ES2280057T3 - Formulacion de una solucion de eritropoyetina. - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica estable de eritropoyetina que contiene tris-(hidroximetil)-aminometano como estabilizante, en donde la formulación no contiene amino ácidos o seroalbúmina humana.

Description

Formulación de una solución de eritropoyetina.
La eritropoyetina (de aquí en adelante abreviada como EPO) es una hormona glicoprotéica que promueve la diferenciación y la proliferación de células progenitoras eritroides. Los eritrocitos están presentes en la sangre por un determinado periodo de tiempo. En el cuerpo humano, después de una vida media de aproximadamente 120 días, los glóbulos rojos son destruidos y eliminados. Por otra parte, la medula ósea suministra constantemente los glóbulos rojos, de manera que el número total de eritrocitos se mantiene en un estado normal. En particular, los pacientes que sufren enfermedades renales no tienen suficientes eritrocitos en la sangre. La eritropoyetina juega un papel principal en la formación de eritrocitos, y por ese motivo, se utiliza frecuentemente en el tratamiento de pacientes que sufren de anemia. En particular, a los pacientes con tratamientos de diálisis, se les suministra EPO permanentemente.
El diseño de un fármaco para suministrar al mercado preparaciones de EPO estables, requiere que los cambios químicos, como la hidrólisis, las reacciones de intercambio de disulfuro, o cambios físicos, como la desnaturalización, agregación o adsorción, que ocurren frecuentemente en las formulaciones de EPO, sean eliminadas lo máximo posible. Como la EPO es un polipéptido glicosilado, se ha liofilizado con frecuencia para mantener la estabilidad. La liofilización, sin embargo, incrementa los costes de manufactura, y además, el fármaco liofilizado debe ser disuelto con el objeto de preparar una disolución acuosa inmediatamente antes de aplicar al paciente. Esto es trabajo adicional para el médico y puede causar problemas cuando los sólidos no se disuelven fácil y apropiadamente en la disolución acuosa.
Se han propuesto varias soluciones para evitar los problemas de estabilidad. Los productos que estaban en el mercado contenían seroalbúmina humana o gelatina purificada, que se utiliza generalmente como estabilizante. Sin embargo, estos estabilizantes se han sustituido, ya que es prácticamente imposible excluir cada uno de los riesgos derivados de una posible contaminación vírica o por TSE (Encefalopatía Espongiforme transmisible).
El documento EP-A 909 564 de Chugai propone un preparado de eritropoyetina en disolución que contiene un aminoácido como agente estabilizante. El documento WO 00/61169 describe composiciones farmacéuticas de eritropoyetina libres de productos derivados de suero de sangre humana y que están estabilizadas con un aminoácido y con un derivado de poli(oxi-1,2-etanodiil)mono-9-octanodecenoato de sorbitán.
Sin embargo, se ha observado que las formulaciones conocidas todavía tienden a formar agregados. A pesar de que no se desea limitar a una teoría, la formación de agregados se puede explicar con la estructura de la EPO. La bien conocida secuencia de la EPO contiene cuatro residuos de cisteína. Hay dos puentes disulfuro, entre las cis^{7}-cis^{161} y cis^{29}-cis^{33}. Se asume que debido a procesos de oxido-reducción, en particular después de un almacenamiento prolongado en disolución acuosa, podría haber reordenamientos de los puentes disulfuro que den origen a agregados que no pueden disolverse. Esto puede dar como resultado reacciones inmunológicas secundarias no deseadas. Recientemente, algunos pacientes con anemia renal crónica tratados con eritropoyetina (Eprex®, epoetin alfa) describieron estos efectos secundarios. Durante el tratamiento, esos pacientes desarrollan PRCA (aplasia pura de glóbulos rojos), un efecto inmunológico secundario severo que conduce a la anemia dependiente de transfusiones (Casadevall 2002 "Antibodies against rHuEPO: native and recombinant." Nephrol Dial Transplant 17 Suppl 5: 42-7; Casadevall, Nataf et al. 2002 "Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibobies in patients treated with recombinant erythropoietin." N Engl J Med 346 (7): 469-75). Es muy probable que estos efectos adversos estuvieran causados por la formulación farmacéutica de Eprex® (Schellekens 2003 "Relationship between biopharmaceutical inmunogenicity of epoetin alfa and pure red cell aplasia." Curr Med Res Opin 19(5): 433-4).
Es, por tanto, un objetivo de la presente invención, proveer una fórmula de eritropoyetina en disolución que sea estable y en la que la formación de agregados, inclusive a altas temperaturas, esté sustancialmente reducida o totalmente eliminada.
La presente invención provee por lo tanto, formulaciones farmacéuticas estables de eritropoyetina como las que se describen en las reivindicaciones.
La disolución estable de eritropoyetina comprende una cantidad farmacéutica de eritropoyetina. La cantidad de eritropoyetina se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1.000 UI/ml hasta 4.000 UI/ml. Dependiendo de las necesidades clínicas, las concentraciones preferidas son 2.000 UI/ml, 5.000 UI/ml y 10.000 UI/ml para inyecciones intravenosas (iv) y también para inyecciones subcutáneas (sc). El término "eritropoyetina", como se usa en la presente invención, incluye aquellas proteínas que tengan la actividad biológica de la eritropoyetina humana así como análogos de eritropoyetina, isoformas de eritropoyetina, miméticos de eritropoyetina, fragmentos de eritropoyetina, proteínas híbridas de eritropoyetina o proteínas fusionadas. El patrón de glicosilación de eritropoyetina tiene un efecto importante y puede, por lo tanto, influenciar las unidades que presenta cierta cantidad de eritropoyetina.
El agente tamponante que se va a usar en la presente disolución es un tampón de fosfato de sodio. El tampón se usa para mantener el valor del pH en un intervalo de alrededor de 5,9 hasta 6,8, preferiblemente de 6,2 hasta 6,6 y el más preferido entre 6,4 a 6,5. El valor del pH se puede ajustar con una base correspondiente. En el sistema de tampón de fosfato de la presente invención, se usa NaOH o ácido fosfórico para este fin. También es posible añadir KOH en lugar de NaOH. La cantidad del agente tamponante presente en la formulación farmacéutica se encuentra en un intervalo de aproximadamente 5mM hasta aproximadamente 50 mM, con preferencia de aproximadamente 10 mM hasta aproximadamente 30 mM.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que la disolución de eritropoyetina puede estabilizarse agregando NaCl o tris-(hidroximetil)-aminometano (tris) o preferentemente los dos. El termino "tris" incluye todas las formas de este compuesto como el tris-base o el tris-HCl. Las disoluciones que se inyectan en el paciente tienen preferiblemente una osmolaridad adecuada. Esta osmolaridad puede lograrse al adicionar cloruro de sodio. En el curso de la presente invención se ha observado que al añadir NaCl al tampón de fosfato se reduce sustancialmente la formación de agregados. El NaCl se agrega en una cantidad del intervalo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 150 mM, mientras que se prefiere el intervalo de 30 a 120 mM y el más preferido es un intervalo entre 50 y 100 mM.
El efecto estabilizante se puede también obtener al añadir tris-(hidroximetil)-aminometano en una cantidad del intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mM, aunque se prefiere un intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mM. El tris-(hidroximetil)-aminometano se conoce bien como sistema tampón para formulaciones proteicas farmacéuticas en la técnica anterior (por ejemplo documento WO 03/072060). Habitualmente éste se usa en un intervalo de pH entre 7 y 9. A valores de pH entre pH 5,9 y 6,8, el tris-(hidroximetil)-aminometano no muestra, o muestra muy poca, propiedad tamponante. El sorprendente efecto estabilizante del tris-(hidroximetil)-aminometano no está, por lo tanto, en correlación con sus propiedades tamponantes.
El efecto estabilizante puede alcanzarse al añadir cloruro de sodio o tris-(hidroximetil)-aminometano. Sin embargo, el efecto estabilizante se mejora sustancialmente al añadir ambos agentes estabilizantes, concretamente NaCl y tris, juntos a la disolución.
Además, es preferible que la disolución de eritropoyetina comprenda también un tensioactivo no iónico, preferiblemente polisorbato. Los polisorbatos son los productos de la policondensación de ésteres de sorbitán y polietilenglicol. Los residuos de ácidos grasos de los ésteres de sorbitán que han de usarse en concordancia con la presente invención, serán exclusivamente derivados de plantas, no de animales. Esto es importante para mejorar la seguridad de la disolución de eritropoyetina. Además es importante que el contenido de peróxidos, determinado de acuerdo a Pharmacopoeia European (Ph Eur), sección 2.5.5, sea menor que 1,00 \muMol/g, preferiblemente menor que 0,5 \muMol/g. Esto corresponde a un contenido de peróxidos entre 0,01-1 \muM, y preferiblemente una concentración de la composición farmacéutica final menor que 0,5 \muM. Los polisorbatos están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo nombres comerciales tales como Tween® 20 y Tween® 80, respectivamente.
Se debe aclarar que la formulación de la eritropoyetina en disolución, de acuerdo con la presente invención, no contiene productos derivados de sangre humana, en particular de la seroalbúmina humana. Además, la formulación no contiene aminoácidos como estabilizantes. Preferiblemente la disolución tampoco contiene urea. La formulación de la presente invención tampoco contiene aminoácidos que se añadan a otras formulaciones como estabilizantes.
Las disoluciones de eritropoyetina son inyectables. Por lo tanto, las formulaciones son preferentemente disoluciones inyectables que se preparan para inyecciones intravenosas o subcutáneas. Dependiendo del uso específico, la formulación también puede contener los aditivos habituales de estas disoluciones inyectables.
A continuación, la invención se ilustra con los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1 Preparación de las disoluciones de eritropoyetina
Las disoluciones de fármacos en volumen de EPO primarias se diluyeron a 100 \mug/ml con diferentes disoluciones para obtener las formulaciones que se presentan en las Tablas 1 y 2.
La Tabla 1 representa una formulación obtenida de acuerdo con la técnica anterior. Esta formulación contiene glicina como estabilizante y el pH de esta formulación, de la técnica anterior, tiene un intervalo de 6,6 a 7,2.
TABLA 1
Formulación EPO PB NaCl Glicina Tween 80 pH
(\mug/ml) (mM) (% p/v) (mM) (% p/v)
Técnica anterior 100 20 0,438 67 0,03 7,0
PB significa tampón de fosfato.
Además, se prepararon formulaciones de acuerdo con la presente invención. Las formulaciones difieren entre sí en el contenido de NaCl y Tris. Las formulaciones se presentan en la Tabla 2.
TABLA 2
Formulación EPO PB NaCl Tris Tween 20 pH
(\mug/ml) (mM) (mM) (mM) (% w/v)
A 100 20 128 0 0,03 6,5
B 100 20 113 20 0,03 6,5
C 100 20 67 70 0,03 6,5
D 100 20 0 140 0,03 6,5
Después de la preparación, las disoluciones se filtraron (PALL Gelman, Acrodisc, 0,2 \mum, membrana Supor, no pirogénica, estéril) y se guardaron (1 ml de volumen) dentro de viales de vidrio tipo I de 2 ml. No se observó absorción de EPO sobre el filtro. Los viales cerrados con tapones de goma (utilizando tapones de caucho de butilo siliconizado de 13 mm de flurotec, Daiichi) y sellados con tapa de rosca, se almacenaron bajo condiciones ICH (ICH = Internacional Conference on Harmonization of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use) a 40 \pm 3ºC/80% de humedad ambiente hasta 8 semanas.
Para poder obtener formulaciones que fueran comparables se utilizó Tween 20 y Tween 80, respectivamente, en las formulaciones. Todas las preparaciones de Tween, de la forma en que fueron utilizadas, tenían un contenido bajo de peróxido inicial.
Ejemplo 2 Determinación de los agregados
El grado de agregación se midió mediante cromatografía de exclusión por tamaño de alta presión (HP-SEC). Al utilizar la tecnología HP-SEC es posible determinar la cantidad exacta de monómero de EPO. Los dímeros y multímeros eluyen en distintos picos. Para las mediciones se utilizó un TSK G3000 SWXL, 5 \mum, 300 x 7,8 mm. La fase móvil era un tampón que comprendía NaCl 150 mM, NaH_{2}PO_{4} x 2 H_{2}O 10 mM, pH 7,2. Se calculó el área bajo los picos y la cantidad de monómero de EPO se midió durante un período de hasta 8 semanas. Las muestras se almacenaron a 40ºC. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 3.
SD significa desviación estándar.
TABLA 3
A
PB, NaCl, pH 6,5
Formación de Semanas 40ºC SD
Agregados \hskip1cm 0 0 0,15
\hskip1cm 4 1,05 0,42
\hskip1cm 6 2,38 0,42
\hskip1cm 8 2,27 0,53 
\vskip1.000000\baselineskip
B
PB, Tris 20 mM,
NaCl, pH 6,5
Formación de Semanas 40ºC 0,03% Tween 20 SD
Agregados \hskip1cm 0 0 0,15
\hskip1cm 4 0,53 0,47
\hskip1cm 6 1,35 0,41
\hskip1cm 8 1,98 0,43
TABLA 3 (continuación)
C
PB, Tris 70 mM,
NaCl, pH 6,5
Formación de Semanas 40ºC 0,03% Tween 20 SD
Agregados \hskip1cm 0 0 0,15
\hskip1cm 4 0,31 0,43
\hskip1cm 6 0,77 0,43
\hskip1cm 8 2,14 0,61 
\vskip1.000000\baselineskip
D
PB, Tris 140 mM,
NaCl, pH 6,5
Formación de Semanas 40ºC 0,03% Tween 20 SD
Agregados \hskip1cm 0 0 0,33
\hskip1cm 4 0,49 0,60
\hskip1cm 6 1,06 0,59
\hskip1cm 8 0,13 0,68 
\vskip1.000000\baselineskip
Técnica anterior
Formulación de EPO (técnica anterior)
PB, Glicina, pH 7,0
Formación de Semanas 40ºC 0,03% Tween 80
Agregados \hskip1cm 0 0
\hskip1cm 4 6,11 0,96
\hskip1cm 6 10,29 0,26
\hskip1cm 8
En la Tabla 3 se puede observar que al reemplazar el aminoácido glicina por NaCl y/o Tris, se obtiene una reducción significativa de la formación de agregados. Los resultados del experimento 3 se muestran en las Figuras 1-4. Todos los experimentos se realizaron en un tampón de fosfato (PB).
En la Figura 1 se muestra la formación de agregados en el tiempo (hasta la semana número seis). La mayoría de agregados se encontró en una formulación en donde la glicina se utilizó como factor estabilizante (técnica anterior). Esto se comparó con las formulaciones según la presente invención, en donde se encontraban NaCl o NaCl y Tris 70 mM.
En la Figura 2 se muestra, en una escala ampliada, el efecto de agregar Tris 70 mM y Tween 0,03%, además del NaCl.
En la Figura 3 se muestra el efecto de la cantidad de Tris en las formulaciones que también contienen NaCl y Tween 20. Se puede observar la obtención de buenos resultados en un intervalo de Tris de 20 mM a 140 mM, y los mejores resultados se obtuvieron con tris aproximadamente 70 mM.
En la Figura 4 se muestra una comparación entre la formulación conocida de la técnica anterior y formulaciones de acuerdo con la presente invención. La formación de agregados más pequeña se observó con Tris aproximadamente 70 mM, NaCl, y Tween 20 0,03% con un valor de pH 6,5.

Claims (12)

1. Una formulación farmacéutica estable de eritropoyetina que contiene tris-(hidroximetil)-aminometano como estabilizante, en donde la formulación no contiene amino ácidos o seroalbúmina humana.
2. Una formulación farmacéutica estable según la reivindicación 1, que comprende:
a)
un tampón de fosfato de sodio como agente tamponante de pH,
b)
tris-(hidroximetil)-aminometano como estabilizante, en una cantidad de 10 a 200 mM,
c)
una cantidad farmacéutica de eritropoyetina.
3. La formulación según la reivindicación 2 que comprende NaCl en una cantidad de 20-150 mM.
4. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de NaCl está en un intervalo de 50 a 100 mM.
5. La formulación según las reivindicaciones 1 a la 4, que es una formulación acuosa.
6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente tamponante de pH tiene la fórmula Na_{x}H_{y}PO_{4}, en donde x es 1 ó 2, y es 1 ó 2 y la suma de x e y es 3, en la que el agente tamponante de pH esté presente en la formulación farmacéutica en un intervalo de 5 mM a 50 mM.
7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pH está en un intervalo de 5,9 a 6,8, preferiblemente de 6,2 a 6,6.
8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tris-(hidroximetil)-aminometano esté presente en una cantidad de 20 a 100 mM.
9. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que también contiene un detergente no iónico en una cantidad que está en un intervalo de 0,005 a 0,1% peso/volumen.
10. La formulación según la reivindicación 9, en la que el detergente no iónico es un polisorbato, preferiblemente Tween 20 ó Tween 80.
11. La formulación según la reivindicación 10 en la que el polisorbato no se ha producido de materiales derivados de animales y en la que el contenido de peróxido es menor que 1,00 \mumol/g.
12. La formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además ácido etilendiaminotetraacético en una cantidad de 0,1 a 0,5 mM.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2480569B1 (en) 2009-09-23 2016-04-13 ratiopharm GmbH Process for the purification of recombinant human erythropoietin (epo)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5978124A (ja) * 1982-10-28 1984-05-04 Green Cross Corp:The エリスロポエチンの製法
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
DE3729863A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate
GB8822857D0 (en) * 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB9001987D0 (en) * 1990-01-29 1990-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Improved cyclodextrin based erythropietin formulation
DE4014654A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Behringwerke Ag Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung
TW518219B (en) * 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
ES2224299T3 (es) * 1998-02-23 2005-03-01 Cilag Ag International Dispersion liposomal de eritroyetina.
DE69915204T2 (de) * 1998-08-17 2004-07-29 Pfizer Products Inc., Groton Stabilisierte Proteinzusammensetzung
US6979442B1 (en) * 1998-08-17 2005-12-27 Pfizer Inc. Stabilized protein compositions
US20040022861A1 (en) * 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
US6818613B2 (en) * 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
DE10161577B4 (de) * 2001-12-14 2008-01-10 Scil Proteins Gmbh Verfahren zur Renaturierung von Proteinen

Also Published As

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ATE355081T1 (de) 2006-03-15
NZ546451A (en) 2008-08-29
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AU2004294289A1 (en) 2005-06-16
CA2545880A1 (en) 2005-06-16
DE602004005072D1 (de) 2007-04-12
RU2362581C2 (ru) 2009-07-27
BRPI0416679A (pt) 2007-02-13
EP1537876A1 (en) 2005-06-08
EP1689437A1 (en) 2006-08-16
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