenzamida e aspirina, não têm efeito captador de radicais, resultando em insolubilização das cápsulas e reduzindo as suas capacidade de libertação de fármaco após armazenagem ao calor. Por outro lado, as Formulações E, F, G e H, contendo respectivamente acetaminofen, cisteína, pirofosfato de sódio e sulfito de sódio, tinham valores RSA elevados, não provocaram insolubilização das cápsulas, e não se observou redução da capacidade de libertação do fármaco.

Exemplo 3

Cinco partes de cada captador de radicais livres indicado na Tabela 3 e 95 partes de PEG 4000 foram misturados num almofariz, e inseridos numa cápsula de gelatina III. Depois de terem sido armazenadas num frasco de vidro hermeticamente fechado a 60°C durante uma semana, retirou-se o conteúdo das cápsulas e examinou-se a solubilidade de cada cápsula do mesmo modo que no Exemplo 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3

Solubilidade

Captador de radicais livres nenhum formação de uma película fina, insolúvel d-a-tocoferol ácido polifosfórico ácido metafosfórico glutationa_ rapidamente solúvel rapidamente solúvel rapidamente solúvel rapidamente solúvel

De acordo com o Exemplo 3, quando não estava presente captador - 11 - de radicais livres, as cápsulas formaram uma película fina induzindo insolubilização. Por outro lado, quando se adicionou captador de radicais livres, não se observou decréscimo de solubilidade das cápsulas após armazenagem em condições de temperatura elevada.

Exemplo 4

Dissolveu-se dez partes de etenzamida, e 5 partes cada de tocoferol, cisteína, ou sulfito de sódio em 50 partes de Tween 80™ e 35 partes de Span 20™. A mistura foi embalada em cápsulas de gelatina, e armazenada num frasco de vidro hermeticamente fechado a 60°C durante uma semana. O ensaio de libertação foi efectuado do mesmo modo que no Exemplo 2. Os resultados estão apresentados na Figura 3.

De acordo com o Exemplo 4, enquanto que a não-adição de tocoferol ou outros captadores de radicais livres provocou a insolubilização das cápsulas e se observou decréscimo da capacidade de libertação de fármaco, quando se adicionou estes captadores, não se observou insolubilização nem decréscimo da capacidade de libertação do fármaco.

Lisboa, 7 de Dezembro de 2000

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

CL*—. -k-4. ( í-i - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Cápsula de gelatina dura formulada resistente à desnaturação que contém um captador de radicais livres na cápsula de gelatina dura como componente do enchimento a uma concentração de 0,01 até 5% em peso em relação ao teor global do conteúdo da cápsula, com a condição de que a cápsula não contém bissulfíto de sódio, hidrogenossulfureto de sódio ou suas misturas.
2. Cápsula de gelatina dura formulada de acordo com a reivindicação 1, em que o teor do referido captador de radicais livres é 0,01 até 1% em peso do conteúdo global da cápsula.
3. Cápsula de gelatina dura formulada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido captador de radicais livres é um ou mais seleccionado do grupo que consiste em tocoferol, ácido ascórbico, ácido polifosfórico, ácido pirofosfórico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Cápsula de gelatina dura formulada de acordo com a reivindicação 3, em que o referido captador de radicais livres é piro fosfato de sódio e/ou potássio.
5. Cápsula de gelatina dura formulada de acordo com qualquer das reivindicação 1 a 4 contendo adicionalmente pelo menos um composto farmaceuticamente activo.
6. Método para a produção de uma cápsula de gelatina dura formulada resistente à desnaturação, em que o captador de radicais livres é inserido na película da cápsula de gelatina dura a uma concentração de 0,01 até -2- 5% em peso do conteúdo global da cápsula, com a condição de que a cápsula não contém bissulfito de sódio, hidrogenossulfureto de sódio ou suas misturas.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o teor do referido captador de radicais livres é 0,01 até 1% em peso do conteúdo global da cápsula.
8. Utilização de uma cápsula de gelatina dura formulada resistente à desnaturação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 como preparação de libertação controlada.
9. Utilização de um captador de radicais livres para impedir o decréscimo de solubilidade de uma cápsula de gelatina dura durante a armazengem, com a condição de que o captador de radicais livres não é bissulfito de sódio, hidrogenossulfureto de sódio ou uma sua mistura.
10. Cápsula de gelatina dura formulada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o conteúdo da cápsula está isento de aldeído como componente.
11. Cápsula de gelatina dura formulada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido captador de radicais livres é um ou mais seleccionado do grupo que consiste em nitrato de tiamina, cisteína, glutationa, ácido polifosfórico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 7 de Dezembro de 2000 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA