ES2292103T3 - Formulacion liquida de eritropoyetina. - Google Patents
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Abstract
Formulación líquida de eritropoyetina estable durante el almacenamiento que (i) contiene al menos cuatro aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en leucina, isoleucina, treonina, ácido glutámico, ácido aspártico y fenilalanina (ii) está exenta de conservantes, urea y HSA y (iii) no se ha reconstituido a partir de un liofilizado.
Description
Formulación líquida de eritropoyetina.
La presente invención se refiere a formulaciones
líquidas de eritropoyetina estables durante el almacenamiento y a
procedimientos para su preparación. En especial, la invención se
refiere a formulaciones líquidas de eritropoyetina que contienen al
menos cuatro aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en
leucina, isoleucina, treonina, ácido glutámico, ácido aspártico y
fenilalanina y en las cuales se puede prescindir de la adición de
conservantes, urea o albúmina sérica humana.
La eritropoyetina, denominada abreviadamente
EPO, es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos
en la médula ósea. La EPO se forma principalmente en los riñones y
alcanza desde allí su destino a través de la circulación. En el
caso de insuficiencia renal, los riñones dañados producen demasiado
poca o absolutamente nada de EPO, lo que da como resultado que se
produzcan demasiados pocos eritrocitos a partir de las células
madre de la médula ósea. Esta anemia real puede tratarse mediante la
administración de EPO en cantidades fisiológicas, que estimulan la
formación de eritrocitos en la médula ósea. La EPO que se usa para
la administración se puede obtener a partir de orina humana o
mediante procedimientos de ingeniería genética. Dado que la EPO está
contenida en el cuerpo humano únicamente en escasas trazas, el
aislamiento de EPO a partir de la fuente natural es prácticamente
imposible para las aplicaciones terapéuticas. Por lo tanto, los
procedimientos de ingeniería genética ofrecen la única posibilidad
rentable de producir esta sustancia en cantidades mayores.
La fabricación recombinante de eritropoyetina es
posible desde la identificación del gen de la eritropoyetina humana
en el año 1984. Desde principios de los años 90 se han desarrollado
varios fármacos que contienen eritropoyetina humana que se ha
producido por medio de ingeniería genética en células eucariotas,
sobre todo en células CHO (ovario de hámster chino, chinese
hamster ovary). La fabricación de eritropoyetina recombinante
humana se describe, por ejemplo, en
EP-A-0148605 y
EP-A-205564.
La EPO se formula normalmente en forma líquida y
se inyecta como tal por vía intravenosa o subcutánea. No obstante,
en el caso de la formulación líquida de EPO surgen problemas en lo
que respecta a la estabilidad. Estos se deben posiblemente a una
destrucción de las moléculas de eritropoyetina a través de efectos
catalíticos de la superficie de los recipientes que sirven para la
conservación. Además se sospecha que se produce una adsorción de
las moléculas de EPO en las paredes del recipiente y con ello se da
una pérdida de proteína y de actividad. Por lo tanto, en el pasado
se han realizado distintos intentos de estabilizar formulaciones
líquidas de EPO mediante la adición de diferentes sustancias. A
estos compuestos estabilizantes pertenecen, por ejemplo, sustancias
poliméricas como polietilenglicol, dextranos y gelatinas, así como
diferentes azúcares y alcoholes de azúcares, sales inorgánicas y
compuestos de tiol. A menudo se añaden también proteínas séricas
como albúmina sérica humana (HSA). El uso de estas proteínas séricas
no es deseable sin embargo desde el punto de vista alergénico e
inmunológico.
En EP-A-0306824
se describe el uso de diferentes aminoácidos como estabilizantes en
formulaciones de EPO, utilizándose los aminoácidos junto con urea
para la estabilización de la EPO. Para ello, el almacenamiento de
las formulaciones descritas en
EP-A-0306824 no se produce en forma
líquida, sino como liofilizado, que se reconstituye con agua
inmediatamente antes de la aplicación.
En EP-A-0607156
se describen formulaciones de EPO que son estables y conservables
gracias a la presencia de un conservante.
Es un objeto de la presente invención preparar
una preparación de EPO estable durante el almacenamiento que se
pueda almacenar en forma líquida durante un tiempo prolongado y que
no necesite de aditivos tales como HSA, urea o conservantes. De
esta forma se debe preparar una formulación líquida de EPO estable
que evite en lo posible cualquier riesgo para la tolerabilidad de
la formulación.
Este objetivo se consigue según la invención
mediante el objeto de la reivindicación 1. En las reivindicaciones
subordinadas se definen formas de realización preferidas.
Se ha descubierto que composiciones de EPO que
contienen una determinada combinación de aminoácidos, incluso en
ausencia de HSA, urea o estabilizantes poliméricos se pueden
almacenar de forma estable en forma líquida durante un tiempo
prolongado sin que se produzcan pérdidas de estabilidad
significativas.
La presente invención se refiere por lo tanto a
una formulación líquida de eritropoyetina que
(i) contiene al menos cuatro aminoácidos
seleccionados del grupo que consiste en leucina, isoleucina,
treonina, ácido glutámico, ácido aspártico y fenilalanina
(ii) está exenta de conservantes, urea y
proteínas séricas y
(iii) no se ha reconstituido a partir de un
liofilizado.
En una forma de realización especialmente
preferida está contenido adicionalmente el aminoácido glicina.
La formulación líquida según la invención no
sólo ofrece la ventaja de que prescinde de compuestos
potencialmente inmunogénicos y en conjunto contiene una cantidad lo
más pequeña posible de clases de compuestos distintas, sino que
tampoco requiere en ninguna fase de la preparación una
liofilización. Gracias a esto se ahorran por una parte los costes
asociados a una liofilización y por otra se evitan los riesgos de
problemas mecánicos, por ejemplo, si el liofilizado no se puede
reconstituir de forma completa o suficiente.
Con el término "estable durante el
almacenamiento", se entiende en el marco de la invención que el
contenido en moléculas de EPO activas después de tres meses de
almacenamiento de la formulación líquida de EPO a 25ºC asciende
todavía al 80% o más de la concentración de partida,
Preferiblemente, el contenido restante de actividad de EPO después
de tres meses de almacenamiento a 25ºC asciende todavía al 85%, aún
más preferiblemente al menos al 90% y de la forma más preferida, al
menos al 95% de la actividad de partida. La actividad de la
eritropoyetina se puede determinar por medio de ensayos de
actividad habituales, como ya se han descrito para la EPO en el
estado de la técnica, véase para completar también la farmacopea
europea, 01/2002:1316 (4a. edición).
Con el término "formulación líquida", en el
marco de la invención se entiende que la formulación de
eritropoyetina junto con el resto de las sustancias contenidas en
la formulación no se liofiliza en ninguna fase del procedimiento de
preparación, es decir ni antes ni durante ni después de la mezcla de
las sustancias y la formulación está prevista para la
administración por vía intravenosa o subcutánea como solución de
inyección o infusión.
La formulación según la invención no contiene
ningún aminoácido que no sea leucina, isoluecina, treonina, ácido
glutámico, ácido aspártico, fenilalanina o glicina. Preferiblemente,
la formulación no contiene ningún otro aminoácido que no sea
leucina, isoleucina, treonina, ácido glutámico, fenilalanina y
glicina. En especial, la formulación de EPO según la presente
invención no contiene ningún aminoácido acético. La obligatoria
ausencia de proteínas séricas u otras proteínas estabilizantes, de
urea y conservantes en la formulación según la invención ya se ha
comentado anteriormente.
La concentración de isoleucina y leucina,
siempre que estos aminoácidos estén contenidos en la formulación,
asciende respectivamente a 0,25 a 1,5 g/l, preferiblemente 0,5 a
1,25 g/l y con especial preferencia 1,0 g/l.
La concentración de ácido glutámico y ácido
aspártico, siempre que estos aminoácidos estén contenidos en la
formulación, asciende respectivamente a 0,1 a 0,5 g/l,
preferiblemente 0,2 a 0,4 g/l y con especial preferencia 0,25
g/l.
La concentración de treonina, siempre que este
aminoácido esté contenido en la formulación, asciende a 0,1
a
0,5 g/l, preferiblemente 0,2 a 0,4 g/l y con especial preferencia 0,25 g/l.
0,5 g/l, preferiblemente 0,2 a 0,4 g/l y con especial preferencia 0,25 g/l.
La concentración de fenilalanina, siempre que
este aminoácido esté contenido en la formulación, asciende a 0,2 a
1,0 g/l, preferiblemente 0,3 a 0,8 g/l y con especial preferencia
0,5 g/l.
La concentración de glicina, siempre que este
aminoácido esté contenido en la formulación, asciende a 2,0
a
10,0 g/l, preferiblemente 5,0 a 8,0 g/l y con especial preferencia 7,5 g/l.
10,0 g/l, preferiblemente 5,0 a 8,0 g/l y con especial preferencia 7,5 g/l.
La eritropoyetina que es adecuada para su uso en
las formulaciones según la invención es eritropoyetina recombinante,
preparada en células eucariotas. La eritropoyetina recombinante se
prepara preferiblemente en células de mamífero, con especial
preferencia en células CHO, como se describe por ejemplo en
EP-A-0205564 y
EP-A-0148605. Tras la fermentación,
que se lleva a cabo siguiendo protocolos convencionales, tiene lugar
una purificación de la eritropoyetina recombinante por medio de
procedimientos cromatográficos. Tanto la fermentación como la
purificación de la proteína se han descrito igualmente en el estado
de la técnica, por ejemplo en
EP-A-0830376. La purificación de
eritropoyetina también es objeto de
EP-A-0228452,
EP-A-0428267 y
WO-A-03/045996. También se pueden
aplicar no obstante otras técnicas y procesos de purificación
convencionales.
Por "eritropoyetina", en el marco de la
invención se entiende toda aquella proteína que es capaz de
estimular la formación de eritrocitos en la médula ósea y que se
puede identificar de forma inequívoca como eritropoyetina según el
ensayo descrito en la farmacopea europea (Ph. Eur.; 01/2002:1316)
(determinación de la actividad en ratones policitémicos o
normocitémicos). En el caso de la eritropoyetina se puede tratar de
la eritropoyetina humana de tipo natural o de una variante de la
misma con una o varias sustituciones, deleciones o adiciones de
aminoácidos. De la misma forma, en el caso de la eritropoyetina
contenida en la presente invención se puede tratar de un conjugado
en el que la proteína esté presente en forma conjugada, por ejemplo
con polímeros como por ejemplo polialquilenglicoles, la llamada
eritropoyetina pegilada.
En una forma de realización preferida, la
formulación según la invención no contiene ni azúcares ni alcoholes
de azúcares para la estabilización. También se prefiere que la
formulación no contenga ningún compuesto polimérico como
estabilizante. La formulación está además exenta de conservantes,
entendiéndose en este sentido sustancias que normalmente se
utilizan como conservantes para aumentar la capacidad de
conservación y funcionan como bactericidas en las concentraciones
normales para ello. En especial, la formulación no contiene ningún
conservante como cloroetano, alcohol bencílico,
p-cloro-m-cresol y
dialquiléster de ácido pirocarbónico y cloruro de benzalconio.
El valor de pH de la formulación no se encuentra
demasiado por encima del valor de pH de la sangre, es decir, a ser
posible no por encima de 7,4. El valor de pH de la formulación
asciende por lo general a entre 6,0 y 7,4, preferiblemente entre
6,5 y 7,4, y de forma especialmente preferida entre 7,0 y 7,4. El
valor de pH, en caso de que sea necesario un ajuste en el intervalo
de pH pretendido, se ajusta mediante disolventes adecuados, cuando
se pretende reducir el valor de pH, con soluciones ácidas y cuando
se debe alcanzar un aumento, con soluciones básicas.
Preferiblemente, el valor de pH se ajusta con HCl o NaOH.
Como disolvente se usa preferiblemente agua pura
para inyección. No obstante, también se pueden utilizar otros
disolventes adecuados y habituales para preparaciones
farmacéuticas.
En el caso del tampón utilizado se puede tratar
de cualquier tampón fisiológicamente compatible, que permita
tamponar concentraciones necesarias en las soluciones de inyección o
infusión en el intervalo de pH mencionado anteriormente. Son
tampones adecuados, por ejemplo, fosfato, citrato, carbonato y
HEPES. Se prefiere el uso de un tampón fosfato. El compuesto o
compuestos de tampón se utilizan en una concentración de
aproximadamente 20 a 100 mM, preferiblemente de 30 a 80 mM y con
especial preferencia de 40 a 60 mM.
Como otros componentes, la formulación según la
invención contiene en una forma de realización preferida un agente
tensiactivo. El uso de un detergente debe disminuir la adsorción de
EPO a las paredes del recipiente. Para esto normalmente son
suficientes pequeñas cantidades de un detergente. En principio, en
el marco de la invención se puede utilizar cualquier detergente
fisiológicamente compatible. Son especialmente adecuados
alquiléster de polioxietilensorbitán u oleato de sorbitán, siendo
especialmente preferidos los alquilésteres de
polioxietilensorbitán. En el caso de los alquilésteres de
polioxietilensorbitán se trata preferiblemente de polisorbato 20
y/o porlisorbato 80, siendo el más preferido polisorbato 20. La
concentración del detergente asciende a entre 0,01 y 1,0 g/l,
preferiblemente entre 0,05 y 0,2 g/l, y de la forma más preferida
0,1 g/l.
Además, en formas de realización preferidas, la
formulación contiene pequeñas cantidades de un formador de
complejos fisiológicamente compatible. En el caso del formador de
complejos se trata por ejemplo de sales de calcio, citrato o EDTA.
En el marco de la invención se prefieren especialmente sales que
contienen calcio, como por ejemplo cloruro de calcio. La
concentración de la sal de calcio asciende a entre 0,005 g/l y 0,05
g/l, preferiblemente entre 0,008 y 0,012 g/l y con especial
preferencia, 0,01 g/l.
Para ajustar la osmolalidad, se puede emplear
cualquier sal adecuada. A este respecto se usa preferiblemente
cloruro de sodio. En este sentido, la concentración del cloruro de
sodio se encuentra en el intervalo de 0,5 a 2,5 g/l,
preferiblemente entre 1,0 y 2,0 g/l y con especial preferencia entre
1,3 y 1,6 g/l.
La osmolalidad de la formulación líquida
asciende a 200 a 400 mosmol/kg, preferiblemente 250 a 300 mosmol/kg
y de la forma más preferida 260 a 290 mosmol/kg.
Una forma de realización preferida de la
invención prevé una formulación líquida de EPO que además del
principio activo EPO contiene los aminoácidos leucina, isoleucina,
treonina, ácido glutámico, fenilalanina y glicina, así como cloruro
de calcio, polisorbato, tampón fosfato y cloruro de sodio, no
estando presente ningún otro componente.
La eficacia de la eritropoyetina empleada no
debería estar por debajo de 100.000 UI/mg, (véase también la
farmacopea europea, 01/2002:1316, 4a. edición). La EPO tiene
preferiblemente una actividad de al menos 110.000 UI/mg, con
especial preferencia de al menos 120.000 UI/mg.
La concentración de eritropoyetina se rige por
la concentración de principio activo deseada correspondiente en la
inyección preparada. Las concentraciones de EPO típica se encuentran
entre 1500 UI/ml y 40.000 UI/ml, véanse por ejemplo los productos
comerciales NeoRecormon® y Erypo® en LISTA ROJA 2004.
Los componentes de la formulación se pueden
obtener de fuentes habituales, por ejemplo de la empresa Sigma o de
la empresa Merck.
La preparación de la formulación se puede llevar
a cabo según procedimientos habituales en el estado de la
técnica.
La invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de la formulación líquida de EPO
según la invención. A este respecto se disuelven los componentes de
la formulación anteriormente mencionados en un tampón acuoso. En el
caso del tampón acuoso se trata, como se ha mencionado
anteriormente, preferiblemente de un tampón fosfato.
En una forma de realización preferida del
procedimiento según la invención para la preparación de la
formulación líquida, en primer lugar se dispone en disolvente,
preferiblemente agua para inyección y a continuación se disuelven
en el disolvente dihidrógenofosfato de
sodio-dihidratado y dihidrógenofosfato de
disodio-dihidratado como tampón, cloruro de calcio,
cloruro de sodio, y los aminoácidos utilizados, tratándose
preferiblemente de glicina, leucina, isoleucina, treonina, ácido
glutámico y fenilalanina. Tras la disolución completa de los
componentes se añade una solución de polisorbato (en el disolvente
correspondiente). A continuación, en la siguiente etapa se añade
una solución de eritropoyetina (en el disolvente
correspondiente).
Durante la preparación y al final de la
preparación se determina el valor de pH de la solución y, en caso
de que sea necesario se corrige en el intervalo entre 7,0 y 7,4,
utilizando soluciones adecuadas, en especial NaOH ó HCl.
Finalmente, la formulación líquida preparada se
envasa en un recipiente adecuado, en el que se almacena hasta su
administración. En el caso del recipiente se trata especialmente de
inyecciones listas para su uso, botellas transparentes o
ampollas.
Los siguientes ejemplos deben explicar la
invención sin limitarla.
Todos los componentes presenten una calidad
según la farmacopea europea (Ph. Eur.).
Las cantidades de los componentes individuales
por inyección preparada corresponden, a excepción de la cantidad de
eritropoyetina, a las del ejemplo 1. La cantidad de eritropoyetina
asciende en este caso a 10.000 UI/ml.
Las formulaciones se envasan en inyecciones de
vidrio y se almacenan como inyecciones listas para su uso.
En el caso ilustrativo de un tamaño de
preparación de 1 l, un contenido ilustrativo de proteína de 1.000
\mug/ml y una actividad de 130.000 UI/mg de proteína resulta la
composición descrita en la tabla a continuación (densidad asumida
del principio activo a granel: 1,008 g/l).
A este respecto se prepara una solución de
principio activo que contiene eritropoyetina, dihidrógenofosfato de
sodio-dihidratado y monohidrógenofosfato de
sodio-dihidratado, cloruro de sodio y agua, cuya
composición influye también en el cálculo de las cantidades que se
van a pesar de los respectivos componentes.
Se dispone el 80% del agua para inyección en el
recipiente de preparación. Se controla la temperatura del agua, que
debe ser menos de 25ºC. A continuación se lleva a cabo, con
agitación suave y en atmósfera protectora de nitrógeno la adición
de las cantidades pesadas correspondientes según la composición
mencionada anteriormente: dihidrógenofosfato de
sodio-dihidratado, hidrógenofosfato de
disodio-dihidratado, cloruro de calcio, glicina,
leucina, isoleucina, treonina, ácido glutámico, fenilalanina y
cloruro de sodio. La solución se agita hasta que todos los
componentes se han disuelto completamente, al menos 15 minutos. A
continuación se añade el polisorbato 20 en forma de una solución
preparada por separado en agua para inyección en el recipiente de
preparación. La solución se agita al menos durante 15 minutos.
Para el ajuste del pH se comprueba en el
recipiente de preparación la temperatura y el valor de pH de la
preparación. La temperatura debe encontrarse entre 18 y 25ºC. El
valor de pH debe encontrarse en un intervalo de
7,0-7,4. En caso de que el valor de pH se encuentre
por encima de 7,4, se ajusta con ácido clorhídrico 0,1 n. En caso
de que el valor de pH se encuentre por debajo de 7,0, la corrección
se realiza con solución de hidróxido de sodio 0,1 n. Se agita la
solución durante 10 minutos en el recipiente de preparación.
Después del ajuste del valor de pH, se añade la
cantidad correspondiente de la proteína eritropoyetina en el
recipiente de preparación.
Se comprueba de nuevo la temperatura (debe estar
entre 18 y 25ºC) y el valor de pH de la preparación. En caso de que
el valor de pH se encuentre por encima de 7,4 o por debajo de 7,0,
se corrige con ácido clorhídrico 0,1 n o solución de hidróxido de
sodio 0,1 n, respectivamente.
La solución se envasa en recipientes de
preparación con agua para inyección hasta el peso final calculado y
a continuación se agita durante al menos 15 minutos. Dado el caso,
el valor de pH se debe corregir otra vez como se ha descrito
anteriormente en el intervalo entre 7,0 y 7,4. La formulación
líquida de EPO preparada se envasa en inyecciones listas pasa su
uso, que se sellan con émbolos tras el envasado.
La estabilidad a largo plazo de las
formulaciones de EPO según la invención se comprobó en comparación
con el patrón BRP como referencia. El ensayo se basa en el hecho de
que, cuando se almacenan soluciones de EPO aparecen reacciones de
degradación y secundarias, que puede conducir entre otros a la
oxidación de cadenas laterales de metionina y cisteína. En
especial, la Met54 de EPO se oxida con la formación del
correspondiente sulfóxido. Este sulfóxido de metionina puede
detectarse tras la digestión proteica de la EPO con tripsina
mediante un análisis de HPLC-rp. La proporción de la
especie de metionina oxidada es, en este sentido, un indicador de
la estabilidad a largo plazo, es decir, cuanto mayor sea la
proporción, menor es la estabilidad a largo plazo, La determinación
de la proporción de la especie de metionina oxidada en las
formulaciones según la invención a diferentes temperaturas de
almacenamiento (2-8ºC, 25ºC y 40ºC) y diferentes
periodos de almacenamiento (6 semanas, 12 semanas y 6 meses) en
comparación con formulaciones del estado de la técnica mostró que
las formulaciones según la invención presentan una estabilidad que
es comparable con las formulaciones del estado de la técnica.
Claims (19)
-
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1. Formulación líquida de eritropoyetina estable durante el almacenamiento que- (i)
- contiene al menos cuatro aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en leucina, isoleucina, treonina, ácido glutámico, ácido aspártico y fenilalanina
- (ii)
- está exenta de conservantes, urea y HSA y
- (iii)
- no se ha reconstituido a partir de un liofilizado.
- 2. Formulación según la reivindicación 1, que además contiene glicina.
- 3. Formulación según las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende adicionalmente un detergente no iónico.
- 4. Formulación según la reivindicación 3, en la que en el caso del detergente se trata de un alquiléster de polioxietilensorbitán.
- 5. Formulación según la reivindicación 4, en la que en el caso del alquiléster de polioxietilensorbitán se trata de polisorbato 20 o polisorbato 80.
- 6. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la osmolalidad asciende a 250 mosmol/kg hasta 300 mosmol/kg.
- 7. Formulación según la reivindicación 6, en la que la osmolalidad se ajusta con cloruro de sodio.
- 8. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene adicionalmente un tampón fisiológicamente compatible.
- 9. Formulación según la reivindicación 8, en la que el tampón es un tampón fosfato.
- 10. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el valor de pH se encuentra entre 7,0 y 7,4.
- 11. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene adicionalmente iones de calcio.
- 12. Formulación según la reivindicación 11, en la que los iones de calcio provienen de cloruro de calcio.
- 13. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la concentración de isoleucina y leucina, siempre que estén contenidas, asciende respectivamente a 0,25 a 1,5 g/l.
- 14. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la concentración de ácido glutámico y ácido aspártico, siempre que estén contenidos, asciende a 0,1 a 0,5 g/l.
- 15. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la concentración de treonina, siempre que esté contenida, asciende a 0,1 a 0,5 g/l.
- 16. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la concentración de fenilalanina, siempre que esté contenida, asciende a 0,2 a 1,0 g/l.
- 17. Formulación según una de las reivindicaciones 2 a 16, en la que la concentración de glicina, siempre que esté contenida, asciende a 2,0 a 10,0 g/l.
- 18. Procedimiento para la preparación de una formulación líquida de eritropoyetina estable durante el almacenamiento que comprende: disolver los componentes eritropoyetina, los aminoácidos leucina, isoleucina, treonina, ácido glutámico, fenilalanina y glicina así como cloruro de calcio, alquiléster de polioxietilensorbitán, cloruro de sodio en un tampón acuoso, en el que la formulación no se liofiliza en ninguna fase del procedimiento y la formulación está exenta de urea.
- 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que los componentes se disuelven en el siguiente orden:
- a)
- cloruro de calcio
- b)
- cloruro de sodio
- c)
- leucina, isoluecina, treonina, ácido glutámico, fenilalanina y glicina
- d)
- alquiléster de polioxietilensorbitán y
- e)
- eritropoyetina.
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