BRPI0416679B1 - Formulação farmacêutica estável de eritropoietina - Google Patents

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Abstract

"formulação farmacêutica estável de eritropoietina". é divulgada uma formulação farmacêutica estável de eritropoietina que contém tris(hidroximetil)aminometano como estabilizante, sendo que a formulação não contém aminoácidos ou albumina de soro humano.

Description

(54) Título: FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL DE ERITROPOIETINA (51) Int.CI.: A61K 47/00; A61P 7/06 (30) Prioridade Unionista: 01/12/2003 EP 03027460.9 (73) Titular(es): RATIOPHARM GMBH (72) Inventor(es): STEFAN ARNOLD; OKKE FRANSSEN; ALBERT MEKKING
Figure BRPI0416679B1_D0001
444 44 · 4 44 44 4 4 4 4 «4 *444 444 4 444
444 4444444 44 4
44444 4 4 44 4 4 444
44» 4 444444 4
444 44 4 44« 4» 44 4 44 “FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL DE ERITROPOIETINA”
I
Eritropoietina (a partir daqui abreviada como EPO) é um hormônio de glicoproteína que promove a diferenciação e proliferação de células progenitoras de eritróide. Eritrócitos estão presentes no sangue por certos períodos de tempo. Após um tempo de vida médio de cerca de 120 dias nos humanos, os glóbulos vermelhos do sangue são destruídos e removidos * do sangue. Por outro lado, os glóbulos vermelhos do sangue são constantemente supridos pela medula óssea de modo que o número total de eritrócitos é mantido em estado normal. Em particular, pacientes sofrendo de „10 doenças renais não possuem eritrócitos suficientes no sangue. Eritropoietina desempenha um papel central na formação de eritrócitos e é por isso freqüentemente usada para o tratamento de pacientes anêmicos. Em particular pacientes com tratamento de diálise recebem permanentemente EPO.
O projeto de um fármaco para suprir o mercado com 15 preparações de EPO estáveis, exige que alterações químicas como hidrólise, reações de troca com dissulfeto ou alterações físicas como desnaturação, agregação ou adsorção que freqüentemente ocorrem com formulações de EPO sejam suprimidas tão logo quanto possível. Como EPO é um polipeptídeo glicosilado ele tem sido freqüentemente liofilizado para estabilização. A liofilização aumenta, entretanto, os custos de fabricação e o fármaco liofilizado tem de ser dissolvido para preparar uma solução aquosa imediatamente antes de aplicação ao paciente. Isto é um trabalho adicional para os médicos e pode causar problemas quando os sólidos não são facilmente e apropriadamente dissolvidos na solução aquosa.
Têm havido várias propostas para evitar os problemas de estabilidade. Produtos que estavam no mercado continham albumina de soro humano ou gelatina purificada que é geralmente utilizada como estabilizante. Entretanto, como é quase impossível excluir todos os riscos de uma contaminação viral ou relacionada a TSE (encefalopatia espongiforme ·♦♦··· »· · · ··· • · * · · * · · Ml »Μ · · · *·· * · ··♦·* · « · * · · »·| • · · · · ·««*«· · < **♦ ·* · ♦** *« «· * «· transmissível), esses estabilizantes foram substituídos.
EP-A 909 564 de Chugai propõe uma preparação de eritropoietina em solução contendo um aminoácido como agente estabilizante. WO 00/61169 divulga composições farmacêuticas de eritropoietina que são isentas de produtos de soro sanguíneo humano e que são estabilizadas com um aminoácido e um derivado de mono-9-octadecanoato de sorbitano * poli(óxi-1,2-etanodiila).
Notou-se, entretanto, que as formulações conhecidas ainda tendem a formar agregados. Embora não se deseje estar ligado por uma teoria, ,10 a formação de agregados pode ser explicada com a estrutura de EPO. A seqüência bem conhecida de EPO contém quatro resíduos de cisteína. Existem duas pontes de dissulfeto entre cis7-cis161 e cis29-cis33. É assumido que devido a processos de oxidação - redução, em particular após uma longa estocagem em uma solução aquosa pode haver rearranjos das pontes de dissulfeto que levam a agregados que não podem ser dissolvidos. Isto pode resultar em reações secundárias imunológicas indesejadas. Recentemente, tais efeitos secundários foram reportados para alguns pacientes com anemia renal crônica tratada com eritropoietina (Eprex®, epoetina alfa). Durante o tratamento estes pacientes desenvolveram PRCA (pure red-cell aplasia 20 aplasia pura de glóbulos vermelhos), um efeito colateral imunológico severo que leva a anemia dependente de transfusão (Casadevall 2002 Antibodies against rHuEPO: native and recombinant. Nephrol Dial Transplant 17 Suppl 5: 42-7; Casadevall, Nataf et al. 2002 Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in pacients treated with recombinant erythropoietin N Engl J Med 346(7): 469-75). É muito provável que este efeito adverso tenha sido causado pela formulação farmacêutica de Eprex®. (Schellekens 2003 Relationshíp between biopharmaceutical immunogenicity of epoetin alfa and pure red cell aplasia (Curr Med Res Opin 19(5): 433-4).
É assim um objetivo da presente invenção fornecer uma «·· ··* • · * /Í3 formulação de eritropoietina em solução que seja estável e em que a formação de agregados mesmo em temperaturas mais altas seja substancialmente reduzida ou completamente evitada.
A presente invenção provê assim formulações farmacêuticas estáveis de eritropoietina como caracterizado nas reivindicações.
A solução estável de eritropoietina inclui uma quantidade farmacêutica de eritropoietina. O montante de eritropoietina fica na faixa de cerca de 1000 IU/ml até 40 000 IU/ml.Dependendo das necessidades dos clínicos, concentrações preferidas são 2 000 IU/ml, 5 000 IU/ml e 10 000 „ 10 IU/ml para injeção intravenosa (IV) e subcutânea (SC). O termo eritropoietina usado na presente invenção inclui aquelas proteínas que possuem a atividade biológica de eritropoietina humana, bem como análogos de eritropoietina, isoformas de eritropoietina, miméticos de eritropoietina, fragmentos de eritropoietina, proteínas ou fusões de proteínas híbridas de eritropoietina. O padrão de glicosilação de eritropoietina tem um forte efeito e pode assim influenciar as unidades que possuem uma certa quantidade de eritropoietina.
O agente de tamponamento que deve ser usado na presente solução é um agente de tamponamento fosfato de sódio. O tampão é usado para manter o valor de pH na faixa de cerca de 5,9 a 6,8, preferivelmente de 6,2 a 6,6 e no máximo da preferência entre 6,4 e 6,5. O valor de pH pode ser ajustado com uma base correspondente. No sistema de tamponamento fosfato da presente invenção, NaOH ou ácido fosfórico são usados para esta finalidade. É também possível adicionar KOH em vez de NaOH. O montante do agente de tamponamento que está presente na formulação farmacêutica fica na faixa de 5 mM a cerca de 50 mM, preferivelmente de cerca de 10 mM a cerca de 30 mM.
Foi surpreendentemente verificado que a solução de eritropoietina pode ser estabilizada por adição de NaCl ou de tris4 (hidroximetil)-aminometano (tris) ou, preferivelmente, ambos. O termo tris cobre todas as formas deste composto como a tris base ou tris HCI. Soluções que são injetadas no corpo de um paciente possuem preferivelmente uma osmolaridade adequada. Isto pode ser obtido por adição de cloreto de sódio. No curso da presente invenção notou-se que a adição de NaCl ao tampão fosfato reduz substancialmente a formação de agregados. NaCl é adicionado em um montante na faixa de cerca de 20 a cerca de 150 mM onde uma faixa de 30 a 120 mm é preferida e mais preferida é uma faixa entre 50 a 100 mM.
O efeito de estabilização pode também ser obtido por adição de tris-(hidroximetil)-aminometano em um montante na faixa de cerca de 10 a cerca de 150 mM, onde uma faixa de cerca de 40 a cerca de 100 mM é preferida. Tris-(hidroximetil)-aminometano é bem reconhecido como sistema tampão para formulações farmacêuticas de proteína na técnica anterior (por exemplo, WO 03/072060). Usualmente é utilizado na faixa de pH entre 7 e 9. Em valores de pH entre 5,9 e 6,8 tris-(hidroximetil)-aminometano não apresenta ou apresenta muito poucas propriedades de tamponamento. O efeito de estabilização surpreendente de tris-(hidroximetil)-aminometano não é portanto correlacionado com suas propriedades de tamponamento.
O efeito estabilizante pode ser obtido por adição de cloreto de sódio ou de tris-(hidroximetil)-aminometano. O efeito estabilizante é, entretanto, substancialmente melhorado por adição dos dois agentes de estabilização, a saber, NaCl e tris juntos na solução.
Além disso, a solução de eritropoietina inclui preferivelmente também um tensoativo não iônico, preferivelmente polissorbato. Polissorbatos são produtos de policondensação de éster de sorbitano e polietileno glicol, os resíduos de ácidos graxos de éster de sorbitano a serem usados de acordo com a presente invenção são derivados exclusivamente de plantas e não de animais, Isto é importante para melhorar a segurança da solução de eritropoietina. Além disso, é importante que o teor de peróxido determinado
Figure BRPI0416679B1_D0002
• * ♦ · · • * · 4 • * ♦ · · · * ♦ ♦ · · t · · 4 · · • * 4 · 4 · ♦ 4 4* * 4 · * 4 • 4 4 · 4 4 4 4 de acordo com a Pharmacopoeia European (Ph Eur), seção 2.5.5 fique abaixo de 1,00 μΜοΙ/g, preferivelmente abaixo de 0,5 μΜοΙ/g. Isto corresponde a um teor de peróxido entre 0,01 - ΙμΜ, preferivelmente inferior a 0,5μΜ como concentração final da composição farmacêutica. Os polissorbatos são comercialmente disponíveis, por exemplo, com os nomes comerciais Tween® 20 ou Tween® 80, respectivamente.
Deve ser notado que a formulação de eritropoietina de acordo com a presente invenção não contém produtos derivados de sangue humano, em particular albumina de soro humano. Além disso, a formulação não contém uréia. A formulação da presente invenção também não contém aminoácidos que são adicionados a outras formulações como estabilizante.
As soluções de eritropoietina são usadas para injeção. As formulações são, portanto, preferivelmente soluções para injeção que são preparadas para injeção intravenosa ou subcutânea. Dependendo do uso específico a formulação pode também conter aditivos usuais de tais soluções para injeção.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos:
Exemplo 1
Preparação de soluções de eritropoietina
Soluções em massa do fármaco EPO foram diluídas a 100 pg/ml com várias soluções para obter as formulações fornecidas nas seguintes Tabelas 1 e 2.
A Tabela 1 representa uma formulação produzida de acordo 25 com a técnica anterior. Esta formulação contém um estabilizante glicina e o pH desta formulação da técnica anterior fica na faixa de pH 6,6 a 7,2.
Tabela 1
-π 1
Formulação EPO (briml) PB (mM) NaCl (% p/v) Glicina (mM) Tween 80 (% p/v) pH
Técnica anterior 100 20 0,438 67 0,03 7,0
PB (phosphate buffer, em inglês) significa tampão de fosfato.
* · 444 4« 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 44444 • 4 4 4
444 44 4
4
444 444 • 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 4
4
4
444
4
Além disso, foram preparadas formulações de acordo com a presente invenção. As formulações diferem com relação ao teor de NaCl e Tris. As formulações são fornecidas na seguinte Tabela 2.
Tabela 2
Formulação EPO (gg/ml) PB (mM) NaCl (mM) Tris (mM) Tween 20 (% p/v) pH
A 100 20 128 0 0,03 6,5
B 100 20 113 20 0,03 6,5
C 100 20 67 70 0,03 6,5
D 100 20 0 140 0,03 6,5
Após preparação, as soluções foram filtradas (PALL Gelman,
Acrodisc, 0,2 pm, membrana Supor, não pirogênica, estéril) e adicionadas (volume de 1 ml) a frascos de vidro tipo I de 2 ml. Não foi observada absorção de EPO no filtro. Frascos arrolhados (usando rolhas de borracha butílica siliconizadas revestidas com Flurotec, Daiichi) e capeados foram armazenados sob condições ICH (ICH = International Conference on Harmonization of Technical requirements of Pharmaceutical for Human Use) a 40 ± 3°C / 80 % de umidade ambiente por até 8 semanas.
Para obter formulações comparáveis, foram usados Tween 20 e Tween 80, respectivamente, nas formulações. As Preparações Tween usadas tinham todas um baixo teor inicial de peróxido.
Exemplo 2 - Determinação de agregados
O grau de agregação foi medido com cromatografia de exclusão de tamanho de alta pressão (HP-SEC)). Usando a tecnologia de HOSEC é possível determinar exatamente o montante do monômero EPO.
Dímeros e multímeros eluem em diferentes picos. Para a medição foi usado um TSK G3000 SWXL, 5 pm, 300 x 7,8 mm). A fase móvel foi um tampão contendo 150 mM NaCl, 10 mM NaH2PO4 x 2H2O, pH 7,2. A área sob os picos foi calculada e o montante de monômero EPO foi medido durante um período de tempo de até 8 semanas. As amostras foram armazenadas a 40°C.
Os resultados obtidos são fornecidos na Tabela 3.
SD (standard deviation, em inglês) significa desvio padrão.
Figure BRPI0416679B1_D0003
44 4 * 4 · 4 4
4 4 4 4
4 44444 • 4 4 4
44« 44 4
4«
4
444 444
4 4 4
4 4 4 •4 44 /IB
Tabela 3
A
PB, NaCl pH 6,5
Formação de agregados Semanas, 40°C SD
0 4 6 8 0 1,05 2,38 2,27 0,15 0,42 0,42 0,53
B
PB, 20mM Tris
NaCl pH 6,5
Formação de agregados Semanas, 40°C 0)03 % Tween 20 SD
0 0 0,15
4 0,53 0,47
6 1,35 0,41
8 1,98 0,43
C
PB, 70mM Tris
NaCl pH 6,5
Formação de agregados Semanas, 40°C 0,03 % Tween 20 SD
0 0 0,15
4 0,31 0,43
6 1,77 0,43
8 2,14 0,61
D
PB, 140mM Tris
NaCl pH 6,5
Formação de agregados Semanas, 40°C 0,03 % Tween 20 SD
0 0 0,33
4 0,49 0,6
6 1,06 0,59
8 0,13 0,68
técnica anterior
Formação de agregados
Formulação de EPO (técnica anterior)
PB, Glicina, pH 7,0
Semanas, 40°C 0,03 % Tween 80_SD
0
6,11 0,96
10,29 0,26
Da Tabela 3 pode ser visto que pela substituição do aminoácido glicina por NaCl e/ou Tris é obtida uma redução significativa da formação de agregados. Os resultados do experimento 3 são mostrados nas Figuras 1 - 4. Todos os experimentos foram realizados em tampão fosfato (PB).
« t 4 · 4 *4 « ♦ 4 4 4 4 4 * · 4 4 · 4 • · 4 * * ·♦♦· * · · 4 * · 4 K 4 « • · • 4 4 4 4 4 ♦ « · 4
4 4 4 ·· 44
4444 44
4 4
4 4 • 4 4 4 • 4
4 4
Na figura 1 é apresentada a formação de agregados durante o período (de até seis semanas). A maioria dos agregados foi verificada em uma formulação em que foi utilizada glicina como fator estabilizante (técnica anterior). Este caso foi comparado com formulações de acordo com a presente invenção em que NaCl ou Tris 70 mM e NaCl estavam presentes.
A Figura 2 mostra em uma escala ampliada o efeito da adição de 70 mM Tris e 0,03 % Tween além do NaCl.
A Figura 3 mostra o efeito do montante de Tris em formulações que contêm também NaCl e Tween 20. Pode ser visto que bons «10 resultados podem ser obtidos na faixa entre 20 mM Tris e 140 mM, sendo obtidos os melhores resultados com cerca de 70 mM Tris.
A Figura 4 mostra a comparação entre a formulação conhecida da técnica anterior e formulações de acordo com a invenção. A menor formação de agregados foi observada com cerca de 70 mM Tris, NaCl, e 0,03 % Tween 20 comum valor de pH de 6,5.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação farmacêutica estável de eritropoietina contendo tris(hidroximetil)aminometano como estabilizante, caracterizada pelo fato de que compreende tampão de fosfato de sódio como agente de tamponamento
    5 de pH e não contém aminoácidos ou albumina de soro humano, em que o pH da formulação fica na faixa de 5.9 a 6.8.
  2. 2. Formulação estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de conter:
    a) como estabilizante, tris(hidroximetil)aminometano em um 10 montante de 10 a 200 mM, e
    b) uma quantidade farmacêutica de eritropoietina.
  3. 3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende NaCl em um montante de 20 - 150 mM.
  4. 4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 1 a 3, caracterizada pelo fato de o montante de NaCl varia de 50 a 100 mM.
  5. 5. Formulação de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é uma formulação aquosa.
  6. 6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ter o agente de tamponamento de pH a
    20 fórmula NaxHyPO4 em que x é 1 ou 2 e y é 1 ou 2 e a soma de x com y é 3, e onde o agente de tamponamento de pH está presente na formulação farmacêutica em uma faixa de 5 mM a 50 mM.
  7. 7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato do pH ficar na faixa de 6,2 a 6,6.
    25
  8. 8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 7, caracterizada pelo fato que o tris(hidroximetil)aminometano está presente em um montante de 20 a 100 mM.
  9. 9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de conter também um detergente não iônico em
    Petição 870170002981, de 16/01/2017, pág. 7/8 um montante na faixa de 0,005 a 0,1 % p/v.
  10. 10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato que o detergente não iônico é um polissorbato, preferivelmente Polissorbato 20 ou Polissorbato 80.
  11. 11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato que o polissorbato não é produzido a partir de materiais derivados de animais e onde o teor de peróxido é inferior a 1,00 pinol/g.
  12. 12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de conter adicionalmente ácido etilenodiaminotetraacético em um montante de 0,1 a 0,5 mM.
    Petição 870170002981, de 16/01/2017, pág. 8/8
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