BRPI0411114B1 - Solução aquosa estável de eritropoetina humana, não contendo albumina de soro - Google Patents
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Abstract
solução aquosa estável de eritropoetina humana, não contendo albumina de soro. a presente invenção fornece uma formulação aquosa de eritropoetina humana tendo a estabilidade de armazenamento após um longo período sem albumina de soro, em que a formulação compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de eritropoetina humana; tensoativo não-iônico, álcool poliídrico, aminoácido neutro e álcool de açúcar como estabilizadores; reagente isotônico; e reagente tampão.
Description
[001] A presente invenção se refere a uma formulação aquosa de eritropoetina humana tendo a estabilidade de armazenamento após um longo período sem albumina de soro. Mais especificamente, a presente invenção se refere à formulação compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de eritropoetina humana; tensoativo não-iônico, álcool poliídrico, aminoácido neutro e álcool de açúcar como estabilizadores; reagente isotônico; e reagente tampão.
[002]A eritropoetina (EPO) é uma glicoproteína que induz a produção de eritrócitos na medula óssea, através da estimulação da diferenciação das células progenitoras eritróides. A EPO consiste em 165 aminoácidos. Após a purificação da eritropoetina de urina humana feita por Mijake em 1977, tornou-se possível produzir grandes quantidade através da tecnologia de engenharia genética. Descobriu-se que a eritropoetina é capaz de induzir de maneira eficaz várias hematopoeses no tratamento de anemia resultante de uma insuficiência renal crônica e vários tipos de anemia de diversas causas, e no uso durante certos procedimentos cirúrgicos (Mijake et al., J Biol. Chem. 25,5558-5564, 1977; Eschbach et al., New Engl. J Med. 316,73- 78, 1987; Sandford. B. K, Blood, 177,419-434, 1991; WO 85-02610). Por esta razão, a eritropoetina tem sido usada como produto farmacêutico em várias indicações de doenças há muito tempo. No entanto, assim como outras proteínas farmacêuticas, a proteína eritropoetina também deve ser preparada cuidadosamente para evitar a desnaturação causada pela perda de estabilidade, para o propósito do uso eficaz da mesma.
[003]Geralmente, as proteínas têm uma meia-vida curta e a desnaturação ocorre facilmente tal como por agregação de monômeros, precipitação por agregação, e adsorção às paredes da ampola quando expostas a temperaturas extremas, interface da água com o ar, alta pressão, tensões física e mecânica, solventes orgânicos, contaminação por microorganismos e semelhantes. Proteínas desnaturadas perdem suas propriedades fisioquímicas naturais e atividade fisiológica, e a desnaturação da proteína geralmente é irreversível. Assim, as proteínas não podem recuperar suas propriedades naturais, uma vez desnaturadas. Especialmente, no caso de proteínas tais como a eritropoetina, que é administrada em doses únicas tão pequenas quanto alguns microgramas, quando elas estão adsorvidas à parede da ampola devido ao desaparecimento da estabilidade, a perda resultante da mesma é relativamente considerável. Além disso, a proteína assim adsorvida agrega-se facilmente através de um processo de desnaturação, e a administração de proteína desnaturada faz com que anticorpos, como proteínas espontaneamente produzidas, sejam formados contra esta proteína desnaturada em um corpo, desta forma a proteína dever ser administrada na forma substancialmente estável. Conseqüentemente, vários métodos para evitar a desnaturação da proteína em solução aquosa têm sido estudados. (John Geigert, J. Parenteral Sei. Tech., 43, No5, 220-224,1989 ; David Wong, Pharm. Tech. October, 34-48, 1997; Wei Wang, Int. J Pharm., 1 85,129-188, 1999; Willem Norde, Adv. Colloid Interface Sci., 25,267-340, 1986; Michelle et al., Int. J : Pharm. 120,179-188, 1995).
[004]Algumas formulações de proteína solucionaram a desnaturação com o método de liofilização. No entanto, produtos liofilizados são inconvenientes uma vez que tem que ser reconstituídos antes da injeção, e um liofilizador de grande capacidade é exigido para o processamento, portanto, um grande investimento é necessário. Um método de produção em formas de pó da proteína utilizando técnicas de secagem por atomização também é utilizado; contudo, ele possui desvantagens uma vez que a eficiência econômica diminui devido ao baixo rendimento e exposição à alta temperatura poder causar desnaturação da proteína durante o processo.
[005]Como um método alternativo para solucionar a limitação dos métodos acima, existe um método para melhorar a estabilidade da proteína através da adição de estabilizadores a uma solução aquosa de proteína. Como estabilizadores de proteínas, existem tensoativos conhecidos, albumina de soro, polissacarídeos, aminoácidos, macromoléculas e sais (John Geigert, J Parenteral Sei. Tech., 43, No. 5, 220-224, 1989 ; David Wong, Pharm. Tech., October, 34-48, 1997; Wei Wang. , Int. J. Pharm., 185,129-188, 1999). No entanto, os estabilizadores adequados devem ser selecionados de acordo com as características fisioquímicas de cada proteína; de outra forma, por exemplo, quando os estabilizadores são usados em certas combinações, reação competitiva ou reação colateral, podem levar a resultados de efeitos negativos, diferentes dos efeitos pretendidos. Além disso, uma vez que existe uma faixa apropriada de concentrações para cada estabilizante, muito esforço e cuidado são necessários para estabilizar proteínas aquosas (Wei Wang, Int. J. Pharm., 185,129-188, 1999).
[006]Dentre os estabilizadores de proteína, albumina de soro e gelatina, derivados de origem humana ou animal, são geralmente usados como estabilizadores de formulações aquosas de proteína e têm sido provados como sendo eficazes. No entanto, existe um risco de contaminação viral com albumina de soro derivada de humano, e a gelatina e a albumina de soro bovino podem transmitir doenças como “Encefalopatia Espongiforme Transmissível”, ou aumentar alergias em alguns pacientes; por isso, na Europa, o uso de materiais de origem humana ou animal como aditivos farmacêuticos está cada vez mais restrito (EMEA/CPMP/BWP/450/01 Relatório do Grupo de Trabalho Experiente em TSEs Humanos e produtos Medicinais derivados de sangue Humano e plasma (1o de dezembro de 2000), CPMP/PS/201/98 Declaração da Posição com relação à Nova variante CJD e produtos Medicinais derivados de plasma (Substituído por CPMP/BWP/2879/02). Assim, é necessário desenvolver métodos de formular formulações de proteína estável sem albumina de soro de origem humana ou animal, solucionando os problemas das formulações de eritropoetina contendo albumina de soro existentes.
[007]Na patente US 4.879.272 foi revelada a adição de albumina de soro humano/bovino, lecitina, dextrana e celulose como agentes para inibir a aderência da proteína às paredes da ampola. De acordo com esta patente, o rendimento de recuperação da eritropoetina é bom até 69-98% após armazenamento por cerca de 2 horas a 20°C, comparado com apenas 16% sem tal adição, porém existe um problema de que a perda devido à adsorção pode ser considerável.
[008]Na patente US 4.806.514 foram reveladas a formulação liofilizada e a formulação aquosa de eritropoetina, usando polietileno glicol, proteína, sacarídeos, aminoácidos, sais orgânicos e sais inorgânicos como estabilizadores de eritropoetina. De acordo com esta patente, após armazenamento de cerca de 7 dias a 25°C, a formulação liofilizada tem um rendimento de recuperação alto e estável de 87-98%, porém a formulação aquosa tem um nível de rendimento de recuperação baixo de apenas 60-70%, assim a formulação aquosa é relativamente menos estável.
[009]Na patente US 4.992.419, foram reveladas a formulação aquosa e a formulação liofilizada de eritropoetina, em que foram usados 0,5-5 g/L de tensoativo não-iônico como um agente anti-absorção e 5-50 g/L de uréia e 5-25 g/L de aminoácidos como estabilizadores. No entanto, esta patente tem problemas de que a formulação aquosa mostra uma estabilidade limitada comparada às formulações contendo albumina de soro humano, e a formulação liofilizada exige o processo de reconstituição a fim de manter uma atividade suficiente.
[0010]Na patente US 5.376.632 foram reveladas a formulação aquosa, formulação liofilizada e a formulação em pó seca por atomização de eritropoetina, contendo ciclodextrinas β ou y, porém não contendo outro farmacêutico excipiente adicional. No entanto, as formulações utilizando ciclodextrinas não são práticas devido à sua toxicidade renal.
[0011]Na patente US 5.661.125 foram revelados a formação de eritropoetina, contendo álcool benzílico, parabenos, fenol e misturas dos mesmos, e um experimento mostrando a estabilidade das mesmas comparadas com a formação de eritropoetina contendo albumina de soro humano. No entanto, a formulação desta patente mostrou uma baixa estabilidade e precipitação significativa de eritropoetina, mesmo em baixa temperatura.
[0012]No documento WO 01/87329 A1, foram revelados a formulação aquosa de eritropoetina e um ânion inorgânico múltiplo carregado em um tampão farmaceuticamente aceitável para manter o pH da solução na faixa de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,0. Esta aplicação mostra um experimento comparativo com relação à estabilidade em que, após o armazenamento da EPO e EPO PEGilado a várias temperaturas por 6 meses, o teor de ácido siálico e a bioatividade padrão (%) de cada EPO foram medidos em várias formulações; no entanto, uma vez que a quantidade de monômeros de EPO não foi medida, o rendimento de recuperação (%) dos monômeros de EPO não pode ser determinado precisamente.
[0013]Portanto, é desejado fornecer uma nova formulação aquosa que possua uma estabilidade de longo período sem a utilização de componentes de proteína derivados de animal, tal como a albumina de soro.
[0014]O objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação aquosa de eritropoetina que possa manter a atividade biológica após um longo período in vivo sem o uso de albumina de soro derivada de humano ou animal.
[0015]Após muitos experimentos e estudos intensos, o inventor encontrou uma formulação aquosa de eritropoetina humana evitando adesão à parede da ampola e desnaturação da proteína, ocorrendo após o armazenamento por longos períodos, quando uma quantidade farmaceuticamente eficaz de eritropoetina foi combinada com componentes específicos como estabilizadores, reagente isotônico e reagente tampão, e realizou a invenção.
[0016]Por isso, a presente invenção fornece a formulação aquosa de eritropoetina humana, compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de eritropoetina humana, tensoativo não-iônico, álcool poliídrico, aminoácidos neutros, álcool de açúcar como estabilizadores; reagente isotônico; e reagente tampão.
[0017]A eritropoetina humana, que pode ser usada na formulação aquosa da presente invenção, inclui todos os tipos de eritropoetina obtidas por isolamento e purificação de células animais por método natural e/ou método recombinante. A quantidade de eritropoetina na formulação aquosa é preferivelmente de 100 Ul/ml a 120.000 Ul/ml.
[0018]A formulação aquosa da presente invenção contém o tensoativo não- iônico para estabilizar a formação, evitando desse modo a adesão às paredes da ampola, em que o tensoativo não iônico diminui a tensão superficial das proteínas para evitar a adesão ou agregação das proteínas nas superfícies hidrofóbicas. O exemplo preferível de tensoativo não iônico para uso na presente invenção inclui tensoativos não-iônicos à base de polissorbato e à base de poloxâmero, e eles podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais dos mesmos. Dentre eles, os tensoativos não-iônicos à base de polissorbato são mais preferíveis. O exemplo destes tensoativos não-iônicos à base de polissorbato inclui o polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 e polissorbato 80, e dentre eles, o polissorbato 20 é particularmente preferível. O polissorbato 20 inibe a degradação química da proteína, assim como diminui ou previne a adesão de proteínas à baixa concentração, porque sua Concentração Crítica de Micela é relativamente baixa. O uso de altas concentrações de tensoativo não-iônico em uma formulação aquosa não é preferível porque tal concentração leva à interferência na espectroscopia de UV e Focalização Isoelétrica ao examinar a estabilidade e a concentração da proteína, de modo que é difícil avaliar a estabilidade da proteína. Por isso, na formulação aquosa da presente invenção, o tensoativo não iônico é preferivelmente incorporado em quantidades menores do que 0,01%, mais preferivelmente 0,0001 a 0,01% (p/v).
[0019]O aminoácido neutro permite que mais moléculas de água estejam presentes ao redor da eritropoetina, de modo que os aminoácidos mais afastados da eritropoetina possam ser estabilizados, estabilizando desta forma a própria eritropoetina. (Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). Uma vez que os aminoácidos carregados podem facilitar a agregação da eritropoetina através de interação eletrostática, o aminoácido neutro é usado na formulação aquosa da presente invenção. O exemplo preferível de aminoácido neutro, que pode ser usado na presente invenção, inclui a glicina, alanina, leucina, isoleucina, etc., e dentre estas, a glicina é mais preferível. Estes aminoácidos neutros podem ser usados sozinhos ou em combinação com dois ou mais, no entanto, de acordo com os experimentos conduzidos pelos inventores da presente invenção, a glicina é mais eficaz quando é usada sozinha do que em combinação com outros aminoácidos. No entanto, a formulação aquosa da presente invenção não pretende estar limitada a usar um tipo de aminoácido neutro. A quantidade de aminoácido neutro para uso na presente invenção é preferivelmente de 0,001 a 2% (p/v). Se a quantidade estiver abaixo desta faixa, pode não haver efeito de aumento da estabilidade. Por outro lado, se a quantidade está acima desta faixa, uma alta concentração de eritropoetina não pode ser alcançada devido à pressão osmótica aumentada influenciando na solubilidade da eritropoetina.
[0020]Na formulação aquosa da presente invenção, o álcool poliídrico é usado como um dos estabilizadores para a eritropoetina na solução. O exemplo preferível de álcool poliídrico inclui propileno glicol, polietileno glicol de baixo peso molecular, glicerol, e propileno glicol de baixo peso molecular, e um ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos podem ser usados. Especialmente entre eles, o propileno glicol é mais preferível. O propileno glicol tem sido de maneira geral usado em produtos farmacêuticos administrados por rotas parenterais ou não-parenterais como um solvente de materiais hidrofóbicos, extratores e conservantes e é considerado como não-tóxico. Além disso, é utilizado como um emulsificador ou veículo em alimentos e cosméticos. Em acréscimo acima, ele também pode ser utilizado como um emulsificante ou veículos em alimentos e cosméticos. Além do escrito acima, ele também pode ser usado como um estabilizador de produtos farmacêuticos para aumentar a solubilidade do fosfolipídeo quando o fosfolipídeo é usado como um estabilizador das formulações aquosas. O propileno glicol também pode ser usado para aumentar a estabilidade de formulações aquosas de proteína, e geralmente melhora mais a estabilidade de formulações aquosas quando utilizado em combinação com outros estabilizadores de concentrações adequadas do que quando usado sozinho. No entanto, deve ser registrado que os inventores da presente invenção constataram que apesar do uso do propileno glicol, a estabilidade da formulação aquosa diminui inesperadamente no caso da seleção não adequada das espécies e das faixas de concentração dos outros estabilizadores que são utilizados em combinação com o propileno glicol. A quantidade de álcool poliídrico é preferencialmente 0,0001 a 0,1% (p/v). Se a quantidade estiver abaixo desta faixa, pode não haver efeito de aumento na estabilidade. Por outro lado, se a quantidade estiver acima desta faixa, pode haver problema com um aumento da pressão osmótica.
[0021] O álcool de açúcar, como um dos estabilizadores das formulações aquosas da presente invenção, desempenha um papel de estabilizar a eritropoetina quando abastecida na solução com o tensoativo não iônico, aminoácido neutro e álcool poliídrico, como mencionado acima. O exemplo preferível de álcool de açúcar inclui o manitol, sorbitol, ciclitol, inositol, etc., que podem ser usados sozinhos ou em combinações de dois ou mais dos mesmos. Dentre eles, o manitol é o mais preferível. A quantidade de álcool de açúcar é preferivelmente de 0,1 a 1,0% (p/v). Se a quantidade estiver abaixo desta faixa, pode não haver efeito no aumento da estabilidade. Por outro lado, se a quantidade estiver acima desta faixa pode haver problema com um aumento na pressão osmótica.
[0022]Alguns estabilizadores, por exemplo, álcool de açúcar e semelhantes, não estão limitados ao significado literal do termo em si, porém, em alguns casos, também pretende-se assumir outros papéis para a preparação da formulação aquosa, de acordo com a presente invenção, por exemplo, o papel como reagente isotônico.
[0023]O reagente isotônico, usado como outro componente na formulação aquosa da presente invenção, serve para manter a pressão osmótica quando a eritropoetina é administrada em um corpo na forma de solução, e também tem um efeito adicional de estabilizar mais a eritropoetina na forma de solução. Um exemplo representativo de reagente isotônico inclui sais inorgânicos solúveis em água, e estes sais incluem, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, sulfato de sódio, etc. Estes sais podem ser usados sozinhos ou em combinações de dois ou mais dos mesmos, e entre eles, o cloreto de sódio é o mais preferível. A quantidade de sal inorgânico solúvel em água é preferencialmente de 0,001 a 0,7% (p/v) e deve ser ajustada apropriadamente para permitir que a formulação aquosa contendo vários componentes, como descrito acima, seja isotônica.
[0024]A combinação dos estabilizadores acima com o reagente isotônico, que está contido na formulação aquosa, estabiliza a eritropoetina na solução de maneira sinergística, porém não de maneira competitiva uma em relação à outra. De acordo com o estudo dos inventores da presente invenção, constatou-se que, por exemplo, enquanto o propileno glicol tem o efeito de estabilizar a eritropoetina na solução até um certo ponto mesmo quando usado sozinho, o efeito na estabilidade pode ser aumentado mais quando ele é usado em combinação com aminoácidos neutros. Também foi constatado que utilizando aminoácidos neutros junto com estabilizadores, exceto o polipropileno glicol, resulta em menor efeito na estabilidade do que usando aminoácidos neutros junto com estabilizadores incluindo o polipropileno glicol. Por isso, ao omitir qualquer dos estabilizadores ou reagentes isotônicos como mencionado acima, ocorre uma estabilidade notavelmente diminuída da eritropoetina. Isto está provado através dos Exemplos e Exemplos Comparativos ilustrados adiante.
[0025]Nas formulações aquosas da presente invenção, o reagente tampão serve para manter o pH da solução para estabilização da eritropoetina. O exemplo preferível do reagente tampão inclui tampão de fosfato, tampão de citrato e semelhantes, e dentre eles, o tampão de fosfato é mais preferível. Por exemplo, a faixa de concentração do fosfato compondo um reagente tampão de fosfato está preferencialmente entre 5~50 mM e a faixa de pH da solução está preferivelmente entre cerca de 6,0-8,0, com cerca de 6,5-7,5 sendo o mais desejado.
[0026]Na formulação aquosa da presente invenção, quaisquer outras substâncias ou materiais, como conhecidas no estado da técnica, podem estar seletivamente contidas, além de estabilizadores, reagente isotônico e reagente tampão, dentro da faixa que não prejudique os efeitos na invenção.
[0027]As formulações exemplares da presente invenção serão ilustradas abaixo em mais detalhes, no entanto, as formulações exemplares abaixo são apenas os exemplos da presente invenção, por isso, a presente invenção não está restrita aos exemplos abaixo.
[0028]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,003% de polissorbato 20, 0,1% de propileno glicol, 1,5% de glicina, 0,1% de cloreto se sódio e 1,0% de manitol a 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina (LG Life Science Co., Ltd.) foi adicionada à cerca de 4000 Ul/ml. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 ml_ e lacradas, e então armazenadas a 25°C e 37°C, respectivamente.
[0029]Eritropoetina foi adicionada à uma quantidade de 4000 Ul/ml à 10 mM de solução tampão de fosfato. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 mL e lacradas, e então armazenadas a 25°C e 37°C, respectivamente.
[0030]Eritropoetina foi adicionada à uma quantidade de 4000 Ul/ml à 10 mM de solução tampão de fosfato contendo 0,003 % de polissorbato 20. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 mL e lacradas, e então armazenadas a 25°C e 37°C, respectivamente.
[0031 ]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,003% de polissorbato 20, 1,5% de glicina, 0,1% de cloreto de sódio e 1,0% de manitol à 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada a cerca de 4000 Ul/ml. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 mL e lacradas, e então armazenadas a 25°C e 37°C, respectivamente.
[0032]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,003% de polissorbato 20, 0,5% de propileno glicol, 0,1% de cloreto de sódio e 1,0% de manitol à 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada à cerca de 4000 Ul/ml. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 mL e lacradas, e então armazenadas a 25°C e 37°C, respectivamente.
[0033]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,003% de polissorbato 20, 1,7% de glicina, 0,5% de propileno glicol e 1,0% de manitol à 10 mM de solução salina de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada à cerca de 4000 Ul/ml. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 mL e lacradas, e então armazenadas a 25°C e 37°C, respectivamente.
[0034]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,003% de polissorbato 20, 0,5% de propileno glicol 1,5% de glicina, e 0,1% de cloreto de sódio à 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada à cerca de 4.000 Ul/ml. Alíquotas de 2 mL da solução preparada foram cuidadosamente transferidas para frascos de vidro de 3 mL e lacradas, e então armazenadas a 37°C.
[0035]A razão de monômero e de dímero da eritropoetina das formulações aquosas do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos 1 a 6 foi determinada usando- se SEC-HPLC após armazenamento por 3 e 5 semanas, respectivamente. O resultado está descrito na TABELA 1 abaixo. TABELA 1
[0036]Como pode ser observado na TABELA 1 acima, Exemplo 1, como uma formulação aquosa de eritropoetina, de acordo com a presente invenção, mostrou um rendimento de recuperação de mais de 92% após armazenamento por 5 semanas a 37°C, sem detecção de dímeros. Por outro lado, o Exemplo Comparativo 2, contendo apenas polissorbato 20 na formulação, mostrou um alto rendimento comparado com o Exemplo Comparativo 1 isento de aditivo, porém foram detectados dímeros. Nos Exemplos Comparativos 3 a 6, não contendo nenhum dos componentes de acordo com a presente invenção na formulação, foram detectados dímeros a 37°C, 3 semanas, e o rendimento de recuperação diminuiu para cerca de 80%. Além disso, nos Exemplos Comparativos 3 e 4, não contendo propileno glicol e glicina na formulação, respectivamente, o rendimento de recuperação é baixo comparado com a formulação do Exemplo 1, e foram detectados muitos dímeros. Dos resultados acima, foi confirmado que o propileno glicol e os outros estabilizantes e reagente isotônico fornecidos pela presente invenção possuem efeitos sinergísticos quando usados em combinação dos mesmos. Pode ser observado que enquanto cada um dos componentes adicionados na formulação da presente invenção tem efeito estabilizante, a antiadesão da eritropoetina na solução e a estabilidade da eritropoetina aquosa podem ser sinergisticamente aumentados através de efeitos combinados de cada ingrediente.
[0037]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,01% de polissorbato 20, 0,1% de propileno glicol, 0,1% de glicina, 0,55% de cloreto se sódio e 1,0% de manitol à 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada à cerca de 4000 Ul/ml. Alíquotas de 0,5 mL da solução preparada foram coletadas em uma seringa de 1 mL pré-preenchida (Becton-Dickinson) e armazenadas a 40°C por 4 semanas
[0038]A uma solução contendo 4,38 mg/mL de cloreto de sódio, 1,16 mg/mL de fosfato monossódico (diidratado), 2,23 mg/mL de fosfato dissódico (diidratado), 5 mg/mL de glicina, e 0,3 mg/mL de polissorbato 80, adicionou-se eritropoetina à cerca de 4000 Ul/ml. Alíquotas de 0,5 mL da solução preparada foram coletadas em uma seringa de 1 mL pré-preenchida (Becton-Dickinson) e armazenadas a 40°C por 4 semanas.
[0039]A pureza e o rendimento de recuperação da eritropoetina das formulações aquosas do Exemplo 2 e do Exemplo Comparativo 7 foram determinados usando-se SEC-HPLC em 0, 1, 3 e 4 semanas, respectivamente. O resultado está descrito na TABELA 2 abaixo. TABELA 2
[0040]Como observado na Tabela 2 acima, a formulação aquosa da presente invenção mostrou um alto rendimento de recuperação de 92,9% após incubação de 4 semanas, comparado com 86,4% para a formulação de referência. Assim, foi descoberto que a formulação da presente invenção melhora a estabilidade da eritropoetina na solução.
[0041]As formulações aquosas da Tabela 3 abaixo, diferentes em alguns componentes das formulações aquosas do Exemplo 1, foram preparadas e armazenadas a 25°C e a 37°C, respectivamente, sob as mesmas condições do Exemplo 1. TABELA 3
[0042]A proporção de monômero e dímero da eritropoetina das formulações aquosas dos Exemplos Comparativos 9-13 foi determinada utilizando SEC-HPLC a 3 e 5 semanas, respectivamente. O resultado está descrito na TABELA 4 abaixo, comparado com os resultados das formulações aquosas do Exemplo 1. TABELA 4
***: teste parado para precipitação após preparação das formulações. NA: não aplicável Exemplo Comparativo 13: resultados obtidos a 30°C e 50°C.
[0043]Como observado na TABELA 4 acima, os resultados desejados não foram obtidos quando alguns componentes nas formulações aquosas do Exemplo 1 de acordo com a presente invenção foram substituídos por outros compostos.
[0044]Para a preparação das formulações aquosas usando álcoois poliídricos diferentes do propileno glicol, as formulações aquosas de eritropoetina humana foram preparadas da mesma maneira que o Exemplo 1, exceto pelo uso de 0,025% de PEG 300 (polietileno glicol, Mn = 300) em substituição ao propileno glicol. A solução preparada foi colocada em um frasco de vidro e lacrada, e então armazenada a 37°C.
[0045]A proporção de monômero e dímero da eritropoetina das formulações aquosas do Exemplo 3 foi determinada utilizando SEC-HPLC a 3 e 5 semanas, respectivamente. Para comparação, a formulação aquosa do Exemplo Comparativo 3, não contendo álcool poliídrico, também foi testada e os resultados são revelados na TABELA 5. TABELA 5
[0046]Como observado na TABELA 5 acima, Exemplo 3, que é uma formulação aquosa de eritropoetina de acordo com a presente invenção, utilizando polietileno glicol como um álcool poliídrico, tem 97% de rendimento de recuperação de monômeros, e não foram detectados dímeros. Este resultado difere grandemente da formulação aquosa do Exemplo Comparativo 3 não utilizando álcool poliídrico.
[0047]Uma solução isotônica foi preparada adicionando-se 0,003% de polissorbato 20, 0,1% de propileno glicol, 1,5% de glicina, 1,0% de manitol e 0,1% de cloreto se sódio a 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada à cerca de 12000 Ul/ml. Alíquotas de 0,5 mL da solução preparada foram coletadas em uma seringa de 1 mL pré-preenchida (Becton-Dickinson) e armazenadas a 5°C, 25°C e 40°C por 3 meses, respectivamente.
[0048]Para confirmar a estabilidade das formulações aquosas de alta concentração de eritropoetina, o rendimento de recuperação e a pureza da formulação aquosa preparada no Exemplo 3 foram determinados após armazenamento por 0, 6 e 12 meses de armazenamento a 5°C, e após armazenamento por 2, 4 e 6 meses a 25°C, e após armazenamento por 1, 2 e 3 meses a 40°C, respectivamente, utilizando SEC-HPLC e RP-HPLC. O grau de atividade fisiológica foi avaliado pela administração das formulações em um rato B6D2F1, e medindo o aumento dos reticulócitos. Os resultados são revelados na TABELA 6 abaixo. TABELA 6
[0049]Como observado na TABELA 6 acima, a alta concentração de eritropoetina nas formulações aquosas mostrou o completo rendimento de recuperação, pureza e atividade fisiológica até o armazenamento por 12 meses a 5°C e também até armazenamento por 6 meses a 25°C. Além disso, 94% de rendimento de recuperação foi observado até armazenamento por 3 meses a 40°C, com pequena diminuição na pureza e na atividade fisiologia. Por isso, as formulações de acordo com o Exemplo 2 forma confirmadas serem muito estáveis.
[0050]Foram adicionados 0,003% de polissorbato 20, 0,5% de propileno glicol, 1,5% de glicina, 1,0% de manitol e 0,1% de cloreto de sódio à 10 mM de solução tampão de fosfato, e a eritropoetina foi adicionada à cerca de 4000 Ul/ml e então o pH foi ajustado utilizando acetato e hidróxido de sódio. A solução preparada foi aliquotada de 2 mL em tubos de teste de 3 mL e lacradas e sujeitas a armazenamento a 40°C por 3 semanas, e então a proporção de monômero e dímero da eritropoetina foi medida. O resultado esta descrito na TABELA 7 abaixo. TABELA 7
[0051]Como observado na TABELA 7 acima, o rendimento de recuperação do monômero foi superior a 90% mesmo após 3 semanas de armazenamento a 40°C no caso de pH 6,0 a 7,5. Através deste resultado, pode ser observado que as formulações aquosas de eritropoetina de acordo com a presente invenção, contendo um tensoativo não-iônico, propileno glicol, aminoácido neutro, cloreto de sódio e reagente isotônico, são muito estáveis em pH 6,0-7,5.
[0052]Como descrito acima, a formulação aquosa de eritropoetina de acordo com a presente invenção, contendo eritropoetina humana e tensoativo não-iônico, álcool poliídrico, aminoácido neutro, álcool de açúcar como estabilizador, reagente isotônico e reagente tampão, melhora o problema de diminuição da atividade fisiológica devido a desnaturação após um longo período de armazenamento na solução; e adicionalmente, possui o efeito de prevenir proteínas de eritropoetina de aderirem às paredes da ampola.
[0053] Outros exemplos e uso da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção revelada aqui. É pretendido que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplares, com o alcance dos exemplos particulares da invenção indicados pelas seguintes reivindicações.
Claims (4)
1. Formulação aquosa de eritropoetina humana CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a eritropoetina humana; tensoativo não-iônico, álcool poliídrico, aminoácido neutro e álcool de açúcar como estabilizadores; reagente isotônico; e reagente tampão, em que o teor de eritropoetina está na faixa de 100 Ul/ml a 120.000 Ul/ml; o teor de tensoativo não-iônico está na faixa de 0,0001 a 0,01 % (p/v); o teor de álcool poliídrico está na faixa de 0,001 a 0,1% (p/v); o teor de aminoácido neutro está na faixa de 0,001 a 2% (p/v); o teor de álcool de açúcar está na faixa de 0,1 a 1,0% (p/v); o teor do dito reagente isotônico está na faixa de 0,001 a 0,7% (p/v); e a concentração de sal no reagente tampão está na faixa de 1 mM a 50 mM.
2. Formulação aquosa de eritropoetina humana, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a eritropoetina humana é natural ou eritropoetina recombinante.
3. Formulação aquosa de eritropoetina humana, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo não iônico é um tensoativo não iônico à base de polissorbato ou tensoativo não-iônico à base de poloxâmero ou uma combinação destes; o dito álcool poliídrico é um ou mais selecionados do grupo consistindo em propileno glicol, polietileno glicol de baixo peso molecular, glicerol e polipropileno glicol de baixo peso molecular; o dito aminoácido neutro é um ou mais selecionados do grupo consistindo em glicina, alanina, leucina e isoleucina; o dito álcool de açúcar é um ou mais selecionados do grupo consistindo em manitol, sorbitol, ciclitol e inositol; o dito reagente isotônico é um ou mais selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, cloreto de cálcio e sulfato de sódio; e o dito reagente tampão é um ou mais selecionados do grupo consistindo em tampão de fosfato e tampão de citrato.
4. Formulação aquosa de eritropoetina humana, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo não-iônico é um polissorbato 20, e o dito álcool poliídrico é propileno glicol, e o dito aminoácido neutro é glicina e o dito álcool de açúcar é manitol, e o dito reagente isotônico é cloreto de sódio, e o dito o reagente tampão é o tampão de fosfato.
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