CN104023748B - 含有氨基酸的蛋白质制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含至少一种氨基酸的稳定的蛋白质制剂。在一些实施例中的氨基酸组合含有至少两种、或三种、或四种、或多种氨基酸。通过所包含的氨基酸,该制剂粘度低,同时制剂中的蛋白质即使在高浓度下也具有物理、化学和生物稳定性。在进一步的实施例中,通过所包含的氨基酸,制剂中的蛋白质即使在高浓度下也具有物理、化学和生物稳定性。
Description
技术领域
本发明一般涉及稳定的蛋白质制剂及其制备和用途。
背景技术
药用蛋白质和多肽,以及其他生物药物,提出了难以处理的制剂的挑战。药用蛋白质通常不能口服给药,因为它们通过消化过程会降解。透皮给药一般也不适合蛋白质,因为它们太大而不能有效地穿过皮肤。肺部递送已经发展到这样的程度,即,已经将一种胰岛素产品引入到市场,但只获得有限的成功。
因此,药用蛋白质通常通过注射施用;但是,配置用于注射的蛋白质也存在以下问题。在常见溶液中的蛋白质通常是不稳定的。从化学和物理两种角度来讲,蛋白质其易于降解,例如脱酰胺作用、聚集和沉淀。聚集、沉淀和粘度对于大多数蛋白质来说是特别不利的,特别是在高蛋白质浓度下。蛋白质通常在冷冻干燥时比它们在溶液中更稳定。然而,不便和病人依从性限制冻干药物产品的成功销售和液体制剂的偏爱。
蛋白质通常不能在足够高的浓度下配制成有效量的注射。当蛋白质的溶解度和/或稳定性受到限制时,在较低的浓度下配制产品并通过静脉输注输递。然而,病人和制造商都在期望基于高浓度蛋白质的药物。一个原因是,能够实现将较小体积的液体给予个体。然而,增加蛋白质浓度可导致不利效应。高浓度和冷冻干燥的目标是不易理解的,部分原因是随着浓度增加而发生的有害的粘弹性和其它性质。有时,浓度增加,例如,增加了聚集或形成凝胶的倾向,以及增大了通过标准皮下注射器和针头结构施用这些溶液的难度。
在一个实施例中,抗体和类似抗体的疗法是固有地难以聚集,可能在某种程度上是由于它们互补决定区的性质(“CDRs”,下面进一步讨论)。然而,对于治疗应用,抗体组合物在浓度超过100mg/ml或甚至200mg/ml是理想的。类似地,常用于治疗个体的高浓度的其它蛋白质也是需要的,例如,对这些个体,通过静脉内或皮下施用蛋白。
开发可接受的高浓度的蛋白质制剂是特别有挑战性的,例如所需的注射剂。目前,许多蛋白质不能在溶液剂中以较高浓度稳定地配制。即使对于那些在相对高的浓度下已经配制成的溶液剂,溶液剂不稳定、经受聚集或沉淀,以及太粘而不能用于注射。因此,存在很多蛋白遭受次优制剂或根本不能有利地用于配制注射剂。
因此,需要方法以制备改进的蛋白质制剂,以及用于这些制剂本身。在一个方面,需要的蛋白质制剂是稳定的,并且具有低粘度。在另一个方面,需要稳定的和具有低粘度的蛋白质制剂,用于施用高蛋白浓度的蛋白质治疗制剂。在又一方面,需要稳定的和具有低粘度的蛋白质,用于通过注射施用高蛋白浓度的液体蛋白质治疗制剂。此外,在这里还需要更好的系统的方法来开发这类制剂。
发明内容
现在已经发现,在蛋白质制剂中包含一个、两个或多个、不同的氨基酸提高了蛋白质的稳定性,即使蛋白质在常规配制剂中在高浓度下通常不稳定。虽然不想受任何理论的约束,但相信氨基酸会限制有害的粘弹性效应并增强蛋白质的稳定性。
同样,尽管不想受任何理论限制,但认为,当蛋白质制剂中包括多于两个的氨基酸,氨基酸组合可以可逆地拮抗或闭塞蛋白质区域,这些区域参与蛋白质-蛋白质相互作用,从而竞争性地抑制这种蛋白质-蛋白质接触,并改善蛋白质稳定性以及降低制剂中的粘度。
该实验性实施例证实了蛋白质制剂中的氨基酸的使用允许保持在稀释的溶液剂中发现的粘弹性,而无需诉诸改变蛋白质结构本身。因此,用本技术制备的蛋白质制剂是稳定的,甚至当蛋白质浓度是大于约130mg/ml、200mg/ml或甚至更高,而没有有害的粘弹性效应或稳定性受到损害。
本文还描述了合适的氨基酸和氨基酸组合的筛选方法,提高蛋白质制剂的稳定性,使用基于相关的物理或生化标记的高通量筛选协议。
因此,一个实施例提供了一种稳定的药物制剂,其包括蛋白质和氨基酸。在一些方面中,氨基酸不是H、R或M。
另一个实施例提供了一种稳定的药物制剂,其包括蛋白质和两种不同的氨基酸。在一个方面中,两种不同的氨基酸不是H或R。
在一个方面,两种不同氨基酸中的至少一种含有带正电荷的侧链。另一方面,至少一种两种不同氨基酸含有带负电荷的侧链。另一方面,两种不同氨基酸中的至少一种含有疏水侧链。在又一个方面,两种不同的氨基酸中的至少一种含有极性不带电的侧链。在其它方面,这些类型的氨基酸用于任意可能的排列和组合。
在一个方面,两种不同的氨基酸中的一种包含极性不带电侧链,而另一个含有疏水侧链。在另一个方面中,两种不同的氨基酸中的一种含有极性不带电荷的侧链,并且另一种选自由G和P组成的组。
同样,提供了稳定的蛋白质制剂,包括一种或多种蛋白质和两种或多种不同的氨基酸。在某些方面中,制剂包含三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或甚至更多不同的氨基酸。
在上述任一实施例中,每种氨基酸的浓度例如可以至少约为0.1mg/ml。在任何方面,一种或多种蛋白各自的存在浓度可以至少约为100mg/mL。
在本文所述的制剂中配制的蛋白质可选自由以下组成的组:酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸结合蛋白质、适体、红细胞生成素(EPO)、人胰岛素、干扰素-α(内含子A)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、人生长激素、干扰素-β、重组乙型肝炎疫苗、葡糖脑苷脂酶、半乳糖苷酶、伊米苷酶、α-半乳糖苷酶A,和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)。
在一个方面,所述蛋白质是一种抗体,例如,但不局限于,雷珠单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、英夫利昔单抗、帕利珠单抗、阿昔单抗、阿仑单抗、喷替酸阿妥莫单抗、阿特利珠单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、依库珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托珠单抗,和曲妥珠单抗。
此外,也提供了制备和使用稳定的蛋白质制剂的方法。
发明概述
本发明的各方面公开一种稳定的药物制剂,其包括一种或多种氨基酸以在药物制剂中稳定蛋白质和一种或多种氨基酸以减小药物制剂的粘度。本发明的其它方面公开了一种制剂,其中第一氨基酸使蛋白质稳定,第二不同的氨基酸降低了蛋白质溶液的粘度,或者其中相同的氨基酸使蛋白质稳定并降低了蛋白质溶液的粘度。
本发明的各方面公开了一种稳定的药物制剂,其中所述药物制剂包括两种或多种不同的氨基酸来稳定蛋白质。本发明的其它方面公开了一种稳定的药物制剂,其中药物制剂包括两种或多种不同氨基酸以减少药物制剂的粘度。本发明的其它方面公开了一种药物制剂,其包括两种或更多种不同的氨基酸以稳定药物制剂中的蛋白质,或者包括两种或多种不同的氨基酸以降低药物制剂的粘度,其中在药物制剂中稳定蛋白质的所述两种或多种不同的氨基酸是与减小药物制剂的粘度的两种或更多种不同的氨基酸相同的,其中药物制剂包括两种或更多种不同的氨基酸以稳定药物制剂中的蛋白质,或者,包括两种或更多种不同的氨基酸以降低药物制剂的粘度,其中,用来稳定药物制剂中的蛋白质的所述两种或更多种不同氨基酸不同于两种或更多种不同的氨基酸。
本发明的各方面公开一种药物制剂,其中,所述稳定所述蛋白质的氨基酸选自G、S、T、A、R、M、K、P和N,以及,减小制剂粘度的氨基酸是脯氨酸或甘氨酸。本发明的其它方面公开了药物制剂,其中氨基酸的至少一种:(i)含有带正电荷的侧链,(ii)含有带负电荷的侧链,(iii)含有疏水侧链,或(iv)含有极性不带电的侧链。本发明的其它方面公开了药物制剂,其中所述两种不同的氨基酸中的一种:(i)含有极性不带电侧链,并且两种不同的氨基酸中的一种含有疏水侧链,(ii)含有极性不带电的侧链,并且另一个选自由G和P组成的组。本发明的其它方面公开药物制剂,其中一种或多种氨基酸选自:(i)由下列组成的组:I、M、P、S、R、K、E和N,并且其中每个存在的浓度约大于0.1mg/mL或(ii)由下列组成的组:S、T、N、G、A、K、F、V、L、H、I和P,并且其中每个存在的浓度约大于0.1mg/mL。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中所述蛋白质选自以下组成的组:酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸结合蛋白质、疫苗、毒素或适体。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中该抗体选自由英夫利昔单抗、贝伐单抗和雷珠单抗组成的组,并且两种不同的氨基酸中的至少一种选自由S、T、N、G、P、Q、V、P和A组成的组;其中所述抗体是西妥昔单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自由I、M、P、S、R、K、E、P和N组成的组;其中所述抗体是利妥昔单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自由H、R、M、K、P和F组成的组;其中所述抗体是曲妥珠单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自由K、M、G、H、R、P和N组成的组。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中,通过以下方法来确定蛋白质稳定性:目测、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、等电聚焦电泳(IEF)、尺寸排阻高效液相色谱法(SEC-HPLC)、反相高效液相色谱法(RP-HPLC)、离子交换高效液相色谱法、毛细管电泳、光散射、粒子计数、浊度、快速荧光灶抑制试验(RFFIT)、生物分析以及κ/λ酶联免疫吸附测定(kappa/lambda ELISA)。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中当在制剂中的蛋白质处于如下情况时,蛋白质被认为是稳定的:(a)保持其物理稳定性;(b)保持其化学稳定性;和/或(c)保持其生物活性。本发明的其它方面公开了一种药物制剂,其中,当在制剂中的蛋白质处于如下情况时,蛋白质在制剂中保持其物理稳定性:(a)不聚集;(b)不沉淀;和,(c)不变性。本发明的其它方面公开了一种药物制剂,其中在制剂中的蛋白质的物理稳定性通过以下步骤确定:(a)颜色和/或透明度的视觉检查;(b)紫外线散射;(c)尺寸排阻高效液相色谱法;和/或,(d)电泳。本发明的其它方面公开了一种药物制剂,其中制剂中的蛋白质的化学稳定性通过以下步骤确定:(a)尺寸排阻高效液相色谱法;(b)十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳;和/或,(c)基质辅助激光解吸电离/飞行时间质谱。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中,一种氨基酸包含一个极性不带电荷的侧链,另一种选自G和P;其中两种不同的氨基酸选自S、T、N、G、P和A。本发明的其它方面公开了一种药物制剂,还包括第三不同的氨基酸;还包括第四不同的氨基酸;其中氨基酸含有带正电荷的侧链,并选自R、H和K;其中氨基酸含有带正电荷的侧链,并选自R、H和K;其中的氨基酸含有带负电荷的侧链,并且选自D和E;其中氨基酸含有疏水侧链,并选自A、F、I、L、M、V、W和Y;其中的氨基酸含有极性不带电荷的侧链,并选自S、T、N和Q。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中氨基酸选自A、N、D、Q、E、I、L、K、F、S、T、W、Y和V;其中第一氨基酸为选定的A,第二氨基酸选自S、G、N、M、S或T;其中第一氨基酸是F,第二氨基酸选自S、G和T;其中第一氨基酸为G,第二氨基酸选自A、F、M、N、Q、S和T;其中第一氨基酸是I,第二氨基酸选自R和K;其中第一氨基酸是K,第二氨基酸选自R、I、M和P;其中第一氨基酸是L,第二氨基酸是S;其中第一氨基酸为M,第二氨基酸选自A、G、K、N、R、S和T;其中第一氨基酸为N,第二氨基酸选自A、G、M、Q、S和T;其中第一氨基酸是P,第二氨基酸选自K和R;其中第一氨基酸是Q,第二氨基酸选自A、N、G、S、T和W;其中第一氨基酸为S,第二氨基酸选自A、F、G、L、M、N、P、Q、R、T和V;其中第一氨基酸是T,第二氨基酸选自A、F、G、M、N、Q、V、W和S;其中第一氨基酸是V,第二氨基酸选自S和T;其中第一氨基酸为W,第二氨基酸选自H、Q和R;其中第一氨基酸是A,第二和第三氨基酸选自F、G、L、M、N、Q、S、T和V;其中第一氨基酸是F,第二和第三氨基酸选自A、G、S和T;其中第一氨基酸为G,第二和第三氨基酸选自A、M、N、Q、S和T;其中第一氨基酸是I,第二和第三氨基酸选自R和K;其中第一氨基酸是K,第二和第三氨基酸选自R、I、M和P;其中第一氨基酸是A,第二和第三氨基酸选自A、G、S和T;其中第一氨基酸为M,第二和第三氨基酸选自A、G、K、N、R、S和T;其中第一氨基酸为N,第二和第三氨基酸选自A、G、M、Q、S和T;其中第一氨基酸为P,第二和第三氨基酸选自G、S、T、A、V、R、M、K和N;其中第一氨基酸是Q,第二和第三氨基酸选自A、N、G、S和T;其中第一氨基酸是R,第二和第三氨基酸选自I、K、M、P、S和W;其中第一氨基酸为S,第二和第三氨基酸选自A、F、G、L、N、P、Q、R、T、V和M;其中第一氨基酸为T,第二和第三氨基酸选自A、F、G、M、N、Q、S和V;其中第一氨基酸是V,第二和第三氨基酸选自A、S和T;其中第一氨基酸为W,第二和第三氨基酸选自H、Q和R;其中药物制剂包括四个氨基酸;其中药物制剂包括五个氨基酸;其中药物制剂包括六个氨基酸;其中药物制剂包括一个、两个、三个、四个、五个或六个不同氨基酸以及一种或多种生物活性剂。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中药物制剂包括两个或更多不同的蛋白质。本发明的其它方面公开了一种药物制剂,其中两种或更多种不同蛋白质的浓度为至少约100mg/ml,或至少约130mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml或至少400mg/ml,并仍然如一种或多种上文所讨论的方法所评估的那样稳定。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中一种或多种蛋白质是延长的半衰期的或长效形式的蛋白质;在其它方面中,一种或多种蛋白质连接到水溶性聚合物;在其它方面中,所述键合是可释放的或稳定的键合;在其它方面中,水溶性聚合物选自醣类、多糖、出芽短梗孢糖、壳聚糖、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、淀粉、右旋糖酐、羧甲基-右旋糖酐、聚环氧烷(PAO)、聚亚烷基二醇(PAG)、聚丙烯醇(PPG)、聚恶唑啉、聚丙烯酰吗啉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、分支PEG、聚PEG.RTM、聚唾液酸(PSA)、淀粉、羟烷基淀粉(HAS)、羟乙基淀粉(HES)、聚羧酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚恶唑啉、聚乙烯-共-马来酸酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酸酐、聚(1-羟甲基乙烯基羟甲基甲醛)(PHF)、2-甲基丙烯酰氧基-2'-乙基三甲基磷酸铵(MPC)。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中蛋白质的浓度可以在药物制剂中提高。在其它方面中,其中制剂包括一种或一种以上的赋形剂;并且进一步地,其中所述一种或多种赋形剂选自缓冲剂、渗透压调节剂、填充剂、金属离子、螯合剂、表面活性剂、稳定剂、聚合物、粘性降低剂、盐类和碳水化合物。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中制剂通过口服、直肠、阴道、肠胃外、肺内、舌下、肺部和/或鼻内施用到病人。本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中制剂是固体或液体的形式;在其它方面中,制剂的形式为片剂、胶囊剂、凝胶剂、锭剂、口服溶解条、糖浆剂、口服悬浮液、乳液、粒剂、喷洒剂和丸剂;并且,在进一步方面中,制剂是药物组合物,包括在药物制剂中配制的生物活性剂。
一种试剂盒,其包括在药物制剂中配制的生物活性剂;在其它方面中,所述试剂盒包括一种含有药物组合物和用法说明的包;并且,在进一步方面中,所述试剂盒包括包含药物组合物和装置的包以将组合物给药到人或动物;在其它方面中,所述装置是注射装置;并且。在进一步方面中,所述注射装置选自笔式注射器、自动注射器和无针注射器;在其它方面中,无针注射器是一种注射器;在其它方面中,所述注射器预先填充有液体;在其它方面中,所述注射器具有一个独立腔室;在其它方面中,所述注射器具有双腔室;在其它方面中,组合物是冻干的。
本发明的各方面公开了一种药物制剂,其中所述蛋白质是凝血因子IX,两种不同的氨基酸中的至少一种选自由G、P、A、S、T、V和N组成的组;在其它方面中,所述蛋白质是C1酯酶抑制剂,两种不同的氨基酸中至少一种选自由以下组成的组:K、R、G、A、E、S、T、D、P、V和N;在其它方面中,所述抗体是巴利昔单抗,两种不同的氨基酸中至少一种选自由以下组成的组:N、M、G、I、D、E、V、S、K、P和Q;在其它方面中,所述抗体为帕尼单抗,两个不同的氨基酸中至少一种选自由以下组成的组:G、A、Y、V、P、D和M;在其它方面中,所述蛋白质是α-半乳糖苷酶A,两种不同的氨基酸中的至少一种选自由A、G、P、S、T和V组成的组;在其它方面中,所述蛋白质是β-葡糖脑苷脂酶,两个不同的氨基酸中至少一种选自由以下组成的组:G、A、P、S、T、V、W、R、N、D、Q、E、I、L、K、M和F;在其它方面中,所述抗体是西妥昔单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自由以下组成的组:K、T、V、R、G、M、A、N、D、Q、E、H、I、L、F、P、S、W和Y;在其它方面中,所述抗体是利妥昔单抗,两个不同的氨基酸中的至少一种选自由以下组成的组:S、G、R、T、A、K、P、V、Q、N、I、M、L、D、E、W和Y;在其它方面中,含有利妥昔单抗的制剂的粘度通过添加一种选自P、H、M、T和V的氨基酸而降低。
本发明的各方面公开了一种稳定的药物制剂,其包括一种蛋白质和一种或多种能够在制剂中稳定蛋白质的氨基酸,其中,所述蛋白质存在的浓度大于含蛋白质的市售治疗剂中该蛋白质的所述剂量。本发明的各方面公开了一种制备药物制剂的方法,其包括一种或多种氨基酸以稳定蛋白质药物制剂,并包括一种或多种氨基酸以减小药物制剂的粘度,其中,稳定蛋白质的所述一种或多种氨基酸和减小药物制剂的粘度的一种或多种氨基酸通过以下方法鉴定:(a)预制表征;(b)高通量筛选;和,(c)长期稳定性确认;其中,识别的氨基酸包括在所述药物制剂中以提供药物制剂的稳定性并降低粘度。
本发明的各个方面公开了一种方法,治疗患有病症的人类或动物,所述方法包括施用生物活性药物用于治疗疾病,配制成包括一种或多种氨基酸的药物制剂以使药物制剂中的蛋白质稳定,并包含一种或多种氨基酸以减小药物制剂的粘度。
附图说明
图1比较单个氨基酸对在抗体英利昔单抗载50℃下培养过程中的析出的影响。所有测试样品都含有10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80和5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。每个氨基酸的浓度(w/v)显示于图例中。
图2包括表示氨基酸对英夫利昔单抗在50℃下培养33小时后析出的影响的图表。基底氨基酸(例如,丝氨酸、甘氨酸或苏氨酸)包括在所有的样品中,除了不含氨基酸的对照(CTR)。所有测试样品都含有10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80和5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。第二氨基酸的浓度如下表所示。
氨基酸 | 浓度(mg/mL) | 氨基酸 | 浓度(mg/mL) |
S | 12.5 | R | 12.5 |
T | 12.5 | K | 12.5 |
A | 12.5 | Y | 0.13 |
L | 5.0 | Q | 5.0 |
G | 12.5 | E | 2.3 |
F | 6.25 | D | 2.0 |
M | 7.5 | N | 7.5 |
V | 12.5 | H | 10 |
P | 12.5 | W | 2.5 |
I | 10 |
图3给出了氨基酸对英利昔单抗在50℃下30小时后的析出的影响。每个氨基酸的浓度为1.25%(w/v)。所有测试样品都含有10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80和5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。
图4给出了氨基酸对英夫利昔单抗在50℃下培养31小时后的析出的影响。每个基底氨基酸(丝氨酸和丙氨酸)的浓度为1.05%(w/v)。所有测试样品都含有10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80和5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。第三氨基酸的浓度如下表所示。
氨基酸 | 浓度(mg/mL) | 氨基酸 | 浓度(mg/mL) |
CTR | N/A | K | 10.50 |
SA only | N/A | P | 10.50 |
G | 10.50 | D | 1.68 |
L | 4.20 | N | 6.30 |
M | 6.30 | E | 1.89 |
F | 5.25 | Q | 4.20 |
V | 10.50 | H | 8.40 |
T | 10.50 | W | 2.10 |
I | 8.40 | Y | 0.11 |
R | 10.50 |
图5表示第三氨基酸对在50℃下培养长达24小时的析出的影响。将不同比例的丝氨酸、丙氨酸和甘氨酸进行试验(每个氨基酸的浓度(%)标记的[丝氨酸]/[丙氨酸]/[甘氨酸])。所有测试样品都含有10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80,5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。
图6表示第四氨基酸对英利昔单抗在50℃下培养89小时后的析出的影响。包含的所有样品:3.5%丝氨酸、1.25%丙氨酸,和3%甘氨酸、10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80,5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。每个氨基酸的浓度与图4相同,除非另有所规定。
图7表示第四和第五氨基酸对英利昔单抗在50℃下74小时培育过程中的析出的影响。包含的所有样品:3.5%丝氨酸、1.25%丙氨酸、3%甘氨酸、1.25%苏氨酸、10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80和5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。
图8表示第六和第七氨基酸对英夫利昔单抗在50℃下培育120小时期间的析出的影响。包含的所有样品:3.5%丝氨酸、1.25%丙氨酸,和3%甘氨酸、1.25%缬氨酸,和1.25%苏氨酸,除了另外指明,10mg/mL的英夫利昔单抗、5%蔗糖、0.005%聚山梨醇酯80和5mM磷酸钠缓冲液,pH为7.2。除非指明,氨基酸浓度如下表所示,用于下图剩下所示。
图9表示氨基酸对抗体西妥昔单抗在58℃下培养48小时过程中的析出的影响。包含的所有样品:10mM的pH7.2磷酸钠缓冲液中的2mg/mL西妥昔单抗和0.85%氯化钠。
图10表示氨基酸对抗体贝伐单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:12.5mg/mL的抗体、30mg/mL的α,α-海藻糖二水合物、2.9mg/mL磷酸钠(一元的、一水合物)、0.6mg/mL磷酸钠(二元的,无水的)和0.2mg/mL聚山梨醇酯20,pH为6.2。
图11表示氨基酸对贝伐单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:12.5mg/mL的抗体、30mg/mL的α,α-海藻糖二水合物、2.9mg/mL磷酸钠(一元的、一水合物)、0.6mg/mL磷酸钠(二元的,无水的)和0.2mg/mL的聚山梨醇酯20,pH为6.2。
图12表示L-丙氨酸结合其它氨基酸对贝伐单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:12.5mg/mL抗体、2.5%的L-丙氨酸、30mg/mLα,α-海藻糖二水合物、2.9mg/mL磷酸钠(一元的、一水合物)、0.6mg/mL磷酸钠(二元的,无水的)、0.2mg/mL聚山梨醇酯20,pH为6.2。
图13表示L-天冬酰胺结合其它氨基酸对贝伐单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:12.5mg/mL的抗体、30mg/mLα,α-海藻糖二水合物、2.9mg/mL磷酸钠(一元的、一水合物)、0.6mg/mL磷酸钠(二元的,无水的)和0.2mg/mL聚山梨醇酯20,pH为6.2。
图14表示L-甘氨酸结合其它氨基酸对贝伐单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:12.5mg/mL抗体、30mg/mL的α,α-海藻糖二水合物,2.9mg/mL磷酸钠(一元的、一水合物)、0.6mg/mL磷酸钠(二元的,无水的)和0.2mg/mL聚山梨醇酯20,pH为6.2。
图15表示氨基酸的组合物对贝伐单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:12.5mg/mL的抗体,30mg/mL的α,α-海藻糖二水合物、2.9mg/mL磷酸钠(一元的、一水合物)、0.6mg/mL磷酸钠(二元的,无水的)、和0.2mg/mL的聚山梨醇酯20,pH为6.2。氨基酸浓度跟从三重氨基酸。
图16表示氨基酸对雷珠单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:5mg/mL雷珠单抗、5mM的L-组氨酸盐酸盐、50mm/mL的α,α-海藻糖二水合物和0.05mg/ml的聚山梨醇酯20,pH为5.5。
图17表示氨基酸对雷珠单抗在60℃下培养6小时过程中的析出的影响。包含的所有样品5mg/mL雷珠单抗,5mM的L-组氨酸盐酸盐、50mm/mL的α,α-海藻糖二水合物,和0.05mg/ml聚山梨醇酯20,pH为5.5。氨基酸浓度跟从双重氨基酸。
图18表示氨基酸对雷珠单抗在60℃下培养6小时期间的析出的影响。包含的所有样品:5mg/mL雷珠单抗、5mM的L-组氨酸盐酸盐、50mm/mL的α,α-海藻糖二水合物,和0.05mg/ml聚山梨醇酯20,pH为5.5。氨基酸浓度跟从三重氨基酸。
图19表示氨基酸对凝血因子IX在50℃下培养24小时期间的聚集的影响。在5ml溶液中包含的所有样品:37.5mg凝血因子IX、0.234%氯化纳、8mM的L-组氨酸、0.8%蔗糖、208mM的L-甘氨酸和0.004%的聚山梨醇酯80。
图20表示氨基酸对C1酯酶抑制剂在45℃下培养48小时期间的聚集的影响。在10ml溶液中所包含的所有样品:100mg的C1酯酶抑制剂、85-115mg的L-甘氨酸、70-100mg的氯化钠和25-35mg的乙酸钠。
图21表示氨基酸对巴利昔单抗在55℃下培养48小时期间的聚集的影响。在5ml溶液中所包含的所有样品:10mg巴利昔单抗、0.99mg二钠氢磷酸盐、1.61mg的氯化钠、7.21磷酸钾、20mg的蔗糖、40mg的L-甘氨酸和80mg的甘露醇。
图22表示氨基酸对帕尼单抗在55℃下培养48小时期间的聚集的影响。在20ml溶液中含有的所有样品:200mg帕尼单抗、117mg的氯化钠和136mg醋酸钠,pH为5.8。
图23表示氨基酸对α-半乳糖苷酶A在45℃下培养16小时期间的聚集的影响。在1ml溶液中含有的所有样品:5.5mg的β-半乳糖酶、33.0mg的甘露醇、3.0mg的磷酸二氢钠一水合物和8.8mg的磷酸钠二代七水合物。
图24表示氨基酸对β-葡糖脑苷脂酶在40℃下培养4天期间的沉淀的影响。在5ml溶液中包含的所有样品:100U/ml的β-葡糖脑苷脂酶、170mg的甘露醇、70mg柠檬酸钠、0.53mg聚山梨醇酯80。
图25表示氨基酸对英夫利昔单抗在50℃下培养3天期间的沉淀的作用。包含的所有样品:150mg/mL英利昔单抗、50mg/mL蔗糖,0.05mg/mL聚山梨醇酯80、0.22mg/mL磷酸钠一代一水合物和0.61mm/mL无水磷酸二氢钠,pH为7.2。所有样品用磷酸盐缓冲液稀释10倍后进行分析。
图26表示氨基酸对英利昔单抗的粘度的影响。所有样品包含浓度为150mg/ml的英利昔单抗。与图25的配制相同。
图27表示甘氨酸和脯氨酸对英夫利昔单抗在45℃培养3天期间的析出的影响。与图25的配制相同。
图28表示甘氨酸和脯氨酸对英利昔单抗的粘度的影响。所有样品包含浓度为150mg/ml的英利昔单抗。
图29表出甘氨酸和脯氨酸对曲妥珠单抗在55℃下20小时后培养期间的聚集的影响。包含的所有样品:200mg/ml曲妥珠单抗、20mg/ml海藻糖、0.5mg的L-组氨酸盐酸盐、0.32mg/mL的L-组氨酸和0.09mg/ml聚山梨醇酯20,pH为6.0。样品在无氨基酸的情况下培养变成凝胶。
图30表示甘氨酸和脯氨酸对曲妥珠单抗的粘度的影响。所有样品包含浓度为200mg/ml的曲妥珠单抗。
图上的丝氨酸和脯氨酸的影响31表示在55℃20小时后培养期间沉淀的利妥昔单抗。所有样品包含200mg/ml美罗华、10mM柠檬酸钠缓冲液、0.153M氯化钠和0.07%聚山梨醇酯80,pH为6.5。样品在无氨基酸的情况下变成凝胶。所有样品用磷酸盐缓冲液稀释100倍的,然后测量浊度。
图32表示甘氨酸和脯氨酸对利妥昔单抗的粘度的影响。所有样品包含浓度为的200mg/ml的利妥昔单抗。
图33表示丝氨酸和脯氨酸对帕利珠单抗在45℃下培养3天后的聚集的影响。包含的所有样品:250mg/ml帕利珠单抗、0.5mg/ml氯化钠、0.1mg/ml甘氨酸和3.9mg/ml组氨酸。
图34表示甘氨酸和脯氨酸对帕利珠单抗的粘度的影响。所有样品包含浓度为250mg/ml的帕利珠。
图35表示氨基酸对利妥昔单抗在63℃下培养12小时期间的析出的影响。包含的所有样品:5mg/mL的利妥昔单抗、10mM柠檬酸钠缓冲液、10mM柠檬酸钠缓冲液,pH为6.5,0.153M的氯化钠,0.07%聚山梨醇酯80。
具体实施方式
在一个实施例中,本发明公开了蛋白质的配制。在另一个实施例中,本发明公开了治疗性蛋白质在具有低粘度的稳定制剂中的配制。在另外的实施例中,本发明公开了高浓度的治疗性蛋白质在具有低粘度的稳定的制剂中的配制。在一个实施例中,本发明公开了在制剂中使用一种或多种氨基酸以改善蛋白质的稳定性。在另一个实施例中,本发明公开了在制剂中使用一种或多种氨基酸以降低蛋白质的粘度。在另一个实施例中,本发明公开了一种制剂,属于液体制剂,用于注射到人或动物。在一个实施例中,本发明公开了一种制剂,属于固体制剂,包括但不限于在注射前的液体中的可重建的冻干制剂。在另一个实施例中,本发明公开了使用药物组合物用以治疗处理。
此处所述的实践使用,除非另有说明,使用本领域技术人员已知的常规技术:组织培养、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA。参见,例如,Harlow和Lane编著的Antibodies,A Laboratory Manual(1999),以及Herzenberg等人编著的Weir’sHandbook of Experimental Immunology(1996)。
所有的数值名称,例如pH、温度、时间、浓度和分子量,包括范围,根据本领域的惯例都应理解为近似值。在此使用时,术语“大约”可意味着所述量的变化(+)或(-)1%、5%或10%,根据上下文适当给出。应理解,虽然不总是明确陈述,本文所述的试剂仅仅是示范性的,并且其等同物是本领域已知的。
如在本说明书和权利要求书中所使用的,单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数含义,除非上下文明确规定其他情况。例如,术语“药学上可接受的载体”包括多个药学上可接受的载体,包括其混合物。另一方面,“一(one)”表示单数。
如本文所用,术语“包括(comprising)”意指该组合物及方法包含所列举的元素,但不排除其他未列出的元素。当“基本上由……组成(consisting essentially of)”用于定义组合物和方法时,不包括改变所述组合物和/或方法的基本特性的其它元素,但并不排除其他未列出的元素。因此,基本由本专利说明书所定义的元素组成的组合物将不排除少量元素,例如来自任何隔离的污染物和纯化方法或药学上可接受的载体,如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等,但排除额外的未指定的氨基酸。“由……组成(consisting of)”不包括多于少量元素的其他成分,以及超出施用本文所述组合物的基本方法步骤。由这些过渡术语的每一个定义的实施例也在本发明的保护范围之内并且本发明在其中实施。
如本文所用,术语“制剂”是指至少一种有效成分与一种或多种其它成分的组合,通常也称为赋形剂,可以独立地有效或无效。术语“制剂”可能涉及或可能不涉及对人或动物给药的药学上可接受的组合物,并且可以包括组合物,所述组合物可用于储藏或研究目的的中间体。在一个实施例中,对人或动物的给药可以包括,但不限于,外用、舌下、直肠、阴道、皮肤、口服、吸入、鼻内、肺部、皮下、肺部、静脉内、肠内或胃肠外。
本文所用的蛋白质可以是来源自蛋白质或重组蛋白质的血浆。蛋白质衍生的血浆的生产可通过本领域已知的方法,包括那些涉及血浆、初乳或乳汁的分馏。重组治疗性蛋白质的制备包括本领域中任何已知的方法(i)通过遗传工程产生重组DNA,(ii)将重组DNA引入原核或真核细胞,例如,且没有限制,通过转染、电穿孔或微注射,(iii)培养所述的转化细胞,(iv)表达治疗性蛋白质,例如组成型或在诱导时,和(v)分离所述重组蛋白质,例如从培养基中或通过收获转化细胞,以获得纯化的治疗性蛋白质。在其它方面,治疗性蛋白质是通过在合适的原核或真核宿主系统中表达所产生的,其特征在于生产药学上可接受的凝血蛋白质分子。真核细胞的不限制的实例是哺乳动物细胞,如CHO、COS、HEK293、BHK、SK-Hep和HepG2。许多种载体用于治疗性蛋白质的制备,并且选自真核和原核表达载体。原核表达的载体的不限制的实例包括质粒,例如但不限于,pRSET、pET和pBAD,其中用于原核表达载体的启动子包括一种或多种,但不限于,lac、trc、trp、recA,或araBAD。用于真核表达的载体的不限制的实例包括:(i)例如,但不限于用于在酵母中表达,载体,例如但不限于,pA0、pPIC、pYES,或pMET,使用启动子,例如但不限于,AOX1、GAP、GAL1或AUG1;(ii)例如,但不限于,用于在昆虫细胞中表达,载体,例如但不限于,pMT、pAc5、p1B、pMIB,或pBAC,使用启动子。例如但不限于PH、p10、MT、Ac5、OpIE2、gp64,或polh,和(iii)例如,但不限于,用于在哺乳动物细胞中表达,载体,例如但不限于pSVL、pCMV、pRc/RSV、pcDNA3、或pBPV,和源自下述的载体,在一个方面,病毒系统,例如但不限于痘苗病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、或逆转录病毒,使用例如但不限于CMV、SV40、EF-1、UbC,RSV、ADV、BPV和β-肌动蛋白。
在附图简述和本公开的其余部分中所用的氨基酸的缩写如下表所示。
氨基酸 | 3个字母 | 1个字母 |
丙氨酸 | Ala | A |
精氨酸 | Arg | R |
天冬酰胺 | Asn | N |
天冬氨酸 | Asp | D |
半胱氨酸 | Cys | C |
谷氨酸 | Glu | E |
谷胺酰胺 | Gln | Q |
甘氨酸 | Gly | G |
组氨酸 | His | H |
异亮氨酸 | Ile | I |
亮氨酸 | Leu | L |
赖氨酸 | Lys | K |
蛋氨酸 | Met | M |
苯丙氨酸 | Phe | F |
脯氨酸 | Pro | P |
丝氨酸 | Ser | S |
苏氨酸 | Thr | T |
色氨酸 | Trp | W |
酪氨酸 | Tyr | Y |
缬胺酸 | Val | V |
如本文所用,术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或人工合成的氨基酸,包括甘氨酸和D和L光学异构体、氨基酸类似物和肽模拟物。在一些方面中,术语氨基酸是指单体氨基酸。
在一些方面,本文所述组合物和方法解决了以下问题,提供高浓度蛋白质组合物,同时保持给药可行性和稳定性。现已发现,氨基酸以及它们的组合,当包括在如本文所述的蛋白质制剂中时,允许高度浓缩的蛋白质制剂的制剂保持流体的机械能力。这样的制剂实现减少过多的粘度和胶凝作用,并允许重建冻干材料。因此,一个实施例提供一种稳定的药物制剂,其包括一种蛋白质和一种或多种氨基酸。在一个方面中,每个氨基酸存在的浓度为至少约0.1%(w/v),或可供选择地至少约0.01%、0.02%、0.05%、0.075%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、4.25%、4.5%、4.75%、5%、5.25%、5.5%、5.75%、6%、6.25%、6.5%、6.75%、7%、7.25%、7.5%、7.75%、8%、8.25%、8.5%、8.75%、9%、9.25%、9.5%、9.75%、10%、10.25%、10.5%、10.75%、11%、11.25%、11.5%、11.75%、12%、12.25%、12.5%、12.75%、13%、13.25%、13.5%、13.75%、14%、14.25%、14.5%、14.75%、15%、15.25%、15.5%、15.75%、16%、16.25%、16.5%、16.75%、17%、17.25%、17.5%、17.75%、18%、18.25%、18.5%、18.75%、19%、19.25%、19.5%、19.75%、20%、20.25%、20.5%、20.75%、21%、21.25%、21.5%、21.75%、22%、22.25%、22.5%、22.75%、23%、23.25%、23.5%、23.75%、24%、24.25%、24.5%、24.75%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、40%(w/v),或更多。
在又一方面,每个氨基酸存在的浓度为约0.1%(w/v)-约40%,或可供选择地为约0.01%-约25%、0.02%-约25%、0.05%-约25%、0.075%-约25%、0.2%-约25%、0.3%-约25%、0.4%-约25%、0.5%-约25%、0.6%-约25%、0.7%-约25%、0.8%-约25%、0.9%-约25%、1%-约25%、1.5%-约25%、1.75%-约25%、2%-约25%、2.25%-约25%、2.5%-约25%、2.75%-约25%、3%-约25%、3.25%-约25%、3.5%-约25%、3.75%-约25%、4%-约25%、4.25%-约25%、4.5%-约25%、4.75%-约25%、5%-约25%、5.25%-约25%、5.5%-约25%、5.75-25%、6%-约25%、6.25%-约25%、6.5%-约25%、6.75%-25%、7%-约25%、7.25%-25%、7.5%-约25%、7.75%-约25%、8%-约25%、8.25%-约25%、8.5%-约25%、8.75%-约25%、9%-约25%、9.25%-25%、9.5%-约25%、9.75%-25%、10-25%、10.25%-约25%、10.5%-约25%、10.75%-约25%、11%-约25%、11.25%-约25%、11.5%-约25%、11.75%-25%、12%-约25%、12.25%-约25%、12.5%-25%、12.75%-约25%、13-25%、13.25%-约25%、13.5%-约25%、13.75%-25%、14%-约25%、14.25%-25%、14.5%-约25%、14.75%-约25%、15%-25%、15.25%-约25%、15.5%-约25%、15.75%-约25%、16%-约25%、16.25%-约25%、16.5%-约25%、16.75%-约25%、17%-约25%、17.25%-约25%、17.5%-25%、17.75%-约25%、18%-约25%、18.25%-约25%、18.5%-约25%、18.75%-约25%、19%-25%、19.25%-约25%、19.5%-约25%、19.75%-约25%、20%-约25%、20.25%-约25%、20.5%-约25%、20.75%-约25%、5%-约20%、6%-约20%、7%-约20%、8%-约20%、9%-约20%、10%-约20%、11%-约20%、12%-约20%、13%-约20%、14%-约20%、15%-约20%、5%-约15%、6%-约15%、7%-约15%、8%-约15%、9%-约15%、10%-15%、11%-约15%、12%-约15%、13%-约15%、14%-约15%(w/v)。
术语“蛋白质”使用其最广泛的含义是指化合物的两种或多种亚基氨基酸、氨基酸类似物或肽模拟物。所述亚单元可以通过肽键连接。在另一个实施例中,所述亚单元可以通过其它键连接,诸如,酯、乙醚等。一种蛋白质或肽必须包含至少两个氨基酸,对于这些氨基酸的最大数目方面没有限制,所述氨基酸可以包括蛋白质的或肽的序列。如果肽链较短,三个或更多个氨基酸的一种肽通常称为寡肽。如果肽链较长,肽通常称为多肽或蛋白质。
蛋白质的非限定性实例,但不限于,其能够在本文所述的稳定制剂中配制,包括,但不限于,生物酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸结合蛋白质、适体、疫苗、毒素、白介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-11、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-31、IL-32α、IL-33、集落刺激因子-1(CSF-1)、巨噬细胞集落形成刺激因子、葡糖脑苷脂酶、甲状腺刺激激素、干细胞因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、EPO、干扰素-α(IFN-α)、复合干扰素-β(IFN-β)、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素-Ω(IFN-Ω)、血小板生成素(TPO)、血管生成素-1(Ang-1)、Ang-2、Ang-4、Ang-Y、血管生成素样多肽1(ANGPTL1)、血管生成素样多肽2(ANGPTL2)、血管生成素样多肽3(ANGPTL3)、血管生成素样多肽4(ANGPTL4)、血管生成素样多肽5(ANGPTL5)、血管生成素样多肽6(ANGPTL6)、血管生成素样多肽7(ANGPTL7)、玻连蛋白、血管性内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、激活素A、激活素B、激活素C、骨形态发生蛋白-1、骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-3、骨形态发生蛋白-4、骨形态发生蛋白-5、骨形态发生蛋白-6、骨形态发生蛋白-7、骨形态发生蛋白-8、骨形态发生蛋白-9、骨形态发生蛋白-10、骨形态发生蛋白-11、骨形态发生蛋白-12、骨形态发生蛋白-13、骨形态发生蛋白-14、骨形态发生蛋白-15、骨形态发生蛋白受体IA、骨形态发生蛋白受体IB、骨形态发生蛋白受体II、脑衍生神经营养因子、心肌营养蛋白-1、睫状神经营养因子、睫状神经营养因子受体、畸胎瘤衍化生长因子、潜伏蛋白、细胞因子-诱导的中性粒细胞趋化因子1、细胞因子-诱导的中性粒细胞、趋化因子2α、乙型肝炎疫苗、丙肝肝炎疫苗、屈曲可净α、细胞因子-诱导的中性粒细胞趋化因子2β、内皮细胞生长因子、内皮素1、表皮生长因子(EGF)、epigen、表皮调节素、上皮衍生嗜中性白细胞诱引剂、纤维母细胞生长因子4、纤维母细胞生长因子5、纤维母细胞生长因子6、纤维母细胞生长因子7、纤维母细胞生长因子8、纤维母细胞生长因子8b、纤维母细胞生长因子8c、纤维母细胞生长因子9、纤维母细胞生长因子10、纤维母细胞生长因子11、纤维母细胞生长因子12、纤维母细胞生长因子13、纤维母细胞生长因子16、纤维母细胞生长因子17、纤维母细胞生长因子19、纤维母细胞生长因子20、纤维母细胞生长因子21、酸性纤维母细胞生长因子、碱性纤维母细胞生长因子、神经胶质细胞系源性神经营养因子受体α1、神经胶质细胞系源性神经营养因子受体α2、生长相关蛋白、生长相关蛋白α、IgG、IgE、IgM、IgA和IgD、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、DNA酶、胎球蛋白、促黄体激素、阿替普酶、雌激素、胰岛素、白蛋白、脂蛋白、胎蛋白、转铁蛋白、血小板生成素、尿激酶、整合蛋白、因子IX(FIX)、因子IX(FIX)、因子VIII(FVIII)、因子VIIa(FVIIa)、冯维勒布兰德因子(VWF)、因子IV(FV)、因子X(FX)、因子XI(FXI)、因子XII(FXII)、因子XIII(FXIII)、因子XIII(FXIII)、凝血酶(FII)、蛋白质C、蛋白质S、tPA、PAI-1、组织因子(TF)、ADAMTS13蛋白酶、生长相关蛋白β、生长相关蛋白γ、肝素结合表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、肝细胞瘤衍生生长因子、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白质、角质形成细胞生长因子、白血病抑制因子、生长激素、抗血友病因子、培门冬酶、CD3单克隆抗体、腺苷脱氨基酶、阿糖脑苷酶、伊米苷酶、白血病抑制因子受体α、神经生长因子受体、促神经细胞生成素(neuropoietin)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4、制癌蛋白M(OSM)、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板衍生内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子A链、血小板衍生生长因子AA、血小板衍生生长因子AB、血小板衍生生长因子B链、血小板衍生生长因子BB、血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β、前B细胞生长刺激因子、干细胞因子(SCF)、干细胞因子受体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、转化生长因子α、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、肿瘤坏死因子受体I型、肿瘤坏死因子受体II型、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、磷脂酶活化蛋白质(PUP)、胰岛素、凝集素蓖麻毒蛋白、催乳素、绒膜促性腺激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、瘦蛋白和依那西普。
在一些实施例中,蛋白质是抗体。如本文所使用的,“抗体”包括但不限于完整的抗体及其任何抗原结合片段或单链。因此,术语“抗体”包括但不限于任何含有分子的蛋白质或肽,所述分子包括至少一部分的具有与抗原结合的生物活性的免疫球蛋白分子。这样的实例可以包括重链或轻链的互补决定区(CDR)或其配体结合部分、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、构架(FR)区,或其任何部分,或至少一部分的结合蛋白质。“抗体”也包括单克隆抗体和多克隆抗体。
抗体的实施例包括,但不限于,英夫利昔单抗、贝伐单抗、雷珠单抗、西妥昔单抗、帕利珠、阿巴伏单抗、阿昔单抗、Actoxumab、阿达木单抗、阿非莫单抗、阿夫土珠、Alacizumab、Alacizumab pegol、ALD518、阿来组单抗、Alirocumab、阿来组单抗、阿妥莫单抗、Amatuximab、Anatumomab mafenatox、Anrukinzumab、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、Altinumab、Atlizumab、Atorolimiumab、托珠单抗、Bapineuzumab、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、Benralizumab、柏替木单抗、贝索单抗、贝伐单抗、Bezlotoxumab、比西单抗、Bivatuzumab、Bivatuzumab mertansine、Blinatumomab、Blosozumab、Brentuximabvedotin、Briakinumab、Brodalumab、康纳单抗、莫坎妥珠单抗、Caplacizumab、卡罗单抗喷地肽、Carlumab、卡妥索单抗、CC49、Cedelizumab、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、Citatuzumabbogatox、Cixutumumab、Clazakizumab、克立昔单抗、Clivatuzumab tetraxetan、Conatumumab、Crenezumab、CR6261、Dacetuzumab、达利珠单抗、Dalotuzumab、Daratumumab、Demcizumab、德尼单抗、地莫单抗、阿托度单抗、Drozitumab、Duligotumab、Dupilumab、Ecromeximab、依库丽单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、Elotuzumab、伊斯利莫单抗、Enavatuzumab、恩莫单抗单抗、Enokizumab、Enokizumab、Enoticumab、Enoticumab、Ensituximab、Epitumomab cituxetan、依帕珠单抗、Erlizumab、厄妥索单抗、伊瑞西珠、Etrolizumab、艾韦单抗、Fanolesomab、法拉莫单抗、Farletuzumab、Fasinumab、FBTA05、Felvizumab、Fezakinumab、Ficlatuzumab、Figitumumab、Flanvotumab、芳妥珠单抗、Foralumab、夫瑞韦如、Fresolimumab、Fulranumab、Futuximab、CY1788、Ganitumab、Gantenerumab、Gavilimomab、吉妥单抗、Gevokizumab、Girentuximab、Glembatumumab vedotin、高利单抗、Gomiliximab、GS6624、Ibalizumab、替依莫单抗、Icrucumab、伊戈伏单抗、英西单抗、Imgatuzumab、Inclacumab、Indatuximab ravtansine、英夫利昔单抗、Intetumumab、伊诺莫单抗、Inotuzumabravtansine、伊匹单抗、Iratumumab、Itolizumab、Ixekizumab、Keliximab、拉贝珠单抗、Lebrikizumab、来马索单抗、乐德木单抗、来沙木单抗、利韦单抗、Ligelizumab、林妥珠单抗、Lirilumab、Lorvotuzumab mertansine、Lucatumumab、鲁昔单抗、Mapatumumab、马司莫单抗、Mavrilimumab、马妥珠单抗、美泊利单抗、Metelimumab、Milatuzumab、Minretumomab、Mitumomab、Mogamulizumab、Morolimumab、莫维珠单抗、Moxetumomab pasudotox、莫罗单抗-CD3、他那可单抗、Namilumab、他那莫单抗、Narnatumab、那他珠单抗、奈巴库单抗、Necitumumab、Nerelimomab、Nesvacumab、尼妥珠单抗、Nivolumab、Nofetumomabmerpentan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、奥度莫单抗、奥法木单抗、Olaratumab、Olokizumab、奥马珠单抗、Onartuzumab、Oportuzumab monatox、奥戈伏单抗、Orticumab、Otelixizumab、Oxelumab、Ozanezumab、Ozoralizumab、帕吉昔单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、Panobacumab、Parsatuzumab、Pascolizumab、Pateclizumab、Patritumab、Pemtumomab、Perakizumab、帕妥珠单抗、Pexelizumab、Pidilizumab、Pintumomab、Placulumab、Ponezumab、普立昔单抗、普托木单抗、PRO140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、瑞非韦鲁、Ramucirumab、雷珠单抗、瑞西巴库单抗、瑞加韦单抗、Reslizumab、Rilotumumab、利妥昔单抗、Robatumumab、Roledumab、Romosozumab、Rontalizumab、Rovelizumab、Ruplizumab、Samalizumab、Sarilumab、沙妥莫单抗喷地肽、Secukinumab、司韦单抗、Sibrotuzumab、Sifalimumab、Siltuximab、Simtuzumab、Siplizumab、Sirukumab、Solanezumab、Solitomab、Sonepcizumab、索土珠单抗、司他莫鲁单抗、硫索单抗、Suvizumab、Tabalumab、Tacatuzumabtetraxetan、他度珠单抗、他利珠单抗、他尼珠单抗、Taplitumomab paptox、Tefibazumab、阿替莫单抗、Tenatumomab、Tefibazumab、替奈昔单抗、Teplizumab、Teprotumumab、TGN1412、tremelimumab、Ticilimumab、Tildrakizumab、Tigatuzumab、TNX-650、Tocilizumab、TNX100、托西莫单抗、Tralokinumab、Tremelimumab、曲妥珠单抗、TRBS07、Tregalizumab、Tucotuzumab、西莫白介素、妥韦单抗、Ublituximab、Urelumab、Urtoxazumab、优特克诺单抗、伐利昔单抗、Vatelizumab、Vedolizumab、Veltuzumab、维帕莫单抗、Vesencumab、维西力珠单抗、伏洛昔单抗、Vorsetuzumab mafodotin、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗、Zanolimumab、Zatuximab、Ziralimumab和阿佐莫单抗。
在此结合本发明所述制剂使用的术语“稳定的制剂”如“稳定的药物制剂”是指,但不限于,一种制剂,其在制造、储藏和应用期间保持了其物理稳定性/同一性/完整性和/或化学稳定性/同一性/完整性和/或生物学活性/同一性/完整性。用于评估蛋白质稳定性的各种分析技术在本领域是可以获得的,并且综述参见Reubsaet,J.L.,J.H.Beijnen,等人,(1998)“用于研究蛋白质和肽的降解的分析技术:化学不稳定性,”JPharm Biomed Anal17(6-7):955-78和Wang,W.(1999)“液体蛋白质药物的不稳定性、稳定性和配置,”Int JPharm185(2):129-88。稳定性可以通过,例如,但不局限于,在选定的气候条件下在选定的时间段的储藏进行评价,通过应用机械应力,例如以选定摇动频率在所选时间段内摇动,通过用选定的光强度照射一段选定的时间,或通过在选定的温度下反复冷冻和解冻。该稳定性可以通过,例如,但不局限于选自由以下组成的组中的至少一种方法:目测、SDS-PAGE、IEF、尺寸排阻高效液相色谱法(SEC-HPLC)、反相液相色谱法(RP-HPLC)、离子交换高效液相色谱法、毛细管电泳、光散射、粒子计数、浊度、RFFIT以及κ/λ酶联免疫吸附测定,没有限制。例如,在附图给出的数据中,参照浊度和聚集体形成评价稳定性。
在一个实施例中,当蛋白质在配制(1)中保持其物理稳定性,(2)保持其化学稳定性和/或(3)保持其生物活性,认为制剂是稳定的。
在一个实施例中,蛋白质可以说是在配制中的“保持其物理稳定性”。例如,但不限于,根据颜色和/或透明度的视觉检查,或通过UV光散射或通过尺寸排阻色谱(SEC)或电泳测量,比如可以参考浊度或聚集体形成,但没有表现出聚集、沉淀和/或变性的迹象。
在一个实施例中,蛋白质可以说是在配制中“保持其化学稳定性”,如果,例如,但不是限制本发明,在特定时间的化学稳定性使得蛋白质通过键合形成或断裂导致新的化学实体但不具有明显的修饰。在另一实施例中,化学稳定性可以通过检测和定量蛋白质的化学改变形式进行评估。化学改变可能涉及,例如,但不限于,大小改变(例如,限幅),其能够使用尺寸排阻色谱、SDS-PAGE和/或基质辅助激光解吸电离/飞行时间积质谱分析(MALDI/TOFMS)进行评估。其他类型的化学改变包括,例如,但不局限于,电荷改变(例如,因为脱酰胺导致的),其可以例如通过离子交换色谱评估。氧化是另一种常见的化学修饰。
在一个实施例中,蛋白质可以说是在药物制剂中相对于天然的未修饰的蛋白质“保持其生物活性”,如果,例如,但不局限于,蛋白质的生物活性,如抗体,在给定的时间,约为50%-约200%,或者约60%-约170%,或可供选择地为约70%-约150%,或可供选择地约80%-约125%,或者约90%-约110%,例如,其生物学活性表现在根据在抗原结合测试或病毒中和测试中的测定制得制剂的时间。在进一步的实施例中,蛋白质可以说“保持其药物制剂的生物活性”,如果,例如,但不局限于,蛋白质的生物活性,例如抗体,在给定时间,至少是1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在一个实施例中,一种稳定的蛋白质制剂含有蛋白质和至少一种氨基酸,所述氨基酸根据增强蛋白质的稳定性和/或降低溶液粘度的氨基酸的能力进行选择。在一个实施例中,所述氨基酸含有带正电荷的侧链,如R、H和K。在另一个方面中,所述氨基酸含有带负电荷侧链,如D和E。在另一实施例中,所述氨基酸包含一个疏水侧链,例如A、F、I、L、M、V、W、和Y。在另一个实施例中,氨基酸包含极性不带电侧链,例如S、T、N和Q。在另一个实施例中,所述氨基酸没有侧链,即,G。
在一个实施例中,所述氨基酸不是H或R。在另一个实施例中,氨基酸不是M。在另一个方面中,所述氨基酸不是D、E、K、R、G、H、M或A。在一个实施例中,所述氨基酸是以下任何一种:A、N、D、Q、E、I、L、K、F、P、S、T、W、Y,或V。
在一个实施例中,蛋白质是单克隆抗体,选自英夫利昔单抗、贝伐单抗或雷珠单抗,所述氨基酸选自有以下组成的组:S、T、N、P、A、Q、V和G。在另一个实施例中,蛋白质是单克隆抗体选自曲妥珠单抗或利妥昔单抗,所述氨基酸选自由以下组成的组:H、R、N、M和K。
在另一个实施例中,蛋白质是西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、雷珠单抗、或C-1酯酶抑制剂,且所述氨基酸选自K、R、M、P、S和I。在另一种实施方式中,所述蛋白质是α-半乳糖苷酶A、β-葡糖脑苷脂酶、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、雷珠单抗、凝血因子IX、贝伐单抗,或帕尼单抗,且所述氨基酸选自由以下组成的组:S、T、A、P和G。
此外,下面的表7和8提供氨基酸,单独使用或组合使用,用于制备稳定的蛋白质制剂。
如上面所提到的,尽管不想受任何理论限制,认为,但不限于,基于本文所述的发现,氨基酸制剂中的蛋白质可以可逆地拮抗或闭塞溶液中蛋白质分子上的区域,所述蛋白质分子与其它蛋白质分子相互作用使得高浓度制剂不稳定。
通常,引起蛋白质降解的力可认为是在化学和物理方面的不稳定性。水可以直接使蛋白质不稳定,或者作为溶剂转移去稳定剂,因此,减少或消除水可促进稳定。冷冻或喷洒干燥是基于此推理。然而,含水环境中也可以以天然蛋白质三级(或四级)结构作为,例如,确定蛋白质折叠的氢键的力。
在蛋白质内,非极性氨基酸通常定位于所述内核以避免暴露于水溶剂,具有极性侧链的残基通常暴露在表面上。当考虑到蛋白质作为整体,氢键/极性具有累积效应;具有表面极性氨基酸的可访问性的氢键可以稳定力,并因此可以减少失水。因此,冻干可以促进降解,并且适当的赋形剂可以充当一种稳定性力量。
因此,从这方面来说,可考虑(但不结合理论),极性/非极性或亲水性/疏水性氨基酸单体的组合可以基于两亲的轮廓用于中和蛋白质-蛋白质的相互作用。因此,通过溶液中的其它生物分子可逆地阻碍接近潜在的主体生物分子上的区域,使用一种或多种与一种或多种非极性-极性氨基酸单体的组合可以减小潜在的有害蛋白质-蛋白质的作用。
因此,某些实施例使用至少一种氨基酸作为稳定剂从而允许增加蛋白质浓度,同时基本上限制了伴随蛋白质-蛋白质相互作用的有害影响。因此,一个实施例提供一种稳定的药物制剂,其包括一种蛋白质和一种氨基酸。在一个方面中,氨基酸不是H或R。同样,一些实施例使用至少两个不同的氨基酸作为稳定剂从而允许增加蛋白质浓度,同时基本上限制了伴随的蛋白质-蛋白质相互作用的有害影响。因此,一个实施例提供了一种稳定的药物制剂,其包括蛋白质和两种不同的氨基酸。在一个实施例中,两种不同的氨基酸不是H或R。在一个实施例中,氨基酸包含带正电荷的侧链。在另一个方面,一种氨基酸包含带负电荷的侧链。在另一个实施例中,氨基酸含有疏水侧链。在另一个方面,氨基酸含有极性不带电的侧链。仍然在另一实施例中,氨基酸包含一种极性不带电荷的侧链,另一个选自G和P组成的组。在一个实施例中,两种不同的氨基酸的至少一种含有带正电荷的侧链。在实施例的另一个方面,两种不同的氨基酸中至少一种含有带负电荷的侧链。在另一个实施例中,两种不同的氨基酸中的至少一种含有疏水侧链。在另一个实施例中,两种不同氨基酸中的至少一种含有极性不带电的侧链。在本实施例的另一个方面,两种不同氨基酸中的一种包含极性不带电侧链,而另一种含有疏水侧链。在另一个实施例中,两种不同氨基酸中的一种包含一种极性不带电荷的侧链,另一种选自G和P组成的组。在一个实施例中,两种不同的氨基酸中的一种,选自,但不限于,下列组成的组:I、M、P、S、R、K、E和N。在另一个方面,两种不同的氨基酸中的每种选自S、T、N、G、A、K、F、V、L、E、H、I和P。在本发明的另一个实施例,两种不同的氨基酸中的每种,选自,但不限于,下列组成的组:S、T、N、G、P和A。
蛋白质的例子已在上文给出。在一个实施例中,蛋白质是抗体。在一个实施例中,抗体选自,但不限于,下列组成的组:英夫利昔单抗、贝伐单抗和雷珠单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自,但不限于,下列组成的组:S、T、N、G、P、Q、V和A。在另一个实施例中,所述抗体是西妥昔单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自,但不限于,下列组成的组:I、M、P、S、R、K、E和N。在另一个实施例中,抗体是利妥昔单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种选自,但不限于,下列组成的组:H、R、P、M、K和F。在另一个实施例中,抗体是曲妥珠单抗,两种不同的氨基酸中的至少一种的选自,但不限于,下列组成的组:K、M、G、H、P、R和N。
另一实施例提供了一种稳定的蛋白质制剂,其包含但不限于以下的至少三个不同的氨基酸。本发明的另一个实施例提供了一种稳定的蛋白质制剂,其包含(但不限于)至少四个不同的氨基酸。另一实施例提供了一种稳定的蛋白质制剂,包含但不限于至少五个、或六个、或七个、或八个、或九或十不同的氨基酸。
下面提供了两个氨基酸组合的其它例子。在一个实施例中,每个氨基酸是以下的任何一种:S、G、N、M、S、P或T。在一个实施例中,第一氨基酸是F,而第二氨基酸是以下的任何一种:S、G、P或T,或第一氨基酸是G,而第二氨基酸是以下的任何一种:A、F、M、N、Q、S、P或T,或第一氨基酸是I,第二氨基酸是R或K中的任何一种,或第一氨基酸是K,第二氨基酸以下的任何一种:R、I、M或P,或者第一氨基酸是L,第二氨基酸是S,或者第一氨基酸是M,第二氨基酸是以下的任何一种:A、G、K、N、R、S、P或T,或第一氨基酸为N,第二氨基酸是以下的任何一种:A、G、M、Q、S、P或T,或第一氨基酸是P,第二氨基酸是K或R中的任何一种,或第一氨基酸是Q,第二氨基酸是以下的任何一种:A、N、G、S、T、P或W,或第一氨基酸是R,第二氨基酸是以下的任何一种:I、K、M、P、S或W,或第一氨基酸为S,第二氨基酸是以下的任何一种:A、F、G、L、M、N、P、Q、R、T、V,或第一氨基酸为T,第二氨基酸是以下的任何一种:A、F、G、M、N、P、Q、S、V或W,或第一氨基酸是V,第二氨基酸是S或T中的任何一种,或第一氨基酸是W,第二氨基酸是以下的任何一种:H、P、Q或R。下面提供了三个氨基酸组合的其它例子。在一个实施例中,三个氨基酸是第一氨基酸的任何一种,是A,而第二和第三氨基酸是以下的任何组合:F、G、L、M、N、P、Q、S、T或V,或第一氨基酸是F,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:A、G、P、S或T,或第一氨基酸是G,而第二和第三氨基酸的任何组合的A、M、N、P、Q、S或T,或第一氨基酸是I,第二和第三氨基酸是R或K的任何组合,或第一氨基酸是K,第二和第三氨基酸是R、I、M或P的任何组合,或者第一氨基酸是L,第二和第三氨基酸是A、G、P、S或T的任何组合,或第一氨基酸是M,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:A、G、K、N、P、R、S或T,或第一氨基酸是N,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:A、G、M、P、Q、S或T,或第一氨基酸是P,第二和第三氨基酸是K和R,或第一氨基酸是Q,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:N,P,G,S或T,或第一氨基酸是R,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:I,K,M,P,S或W,或第一氨基酸为S,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:A、F、G、L、M、N、P、Q、R、T、V,或第一氨基酸是T,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:A、F、G、M、N、P、Q、S、V或W,或第一氨基酸是V,第二和第三氨基酸是A、P、S或T的任何组合,或第一氨基酸是W,第二和第三氨基酸是以下的任何组合:H、P、Q、或R。还公开了包含蛋白质和多个4个氨基酸的组合物。进一步公开包含蛋白质和多个5个氨基酸的组合物。
在一个实施例中,每个氨基酸选自20种天然氨基酸。在实施例中,氨基酸包括天然氨基酸。在一个实施例中,氨基酸是或包括其它非天然存在的氨基酸。在实施例中,氨基酸是或包括非天然存在的人工合成氨基酸。
在各种实施例中提供了一种制剂,含有1、2、3、4、5或6个或更多不同的氨基酸,以及用于一种或多种生物活性剂与一种或多种赋形剂组合。在一个实施例中,选择一种或多种不同氨基酸是基于它们在制剂中稳定蛋白质的能力。在另一个实施例中,选择一种或多种不同氨基酸是基于其性能可以在制剂中减小含有蛋白质的溶液的粘度。在另一个实施例中,制剂包含一种或多种氨基酸以在制剂中能够稳定蛋白质,以及一种或多种不同的氨基酸以能够减小含有蛋白质的溶液的粘度。在实施例中,在制剂中能够稳定蛋白质的一种或多种氨基酸是与能够减少包含蛋白质的溶液的粘度的一种或多种氨基酸相同的。在另一个实施例中,在制剂中的一种或多种能够稳定蛋白质的氨基酸不同于能够减少包含蛋白质的溶液的粘度的一种或多种氨基酸。在一个实施例中,在制剂中稳定蛋白质的氨基酸是与能够降低溶液粘度的氨基酸相同的。在另一个实施例中,在制剂中能够稳定蛋白质的氨基酸不同于能够降低溶液粘度的氨基酸。
在一个实施例中,能够稳定溶液中的蛋白质的氨基酸包括,但不限于,G、S、T、A、R、M、K、P、N或它们的任意组合。在另一个实施例中,能够降低含有蛋白质的溶液的粘度的氨基酸包括,但不限于,P。在一个实施例中,能够稳定蛋白质和降低粘度的溶液剂的制剂包括,但不限于,以下的组合:G、S、T、A、R、M、K、P和/或N和P。
而且,在本文所述组合物和方法的范围内,下面的表7和8提供氨基酸组合,它们适于制备稳定的蛋白质制剂。
在制剂的任何上述实施例中,无论含有一个单个的氨基酸或不同氨基酸的组合,制剂的pH可以是约4-约6或约5-约7.5。可替换地,在另一个实施例中,但不限于,pH为约5-约6、约6-约7,或约6.5-约7.5。在一个实施例中,pH是至少约2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、10、10.25、10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12。在另一个实施例中,制剂的pH的范围为约2-约12、约3-约11、约4-约10、约5-约9、约6-约8、约6-约7、约6-约9、约6-约10、约5-约6、约5-约7、约5-约8、约4-约9、约4-约8、约4-约7、约4-约6、约4-约5、约3-约10、约3-约9、约3-约8、约3-约7、约3-约6、约3-约5、约3-约4、约2-约11、约2-约10、约2-约9、约2-约8、约2-约7、约2-约6、约2-约5、约2-约4、约2-约3、约7-约8、约7-约9、约7-约10、约7-约11、约7-约12、约8-约9、约8-约10、约8-约11、约8-约12、约9-约10、约9-约11、约9-约12、约10-约11、约10-约12,或约11-约12。
借助氨基酸的稳定效应,本文所述组合物和方法允许制备稳定的蛋白质制剂,其包含较高浓度的蛋白质,例如至少1%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)、12%(w/v)、13%(w/v)、14%(w/v)、15%(w/v)、16%(w/v)、17%(w/v)、18%(w/v)、19%(w/v)、20%(w/v)、21%(w/v)、22%(w/v)、23%(w/v)、24%(w/v)、25%(w/v)、26%(w/v)、27%(w/v)、28%(w/v)、29%(w/v)、30%(w/v)、31%(w/v)、32%(w/v)、33%(w/v)、34%(w/v)、35%(w/v)、36%(w/v)、37%(w/v)、38%(w/v)、39%(w/v)、40%(w/v)、45%(w/v),50%(w/v)或更多。
在一个实施例中,提供了一种稳定的药物制剂,其包含蛋白质和一种或多种能够在制剂中稳定蛋白质的氨基酸,其中,所述蛋白质存在的浓度大于含蛋白质的市售治疗剂中的该蛋白质的剂量。在一个实施例中,一种或多种氨基酸加入到药物制剂以稳定所述制剂中的蛋白质。在另一个实施例中,一种或多种氨基酸能够在大于市售治疗剂中该蛋白质的剂量的浓度下稳定蛋白质,所述市售治疗剂不包括所述一种或多种稳定蛋白质的氨基酸的。借助于一种或多种氨基酸的稳定效果,蛋白质的浓度在药物制剂中可以提高:1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105%、110%、115%、120%、125%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、525%、550%、575%、600%、625%、650%、675%、700%、800%、900%、1000%,或大于市售治疗剂中蛋白质的剂量,所述市售治疗剂不包括所述一种或多种稳定蛋白质的氨基酸。
本发明能够提供稳定效应的氨基酸,本文所述组合物和方法允许制备稳定的制剂,其在较高浓度下包含蛋白质,例如至少约80mg/ml。在其它实施例中,蛋白质浓度至少约为0.001mg/ml、0.005mg/ml、0.01mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、205mg/ml、210mg/ml、215mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、235mg/ml、240mg/ml、245mg/ml、250mg/ml、250mg/ml、255mg/ml、260mg/ml、265mg/ml、270mg/ml、275mg/ml、280mg/ml、285mg/ml、290mg/ml、295mg/ml、300mg/mL、305mg/ml、310mg/ml、315mg/ml、320mg/ml、325mg/ml、330mg/ml、335mg/ml、340mg/ml、345mg/ml、350mg/ml、355mg/ml、360mg/ml、365mg/ml、370mg/ml、375mg/ml、380mg/ml、385mg/ml、390mg/ml、395mg/ml、400mg/ml,或更多。在另一个实施例中,蛋白质浓度范围为约50mg/ml-约400mg/ml、55mg/ml-约400mg/ml、60mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、70mg/ml-约400mg/ml、75mg/ml-约400mg/ml、80mg/ml-约400mg/ml、85mg/ml-约400mg/ml、90mg/ml-约400mg/ml、95mg/ml-约400mg/ml、100mg/ml-约400mg/ml、105mg/ml-约400mg/ml、110mg/ml-约400mg/ml、115mg/ml-约400mg/ml、120mg/ml-约400mg/ml、125mg/ml-约400mg/ml、130mg/ml-约400mg/ml、135mg/ml-约400mg/ml、140mg/ml-约400mg/ml、145mg/ml-约400mg/ml、150mg/ml-约400mg/ml、155mg/ml-约400mg/ml、160mg/ml-约400mg/ml、165mg/ml-约400mg/ml、170mg/ml-约400mg/ml、175mg/ml-约400mg/ml、180mg/ml-约400mg/ml、185mg/ml-约400mg/ml、190mg/ml-约400mg/ml、195mg/ml-约400mg/ml、200mg/ml-约400mg/ml、205mg/ml-约400mg/ml、210mg/ml-约400mg/ml、215mg/ml-约400mg/ml、220mg/ml-约400mg/ml、225mg/ml-约400mg/ml、230mg/ml-约400mg/ml、235mg/ml-约400mg/ml、240mg/ml-约400mg/ml、245mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml-约400mg/ml、255mg/ml-约400mg/ml、260/m2-约400mg/ml1、265mg/ml-约400mg/ml、270mg/ml-约400mg/ml、275mg/ml-约400mg/ml、280mg/ml-约400mg/ml、285mg/ml-约400mg/ml、290mg/ml-约400mg/ml、295mg/ml-约400mg/ml、300mg/m升-约400mg/ml、305mg/ml-约400mg/ml、310mg/ml-约400mg/ml、315mg/ml-约400mg/ml、320mg/ml-约400mg/ml、325mg/ml-约400mg/ml、330mg/ml-约400mg/ml、335mg/ml-约400mg/ml、340mg/ml-约400mg/ml、345mg/ml-约400mg/ml、350mg/ml-约400mg/ml、355mg/ml-约400mg/ml、360mg/ml-约400mg/ml、365mg/ml-约400mg/ml、370mg/ml-约400mg/ml、375mg/ml、380mg/ml-约400mg/ml、385mg/ml-约400mg/ml、390mg/ml-约400mg/ml、395mg/ml-约400mg/ml、400mg/ml。在另一个实施例中,蛋白质浓度至少为100mg/ml-300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、200mg/ml-约300mg/ml、250mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约250mg/ml、150mg/ml-约200mg/ml或200mg/ml-约300mg/ml。
在另外的某些实施方式中,制剂包括两个或三个,或四个或更多个蛋白(其各自可选自任何上述示例或者可以是另一蛋白质)。在一个实施例中,每种蛋白质的浓度为至少约100mg/ml,或至少约130mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml或至少400mg/ml,并仍稳定为一种或多种上文所讨论的方法所评估的。在具体的实施例中,每个蛋白质的浓度至少为约0.001mg/ml、0.005mg/ml、0.01mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、205mg/ml、210mg/ml、215mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、235mg/ml、240mg/ml、245mg/ml、250mg/ml、250mg/ml、255mg/ml、260mg/ml、265mg/ml、270mg/ml、275mg/ml、280mg/ml、285mg/ml、290mg/ml、295mg/ml、300mg/mL、305mg/ml、310mg/ml、315mg/ml、320mg/ml、325mg/ml、330mg/ml、335mg/ml、340mg/ml、345mg/ml、350mg/ml、355mg/ml、360mg/ml、365mg/ml、370mg/ml、375mg/ml、380mg/ml、385mg/ml、390mg/ml、395mg/ml、400mg/ml,或更多。在另一个实施例中,蛋白质浓度范围为约50mg/ml-约400mg/ml、55mg/ml-约400mg/ml、60mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、70mg/ml-约400mg/ml、75mg/ml-约400mg/ml、80mg/ml-约400mg/ml、85mg/ml-约400mg/ml、90mg/ml-约400mg/ml、95mg/ml-约400mg/ml、100mg/ml-约400mg/ml、105mg/ml-约400mg/ml、110mg/ml-约400mg/ml、115mg/ml-约400mg/ml、120mg/ml-约400mg/ml、125mg/ml-约400mg/ml、130mg/ml-约400mg/ml、135mg/ml-约400mg/ml、140mg/ml-约400mg/ml、145mg/ml-约400mg/ml、150mg/ml-约400mg/ml、155mg/ml-约400mg/ml、160mg/ml-约400mg/ml、165mg/ml-约400mg/ml、170mg/ml-约400mg/ml、175mg/ml-约400mg/ml、180mg/ml-约400mg/ml、185mg/ml-约400mg/ml、190mg/ml-约400mg/ml、195mg/ml-约400mg/ml、200mg/ml-约400mg/ml、205mg/ml-约400mg/ml、210mg/ml-约400mg/ml、215mg/ml-约400mg/ml、220mg/ml-约400mg/ml、225mg/ml-约400mg/ml、230mg/ml-约400mg/ml、235mg/ml-约400mg/ml、240mg/ml-约400mg/ml、245mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml、255mg/ml-约400mg/ml、260mg/ml-约400mg/ml1、265mg/ml-约400mg/ml、270mg/ml-约400mg/ml、275mg/ml-约400mg/ml、280mg/ml-约400mg/ml、285mg/ml-约400mg/ml、290mg/ml-约400mg/ml、295mg/ml-约400mg/ml、300mg/ml-约400mg/ml、305mg/ml-约400mg/ml、310mg/ml-约400mg/ml、315mg/ml-约400mg/ml、320mg/ml-约400mg/ml、325mg/ml-约400mg/ml、330mg/ml-约400mg/ml、335mg/ml-约400mg/ml、340mg/ml-约400mg/ml、345mg/ml-约400mg/ml、350mg/ml-约400mg/ml、355mg/ml-约400mg/ml、360mg/ml-约400mg/ml-约400mg/ml、365mg/ml-约400mg/ml、370mg/ml-约400mg/ml、375mg/ml、380mg/ml-约400mg/ml、385mg/ml-约400mg/ml、390mg/ml-约400mg/ml、395mg/ml-约400mg/ml、400mg/ml。在另一个实施例中,蛋白质浓度为至少100mg/ml-300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、200mg/ml-约300mg/ml、250mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约250mg/ml、150mg/ml-约200mg/ml或200mg/ml-约300mg/ml。
氨基酸的数量、类型和比例可以凭经验确定。在一些实施例中,合适的氨基酸或氨基酸组合可以可逆地中和任何来自目标生物活性蛋白质的表面上发现的疏水残基的有害的疏水性。在溶液中,蛋白质的三级构象是动态的,因此可能有在任何给定时间是暴露于水溶剂的特定氨基酸残基。因此,如下所述的极性氨基酸或其模拟物可以是尤其有用的,其作为一种类型的竞争性拮抗剂阻断这种暴露的疏水性区域与蛋白质-蛋白质相互作用。而且,在实施例中包括一定比例的疏水氨基酸单体,这些单体可以用于干扰非亲水区域以防止蛋白质-蛋白质有害作用。
如上所述,在一个实施例中,每个氨基酸的存在浓度可以是至少约0.1%(w/v),或可替换地至少在约0.01%-约25%、约0.02%-约25%、0.05%-约25%、0.075%-约25%、0.2%-约25%、0.3%-约25%、0.4%-约25%、0.5%-约25%、0.6%-约25%、0.7%-约25%、0.8%-约25%、0.9%-约25%、1%-约25%、1.5%-约25%、1.75%-约25%、2%-约25%、2.25%-约25%、2.5%-约25%、2.75%-约25%、3%-约25%、3.25%-约25%、3.5%-约25%、3.75%-约25%、4%-约25%、4.25%-约25%、4.5%-约25%、4.75%-约25%、5%-约25%、5.25%-约25%、5.5%-约25%、5.75-25%、6%-约25%、6.25%-约25%、6.5%-约25%、6.75%-25%、7%-约25%、7.25%-25%、7.5%-约25%、7.75%-约25%、8%-约25%、8.25%-约25%、8.5%-约25%、8.75%-约25%、9%-约25%、9.25%-约25%、9.5%-约25%、9.75%-约25%、10%-约25%、10.25%-约25%、10.5%-约25%、10.75%-约25%、11%-约25%、11.25%-约25%、11.5%-约25%、11.75%-约25%、12%-约25%、12.25%-约25%、12.5%-约25%、12.75%-约25%、13-约25%、13.25%-约25%、13.5%-约25%、13.75%-约25%、14%-约25%、14.25%-约25%、14.5%-约25%、14.75%-约25%、15%-约25%、15.25%-约25%、15.5%-约25%、15.75%-约25%、16%-约25%、16.25-约25%、16.5%-约25%、16.75%-约25%、17%-约25%、17.25%-约25%、17.5%-约25%、17.75%-约25%、18%-约25%、18.25%-约25%、18.5%-约25%、18.75%-约25%、19%-约25%、19.25%-约25%、19.5%-约25%、19.75%-约25%、20%-约25%、20.25%-约25%、20.5%-约25%、20.75%-约25%、5%-约20%、6%-20%、7%-20%、8%-20%、9%-20%、10%-约20%、11%-约20%、12%-约20%、13%-约20%、14%-20%、15%-约20%、5%-约15%、6%-约15%、7%-约15%、8%-约15%、9%-约15%、10%-约15%、11%-约15%、12%-约15%、13%-约15%、14%-约15%(w/v)。此外,在另外的实施例中,每个氨基酸的存在浓度可以是约1mg/ml-约100mg/ml,或约1mg/ml-约20mg/ml,或约1.5mg/ml-约10mg/ml,或约2mg/ml-约10mg/ml,或约3mg/ml-约8mg/ml,例如1mg/ml-约100mg/ml之间,或者1mg/ml-约20mg/ml,或1.5mg/ml-约10mg/ml,或2mg/ml-约10mg/ml,或3mg/ml-约8mg/ml。在一个特定实施例中,每一个氨基酸的存在浓度为约0.13-约30mg/ml,例如0.13-约30mg/ml。在一个实施例中,每个氨基酸的存在浓度可以是至少约0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、325mg/ml、350mg/ml、375mg/ml、400mg/ml,或它们的任意组合。
在一个实施例中,本文所述的任何制剂为液体形式。在另一个实施例中,本文所述的任何制剂在一种预充式注射器的容器封闭系统中提供。在一个实施例中,本文所述的任何制剂为固体形式。在另一个实施例中,本文所述的任何制剂作为固体在容器闭合系统中提供了。在另外的实施例中,固体制剂是冻干形成的固体制剂,其使用本领域已知的冷冻干燥技术。
在一个实施例中,相对于天然未修饰的蛋白质,一种蛋白质具有,例如,至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的生物活性。在该实施例的其它方面中,相对于天然未修饰的蛋白质,一种蛋白质具有,例如,约10%-约100%、约20%-约100%、约30%-约100%、约40%-约100%、约50%-约100%、约60%-约100%、约70%-约100%、约80%-约100%、约10%-约90%、约20%-约90%、约30%-约90%、约40%-约90%、约50%-约90%、约60%-约90%、约70%-约90%、约10%-约80%、约20%-约80%、约30%-约80%、约40%-约80%、约50%-约80%,或约60%-约80%、约10%-约70%、约20%-约70%、约30%-约70%、约40%-约70%,或约50%-约70%的生物活性。
在一个实施例中,蛋白质用于人类或动物以治疗疾病的给药剂量是在以下范围内:至少0.001mg/kg/天的、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天、或至少50mg/kg/天,或在如下范围内:约0.5001/kg/天-约100mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约75mg/kg/天,或约0.001mg/kg/天-约100mg/kg/天。在进一步的实施例中,蛋白质以一定给药剂量用于人类或动物以治疗疾病,浓度至少为0.001mg、0.005mg、0.001mg、0.05mg、0.01mg、0.5mg、0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、v92mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、329mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg,或更多。
在一个实施例中,蛋白质可以是延长的半衰期形式。延长的半衰期形式可以如下制备:将水溶性聚合物通过稳定的或可释放的连接连接至蛋白质。在一个实施例中,延长的半寿期的形式是融合蛋白质,截短蛋白质、具有修饰的碳水化合物的蛋白质、其中氨基酸已被替换的蛋白质,或其它非天然蛋白质。在一实施例中,水溶性聚合物是但不限于选自由以下组成的组:碳水化合物、藻多糖、出芽短梗孢糖、壳聚糖、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、淀粉、右旋糖酐、羧甲基-右旋糖酐、聚环氧烷(PAO)、聚亚烷基二醇(PAG)、聚丙烯醇(PPG)、聚唑啉、聚丙烯酰吗啉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、分支PEG、聚PEG.RTM、聚唾液酸(PSA)、淀粉、羟烷基淀粉(HAS)、羟乙基淀粉(HES)、聚羧酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚唑啉、聚乙烯-共-马来酸酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酸酐、聚(1-羟甲基乙烯基羟甲基甲醛)(PHF)、2-甲基丙烯酰氧基-2'-乙基三甲基磷酸铵(MPC);在一个实施例中,与天然未修饰的蛋白质相比,蛋白质-水溶性聚合物的共轭物具有的生物活性至少为50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140或150百分比(%)的生物活性。在另一个实施例中,水溶性聚合物是约1,000kD-约150,000kD、约2,000kD-约125,000kD、约3,000kD-约100,000kD、约4,000kD-约100,000kD、约5,000kD-约100,000kD、约10,000kD-约100,000kD、约15,000kD-约100,000kD、约20,000kD-约100,000kD、约25,000kD-约100,000kD、约30,000kD-约100,000kD、约35,000kD-约100,000kD、约40,000kD-约100,000kD、约50,000kD-约1000,000kD。在实施例中,水溶性聚合物是至少250kD、500kD、750kD、1000kD、1,250kD、1500kD、1,750kD、2,000kD、2,500kD、3,000kD、3,500kD、4,000kD、4,500kD、5,000kD、5,500kD、6,000kD、6,500kD、7,000kD、7,500kD、8,000kD、8,500kD、9,000kD、9500kD、10,000kD、11,000kD、12,000kD、13,000kD、14,000kD、15,000kD、16,000kD、17,000kD、18,000kD、19,000kD、20,000kD、25,000kD、30,000kD、35,000kD、40,000kD、45,000kD、50,000kD、60,000kD、70,000kD、80,000kD、90,000kD、100,00kD、110,000kD、120,000kD、130,000kD、140,000kD、150,000kD,或它们的任意组合。
在一个实施例中,粘度以厘泊(cP)测量。在一个实施例中,粘度是以毫帕秒(mpas)测量。在一个实施例中,以mpas测量的溶液的粘度小于250mpas,100mpas,150mpas,200mpas,70mpas,80mpas,90mpas,40mpas,50mpas,60mpas,30mpas,25mpas,22mpas,23mpas,24mpas,21mpas,20mpas,17mpas,18mpas,19mpas,16mpas,15mpas,12mpas,13mpas,14mpas,11mpas,10mpas,9mpas,8mpas,7mpas,6mpas,5mpas,4mpas,3mpas,2mpas或1mpas。在一个实施例中,以cP测量的溶液的粘度小于250cP、200cP、150cP、100cP、90cP、80cP、70cP、60cP、50cP、40cP、30cP、25cP、24cP、23cP、22cP、21cP、20cP、19cP、18cP、17cP、16cP、15mcP、14cP、13cP、12cP、11cP、10cP、9cP、8cP、7cP、6cP、5cP、4cP、3cP、2cP或1cP。
在一个实施方式中,药物制剂由具有活性生物制剂和在其中将活性生物制剂溶解的可溶性制剂。在一些实施例中,可溶性制剂是本文所述的制剂,还包括,但不限于,一种或多种赋形剂,如缓冲剂、渗透压调节剂、膨胀剂、金属离子、螯合剂、表面活性剂、稳定剂、聚合物、粘性降低剂、盐、糖等。如本文所用的术语“赋形剂”是指,但不限于,惰性的物质,其通常用作药物的稀释剂、载体、防腐剂、粘合剂,或稳定剂,包括但并不限于,蛋白(例如,血清蛋白等)、脂肪酸和磷脂(例如,烷基磺酸酯、辛酸盐等)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯、泊罗沙姆、非离子型表面活性剂等)、糖类(例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖等)和多元醇(例如甘露醇、山梨醇等)。也参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(作者Joseph P.Remington,第18版,Mack出版公司,宾夕法尼亚州,伊斯顿)和Handbook of Pharmaceutical Excipients(作者Raymond C.Rowe,第五版,APh出版物,华盛顿特区),以上在此整体引用。这些赋形剂可赋予制剂有益的物理特性,如增加蛋白质稳定性、增加蛋白质溶解度和减小粘性。
在一个实施例中,本发明的药物组合物,包括但不限于治疗性化合物,可以包括一种或多种碳水化合物,如,糖;衍生化的糖,如糖醇、醛糖酸、酯化的糖,和/或糖聚合物。具体的碳水化合物赋形剂包括,例如,但不局限于:单糖,诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖等;二糖,例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等;多糖,如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等;以及醛醇,如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等。
在一个实施例中,本发明的药物组合物,包括,但不限于,治疗化合物,是基于马铃薯和玉米的淀粉,如钠淀粉乙醇酸盐和可直接压缩的变性淀粉。在一个实施例中,糖浆类和酏剂可以配制,但不限于,甜味剂,例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。在另外的实施例中,这种制剂还可以包含但不限于缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
在一个实施例中,液体混悬剂可以如下配制,但不限于,通过本文公开将治疗化合物悬浮,与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合。在一个实施例中,上述赋形剂是悬浮剂,例如,但不局限于,梭甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、果胶、聚烯吡酮、聚乙烯醇、天然树胶、琼脂、黄耆胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂,例如,卵磷脂,或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物,例如,但不限于,聚氧乙烯硬脂酸酯,或乙烯氧化物与长链脂肪醇的缩合产物,例如但不限于,十七乙烯氧基鲸蜡醇,或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸的部分酯类的缩合产物,例如,但不限于,聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
经批准用于美国食品和药品管理的目的的特别的赋形剂可以在食品与药物管理局(FDA)的非活性成份数据库找到。许多有用的赋形剂是本领域熟知的,可以参见,例如,Banga,A.K.,Therapeutic Peptides and Proteins,Formulation,Processing andDelivery Systems,(2006年第2版,CRC出版社),第4章,4.4节,Pharmaceuticalexcipients in formulations(在104—116页)。任何一种或多种任何其它赋形剂或其它可被包括在如本文所述的任何制剂中。相似地,在一个实施例中,至少一种赋形剂可将不止一个功能赋予制剂。或者,在另一实施例中,两种或多种赋形剂可包括在制剂中以执行一种以上的上述或其他功能。例如,赋形剂可以,但不限于,作为一个成分包含在制剂中以改变、调整或优化该制剂的渗透度,从而用作渗透压调节剂。
鉴于这里给出的教导和指导,本领域技术人员会了解到,本文所述的制剂同样适用于许多类型的生物药品,包括这些示例,以及其它本领域已知的。鉴于这里给出的教导和指导,本领域技术人员也会了解到,例如,做出一种或多种赋形剂、表面活性剂和/或任选的组分的类型或和/或数量的选择可基于与配置的生物制药的化学和功能兼容性和/或施用形式以及其他本领域熟知的化学、功能性、生理和/或医药因素。例如,当与多肽生物制剂一起使用时,非还原性糖相比还原性糖,表现出良好的赋形剂的特性。相应地,参照多肽的生物制剂,在此进一步举例说明示例性制剂。然而,应用于多肽生物制剂的适用性、化学和物理特性、考虑因素和方法的范围可以类似地应用于除多肽生物制剂以外的其他生物制剂。
在各种实施例中,制剂可以包括,但不限于,制剂中的生物活性剂组合(例如文中所述的蛋白质、抗体等)。例如,本文所述的制剂可以包括用于治疗一种或多种病情,包括但不限于,病症的单一生物活性剂。在一个实施例中,这里描述的制剂还可以包括,但不限于,用于治疗一种或多种病情的两个或更多个不同的生物活性剂。在一个制剂中使用多个生物活性剂可以针对,例如,相同或不同的适应症。同样地,在另一个实施例中,多重生物活性剂可用于一个制剂用于治疗,例如,病理状态以及由主要治疗导致的一个或多个副作用。在进一步的实施例中,多重生物活性剂也可以包括在,但不限于,文中所述的制剂中来实现不同医用目的,包括,例如,病理状态的发展的同时治疗与监测。在另一个实施例中,多重、并发疗法例如在此例举的以及其它本领域熟知的组合特别对于病人的配合度有用,因为单一制剂对一些或所有建议治疗方法和/或诊断足够。本领域的技术人员将了解那些可以混合用于广泛的组合疗法的生物制剂。同样,在各种实施例中,制剂可以同小分子药物和一个或多个生物活性剂以及一个或多个小分子药物的组合物一起使用。因此,在各种实施例中提供一种包含一种、两种、三种、四种、五种或六种或更多不同生物活性剂的制剂,也提供一个或多个生物活性及与一个或多个小分子药物结合的制剂。
在各种实施例中,制剂可以包括,但不限于,一种或多种本领域已知的防腐剂和/或添加剂。同样,制剂可以进一步配制成,但不限于,任何各种已知的传递制剂。例如,在一个实施例中,制剂包括,但不限于,表面活性剂、辅助剂、可生物降解聚合物、水凝胶等。任选的各组分,其化学和功能性特征在本领域中已知。同样,在本领域已知的是服用后促进加速、持续或延迟释放生物活性剂的制剂。该制剂可被制成包含本领域中已知的这些或其他的制剂成分。
一旦制剂按本文所述制备,该制剂包含的一个或多个生物活性剂可使用本领域已知的方法评估。在本文实例中列举了几个方法,包括尺寸排阻色谱法、粒子计数法和阳离子交换层析色谱法。其他的方法可包括任何各种功能性测定,其包括例如结合活性,可在两种或两种以上不同的时间点评估其他生物化学活性和/或生理学活性来确定本文所述制剂中生物活性剂的稳定性。制剂一般可以根据制药标准以及使用药用级试剂制备。同样,制剂可以通过在无菌加工环境或无菌的后续准备中使用无菌试剂来制备。无菌注射溶液可通过使用本领域已知的操作步骤制备包括,例如通过合并谷氨酸缓冲液或赋形剂中所需量的一个或多个生物活性剂与本文所述的制剂成分组合物,接着进行灭菌微量过滤处理。在各种实施例中,用于制备无菌注射溶液的无菌粉末可包括,例如,真空干燥和冷冻干燥(冻干)。这种干燥方法将产出一个或多个生物活性剂的粉末,以及先前无菌溶液中任何附加的所需成分。
在一个实施例中,更具有代表性的赋形剂包括,但不限于,无机盐或缓冲液,例如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠,及其组合物。在一个实施例中,任何制剂的安全性和有效性都可以通过动物模型系统评估,预测对人的目标病状的功效。或者,在另一个实施例中,用于降低或抑制症状的制剂的能力可被评估,例如,通过检查体外功能或制剂的活性来表明体内治疗剂的活性。
在一个实施例中,适合于鼻内给药的制剂,其中载体是固体,包括,但不限于,具有颗粒大小的粗粉,例如,但不限于,在约20至约500μm的范围内。在另一实施例中,颗粒的尺寸为,但不限于,至少10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、210μm、220μm、230μm、240μm、250μm、260μm、270μm、280μm、290μm、300μm、310μm、320μm、330μm、340μm、350μm,360μm、370μm、380、390μm、400μm、410μm、420μm、430、440μm、450μm、460、470μm,480,490μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm。在另一个实施例中,这种制剂通常通过以下方式给药,但不限于,通过鼻腔通道快速吸入,例如,但不限于,来自在靠近鼻腔处保持的粉剂容器。在另一个实施例中,这种制剂通常通过以下方式给药,但不限于,通过口腔快速吸入,例如,但不限于,来自在靠近口腔处保持的粉剂容器。在一个实施例中,用于鼻内给药的制剂可以,但不限于,以液体的形式,例如,喷鼻剂或滴鼻剂。
在一个实施例中,可气雾化吸入的制剂可以是,但不限于,干粉形式(例如,适合通过干粉吸入器施用),或者,可替换地,可以是液体形式,例如,以喷雾剂的形式使用。在一个实施例中,输送雾化溶液的喷雾剂包括,但不限于,AERx.TM.(Aradigm),Ultravent.RTM.(Mallinkrodt),和AcornII.RTM.(Marquest医用产品)。在一个实施例中,本发明的组合物还可以,但不限于,通过压力计量剂量吸入器(MDI)来输送,例如,Ventolin.RTM.计量剂量吸入器,在药用惰性液体推进剂中含有如本文所述的药物组合物的溶液或混悬液,例如,但不限于,含氯氟烃或碳氟化合物。
在一个实施例中,适用于肠胃外给药的制剂包括,但不限于,用于注射液的水性和非水性等张无菌溶液,以及水性和非水性无菌悬浮液。在一个实施例中,本发明的肠胃外制剂可任选地包含,但不限于,在单位剂量或多剂量密封容器中,例如,但不限于,安瓿和小瓶,并且可以在冻结-干燥(冻干)条件下储存,仅需在使用前加入无菌液载体,例如,注射用水。在一个实施例中,可以通过以下制备临时注射溶液和悬浮液,但不限于,前面介绍的那些由无菌粉末、颗粒、胶囊、凝胶片、囊片和片剂的类型。
因此,组合物可以以单剂量,或者作为两种或两种以上剂量(可以或不含有相同量的理想的分子)施用一段时间,或者通过持续装置或导管连续输注。适当剂量的进一步的改进是本领域的普通技术人员常规工作,而且在其日常工作的范围内。适当的剂量可以通过利用经适当测定的剂量反应数据来确定。在各种实施例中,在本文所述的制剂中的生理活性剂可以,但不限于,在较长的时间内给予患者,如慢性疾病的长期施用。所述组合物可以是,但不限于固体、半固体或气溶胶,治疗性化合物被配制为片剂、凝胶锭、锭剂、口服溶解条、胶囊剂、糖浆剂、口服悬浮液、乳浊液、颗粒、喷洒或微丸剂。
在一个实施例中,药物传递平台包括持续释放药物传递平台和延长释放药物传递平台。在一个实施例中,术语“持续释放”是指本文公开的一种或多种治疗性化合物约7天以上的释放。在一个实施例中,术语“延长释放”是指本文公开的一种或多种治疗化合物在7天内的释放。在一个实施例中,持续释放药物传递平台释放具有持续的零级释放动力的治疗本文公开的一种或多种化合物,其时间段为,但不限于,给药后约3天、给药后约7天、给药后约10天、给药后约15天、给药后约20天、给药后约25天、给药后约30天、给药后约45天、给药后约60天、给药后约75天、或者给药后约90天。在另一个实施例中,持续释放药物传递平台在一段时间内释放本文公开的具有持续的零级释放动力治疗化合物,但不限于,给药后至少3天、给药后至少7天、给药后至少10天、给药后至少15天、给药后至少20天、给药后至少25天、给药后至少30天、给药后至少45天、给药后至少60天、给药后至少75天、给药后至少90天。
在一个实施例中,用于口服、直肠、阴道、肠胃外、肺部、舌下和/或鼻内传递的制剂,片剂可通过压缩或模塑,任选与一种或多种辅助成分或添加剂制备。在一个实施例中,压缩片剂可以通过以下制备,例如,在适当的压片机器中压缩,在自由流动的剂型中的活性成分,如粉末或颗粒可选地与粘合剂(例如,但不限于聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,但不限于,羧基乙酸淀粉钠、交联聚维酮,交联羧甲基维素钠)和/或表面活性剂或分散剂任意混合。
在一个实施例中,制备模制片剂是通过,例如,但不限于,在适当的压片机器中成型,用惰性液体缓释剂湿润粉状化合物的混合物。在一实施例中,片剂可任选被包衣或刻痕,并且可配制成便于提供活性成分的缓释或控释,使用,例如,但不限于,不同比例的羟丙基甲基纤维素,以提供理想的释放模式。在一个实施例中,片剂可以任选具有包衣,但不限于,诸如薄膜、糖衣、或肠溶衣使其在肠道内部分而非在胃中释放。在一个实施例中,制作片剂和胶囊的工艺、设备及其付费制造商在本领域中是熟知的。
在一个实施例中,胶囊制剂可采用,但不限于,硬或软胶囊,包括,但不限于,明胶胶囊或素食胶囊,例如那些由羟丙基甲基纤维素(HMPC)制成的。在一个实施例中,一种类型的胶囊是明胶胶囊。在一个实施例中,胶囊可使用胶囊填充机填充,例如,但不限于,那些由商业供应商如Miranda International提供的,或采用已在工业中熟知的胶囊制造技术,正如Pharmaceutical Capules,2.sup.nd Ed.,F.Podczeck and B.Jones,2004中提到的内容。在一个实施例中,制备胶囊制剂可以,但不限于,使用付费制造中心诸如坐落于普渡研究园区的Chao工业制药与合约制造中心。
本说明书所描述的制剂还可以包括一种以上对治疗特殊适应症理想的治疗性蛋白质,优选具有不会对其他蛋白质产生不利影响的互补活性的那些。用于体内给药的制剂可以是无菌的。这可通过以下实现,例如,但不限于,在所述制剂的制备之前或之后,通过用无菌过滤膜过滤,或本领域已知的其他方法,但不限于,巴氏灭菌法。
用于施用的包装和器械的可取决于各种因素,例如,但不限于,施用原料的量,储藏条件,熟练的医疗从业人员是否愿意管理,或病人的自我服从,用量规定,地缘环境(例如,暴露于极端温度条件的发展中国家),以及其他的实际考量。
推注装置包括笔式注射器、自动注射器、安全注射器、注射泵、冷浸剂、玻璃预充式注射器、塑料预填充注射器和无针注射器,注射器可以预先填充液体,或者可以是双腔的,例如,用于冻干材料。此用途的注射器的一个示例是德国拉芬斯堡Vetter GmbH公司生产的Lyo-JectTM。另一个例子是美国加州卡马利略的LyoTip公司的旨在方便施用冻干试剂的预充式注射器LyoTip。注射给药视情况可用于,但不限于,静脉内、肌内、腹腔内,或皮下。通过非注射途径给药视情况可以是,但不限于,鼻、口、眼、皮肤或肺部。
在某些实施例中,试剂盒可包括,但不限于,本文所述的一种或多种单一或多腔注射器(例如,液体注射器或溶解注射器)用于一种或多种制剂的施用。在各种实施例中,所述试剂盒可包括用于肠胃外、皮下、肌内或静脉内给药的制剂成分,其密封于部分真空的药瓶中,以备用于注射器并施用于给药对象。就这一点而言,所述组合物可以在药瓶中,部分真空状态下进行处理。在所有这些实施例和其它实施例中,所述试剂盒可以依照前述包含一个或多个小瓶,其中每个小瓶包含用于向施用对象给药的单一单位剂量。
所述试剂盒包括在其中处理的冻干物,重构后经过同样的方法提供组合物。在各种实施例中,试剂盒可以含有用于使冻干制剂重构的冻干制剂和无菌稀释液。
成像组件可任意包括,以及包装也可以包括用于使用所述制剂的书面或通过网络可访问的说明书。一种容器可包括,例如,药瓶、瓶子、注射器、预充式注射器或本领域中熟知的多种格式中的任何一种用于多剂量器包装。
本文中还描述了用于治疗需要治疗的对象,包括给该对象施用有效剂量的本文所述的制剂。所述制剂的有效治疗量或剂量依据所述对象所患疾病和病情,以及实际临床条件。
在一个实施例中,“药用成分”意在包括,但不限于,在适用于体内、体外或体内间接诊断与治疗用途的无菌成分中带惰性或活性载体的活性剂组合。
在一个实施例中,“有效剂量”是指,但不限于,规定成分的量并足够得到理想的化学组合物或理想的生物学和/或治疗结果。在一个实施例中,其结果可以是理想的pH或化学或生物特性,例如,制剂的稳定性。在其他实施例中,所述理想的结果是体征、症状或病因的减轻,或任何其他的理想的生物系统的改变。当理想的结果是一个治疗应答时,所述有效量将会,但不限于,根据所述特定的治疗或缓解的疾病或症状,所述被治疗者的年龄、性别、体重、制剂的所述剂量规则、所述病情的严重性、所述施用方式等变化,所有这些本领域的任一技术人员都可以很容易地确定。
在一个实施例中,接受诊断或治疗的“个体”是,但不限于,原核或真核细胞、组织培养、组织或动物,例如,哺乳动物,包括人。接受诊断或治疗的非人类动物个体包括,但不限于,例如,猿猴、犬、鼠类、兔类,比如,家兔、牲畜、竞技动物和宠物。
在一个实施例中,如本文所用的,术语“医治”、“疗法”等在此使用,但不限于,指获得理想的药理学和/或生理效果。所述效果可以是关于完全或部分预防疾病或体症或其症状的预防性,和/或可为关于改善所述病症或感染的症状的治疗性,或部分或完全治愈紊乱和/或由于该紊乱导致的不利影响。在一个实施例中,所述制剂含有一种抗体,但不限于,将预防或缓解或减轻治疗对象所述病症的症状或病症。
在一个实施例中,如本文所述的制剂可以通过任何适合的途径给药,特别是通过肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药。还应了解到,优选的途径将随接受者的身体状况和年龄,以及被治疗的病症而变化。确定最有效途径和给药剂量的方法是本领域的技术人员所知的以及将根据,但不限于,用于治疗的组合物、所述治疗的目的,以及被治疗的对象而变化。可以进行单次或多次给药,但不限于,由治疗医师选择的剂量水平和模式。适当剂量的制剂以及所述药剂的给药方法在本领域中已知。
在此描述的所述制剂可以在药剂的制造中使用,以及按照常规步骤通过给药用于人类和其它动物的治疗。
同样本文还提供了用于通过使用氨基酸组合物来开发合适的蛋白质制剂的组合方法。这些方法可有效地开发高浓度、低粘度、稳定的液体蛋白质制剂,特别是药物蛋白质制剂。
所述用于开发的制剂的通用方法将在下文讨论。所述过程可以分成三部分:预制剂表征、高通量筛选和长期稳定性确定。
预制剂表征研究通常被设计用来理解所述方剂在药理学上显著的物理化学性质,例如,暴露于一般压力时的稳定性,用于降解产物的开发试验和稳定性的其它测量,测定冻干或液体制剂是否可以更好地用于初期临床研究、以及开发最后的研究方案。预制剂表征通常涉及物理化学表征、稳定性试验开发以及压力的研究以便识别制剂和稳定性问题并促进优化研究。
高通量筛选通常用来测试大量可能的制剂以确定有限数目的待开发的选择物。大多数的蛋白质降解反应用以评估稳定性,例如,聚集或沉淀,可以通过提高温度来加速。类似地,粘度可通过几种方法进行评估,但不限于,通过注射器推注蛋白质溶液,例如,但不限于,30号注射头,在相对恒定的柱塞压力下。但重要的是,所述培养温度保持在低于相应蛋白质的热变性温度以便于确定具有完整的二级结构的蛋白质的聚集。可以基于在预制剂表征中观察到的关键问题开发一种高通量筛选方案。强制降解可用于使相关降解途径畅通。有效的稳定剂或其组合,例如,氨基酸,通过高通量筛选方法确定。
少数有前景的制剂可能被选择以及测试长期稳定性。例如,用所选稳定剂配制的样品可以在适当的容器/封闭系统中制备,在适当的储藏条件下培养或暴露其它相关的压力,并且其特征在于在可持续数年的适当时间点。各种分析方法可用于在储藏期间和/或其他相关压力下评估蛋白质的完整性。强制降解研究下有效的所述稳定剂应该能有效地稳定所述蛋白质在现实生活中的处理、储藏和运输条件。
本文描述方法有益于实施任何一个或所有三个阶段的开发过程,但是,特别适用于系统地筛选出那些含氨基酸的制剂的组合氨基酸空间,以便最可能地提供理想的制剂特性和长期稳定性。
一个实施例提供了用于开发具有理想特性的蛋白质制剂方法,例如高蛋白质浓度、稳定性、强化的溶解性、改善的回收率、降低免疫原性的较少聚集、最小的蛋白微粒、低粘度和高可注射性等。
在一个实施例中,就这一点,测试组合物由带个体氨基酸的蛋白质配制成,且测定所述组合物的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个组合物用于进一步的开发。
可选择地,具有最佳性能的氨基酸和其他氨基酸的成对组合物与蛋白质配制,并测试溶解度、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个双氨基酸组合物用于进一步的开发。
可选择地,每个所选的成对组合物与蛋白质和第三种氨基酸配制,形成每对一组三种氨基酸的制剂。测试这些制剂的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个含有三种氨基酸的组合物用于进一步的开发。
可选择地,每个所选的含有三种含氨基酸的组合物与蛋白质和一个或多个第四种氨基酸配制,形成每组含有四个氨基酸的制剂。测试这些制剂的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个含有四种氨基酸的组合物用于进一步的开发。
可选择地,每个所选的含有四种含氨基酸的组合物与蛋白质和一个或多个第五种氨基酸配制,形成每组含有五种氨基酸的制剂。测试这些制剂的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个含有五种氨基酸的组合物用于进一步的开发。
可选择地,每个所选的含有五种含氨基酸的组合物与蛋白质和一个或多个第六种氨基酸配制,形成每组含有六种氨基酸的制剂。测试这些制剂的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个含有六种氨基酸的组合物用于进一步的开发。
可选择地,每个所选的含有六种含氨基酸的组合物与蛋白质和一个或多个第七种氨基酸配制,形成每组含有七种氨基酸的制剂。测试这些制剂的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个含有七种氨基酸的组合物用于进一步的开发。
可选择地,每个所选的含有七种含氨基酸的组合物与蛋白质和一个或多个第八种氨基酸配制,形成每组含有八种氨基酸的制剂。测试这些制剂的溶解性、稳定性和/或粘度。选出最具理想特性的一个或多个含有八种氨基酸的组合物用于进一步的开发。
另外,可通过增加氨基酸、氨基酸衍生物和其它物质重复所述过程。
在一个实施例中,可通过本领域技术人员已知的方法测定粘度,包括:采用各种类型的粘度计和流变计。在另一个实施例中,粘度计是U-型管粘度计、下降活塞粘度计、旋转粘度计或气泡粘度计。在一个实施例中,该流变仪为Rheotans、CaBer、Acoustfics、FallingPlate、Capillary/Contraction Flow、FiSER或Sentmanat。在另一实施例中,粘度是用Zahn杯测量的,其流出时间是由福特粘度杯确定的。
所述工艺如下面的实施例所示,例1中最多有7个氨基酸。
根据这里描述的实施例,所述组合物具有理想的性质,例如理想的溶解度、粘度、可注射性和稳定性。根据本文描述的实施例中的冻干物同样具有理想的性质,例如理想的稳定性和重构性。
溶解度,如组合物中蛋白质的溶解度,可以通过任何已知的各种方法测定。例如,将蛋白质溶液通过超滤浓缩到理想的浓度或以上。通过确定澄清的上清液中蛋白质的浓度确定其溶解度。超过溶解度的蛋白质将沉淀或形成凝胶。
组合物的粘度可以通过任何已知的各种方法测量,例如粘度测定法、强度拉伸试验机、注射能力和可注射性的测量。
组合物及其蛋白质的稳定性可通过任何已知的各种方法测量,例如,目测,在600-700nm下浊度测量、光散射、颗粒计数、电泳、层析法,如分子排阻、离子交换、疏水相互作用和/或反相,结构分析如圆二色谱、傅里叶变换红外光谱、荧光、差示扫描热法和/或紫外可见吸收光谱和生物活性测定。不稳定性可以通过任何可溶性聚集物,沉淀物(不溶性聚集物)、凝胶、酸碱度的变化、活性的损失表示。聚集可通过尺寸排阻高效液相色谱法、动态光散射测量、超高速离心分析机,以及通过电泳测定。与压力相关的稳定性研究包括在温度升高的环境中储藏、搅拌、冻结-解冻、曝光等。
实验实例
本文描述的所述组合物和方法通过参考下列实例将进一步理解,其仅仅是为了例证。在此描述的所述组合物和方法不局限于示例实施例的范围,其仅仅是意在单方面的示例说明。功能上等效的任何方法都在所述发明的范围内。对于除了那些本文所明确描述的以外的本文描述的所述组合物和方法的各种修饰,本领域技术人员将从前面的描述和附图中显而易见。这些修饰也在本发明的范围内。
实施例1:英夫利昔单抗制剂
英夫利昔单抗是一种嵌合型单克隆抗体对人类肿瘤坏死因子-α(TNFα)具有特异性。英夫利昔单抗包括人恒定区和小鼠可变区。
英利昔单抗以一种用于静脉输注的无菌、白色、冻干的粉末配制于一次性药瓶中。每瓶含有蛋白质100mg、蔗糖500mg、聚山梨醇酯800.5mg、磷酸二氢钠一水合物2.2mg和6.1mg磷酸氢二钠二水合物(无防腐剂),在使用前用10ml无菌水USP重建。所述重建溶液的pH为约7.2。抗体的最终浓度仅为10mg/ml。
尝试以较高浓度组成蛋白质,例如100mg/ml,没有产生令人满意的结果。英利昔单抗在这些较高浓度的蛋白质中稳定性较差,粘度高,使其不适合于皮下给药。
已开发出包含一种或多种氨基酸的稳定的、高浓度制剂。每个制剂的溶解性和稳定性通过将所述制剂在50℃下培养几日测定,所述温度低于所述抗体的热解折叠温度。
观察到L-丝氨酸和L-甘氨酸分别在约2.5%(w/v),稳定的英利昔单抗导致析出的沉淀远远少于不含氨基酸和含有其他氨基酸的对照(图1)。
含一个以上氨基酸的制剂也已得到测试。为此,在不含氨基酸,单独含有S、G或T(12.5mg/ml),或含有S、G或T(12.5mg/ml)与其他氨基酸(例如,A、L、F、M、V、P、I、R、K、Y、Q、E、D、N、H、或W)结合的制剂中测定蛋白质的稳定性。在50℃下培养每个制剂,并通过630nm下的浊度来测定稳定性。
本研究在50℃下33小时后的结果如图2所示。在浓度为12.5mg/ml(w/v)下,观察到相比无氨基酸的对照,单个氨基酸S、G或T的稳定化作用小。在每个氨基酸测试浓度下,几个组合物,包括含R的组合物,与其对照相比不稳定;另一方面,相对其对照而言,多种组合物可使蛋白质稳定。
单独含有S、T或G的组合物,S、T和G在所有成对组合和包含三种氨基酸的组合物一起(在所有情况下12.5mg/ml)如图3所示。30分钟后,所有这样的组合并非单独含单个氨基酸在50℃下通过630nm下的浊度测量稳定性有所提高。如图所示由三种氨基酸提供的组合物显示出最好的结果。
含有S和A(各10.5mg/ml)与17个其他的天然氨基酸(共20个,除了C)的每个结合的的制剂所得结果如图4所示。通过630nm下的浊度测定稳定性。31分钟后,50℃下的浊度如图所示。本实验最好的结果获自于用S和A结合G、L、M或F的组合物。所述研究中使用用于筛选目的英夫利昔单抗的浓度是50mg/ml
含有不同比例的S、A和G的制剂的结果如图5所示。稳定性通过23小时后,50℃下测定630nm下测量的浊度。所有组合物远远高于所述不含任何氨基酸的对照,或者如图2-3所示含有两种氨基酸的组合物。
含有S、A和G(分别为35、12.5、30mg/ml)的制剂结合所有其他的天然氨基酸的稳定性之后确定。通过630nm下浊度测定稳定性。部分89分钟后得到的结果如图6所示。除含有四种氨基酸的制剂以外的所有制剂比含有S、A和G的对照更稳定。含有所有的S、A和G连同T的制剂都明显比仅含有S、A和G的组合物更稳定。
含有S、A和G(分别为35、12.5、30mg/ml)的制剂通过与12.5mg/ml的T自身组合,并与除R和C以外的其他天然氨基酸的每一个组合,其稳定性之后被确定。通过测定630nm下的浊度,50℃下培养75分钟后测量稳定性。结果如图7所示。通常,所述制剂含有四种或五种氨基酸的组合相比S,A和G的组合物显示出更好的结果。含有五中氨基酸的制剂,S、A和G与12.5mg/ml的V和T,大体上更稳定,并在这组中显示出最好的结果。
含有S、A、G、V和T(35、12.5、30mg/ml,分别为12.5和12.5mg/ml)的制剂的稳定性与几对其他的氨基酸(7.5mg/ml N+12.5mg/ml P、2mg/ml D+12.5mg/ml P、5mg/ml Q+12.5mg/ml P、10mg/ml I+12.5mg/ml P、7.5mg/ml N+5mg/ml Q、10mg/ml I+5mg/ml Q、2mg/ml D+5mg/ml Q、7.5mg/ml N+10mg/ml I、2mg/ml D+10mg/ml I、或7.5mg/ml N+2mg/ml D)之后被确定。通过测定630nm下的浊度,120℃下培养50分钟后测量稳定性。结果如图8所示。通常含有七种氨基酸的制剂比含有0,3或5种氨基酸的制剂显现出更好的结果。
通过结合的氨基酸而达到的稳定化作用,对其浓缩和随后的储藏期间(表1)同样有效。不含氨基酸的制剂,浓缩期间聚集的量在25℃下增至1.9%,三周后增至3.6%,虽然聚集程度在不含氨基酸的制剂中不会明显改变。
由于粘度下降(表2-3),所述氨基酸内含物以及适当的调节pH可改善英夫利昔单抗在较高浓度下的可注射性。令人惊讶的是,对降低聚集有效的氨基酸,不同于需要降低粘度的氨基酸。在pH7.2下将精氨酸加入S,A,G,V和T(35、12.5、30mg/ml,分别为12.5和12.5mg/ml)
会降低注射时间(表2)。精氨酸使pH5时的注射时间升高,而脯氨酸和谷氨酰胺在酸性pH中注射时间降低。
这些结果证明氨基酸的组合适合用于提高蛋白质制剂有关稳定性以及可注射性的商业可行性。
实例2:曲妥珠单抗制剂
曲妥珠单抗干扰HER2/neu受体的单克隆抗体,目前用于治疗转移性乳腺癌。目前引入含有在pH6下抗体浓度约为21mg/ml的海藻糖、L-组氨酸和聚山梨醇20作为冻干制剂。
当浓缩时,该抗体由于快速聚集且由于粘度提高而难以注射而显现出稳定性差。
氨基酸,特别是精氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、谷氨酸和丝氨酸,都能有效地通过降低聚集趋势提高曲妥珠单抗的稳定性(见表4)。在较高的浓度下,L-甘氨酸也显示出了良好的稳定性(图29)。
许多的氨基酸,包括组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、丝氨酸、天冬酰胺或异亮氨酸,都能有效地降低曲妥珠单抗的粘度以易于注射(表5)。
因此,这些氨基酸有益于克服较高浓度曲妥珠单抗的稳定性和粘度问题。
实施例3:利妥昔单抗制剂
利妥昔单抗是基因工程鼠/人单克隆IgG1κ抗体,用于治疗多种适应症,包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病以及类风湿性关节炎。本产品在商业上以一种包含聚山梨醇酯80、柠檬酸钠二水合物、氯化钠,以及由浓度为10mg/ml,pH6.5下通过静脉内输注的抗体而展现的液体制剂
几种氨基酸证明,在55℃下储藏4天可使抗体稳定防止沉淀(表6)。这样的氨基酸包括精氨酸、组氨酸、蛋氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸(表6)。
实施例4:西妥昔单抗制剂
西妥昔单抗是嵌合单克隆抗体,对表皮生长因子受体(EGFR)特异性的抑制剂,通过静脉内冷浸剂给药用于治疗转移性大肠癌和头颈癌。
西妥昔单抗是一种包含用于注射的2mg抗体、8.48mg氯化钠、1.88mg磷酸钠二代七水合物、0.41mg磷酸二氢钠一水和水,每毫升制剂含有USP,配制于一次性无菌药瓶中的无菌液体制剂。所述重建的溶液pH约为7.0-7.4。本产品在较高浓度下不稳定,例如,可视、白色、非晶体的西妥昔单抗微粒组合物,因此,皮下给药不适用于本制剂。
已经开发出在较高的浓度下不产生不溶性微粒的含氨基酸制剂。所述制剂由一或两种氨基酸配制而成。每个制剂的溶解性和稳定性通过在58℃,低于抗体的热折叠温度,暴露所述制剂数日而被快速确定。所述蛋白质的稳定性在不含氨基酸、含有单独的I、K、M、P、S或R(2.5%w/v),或结合列表中的另一种氨基酸的制剂而被确定。每个制剂在58℃下培养并在655nm下通过浊度测定稳定性。
48小时后58℃下的结果如图9所示。在含有每个I、M、P或S的氨基酸的制剂中观察出较小的稳定化作用,而K和R与对照相比显示出了良好的稳定化作用。在每个氨基酸的测试浓度中,含有R和K的所有组合物与单个氨基酸或对照相比稳定。
实施例5:贝伐单抗制剂
贝伐单抗是重组人源化单克隆IgG1抗体,其结合并抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性。贝伐单抗通过静脉输注给药用于治疗转移性大肠癌以及肺和胸癌。
贝伐单抗是一种包含用于注射的25mg抗体、60mg的α,α-海藻糖,5.8mg磷酸钠(一元,一水合物)、1.2mg磷酸钠(二元,二水合物),0.4mg聚山梨醇酯20和水,以及制剂中每毫升含有USP,配制于一次性无菌药瓶中的无菌液体制剂。所述重建的溶液的pH约为6.2。在较高浓度中本产品不稳定,因此,皮下给药不适用于本制剂。
在较高的浓度下不产生不溶性微粒含有一种或多种氨基酸的制剂已被开发。每个制剂的溶解性和稳定性通过在58℃下,低于抗体的热折叠温度,暴露所述制剂数小时而被快速确定。所述蛋白质的稳定性在不含氨基酸、含有单独的A、G、M、N、S或T(依次为25mg/ml、25mg/ml、15mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、或25mg/ml),或结合列表中的另一个氨基酸的制剂而被确定。每个制剂在60℃下培养并在630nm下通过浊度测定稳定性。
6小时后60℃下的结果见图10-15。所有单个氨基酸A、N、G、M、S和T(分别为25mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、15mg/ml、25mg/ml或25mg/ml)与不含氨基酸的对照相比具有良好的稳定化作用。在每个浓度进一步降低的氨基酸中,即分别为12.5mg/ml、7.5mg/ml、12.5mg/ml、7.5mg/ml、12.5mg/ml或12.5mg/ml,仅N、S或T达到稳定化效果,A、G或M不能使抗体稳定(图11)。但所有包含具有两种氨基酸的组合物的制剂与含有一种氨基酸的制剂或其对照相比,具有更好的稳定化作用(图11)。图12-15所示为两种和三种氨基酸组合物的对比。在A、N、G、M、S或T浓度依次为8.3mg/ml,5mg/ml,8.3mg/ml、5mg/ml,8.3mg/ml或8.3mg/ml时,任何一个含有三种氨基酸的组合物都比相应的含有两个氨基酸的组合物具有更好的稳定化效果。例如,AGM优于AG、GM或AM(图12、14);GMT优于GM、GT或MT;(图14、15)或MST优于MS、MT或ST等(图15)。
实施例6:雷珠单抗制剂
雷珠单抗结合并抑制人类血管性内皮生长因子A(VEGF-A)的生物活性并专为眼内使用。其现有制剂包含10mg雷珠单抗、10mM组氨酸HCL,100mg的α,α-海藻糖以及0.1mg聚山梨醇酯20,每毫升pH为5.5。所述蛋白质在高温下储藏期间产生不溶性微粒。
较高的浓度下不产生不溶性微粒含有一种或多种氨基酸的制剂已被开发。每个制剂的溶解性和稳定性通过在60℃下,低于抗体的热折叠温度,暴露所述制剂几小时而被快速确定。
所述蛋白质的稳定性在不含氨基酸、含有单独的A、G、N、Q、S或T(依次为12.5mg/ml、12.5mg/ml、7.5mg/ml、5mg/ml、12.5mg/ml、或12.5mg/ml),或结合列表中的另一个氨基酸的制剂而被确定。每个制剂在60℃下培养并在630nm下通过浊度测定稳定性。
6小时后60℃下的本研究的结果如图16-18所示。所有单个氨基酸A、G、N、Q、S或T在测试浓度下与不含氨基酸的对照相比提供了良好的稳定化效果(图16)。此外,所有含有两种氨基酸的组合的制剂相比单个氨基酸或对照提供更好的稳定化效果(图17)。所述含两种和三种氨基酸组合物的比较如图18所示。在浓度依次为8.3mg/ml、8.3mg/ml、5mg/ml、3.3mg/ml、8.3mg/ml或8.3mg/ml时,任何一个含有三种氨基酸的组合物都比相应的含有两种氨基酸的组合物具有更好的稳定化效果。比如,ANQ优于AN、AQ或NQ;或ANS优于AN、AS或NS;或QST优于QS、QT或ST等(图18)。
以上的结果总结于表7和8中,也包括上文中没有明确表述的附加数据,本文描述的组合物和方法被理解为包括,具有一个或多个“单效”氨基酸,其具有任一蛋白质,以及特别是具有任意一个列表中的蛋白质(抗体)的制剂。另外,本文描述的组合物和方法将被理解为包括,具有一个或多个“单效”氨基酸和一个或多个“次级”氨基酸,其具有任一蛋白质,以及特别是具有任意一个列表中的蛋白质(抗体)的制剂。该商业抗体产品的名称包括所列出的抗体,但是应当理解的是所述商业抗体产品不包括本文所述的氨基酸。
实施例7:凝血因子IX制剂
因子IX,也称为克雷司马斯因子,是一个凝血系统丝氨酸蛋白酶。在因子IX基因中的突变通常伴有B型血友病,血液凝固障碍。因子IX是在一次性药瓶中配制成在浓度为7.5mg/ml的5ml溶液中含有0.234%氯化钠、8mM的L-组氨酸、0.8%蔗糖、208mM甘氨酸、0.004%的聚山梨醇80的无菌液体制剂。
为了便于分析,将额外的氨基酸加入到该凝血因子IX制剂,浓度为3%w/v,最终因子IX浓度为7.5mg/ml。将每个独特氨基酸的溶解性和稳定性的因子IX制剂在经过24小时50℃培养后进行评价。每个制剂的凝血因子IX蛋白质的稳定性通过尺寸排阻高效液相色谱测量溶液中的可溶性聚集物百分比。分析结果如图19所示。基于进行的测试,可以确定下述氨基酸在高温培养后提供凝血因子IX蛋白质最大程度的稳定性,G、P、A、S和T,不过V和N相比不含任何额外氨基酸的因子IX制剂也提高了稳定性。
实施例8:C1酯酶抑制剂
C1酯酶抑制剂是属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的蛋白酶抑制剂。它的主要功能是补体系统抑制以防止自发激活。C1酯酶抑制剂是从血浆中分离。将100mgC1酯酶抑制剂以无菌液体制剂的形式配制于一次性药瓶,配制成C1酯酶抑制剂浓度为10mg/ml的10ml溶液并包含85-115mg L-甘氨酸、70-100mg氯化钠,25-35mg乙酸钠10ml溶液与C1酯酶浓度为10mg/ml的无菌液体制剂。
为了便于分析,将额外的氨基酸加入到含有最终C1酯酶抑制剂浓度为10mg/ml的测试制剂的C1酯酶抑制剂中。下述的氨基酸以3%(w/v)的浓度添加,K、R、G、A、T、S和V。下述的氨基酸以0.5%(w/v),E和D。下述的氨基酸以2%(w/v)的浓度添加,N。每个制剂在45℃下培养48小时。并通过尺寸排阻高效液相色谱在A650时测量溶液中的可溶性聚集物百分比进行评价。结果如图20所示。基于进行的测试,可以确定下述的氨基酸在高温培养后提供C1酯酶抑制剂蛋白质最大程度的稳定性,K、R、G、A、E、S和T,不过D、V和N相比不含任何额外氨基酸的C1酯酶抑制剂也提高了稳定性。
实施例9:巴利昔单抗制剂
巴利昔单抗是一种α链(CD25)的T细胞IL-2受体的嵌合鼠-人单克隆抗体。它用于防止反应器官移植中的排斥,特别是在肾脏移植中。巴利昔单抗是在一次性药瓶中配制成在巴利昔单抗浓度为2mg/ml的5ml溶液中含有0.99mg二钠氢磷酸盐、1.61mg NaCl,7.21mg磷酸钾、20mg蔗糖、40mg氨基乙酸和80mg甘露醇的无菌液体制剂。
为了便于分析,将额外的氨基酸加入到含有最终巴利昔单抗浓度为2mg/ml的测试制剂的巴利昔单抗制剂中。下述的氨基酸以3%(w/v)的浓度添加,G、V、S、A、K和P。下述的氨基酸以0.5%(w/v)的浓度添加,D和E。下述的氨基酸以2%(w/v)的浓度添加,N、M和I。下述的氨基酸以1%(w/v)的浓度添加,Q。每个制剂在55℃下培养48小时。并通过尺寸排阻高效液相色谱测量溶液中的可溶性聚集物百分比进行评价。结果如图21所示。基于进行的测试,可以确定下述的氨基酸在高温培养后提供巴利昔单抗蛋白质最大程度的稳定性,N、M、G、I、D、E、V、S和K,不过P和Q相比不含任何额外氨基酸的巴利昔单抗制剂也提高了稳定性。
实施例10:帕尼单抗制剂
帕尼单抗是对表皮生长因子受体特异的完全人源单克隆抗体。所述蛋白质在加温储藏期间产生不溶性微粒。帕尼单抗是在一次性药瓶中配制成在帕尼单抗浓度为10mg/ml,pH为5.8的20ml溶液中含有117mg NaCl、136mg醋酸钠的无菌液体制剂。
为了便于分析,将额外的氨基酸加入到含有最终帕尼单抗浓度为10mg/ml的测试制剂的帕尼单抗制剂中。下述的氨基酸以3%(w/v)的浓度添加,S、G、A、V和P。下述的氨基酸以0.1%(w/v)的浓度添加,Y。下述的氨基酸以2%(w/v)的浓度添加,N和M。每个制剂在55℃下培养48小时。并通过尺寸排阻高效液相色谱测量溶液中的可溶性聚集物百分比进行评价。结果如图22所示。基于进行的测试,可以确定下述的氨基酸在高温培养后提供帕尼单抗蛋白质最大程度的稳定性,S、G、A、Y、V和P,不过D和M相比不含任何额外氨基酸的帕尼单抗制剂也提高了稳定性。
实施例11:α-半乳糖苷酶A制剂
α-半乳糖苷酶A是一个从糖脂和糖蛋白中水解末端α-半乳糖基部分而成的糖苷水解酶。它用于治疗法布里病的病症。所述蛋白质在加温储藏期间产生不溶性微粒。α-半乳糖苷酶A在一次性药瓶中被配制成在α-半乳糖苷酶A浓度为5mg/ml的1ml溶液中含有5.5mgβ半乳糖苷酶,以及33.0mg甘露醇、3.0mg磷酸钠二氢钠单水合物和8.8mg磷酸钠二代七水合物的无菌液体制剂。
为了便于分析,将额外的氨基酸加入到含有最终α-半乳糖苷酶A浓度为2.5mg/ml的测试制剂的α-半乳糖苷酶A制剂中。下述的氨基酸以1%(w/v)的浓度添加,A、G、P、S、T和V。每个制剂在45℃下培养16小时。并通过尺寸排阻高效液相色谱测量溶液中的可溶性聚集物百分比进行评价。结果如图23所示。基于进行的测试,可以确定所有分析的氨基酸(A、G、P、S、T和V),相比没有氨基酸添加的对照,在高温培养后提供α-半乳糖苷酶A蛋白质最大程度的稳定性。
实施例12:β-葡糖脑苷脂酶制剂
β-葡糖脑苷脂酶是一个具有体葡糖神经酰胺酶活性的酶,即需通过水解使化学葡萄糖脑苷脂的β-葡萄糖苷键裂解,该水解过程是一种中间体糖脂代谢。β-葡糖脑苷脂酶在一次性药瓶中被配制成在β-葡糖脑苷脂酶浓度为20U/ml的5ml溶液中含有170mg甘露醇,70mg柠檬酸钠盐、0.53mg聚山梨醇酯80的无菌液体制剂。
为了便于分析,将额外的氨基酸加入到含有最终β-葡糖脑苷脂酶浓度为20U/ml的测试制剂的β-葡糖脑苷脂酶制剂中。下述的氨基酸以2.5%(w/v)的浓度添加,A,R、G、K、P、S、T和V。下述的氨基酸以0.5%(w/v)的浓度添加,W。下述的氨基酸以1.5%(w/v)的浓度添加,N、Q、I和M。下述的氨基酸以0.4%(w/v)的浓度添加,D。下述的氨基酸以0.45%(w/v)的浓度添加,E。下述的氨基酸以1%(w/v)的浓度添加,L。下述的氨基酸以1.25%(w/v)的浓度添加,F。每个制剂在55℃下培养48小时。并通过尺寸排阻高效液相色谱在A650时测量溶液中的可溶性聚集物百分比进行评价。结果如图24所示。基于进行的测试,可以确定下述的氨基酸在高温培养后提供β-葡糖脑苷脂酶蛋白质最大程度的稳定性,G、A、P、S、T和V,不过W、R、N、D、Q、E、I、L、K、M和F相比不含任何额外氨基酸的β-葡糖脑苷脂酶制剂也提高了稳定性。
实施例13:曲妥珠单抗的粘度
在具有高浓度的蛋白质制剂中的高浓度氨基酸的能力,通过确定所估计的蛋白质溶液的粘度可以经30号注射头推注进行测试。粘度以cP衡量且每个溶液的粘度基于以将甘油溶液以相同的施压推注相同的30号注射头为基础的标准曲线来计算。曲妥珠单抗在一次性药瓶中被配制成在曲妥珠单抗浓度为300mg/ml,pH为6.0的20ml溶液中含有400mg脱水海藻糖,9.9mg L-组氨酸HCl、6.4mg L-组氨酸和1.8mg聚山梨醇酯20的无菌液体制剂。测试前,浓缩曲妥珠单抗制剂,使测试溶液中曲妥珠单抗的最终浓度达到300mg/ml。测试五种氨基酸,这五种在高浓度下测试:G的最终浓度为10%,F的最终浓度为0.2%,V的最终浓度为5%,P的最终浓度分别为10%和20%,以及A的最终浓度为10%。如表9所示,P的粘度呈最大化降低,所述粘度随着最终制剂中的P的浓度升高而降低。
实施例14:利妥昔单抗的粘度
在具有高浓度的蛋白质制剂中的高浓度氨基酸的能力,通过确定所估计的蛋白质溶液的粘度可以经30号注射头推注进行测试。粘度以cP衡量且每个溶液的粘度基于以将甘油溶液以相同的施压推注相同的30号注射头为基础的标准曲线来计算。利妥昔单抗配制于0.7mg/ml聚山梨醇酯80、7.35mg/ml脱水柠檬酸钠、9mg/ml氯化钠及水中,其利妥昔单抗浓度为200mg/ml,pH为6.5。测试前,浓缩利妥昔单抗制剂,使测试溶液中曲妥珠单抗的最终浓度达到200mg/ml。测试十种氨基酸,五种在高浓度下测试:G、S、V、P和A的最终浓度为10%,H和M的最终浓度为2%,I的最终浓度为0.1%,F的最终浓度为0.2%,以及T的最终浓度为5%。如表10所示,脯氨酸的粘度呈最大化降低,相比没有额外添加氨基酸的利妥昔单抗溶液,H、M、T和V也降低了利妥昔单抗溶液的粘度。
实施例15:配制英夫利昔单抗
评价脯氨酸和甘氨酸的能力,用以在提高每一个氨基酸浓度时提供英夫利昔单抗的稳定性。该脯氨酸和甘氨酸的浓度为2.5%(w/v)至20%(w/v)。英夫利昔单抗在一次性药瓶中被配制成含有50mg蔗糖,0.05mg聚山梨醇酯80、0.22mg磷酸二氢钠一水合物以及0.61mg脱水磷酸氢二钠的无菌液体制剂,其pH为7.2,以及英夫利昔单抗的浓度为150-200mg/ml到其测试用最终浓度150mg/ml-200mg/ml。每个制剂在58℃下3天后被评估。在A650测试浊度前,培养后的样品在PBS中稀释10次。如图25所示,随着甘氨酸在制剂中浓度的上升,溶液中英夫利昔单抗的稳定性提高。在P中观察不到相似的结果,也就是即使在高浓度下,也没有比不添加氨基酸到英夫利昔单抗制剂的对照更好地稳定蛋白质。
在具有高浓度的英夫利昔单抗制剂中的高浓度G和P的能力,用以确定其在蛋白质溶液粘度上对每一个的效果。注射50μl样品以测定粘度,其活塞速度设定为50mm/min。通过30号针头从1ml空注射器中压缩空气制成注射剂,并以cP测定。对照基于以将甘油溶液以相同的施压推注相同号注射头为基础的标准曲线来计算。配制成150mg/ml最终测试浓度的英夫利昔单抗。如图26所示,随着P的浓度从2.5%(w/v)升高至20%(w/v),蛋白质溶液的粘度降低。脯氨酸的在pH5时的益处也在表11中阐释,表明英夫利昔单抗溶液从对照的106cP降低到含有200mg/ml的英夫利昔单抗和含有10%(w/v)的P的最终制剂的40cP。在G中观察不到相似的结果。
对包括G和P的组合物的制剂对稳定蛋白质和降低粘度的能力进行进一步评估。用于评估英夫利昔单抗的浓度为150mg/ml。如图27所示,45℃培养英夫利昔单抗溶液3天后,在10%(w/v)浓度下评估P和G的组合物,与英夫利昔单抗与P或G中的一个或无氨基酸配制相比更好地稳定英夫利昔单抗。如图28所示,将G加入到含有P的制剂中,没有影响P对降低英夫利昔单抗制剂能力的影响,相比单独含G或不氨基酸的对照,所述组合物大幅降低粘度
实施例16:配制曲妥珠单抗
独立评估P和G,之后在组合物中评估其在提高每个氨基酸的浓度上提供曲妥珠单抗稳定性的能力。P和G的浓度范围为2.5%(w/v)至20%(w/v)。曲妥珠单抗在pH6.0且曲妥珠单抗浓度为200mg/ml被配制成于20mg/ml海藻糖、0.5mg的L-组氨酸HCl、0.32mg/ml的L-组氨酸和0.09mg/ml聚山梨醇酯20。评估每个制剂20小时于55℃。稳定性通过尺寸排阻高效液相色谱评价聚集物百分比进行测量。如图29所示,随着甘氨酸浓度在制剂中从2.5%(w/v)增至20%(w/v),曲妥珠单抗在溶液中的稳定性提高。提高浓度的甘氨酸和脯氨酸组合物相比单独用P或者G中的一个,或无氨基酸配制成的曲妥珠单抗通常更擅长稳定曲妥珠单抗。在较浓度下,单独使用P不在稳定曲妥珠单抗上优于对照,虽然在较高浓度,P稳定曲妥珠单抗优于无氨基酸的对照,单也不如单独用G或P和G的组合物。
如图30所示,添加G到含有P的制剂中不影响脯氨酸对降低曲妥珠单抗制剂的影响,且该组合物与单独含甘氨酸或无氨基酸的对照中的一个相比最大程度降低粘度,尽管G和P两者单独用相比无氨基酸的对照最大程度降低曲妥珠单抗制剂的粘度。
实施例17:配制利妥昔单抗
评估S和P稳定利妥昔单抗制剂的能力。20天后测55℃下的浊度。利妥昔单抗在pH6.5配制于含10mM柠檬酸钠缓冲液、0.153M氯化钠和0.07%聚山梨醇酯80的溶液中。测得的最终利妥昔单抗浓度为200mg/ml。在650nm测量浊度之前,培养后的样品稀释100倍。如图31所示,随着S在制剂中的浓度从2.5%(w/v)提高到20%(w/v),利妥昔单抗的浓度提高。浓度提高的S和P的组合物同样使利妥昔单抗稳定。即使在较高氨基酸浓度。单独使用P不在稳定利妥昔单抗上优于无氨基酸添加至利妥昔单抗制剂的对照。
如图32所示、将S加入到含有P的制剂,不能影响P降低利妥昔单抗制剂粘度的能力,且所述组合物与单独含S或无氨基酸的对照中的一个相比最大程度降低粘度,虽然S和P两者单独用相比无氨基酸的对照最大程度降低曲妥珠单抗制剂的粘度。
实施例18:配制帕利珠单抗
帕利珠是用于预防呼吸道合胞体病毒感染的单克隆抗体。帕利珠单抗在一次性药瓶中被配制成含有0.5mg/ml氯化钠,0.1mg/ml甘氨酸、3.9mg/ml组氨酸的无菌液体制剂。所述用作测试的帕利珠单抗的最终制剂浓度为250mg/ml。S和P对帕利珠单抗的稳定能力通过尺寸排阻高效液相色谱测量溶液中的可溶性聚集物百分比进行评价。如图33所示,随着S在制剂中的浓度从2.5%(w/v)升至20%(w/v),帕利珠单抗的稳定性提高。提高浓度的S和P的组合物同样可以使帕利珠单抗稳定且比单独使用丝氨酸效果更好。单独的P使帕利珠单抗稳定,但是与单独使用丝氨酸或S和P的组合物相比,效果较差,但是比起无氨基酸添加的对照效果强很多。
如图34所示,将丝氨酸加入到含有P的制剂中不影响P对降低帕利珠单抗制剂粘度的能力,该组合降低粘度的程度大于单独的S或无氨基酸的对照,虽然相比无氨基酸的对照,单独的S和P可大幅降低帕利珠单抗制剂的粘度。
实施例19:配制利妥昔单抗
利妥昔单抗在pH6.5下,利妥昔单抗浓度为5mg/ml,在一次性药瓶中被配制成含有10mM柠檬酸钠缓冲液,0.153M氯化钠、0.1M甘氨酸和0.07%聚山梨醇酯80的无菌液体制剂。为了分析,额外的氨基酸加入到利妥昔单抗制剂与最终利妥昔单抗制剂浓度为10mg/ml的测试制剂中。氨基酸以3%(w/v)的浓度加入。每个制剂在63℃,12小时后进行评估,且通过A650下的尺寸排阻高效液相色谱评估聚集物百分比。结果如图35所示。基于进行的测试,可以确定提供下述氨基酸经高温培养后对利妥昔单抗蛋白质提供最大程度的稳定性,S、G、R、T、A、K和H,尽管P、V、Q、N、I、M、L、D、E、W和Y相比没有添加任何氨基酸的西妥昔单抗制剂提高了稳定性。
本发明还包括如下部分:
1.一种稳定的药物制剂,包括一种或多种氨基酸以稳定药物中的蛋白质和一种或多种氨基酸以减小药物制剂的粘度。
2.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸稳定了蛋白质以及第二种不同的氨基酸降低了蛋白质溶液的粘度。
3.根据实施例1所述的制剂,其中相同的氨基酸使蛋白质稳定并降低了蛋白质溶液的粘度。
4.根据实施例1所述的制剂,其中药物制剂包括两种或两种以上不同的氨基酸以稳定蛋白质。
5.根据实施例1所述的制剂,其中药物制剂包括两种或两种以上不同的氨基酸类以降低药物制剂的粘度。
6.根据实施例1所述的制剂,其中药物制剂包括两种或两种以上不同的氨基酸中以稳定药物制剂中的蛋白质,以及两种或两种以上不同的氨基酸以降低药物制剂的粘度,其中所述稳定药物制剂中的蛋白质的两种或两种以上的不同氨基酸与以降低药物制剂的粘度的两种或两种以上的不同的氨基酸是相同的。
7.根据实施例1所述的制剂,其中药物制剂包括两种或两种以上不同的氨基酸以稳定药物制剂中的蛋白质,以及两种或两种以上不同的氨基酸以降低药物制剂的粘度,其中稳定药物制剂中的蛋白质的所述两种或两种以上不同氨基酸与降低药物制剂的粘度的两种或两种以上不同的氨基酸是不同的。
8.根据实施例1-4和6-7中任一项所述的制剂,其中稳定所述蛋白质的所述氨基酸选自G、S、T、A、R、M、K、P和N。
9.根据实施例1-3和5-7中任一项所述的制剂,其中降低制剂粘度的氨基酸是脯氨酸或甘氨酸。
10.根据实施例9所述的制剂,其中所述脯氨酸为L-脯氨酸。
11.根据实施例1-7中任一项所述的制剂,其中至少一种氨基酸包含带正电荷的侧链。
12.根据实施例1-7中任一项所述的制剂,其中至少一种氨基酸包含带负电荷的侧链。
13.根据实施例1-7中任一项所述的制剂,其中至少一种氨基酸包含疏水侧链。
14.根据实施例1-7中任一项所述的制剂,其中至少一种氨基酸包含极性不带电侧链。
15.根据实施例1和6-7中任一项所述的制剂,其中两种不同氨基酸的一种包含极性不带电侧链,两种不同氨基酸的一种含有疏水侧链。
16.根据实施例1和6-7中任一项所述的制剂,其中两种不同氨基酸的一种包含极性不带电侧链,另一个选自G和P组成的组。
17.根据实施例1-2中任一项所述的制剂,其中一种或多种氨基酸选自由I、M、P、S、R、K、E和N组成的组,并且其中每个氨基酸存在的浓度大于约0.1mg/mL。
18.根据实施例1-2中任一项所述的制剂,其中一种或多种氨基酸选自由S、T、N、G、A、K、F、V、L、H、I和P组成的组,并且其中每个氨基酸存在的浓度大于约0.1mg/mL。
19.根据前述任一实施例的制剂,其中所述蛋白质选自由以下组成的组:酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸-结合蛋白、疫苗、毒素或适体。
20.根据实施例19所述的复配,其中所述蛋白质选自由集落刺激因子-1(CSF-1)、巨噬细胞集落形成刺激因子、葡糖脑苷脂酶、甲状腺刺激激素、干细胞因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、EPO、干扰素-α(IFN-α)、复合干扰素-β(IFN-β)、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素-Ω(IFN-Ω)、血小板生成素(TPO)、血管生成素-1(Ang-1)、Ang-2、Ang-4、Ang-Y、血管生成素样多肽1(ANGPTL1)、血管生成素样多肽2(ANGPTL2)、血管生成素样多肽3(ANGPTL3)、血管生成素样多肽4(ANGPTL4)、血管生成素样多肽5(ANGPTL5)、血管生成素样多肽6(ANGPTL6)、血管生成素样多肽7(ANGPTL7)、玻连蛋白、血管性内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、激活素A、激活素B、激活素C、骨形态发生蛋白-1、骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-3、骨形态发生蛋白-4、骨形态发生蛋白-5、骨形态发生蛋白-6、骨形态发生蛋白-7、骨形态发生蛋白-8、骨形态发生蛋白-9、骨形态发生蛋白-10、骨形态发生蛋白-11、骨形态发生蛋白-12、骨形态发生蛋白-13、骨形态发生蛋白-14、骨形态发生蛋白-15、骨形态发生蛋白受体IA、骨形态发生蛋白受体IB、骨形态发生蛋白受体II、脑衍生神经营养因子、心肌营养蛋白-1、睫状神经营养因子、睫状神经营养因子受体、畸胎瘤衍化生长因子、潜伏蛋白、细胞因子-诱导的中性粒细胞趋化因子1、细胞因子-诱导的中性粒细胞、趋化因子2α、乙型肝炎疫苗、丙肝肝炎疫苗、屈曲可净α、细胞因子-诱导的中性粒细胞趋化因子2β、内皮细胞生长因子、内皮素1、表皮生长因子(EGF)、表皮细胞分裂原、表皮调节素、上皮衍生嗜中性白细胞诱引剂、纤维母细胞生长因子4、纤维母细胞生长因子5、纤维母细胞生长因子6、纤维母细胞生长因子7、纤维母细胞生长因子8、纤维母细胞生长因子8b、纤维母细胞生长因子8c、纤维母细胞生长因子9、纤维母细胞生长因子10、纤维母细胞生长因子11、纤维母细胞生长因子12、纤维母细胞生长因子13、纤维母细胞生长因子16、纤维母细胞生长因子17、纤维母细胞生长因子19、纤维母细胞生长因子20、纤维母细胞生长因子21、酸性纤维母细胞生长因子、碱性纤维母细胞生长因子、神经胶质细胞系源性神经营养因子受体α1、神经胶质细胞系源性神经营养因子受体α2、生长相关蛋白、生长相关蛋白α、IgG、IgE、IgM、IgA和IgD、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、DNA酶、胎球蛋白、促黄体激素、阿替普酶、雌激素、胰岛素、白蛋白、脂蛋白、胎蛋白、转铁蛋白、血小板生成素、尿激酶、整合蛋白、因子IX(FIX)、因子IX(FIX)、因子VIII(FVIII)、因子VIIa(FVIIa)、冯维勒布兰德因子(VWF)、因子IV(FV)、因子X(FX)、因子XI(FXI)、因子XII(FXII)、因子XIII(FXIII)、因子XIII(FXIII)、凝血酶(FII)、蛋白质C、蛋白质S、tPA、PAI-1、组织因子(TF)、ADAMTS13蛋白酶、生长相关蛋白β、生长相关蛋白γ、肝素结合表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、肝细胞瘤衍生生长因子、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白质、角质形成细胞生长因子、白血病抑制因子、生长激素、抗血友病因子、培门冬酶、CD3单克隆抗体、腺苷脱氨基酶、阿糖脑苷酶、伊米苷酶、白血病抑制因子受体α、神经生长因子受体、促血神经细胞生成素、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4、制癌蛋白M(OSM)、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板衍生内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子A链、血小板衍生生长因子AA、血小板衍生生长因子AB、血小板衍生生长因子B链、血小板衍生生长因子BB、血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β、前B细胞生长刺激因子、干细胞因子(SCF)、干细胞因子受体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、转化生长因子α、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、肿瘤坏死因子受体I型、肿瘤坏死因子受体II型、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、磷脂酶活化蛋白质(PUP)、胰岛素、凝集素蓖麻毒蛋白、催乳素、绒膜促性腺激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、瘦蛋白或依那西普组成的组。
21.根据实施例19所述的制剂,其中所述蛋白质为抗体。
22.根据实施例21所述的制剂,其中所述抗体选自由英夫利昔单抗、贝伐单抗、雷珠单抗、西妥昔单抗、雷珠单抗、帕利珠单抗、阿巴伏单抗、阿昔单抗、Actoxumab、阿达木单抗、阿非莫单抗、阿夫土珠、Alacizumab、Alacizumab pegol、ALD518、阿来组单抗、Alirocumab、阿来组单抗、阿妥莫单抗、Amatuximab、Anatumomab mafenatox、Anrukinzumab、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、Altinumab、Atlizumab、Atorolimiumab、托珠单抗、Bapineuzumab、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、Benralizumab、柏替木单抗、贝索单抗、贝伐单抗、Bezlotoxumab、比西单抗、Bivatuzumab、Bivatuzumab mertansine、Blinatumomab、Blosozumab、Brentuximabvedotin、Briakinumab、Brodalumab、康纳单抗、莫坎妥珠单抗、Caplacizumab、卡罗单抗喷地肽、Carlumab、卡妥索单抗、CC49、Cedelizumab、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、Citatuzumabbogatox、Cixutumumab、Clazakizumab、克立昔单抗、Clivatuzumabtetraxetan、Conatumumab、Crenezumab、CR6261、Dacetuzumab、达利珠单抗、Dalotuzumab、Daratumumab、Demcizumab、德尼单抗、地莫单抗、阿托度单抗、Drozitumab、Duligotumab、Dupilumab、Ecromeximab、依库丽单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、Elotuzumab、伊斯利莫单抗、Enavatuzumab、恩莫单抗单抗、Enokizumab、Enokizumab、Enoticumab、Enoticumab、Ensituximab、Epitumomab cituxetan、依帕珠单抗、Erlizumab、厄妥索单抗、伊瑞西珠、Etrolizumab、艾韦单抗、Fanolesomab、法拉莫单抗、Farletuzumab、Fasinumab、FBTA05、Felvizumab、Fezakinumab、Ficlatuzumab、Figitumumab、Flanvotumab、芳妥珠单抗、Foralumab、夫瑞韦如单抗、Fresolimumab、Fulranumab、Futuximab、CY1788、Ganitumab、Gantenerumab、Gavilimomab、吉妥单抗、Gevokizumab、Girentuximab、Glembatumumab vedotin、高利单抗、Gomiliximab、GS6624、Ibalizumab、替依莫单抗、Icrucumab、伊戈伏单抗、英西单抗、Imgatuzumab、Inclacumab、Indatuximab ravtansine、英夫利昔单抗、Intetumumab、伊诺莫单抗、Inotuzumab ravtansine、伊匹单抗、Iratumumab、Itolizumab、Ixekizumab、Keliximab、拉贝珠单抗、Lebrikizumab、来马索单抗、乐德木单抗、来沙木单抗、利韦单抗、Ligelizumab、林妥珠单抗、Lirilumab、Lorvotuzumab mertansine、Lucatumumab、鲁昔单抗、Mapatumumab、马司莫单抗、Mavrilimumab、马妥珠单抗、美泊利单抗、Metelimumab、Milatuzumab、Minretumomab、Mitumomab、Mogamulizumab、Morolimumab、莫维珠单抗、Moxetumomab pasudotox、莫罗单抗-CD3、他那可单抗、Namilumab、他那莫单抗、Narnatumab、那他珠单抗、奈巴库单抗、Necitumumab、Nerelimomab、Nesvacumab、尼妥珠单抗、Nivolumab、Nofetumomabmerpentan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、奥度莫单抗、奥法木单抗、Olaratumab、Olokizumab、奥马珠单抗、Onartuzumab、Oportuzumab monatox、奥戈伏单抗、Orticumab、Otelixizumab、Oxelumab、Ozanezumab、Ozoralizumab、帕吉昔单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、Panobacumab、Parsatuzumab、Pascolizumab、Pateclizumab、Patritumab、Pemtumomab、Perakizumab、帕妥珠单抗、Pexelizumab、Pidilizumab、Pintumomab、Placulumab、Ponezumab、普立昔单抗、普托木单抗、PRO140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、瑞非韦鲁、Ramucirumab、雷珠单抗、瑞西巴库单抗、瑞加韦单抗、Reslizumab、Rilotumumab、利妥昔单抗、Robatumumab、Roledumab、Romosozumab、Rontalizumab、Rovelizumab、Ruplizumab、Samalizumab、Sarilumab、沙妥莫单抗喷地肽、Secukinumab、司韦单抗、Sibrotuzumab、Sifalimumab、Siltuximab、Simtuzumab、Siplizumab、Sirukumab、Solanezumab、Solitomab、Sonepcizumab、索土珠单抗、司他莫鲁单抗、硫索单抗、Suvizumab、Tabalumab、Tacatuzumabtetraxetan、他度珠单抗、他利珠单抗、他尼珠单抗、Taplitumomab paptox、Tefibazumab、阿替莫单抗、Tenatumomab、Tefibazumab、阿替莫单抗、Tenatumomab、替奈昔单抗、Teplizumab、Teprotumumab、TGN1412、tremelimumab、Ticilimumab、Tildrakizumab、Tigatuzumab、TNX-650、Tocilizumab、TNX100、托西莫单抗、Tralokinumab、Tremelimumab、曲妥珠单抗、TRBS07、Tregalizumab、Tucotuzumab、西莫白介素、妥韦单抗、Ublituximab、Urelumab、Urtoxazumab、优特克诺单抗、伐利昔单抗、Vatelizumab、Vedolizumab、Veltuzumab、维帕莫单抗、Vesencumab、维西力珠单抗、伏洛昔单抗、Vorsetuzumabmafodotin、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗、Zanolimumab、Zatuximab、Ziralimumab和阿佐莫单抗组成的组。
23.根据实施例1-7的任一项制剂,其中所述氨基酸的浓度至少为约0.01%、0.02%、0.05%、0.075%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、1.75%2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、4.25%、4.5%、4.75%、5%、5.25%、5.5%、5.75%、6%、6.25%、6.5%、6.75%、7%、7.25%、7.5%、7.75%、8%、8.25、8.5%、8.75%、9%、9.25%、9.5%、9.75%、10%、10.25%、10.5%、10.75%、11%、11.25%、11.5%、11.75%、12%、12.25%、12.5%、12.75%、13%、13.25%、13.5%、13.75%、14%、14.25%、14.5%、14.75%、15%、15.25%、15.5%、15.75%、16%、16.25%、16.5%、16.75%、17%、17.25%、17.5%、17.75%、18%、18.25%、18.5%、18.75%、19%、19.25%、19.5%、19.75%、20%、20.25%、20.5%、20.75%、21%、21.25%、21.5%、21.75%、22%、22.25%、22.5%、22.75%、23%、23.25%、23.5%、23.75%、24%、24.25%、24.5%、24.75%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、40%,或更高(w/v)。
24.根据实施例1-7中任一项所述的制剂,其中氨基酸的浓度为约0.1%(w/v)-约40%,或可供选择地为约0.01%-约25%、0.02%-约25%、0.05%-约25%、0.075%-约25%、0.2%-约25%、0.3%-约25%、0.4%-约25%、0.5%-约25%、0.6%-约25%、0.7%-约25%、0.8%-约25%、0.9%-约25%、1%-约25%、1.5%-约25%、1.75%-约25%、2%-约25%、25%-约25%、2.5%-约25%、2.75%-约25%、3%-约25%、3.25%-约25%、3.5%-约25%、3.75%-约25%、4%-约25%、4.25%-约25%、4.5%-约25%、4.75%-约25%、5%-约25%、5.25%-约25%、5.5%-约25%、5.75-25%、6%-约25%、6.25%-约25%、6.5%-约25%、6.75%-约25%、7%-约25%、7.25%-约25%、7.5%-约25%、7.75%-约25%、8%-约25%、8.25%-约25%、8.5%-约25%、8.75%-约25%、9%-约25%、9.25%-约25%、9.5%-约25%、9.75%-约25%、10%-约25%、10.25%-约25%、10.5%-约25%、10.75%-约25%、11%-约25%、11.25%-约25%、11.5%-约25%、11.75%-约25%、12%-约25%、12.25%-约25%、12.5%-约25%、12.75%-约25%、13-约25%、13.25%-约25%、13.5%-约25%、13.75%-约25%、14%-约25%、14.25%-约25%、14.5%-约25%、14.75%-约25%、15%-约25%、15.25%-约25%、15.5%-约25%、15.75%-约25%、16%-约25%、16.25-约25%、16.5%-约25%、16.75%-约25%、17%-约25%、17.25%-约25%、17.5%-约25%、17.75%-约25%、18%-约25%、18.25%-约25%、18.5%-约25%、18.75%-约25%、19%-约25%、19.25%-约25%、19.5%-约25%、19.75%-约25%、20%-约25%、20.25%-约25%、20.5%-约25%、20.75%-约25%、5%-约20%、6%-约20%、7%-约20%、8%-约20%、9%-约20%、10%-约20%、11%-约20%、12%-约20%、13%-约20%、14%-约20%、15%-约20%、5%-约15%、6%-约15%、7%-约15%、8%-约15%、9%-约15%、10%-约15%、11%-约15%、12%-约15%、13%-约15%、14%-约15%(w/v)。
25.根据实施例1-4和6-8中任一项所述的制剂,其中稳定性通过目测、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、等电聚焦电泳(IEF)、尺寸排阻高效液相色谱(SEC-HPLC)、反相液相色谱(RP-HPLC)、离子交换高效液相色谱、毛细管电泳、光散射、粒子计数法、浊度、RFFIT、生物分析以及κ/λ酶联免疫吸附测定来确定。
26.根据实施例1-4和6-8中任一项所述的制剂,其中当所述蛋白质在制剂中处于如下状态时,所述蛋白质被认为是稳定的:(a)保持其物理稳定性;(b)保持其化学稳定性;和/或(c)保持其生物活性。
27.根据实施例26所述的制剂,其中当蛋白质在制剂中处于如下状态时,蛋白质在制剂中保持其物理稳定性:(a)不会聚集;(b)不会沉淀;(c)不会变性。
28.根据实施例27所述的制剂,其中所述的制剂中蛋白质的物理稳定性通过以下方法测定:(a)目测颜色和/或透明度;(b)紫外线散射;(c)尺寸排阻色谱;和/或,(d)电泳。
29.根据实施例26所述的制剂,其中所述的制剂中蛋白质的化学稳定性通过以下方法测定:(a)尺寸排阻色谱;(b)SDS-PAGE;和/或,(c)基质辅助激光解吸电离/飞行时间质谱。
30.根据实施例1-8和22-26中任一项所述的制剂,其中制剂中的蛋白质相对于天然未修饰蛋白质具有约50%-约200%、约60%-约170%、约70%-约150、约80%-约125%,或约90%-约110%的生物活性。
31.根据实施例1-8和22-26中任一项所述的制剂,其中制剂中的蛋白质相对于天然未修饰蛋白质具有至少约1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%的生物活性。
32.根据实施例1-2中任一项所述的制剂,其中氨基酸含有极性不带电荷的侧链,另一个选自G和P。
33.根据实施例1-2中任一项所述的制剂,其中所述两个不同的氨基酸选自S、T、N、G、P和A。
34.根据实施例21所述的制剂,其中所述抗体选自由英夫利昔单抗、贝伐单抗和雷珠单抗组成的组,以及两个不同的氨基酸中至少1种选自由S、T、N、G、P、Q、V、P和A组成的组。
35.根据实施例21所述的制剂,其中所述抗体是西妥昔单抗,以及两个不同的氨基酸中至少1种选自由I、M、P、S、R、K、E、P和N组成的组。
36.根据实施例21所述的制剂,其中所述抗体是西妥昔单抗,以及两个不同的氨基酸中至少1种选自由H、R、M、K、P和F组成的组。
37.根据实施例21所述的制剂,其中所述抗体是曲妥珠单抗,以及两个不同的氨基酸中至少1种选自由K,M,G、H、R、P和N组成的组。
38.根据实施例1-3中任一项所述的制剂,还包括第三个不同的氨基酸。
39.根据实施例1-3中任一项所述的制剂,还包括第四个不同的氨基酸。
40.根据实施例1-3和11中任一项所述的制剂,其中氨基酸含有带正电荷的侧链并选自R、H和K。
41.根据实施例1-2和12中任一项所述的制剂,其中氨基酸含有带负电荷侧链并且选自D和E。
42.根据实施例1-3和13中任一项所述的制剂,其中氨基酸含有疏水侧链,并选自A、F、I、L、M、V、W和Y。
43.根据实施例1-3、5-7和9中任一项所述的制剂,其中所述溶液的粘度为小于250mpas、200mpas、150mpas、100mpas、90mpas、80mpas、70mpas、60mpas、50mpas、40mpas、30mpas、25mpas、24mpas、23mpas、22mpas、21mpas、20mpas、19mpas、18mpas、17mpas、16mpas、15mpas、14mpas、13mpas、12mpas、11mpas、10mpas、9mpas、8mpas、7mpas、6mpas、5mpas、4mpas、3mpas、2mpas或1mpas。
44.根据实施例1-3和14中任一项所述的制剂,其中氨基酸含有极性不带电荷的侧链,并选自S、T、N个P和Q。
45.根据实施例1-3中任一项所述的制剂,其中氨基酸选自A、N、D、Q、E、I、L、K、F、P、S、T、W、Y和V。
46.根据实施例1-3中任一项所述的制剂,其中第一种氨基酸是A,所述第二种氨基酸选自S、G、N、M、P、S或T。
47.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是F,并且第二种氨基酸选自S、P、G和T。
48.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是G,第二种氨基酸选自A、F、M、N、P、Q、S和T。
49.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是I,第二种氨基酸选自R和K。
50.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是K,第二种氨基酸选自R、I、M和P。
51.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是L,第二种氨基酸是S。
52.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是M,第二种氨基酸选自A、G、K、N、P、R、S和T。
53.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是N,第二种氨基酸选自A、G、M、P、Q、S和T。
54.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是P,第二种氨基酸选自K和R。
55.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是Q,第二种氨基酸选自A、N、G、S、T和W。
56.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是S,第二种氨基酸选自A、F、G、L、M、N、P、Q、R、T和V。
57.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是T,第二种氨基酸选自A、F、G、M、N、Q、V、W和S。
58.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是V,第二种氨基酸选自S,和T。
59.根据实施例1-2中的任一项的制剂,其中第一种氨基酸是W,第二种氨基酸选自H、Q和R。
60.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是A,第二和第三种氨基酸选自F、G、L、M、N、Q、S、T和V。
61.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是F,第二和第三种氨基酸选自A、G、S和T。
62.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是G,第二和第三种氨基酸选自A、M、N、Q、S和T。
63.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是I,第二和第三种氨基酸选自R和K。
64.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是K,第二和第三种氨基酸选自R、I、M和P。
65.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是A,第二和第三种氨基酸选自A、G、S和T。
66.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是M,第二和第三种氨基酸选自A、G、K、N、R、S和T。
67.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是N,第二和第三种氨基酸选自A、G、M、Q、S和T。
68.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是P,第二和第三种氨基酸选自G、S、T、A、V、R、M、K和N。
69.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是Q,第二和第三种氨基酸选自A、N、G、S和T。
70.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是R,第二和第三种氨基酸选自I、K、M、P、S和W。
71.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是S,第二和第三种氨基酸选自A、F、G、L、N、P、Q、R、T、V和M。
72.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是T,第二和第三种氨基酸选自A、F、G、M、N、Q、S和V。
73.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是V,第二和第三种氨基酸选自A、S和T。
74.根据实施例1所述的制剂,其中第一种氨基酸是W,第二和第三种氨基酸选自H、Q和R。
75.根据实施例1所述的制剂,其中所述药物制剂包括四种氨基酸。
76.根据实施例1所述的制剂,其中所述药物制剂包括五种氨基酸。
77.根据实施例1所述的制剂,其中所述药物制剂包括六种氨基酸。
78.根据实施例1所述的制剂,其中所述药物制剂包含一种、两种、三种、四种、五种或六种不同氨基酸以及一种或多种生物活性剂
79.根据前述任一项实施例的制剂,其中所述药物制剂的pH为至少约2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、10、10.25、10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12。
80.根据实施例1-78中任一项所述的制剂,其中所述药物制剂的pH为约2-约12、约3-约11、约4-约10、约5-约9、约6-约8、约6-约7、约6-约9、约6-约10、约5-约6、约5-约7、约5-约8、约4-约9、约4-约8、约4-约7、约4-约6、约4-约5、约3-约10、约3-约9、约3-约8、约3-约7、约3-约6、约3-约5、约3-约4、约2-约11、约2-约10、约2-约9、约2-约8、约2-约7、约2-约6、约2-约5、约2-约4、约2-约3、约7-约8、约7-约9、约7-约10、约7-约11、约7-约12、约8-约9、约8-约10、约8-约11、约8-约12、约9-约10、约9-约11、约9-约12、约10-约11、约10-约12或约11-约12。
81。根据实施例1所述的制剂,其中所述蛋白质浓度是1%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)、12%(w/v)、13%(w/v)、14%(w/v)、15%(w/v)、16%(w/v)、17%(w/v)、18%(w/v)、19%(w/v)、20%(w/v)、21%(w/v)、22%(w/v)、23%(w/v)、24%(w/v)、25%(w/v)、26%(w/v)、27%(w/v)、28%(w/v)、29%(w/v)、30%(w/v)、31%(w/v)、32%(w/v)、33%(w/v)、34%(w/v)、35%(w/v)、36%(w/v)、37%(w/v)、38%(w/v)、39%(w/v)、40%(w/v)、45%(w/v)或50%(w/v)。
82.根据实施例1所述的制剂,其中所述蛋白质浓度至少约为0.001mg/ml、0.005mg/ml、0.01mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、205mg/ml、210mg/ml、215mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、235mg/ml、240mg/ml、245mg/ml、250mg/ml、250mg/ml、255mg/ml、260mg/ml、265mg/ml、270mg/ml、275mg/ml、280mg/ml、285mg/ml、290mg/ml、295mg/ml、300mg/ml、305mg/ml、310mg/ml、315mg/ml、320mg/ml、325mg/ml、330mg/ml、335mg/ml、340mg/ml、345mg/ml、350mg/ml、355mg/ml、360mg/ml、365mg/ml、370mg/ml、375mg/ml、380mg/ml、385mg/ml、390mg/ml、395mg/ml或400mg/ml。
83.根据实施例1所述的制剂,其中所述蛋白质浓度为约50mg/ml-约400mg/ml、55mg/ml-约400mg/ml、60mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、70mg/ml-约400mg/ml、75mg/ml-约400mg/ml、80mg/ml-约400mg/ml、85mg/ml-约400mg/ml、90mg/ml-约400mg/ml、95mg/ml-约400mg/ml、100mg/ml-约400mg/ml、105mg/ml-约400mg/ml、110mg/ml-约400mg/ml、115mg/ml-约400mg/ml、120mg/ml-约400mg/ml、125mg/ml-约400mg/ml、130mg/ml-约400mg/ml、135mg/ml-约400mg/ml、140mg/ml-约400mg/ml、145mg/ml-约400mg/ml、150mg/ml-约400mg/ml、155mg/ml-约400mg/ml、160mg/ml-约400mg/ml、165mg/ml-约400mg/ml、170mg/ml-约400mg/ml、175mg/ml-约400mg/ml、180mg/ml-约400mg/ml、185mg/ml-约400mg/ml、190mg/ml-约400mg/ml、195mg/ml-约400mg/ml、200mg/ml-约400mg/ml、205mg/ml-约400mg/ml、210mg/ml-约400mg/ml、215mg/ml-约400mg/ml、220mg/ml-约400mg/ml、225mg/ml-约400mg/ml、230mg/ml-约400mg/ml、235mg/ml-约400mg/ml、240mg/ml-约400mg/ml、245mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml、255mg/ml-约400mg/ml、260mg/ml-约400mg/ml、265mg/ml-约400mg/ml、270mg/ml-约400mg/ml、275mg/ml-约400mg/ml、280mg/ml-约400mg/ml、285mg/ml-约400mg/ml、290mg/ml-约400mg/ml、295mg/ml-约400mg/ml、300mg/ml-约400mg/ml、305mg/ml-约400mg/ml、310mg/ml-约400mg/ml、315mg/ml-约400mg/ml、320mg/ml-约400mg/ml、325mg/ml-约400mg/ml、330mg/ml-约400mg/ml、335mg/ml-约400mg/ml、340mg/ml-约400mg/ml、345mg/ml-约400mg/ml、350mg/ml-约400mg/ml、355mg/ml-约400mg/ml、360mg/ml-约400mg/ml、365mg/ml-约400mg/ml、370mg/ml-约400mg/ml、375mg/ml-约400mg/ml、380mg/ml-约400mg/ml、385mg/ml-约400mg/ml、390mg/ml-约400mg/ml、395mg/ml-约400mg/ml或400mg/ml。
84.根据实施例1所述的制剂,其中所述蛋白质浓度为至少100mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、200mg/ml-约300mg/ml、250mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约250mg/ml、150mg/ml-约200mg/ml或200mg/ml-约300mg/ml。
85.根据实施例1所述的制剂,其中药物制剂包括两种或两种以上不同的蛋白质。
86.根据实施例85所述的制剂,其中所述两种或两种以上不同的蛋白质的浓度为至少约100mg/ml、或至少约130mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml或至少400mg/ml,并如上文讨论过的一个或一个以上方法分析的那样仍然稳定。在具体的实施例中,每个蛋白质的浓度至少约为50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、205mg/ml、210mg/ml、215mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、235mg/ml、240mg/ml、245mg/ml、250mg/ml、250mg/ml、255mg/ml、260mg/ml、265mg/ml、270mg/ml、275mg/ml、280mg/ml、285mg/ml、290mg/ml、295mg/ml、300mg/ml、305mg/ml、310mg/ml、315mg/ml、320mg/ml、325mg/ml、330mg/ml、335mg/ml、340mg/ml、345mg/ml、350mg/ml、355mg/ml、360mg/ml、365mg/ml、370mg/ml、375mg/ml、380mg/ml、385mg/ml、390mg/ml、395mg/ml或400mg/ml。
87.根据实施例85所述的制剂,其中所述两种或两种以上不同的蛋白质具有的浓度范围为约50mg/ml-约400mg/ml、55mg/ml-约400mg/ml、60mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、65mg/ml-约400mg/ml、70mg/ml-约400mg/ml、75mg/ml-约400mg/ml、80mg/ml-约400mg/ml、85mg/ml-约400mg/ml、90mg/ml-约400mg/ml、95mg/ml-约400mg/ml、100mg/ml-约400mg/ml、105mg/ml-约400mg/ml、110mg/ml-约400mg/ml、115mg/ml-约400mg/ml、120mg/ml-约400mg/ml、125mg/ml-约400mg/ml、130mg/ml-约400mg/ml、135mg/ml-约400mg/ml、140mg/ml-约400mg/ml、145mg/ml-约400mg/ml、150mg/ml-约400mg/ml、155mg/ml-约400mg/ml、160mg/ml-约400mg/ml、165mg/ml-约400mg/ml、170mg/ml-约400mg/ml、175mg/ml-约400mg/ml、180mg/ml-约400mg/ml、185mg/ml-约400mg/ml、190mg/ml-约400mg/ml、195mg/ml-约400mg/ml、200mg/ml-约400mg/ml、205mg/ml-约400mg/ml、210mg/ml-约400mg/ml、215mg/ml-约400mg/ml、220mg/ml-约400mg/ml、225mg/ml-约400mg/ml、230mg/ml-约400mg/ml、235mg/ml-约400mg/ml、240mg/ml-约400mg/ml、245mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml、250mg/ml-约400mg/ml、255mg/ml-约400mg/ml、260mg/ml-约400mg/ml、265mg/ml-约400mg/ml、270mg/ml-约400mg/ml、275mg/ml-约400mg/ml、280mg/ml-约400mg/ml、285mg/ml-约400mg/ml、290mg/ml-约400mg/ml、295mg/ml-约400mg/ml、300mg/ml-约400mg/ml、305mg/ml-约400mg/ml、310mg/ml-约400mg/ml、315mg/ml-约400mg/ml、320mg/ml-约400mg/ml、325mg/ml-约400mg/ml、330mg/ml-约400mg/ml、335mg/ml-约400mg/ml、340mg/ml-约400mg/ml、345mg/ml-约400mg/ml、350mg/ml-约400mg/ml、355mg/ml-约400mg/ml、360mg/ml-约400mg/ml、365mg/ml-约400mg/ml、370mg/ml-约400mg/ml、375mg/ml-约400mg/ml、380mg/ml-约400mg/ml、385mg/ml-约400mg/ml、390mg/ml-约400mg/ml、395mg/ml-约400mg/ml或400mg/ml。
88.根据实施例85所述的制剂,其中所述两种或两种以上不同的蛋白质具有浓度至少为100mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、200mg/ml-约300mg/ml、250mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约250mg/ml、150mg/ml-约200mg/ml或200mg/ml-约300mg/ml。
89.根据实施例1-78中任一项所述的制剂,其中每个氨基酸的浓度为约0.01%-约25%、0.02%-约25%、0.05%-约25%、0.075%-约25%、0.2%-约25%、0.3%-约25%、0.4%-约25%、0.5%-约25%、0.6%-约25%、0.7%-约25%、0.8%-约25%、0.9%-约25%、1%-约25%、1.5%-约25%、1.75%-约25%、2%-约25%、2.25%-约25%、2.5%-约25%、2.75%-约25%、3%-约25%、3.25%-约25%、3.5%-约25%、3.75%-约25%、4%-约25%、4.25%-约25%、4.5%-约25%、4.75%-约25%、5%-约25%、5.25%-约25%、5.5%-约25%、5.75%-约25%、6%-约25%、6.25%-约25%、6.5%-约25%、6.75%-约25%、7%-约25%、7.25%-约25%、7.5%-约25%、7.75%-约25%、8%-约25%、8.25%-约25%、8.5%-约25%、8.75%-约25%、9%-约25%、9.25%-约25%、9.5%-约25%、9.75%-约25%、10%-约25%、10.25%-约25%、10.5%-约25%、10.75%-约25%、11%-约25%、11.25%-约25%、11.5%-约25%、11.75%-约25%、12%-约25%、12.25%-约25%、12.5%-约25%、12.75%-约25%、13-约25%、13.25%-约25%、13.5%-约25%、13.75%-约25%、14%-约25%、14.25%-约25%、14.5%-约25%、14.75%-约25%、15%-约25%、15.25%-约25%、15.5%-约25%、15.75%-约25%、16%-约25%、16.25%-约25%、16.5%-约25%、16.75%-约25%、17%-约25%、17.25%-约25%、17.5%-约25%、17.75%-约25%、18%-约25%、18.25%-约25%、18.5%-约25%、18.75%-约25%、19%-约25%、19.25%-约25%、19.5%-约25%、19.75%-约25%、20%-约25%、20.25%-约25%、20.5%-约25%、20.75%-约25%、5%-约20%、6%-约20%、7%-约20%、8%-约20%、9%-约20%、10%-约20%、11%-约20%、12%-约20%、13%-约20%、14%-约20%、15%-约20%、5%-约15%、6%-约15%、7%-约15%、8%-约15%、9%-约15%、10%-约15%、11%-约15%、12%-约15%、13%-约15%、14%-约15%(w/v)。
90.根据实施例1-78中任一项所述的制剂,其中每种氨基酸的浓度为约1mg/ml-100mg/ml,或约1mg/ml-约20mg/ml,或约1.5mg/ml-约10mg/ml,或约2mg/ml-约10mg/ml,或约3mg/ml-约8mg/ml;例如1mg/ml-约100mg/ml,或1mg/ml-约20mg/ml,或1.5mg/ml-约10mg/ml,或2mg/ml-约10mg/ml,或3mg/ml-约8mg/ml。
91.根据实施例1-78中任一项所述的制剂,其中每种氨基酸的浓度约为0.13-30mg/ml。
92.根据实施例1-78中任一项所述的制剂,其中每种氨基酸的浓度至少约为0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、325mg/ml、350mg/ml、375mg/ml或400mg/ml。
93.根据实施例1或85中任一项所述的制剂,其中蛋白质具有至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的相对于天然未修饰蛋白质的生物活性。
94.实施例1和85中任一项所述的制剂,其中蛋白质具有约10%-约100%、约20%-约100%、约30%-约100%、约40%-约100%、约50%-约100%、约60%-约100%、约70%-约100%、约80%-约100%、约10%-约90%、约20%-约90%、约30%-约90%、约40%-约90%、约50%-约90%、约60%-约90%、约70%-约90%、约10%-约80%、约20%-约80%、约30%-约80%、约40%-约80%、约50%-约80%、或约60%-约80%、约10%-约70%、约20%-约70%、约30%-约70%、约40%-约70%、或约50%-约70%的相对于天然未修饰蛋白质的生物活性。
95.根据实施例1或85中任一项所述的制剂,其中施用于人或动物的蛋白质的剂量范围为至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天、或至少50mg/kg/天,或在约为0.001/kg/天-约100mg/kg/天的范围内,或在约0.001mg/kg/天-约10mg/kg/天的范围内、约0.001mg/kg/天-约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约75mg/kg/天,或约0.001mg/kg/天-约100mg/kg/天。
96.根据实施例1或85中任一项所述的制剂,其中施用于人或动物的蛋白质的浓度为至少0.001mg、0.005mg、0.001mg、0.05mg、0.01mg、0.5mg、0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、v92mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、329mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg。
97.根据实施例1或85中任一项所述的制剂,其中的一种或多种蛋白质是延长的半衰期的或为长效形式的蛋白质。
98.根据实施例1或85中任一项所述的制剂,其中一个或多个蛋白质与水溶性聚合物连接。
99.根据实施例98所述的制剂,其中键合是可释放的或稳定的键合。
100.根据实施例98所述的制剂,其中水溶性聚合物选自醣类、多糖、出芽短梗孢糖、壳聚糖、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、淀粉、右旋糖酐、羧甲基-右旋糖酐、聚环氧烷(PAO)、聚亚烷基二醇(PAG)、聚丙烯醇(PPG)、聚恶唑啉、聚丙烯酰吗啉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、分支PEG、聚PEG.RTM、聚唾液酸(PSA)、淀粉、羟烷基淀粉(HAS)、羟乙基淀粉(HES)、聚羧酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚恶唑啉、聚乙烯-共-马来酸酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酸酐、聚(1-羟甲基乙烯基羟甲基甲醛)(PHF)、2-甲基丙烯酰氧基-2'-乙基三甲基磷酸铵(MPC)。
101.根据实施例98所述的制剂,其中的蛋白质水溶性共轭物至少有50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、110%、120%、130%、140%或150%的相对于天然未修饰蛋白质的生物活性。
102.根据实施例98和100中任何一项所述的制剂,其中水溶性聚合物为约1,000kD-约150,000kD、约2,000kD-约125,000kD、约3,000kD-约100,000kD、约4,000kD-约100,000kD、约5,000kD-约100,000kD、约10,000kD-约100,000kD、约15,000kD-约100,000kD、约20,000kD-约100,000kD、约25,000kD-约100,000kD、约30,000kD-约100,000kD、约35,000kD-约100,000kD、约40,000kD-约100,000kD、约50,000kD-约1000,000kD。
103.根据实施例98和100中任何一项所述的制剂,其中水溶性聚合物至少是250kD、500kD、750kD、1000kD、1,250kD、1500kD、1,750kD、2,000kD、2,500kD、3,000kD、3,500kD、4,000kD、4,500kD、5,000kD、5,500kD、6,000kD、6,500kD、7,000kD、7,500kD、8,000kD、8,500kD、9,000kD、9500kD、10,000kD、11,000kD、12,000kD、13,000kD、14,000kD、15,000kD、16,000kD、17,000kD、18,000kD、19,000kD、20,000kD、25,000kD、30,000kD、35,000kD、40,000kD、45,000kD、50,000kD、60,000kD、70,000kD、80,000kD、90,000kD、100,00kD、110,000kD、120,000kD、130,000kD、140,000kD或150,000kD。
104.根据实施例98和100中任何一项所述的制剂,其中水溶性聚合物至少是250kD、500kD、750kD、1000kD、1,250kD、1500kD、1,750kD、2,000kD、2,500kD、3,000kD、3,500kD、4,000kD、4,500kD、5,000kD、5,500kD、6,000kD、6,500kD、7,000kD、7,500kD、8,000kD、8,500kD、9,000kD、9500kD、10,000kD、11,000kD、12,000kD、13,000kD、14,000kD、15,000kD、16,000kD、17,000kD、18,000kD、19,000kD、20,000kD、25,000kD、30,000kD、35,000kD、40,000kD、45,000kD、50,000kD、60,000kD、70,000kD、80,000kD、90,000kD、100,00kD、110,000kD、120,000kD、130,000kD、140,000kD或150,000kD。
105.根据实施例1-3中任一项所述的制剂,在药物制剂中蛋白质的浓度可以提高1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105110%、115%、120%、125%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、525%、550%、575%、600%、625%、650%、675%、700%,或大于在市场上可以买到的治疗剂的蛋白质的剂量。
106.如任何前述的实施例中的制剂,其中制剂包括一种或多种赋形剂。
107.根据实施例106中的制剂,其中一种或多种赋形剂选自缓冲剂、渗透压调节剂、填充剂、金属离子、螯合剂、表面活性剂、稳定剂、聚合物、粘性降低剂、盐类和碳水化合物。
108.根据任何前述实施例中所述的制剂,其中的制剂以口服、直肠、阴道、肺、胃肠外、舌下、和/或鼻内的形式给病人施药。
109.根据任何前述实施例中所述的制剂,其中制剂的形式是固体或液体。
110.根据任何前述实施例中所述的制剂,其中制剂的形式为片剂、胶囊剂、凝胶剂、锭剂、口腔溶解条、糖浆剂、口服悬浮液、乳液、粒剂、喷洒剂和丸剂。
111.根据任何前述实施例中所述的制剂,其中制剂是药物组合物,其包括在药物制剂中配制的生物活性剂。
112.一种试剂盒,所述试剂盒包括实施例111所述的组合物。
113.根据实施例112所述的试剂盒,其中试剂盒包含药物组合物和使用说明。
114.根据实施例112所述的试剂盒,其中试剂盒包含药物组合物和装置以便用来给人或动物施药。
115.如实施例114所述的试剂盒,其中装置是可注射装置。
116.根据实施例115所述的试剂盒,其中,所述可注射装置选自一种安全注射器、注射泵、输液泵、玻璃预充式注射器、塑料预填充注射器、笔式注射器、自动注射器和无针注射器。
117.根据实施例116所述的试剂盒,其中所述无针注射器是一种注射器。
118.根据实施例116所述的试剂盒,其中所述注射器预先填充有液体。
119.根据实施例117所述的试剂盒,其中注射器具有单腔体。
120.根据实施例117所述的试剂盒,其中注射器具有两个腔体。
121.根据实施例116-120中任一项所述的试剂盒,其中的组合物被冻干。
122.根据实施例1所述的制剂,其中蛋白质是凝血因子IX,两种不同的氨基酸中至少一种选自由G,P,A、S、T、V和N组成的组。
123.根据实施例1所述的制剂,其中蛋白质是C1酯酶抑制剂,两个不同的氨基酸中至少一种选自由K、R、G、A、E、S、T、D、P、V和N组成的组。
124.根据实施例21所述的制剂,其中抗体是巴利昔单抗,两个不同的氨基酸中至少一种选自由N、M、G、I、D、E、V、S、K、P和Q组成的组。
125.根据实施例21所述的制剂,其中抗体为帕尼单抗,两个不同的氨基酸中至少一种选自由G、A、Y、V、P、D和M组成的组。
126.根据实施例1所述的制剂,其中蛋白质是α-半乳糖苷酶A,两个不同的氨基酸中至少一种选自由A、G、P、S、T和V组成的组。
127.根据实施例1所述的制剂,其中蛋白质是β-葡糖脑苷脂酶,两个不同的氨基酸中至少一种选自由G、A、P、S、T、V、W、R、N、D、Q、E、I、L、K、M和F组成的组。
128.根据实施例21所述的制剂,其中抗体是西妥昔单抗,两个不同的氨基酸中至少一种选自由K、T、V、R、G、M、A、N、D、Q、E、H、I、L、F、P、S、W和Y组成的组。
129.根据实施例21所述的制剂,其中抗体是利妥昔单抗,两个不同的氨基酸中至少一种选自由S、G、R、T、A、K、P、V、Q、N、I、M、L、D、E、W和Y组成的组。
130.根据实施例1所述的制剂,其中通过添加一种选自P、H、M、T和V的氨基酸降低含有利妥昔单抗的制剂的粘度。
131.一种包括生物活性药剂的药物组合物,配制成药物制剂,其包含一种或多种氨基酸以在药物制剂中稳定蛋白质,以及一种或多种氨基酸以减小药物制剂的粘度。
132.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸稳定了蛋白质,第二种不同的氨基酸降低了蛋白质溶液的粘度。
133.根据实施例131所述的组合物,其中相同的氨基酸使蛋白质稳定并降低了蛋白质溶液的粘度。
134.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括两种或多种不同的氨基酸来稳定蛋白质。
135.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括两种或多种不同氨基酸以减少药物制剂的粘度。
136.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括两种或多种不同的氨基酸来稳定药物制剂中的蛋白质,以及两种或多种不同的氨基酸来降低药物制剂的粘度;其中两种或两种以上不同的用来稳定药物制剂中的蛋白质的氨基酸与两种或多种不同的用来降低药物制剂的粘度氨基酸是一样的。
137.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包含两种或多种不同的氨基酸来稳定药物制剂中的蛋白质,和两种或多种不同的氨基酸以降低药物制剂的粘度;其中两种或两种以上不同的用来稳定药物制剂中的蛋白质的氨基酸与两种或多种不同的用来降低药物制剂的粘度氨基酸是不同的。
138.根据实施例131-134以及136-137中任一项所述的组合物,其中,用以稳定蛋白质的氨基酸选自G、S、T、A、R、M、K、P和N。
139.根据实施例131-133和135-137中任一项所述的组合物,其中用以降低制剂浓度的氨基酸是脯氨酸或甘氨酸。
140.根据实施例139所述的组合物,其中脯氨酸为L-脯氨酸。
141.根据实施例131-137中任一项所述的组合物,其中至少一种氨基酸含有带正电荷的侧链。
142.根据实施例131-137中任一项所述的组合物,其中至少一种氨基酸含有带负电荷的侧链。
143.根据实施例131-137中任一项所述的组合物,其中至少一种氨基酸含有疏水侧链。
144.根据实施例131-137中任一项所述的组合物,其中的至少一种氨基酸含有极性不带电的侧链。
145.根据实施例131和136-137中任一项所述的组合物,其中两种不同氨基酸中的一种含有极性不带电侧链,所述两种不同的氨基酸中的另一种含有疏水侧链。
146.根据实施例131和136-137中任一项所述的组合物,其中两个不同氨基酸中的一个包含一种极性不带电荷的侧链,另一个选自由G和P组成的组。
147.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中一种或多种氨基酸选自由I、M、P、S、R、K、E、和N组成的组,并且其中每种存在的浓度大于0.1mg/mL。
148.根据实施例131-132中的组合物,其中一种或多种氨基酸是选自由S、T、N、G、A、K、F、V、L、H、I、和P组成的组,并且其中每种存在的浓度大于0.1mg/mL。
149.根据实施例131-148中任一项所述的组合物,其中蛋白质选自酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、缩氨酸、激素、脱氧核糖核酸-结合蛋白质、疫苗、毒素或适体组成的组。
150.根据实施例149所述的组合物,其中蛋白质选自下组:集落刺激因子-1(CSF-1)、巨噬细胞集落形成刺激因子、葡糖脑苷脂酶、甲状腺刺激激素、干细胞因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、EPO、干扰素-α(IFN-α)、复合干扰素-β(IFN-β)、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素-Ω(IFN-Ω)、血小板生成素(TPO)、血管生成素-1(Ang-1)、Ang-2、Ang-4、Ang-Y、血管生成素样多肽1(ANGPTL1)、血管生成素样多肽2(ANGPTL2)、血管生成素样多肽3(ANGPTL3)、血管生成素样多肽4(ANGPTL4)、血管生成素样多肽5(ANGPTL5)、血管生成素样多肽6(ANGPTL6)、血管生成素样多肽7(ANGPTL7)、玻连蛋白、血管性内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、激活素A、激活素B、激活素C、骨形态发生蛋白-1、骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-3、骨形态发生蛋白-4、骨形态发生蛋白-5、骨形态发生蛋白-6、骨形态发生蛋白-7、骨形态发生蛋白-8、骨形态发生蛋白-9、骨形态发生蛋白-10、骨形态发生蛋白-11、骨形态发生蛋白-12、骨形态发生蛋白-13、骨形态发生蛋白-14、骨形态发生蛋白-15、骨形态发生蛋白受体IA、骨形态发生蛋白受体IB、骨形态发生蛋白受体II、脑衍生神经营养因子、心肌营养蛋白-1、睫状神经营养因子、睫状神经营养因子受体、畸胎瘤衍化生长因子、潜伏蛋白、细胞因子-诱导的中性粒细胞趋化因子1、细胞因子-诱导的中性粒细胞、趋化因子2α、乙型肝炎疫苗、丙肝肝炎疫苗、屈曲可净α、细胞因子-诱导的中性粒细胞趋化因子2β、内皮细胞生长因子、内皮素1、表皮生长因子(EGF)、epigen、表皮调节素、上皮衍生嗜中性白细胞诱引剂、纤维母细胞生长因子4、纤维母细胞生长因子5、纤维母细胞生长因子6、纤维母细胞生长因子7、纤维母细胞生长因子8、纤维母细胞生长因子8b、纤维母细胞生长因子8c、纤维母细胞生长因子9、纤维母细胞生长因子10、纤维母细胞生长因子11、纤维母细胞生长因子12、纤维母细胞生长因子13、纤维母细胞生长因子16、纤维母细胞生长因子17、纤维母细胞生长因子19、纤维母细胞生长因子20、纤维母细胞生长因子21、酸性纤维母细胞生长因子、碱性纤维母细胞生长因子、神经胶质细胞系源性神经营养因子受体α1、神经胶质细胞系源性神经营养因子受体α2、生长相关蛋白、生长相关蛋白α、IgG、IgE、IgM、IgA和IgD、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、DNA酶、胎球蛋白、促黄体激素、阿替普酶、雌激素、胰岛素、白蛋白、脂蛋白、胎蛋白、转铁蛋白、血小板生成素、尿激酶、整合蛋白、因子IX(FIX)、因子IX(FIX)、因子VIII(FVIII)、因子VIIa(FVIIa)、冯维勒布兰德因子(VWF)、因子IV(FV)、因子X(FX)、因子XI(FXI)、因子XII(FXII)、因子XIII(FXIII)、因子XIII(FXIII)、凝血酶(FII)、蛋白质C、蛋白质S、tPA、PAI-1、组织因子(TF)、ADAMTS13蛋白酶、生长相关蛋白β、生长相关蛋白γ、肝素结合表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、肝细胞瘤衍生生长因子、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白质、角质形成细胞生长因子、白血病抑制因子、生长激素、抗血友病因子、培门冬酶、CD3单克隆抗体、腺苷脱氨基酶、阿糖脑苷酶、伊米苷酶、白血病抑制因子受体α、神经生长因子受体、促神经细胞生成素(neuropoietin)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4、制癌蛋白M(OSM)、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板衍生内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子A链、血小板衍生生长因子AA、血小板衍生生长因子AB、血小板衍生生长因子B链、血小板衍生生长因子BB、血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β、前B细胞生长刺激因子、干细胞因子(SCF)、干细胞因子受体、TNF、TNF0、TNF1、TNF2、转化生长因子α、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、肿瘤坏死因子受体I型、肿瘤坏死因子受体II型、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、磷脂酶活化蛋白质(PUP)、胰岛素、凝集素蓖麻毒蛋白、催乳素、绒膜促性腺激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、瘦蛋白和依那西普。
151.根据实施例149所述的组合物,其中蛋白质为抗体。
152.根据实施例151所述的组合物,其中抗体选自以下组成的组:英夫利昔单抗、贝伐单抗、雷珠单抗、西妥昔单抗、帕利珠、阿巴伏单抗、阿昔单抗、Actoxumab、阿达木单抗、阿非莫单抗、阿夫土珠、Alacizumab、Alacizumab pegol、ALD518、阿来组单抗、Alirocumab、阿来组单抗、阿妥莫单抗、Amatuximab、Anatumomab mafenatox、Anrukinzumab、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、Altinumab、Atlizumab、Atorolimiumab、托珠单抗、Bapineuzumab、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、Benralizumab、柏替木单抗、贝索单抗、贝伐单抗、Bezlotoxumab、比西单抗、Bivatuzumab、Bivatuzumabmertansine、Blinatumomab、Blosozumab、Brentuximabvedotin、Briakinumab、Brodalumab、康纳单抗、莫坎妥珠单抗、Caplacizumab、卡罗单抗喷地肽、Carlumab、卡妥索单抗、CC49、Cedelizumab、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、Citatuzumabbogatox、Cixutumumab、Clazakizumab、克立昔单抗、Clivatuzumab tetraxetan、Conatumumab、Crenezumab、CR6261、Dacetuzumab、达利珠单抗、Dalotuzumab、Daratumumab、Demcizumab、德尼单抗、地莫单抗、阿托度单抗、Drozitumab、Duligotumab、Dupilumab、Ecromeximab、依库丽单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、Elotuzumab、伊斯利莫单抗、Enavatuzumab、恩莫单抗单抗、Enokizumab、Enokizumab、Enoticumab、Enoticumab、Ensituximab、Epitumomab cituxetan、依帕珠单抗、Erlizumab、厄妥索单抗、伊瑞西珠、Etrolizumab、艾韦单抗、Fanolesomab、法拉莫单抗、Farletuzumab、Fasinumab、FBTA05、Felvizumab、Fezakinumab、Ficlatuzumab、Figitumumab、Flanvotumab、芳妥珠单抗、Foralumab、夫瑞韦如、Fresolimumab、Fulranumab、Futuximab、CY1788、Ganitumab、Gantenerumab、Gavilimomab、吉妥单抗、Gevokizumab、Girentuximab、Glembatumumabvedotin、高利单抗、Gomiliximab、GS6624、Ibalizumab、替依莫单抗、Icrucumab、伊戈伏单抗、英西单抗、Imgatuzumab、Inclacumab、Indatuximab ravtansine、英夫利昔单抗、Intetumumab、伊诺莫单抗、Inotuzumab ravtansine、伊匹单抗、Iratumumab、Itolizumab、Ixekizumab、Keliximab、拉贝珠单抗、Lebrikizumab、来马索单抗、乐德木单抗、来沙木单抗、利韦单抗、Ligelizumab、林妥珠单抗、Lirilumab、Lorvotuzumab mertansine、Lucatumumab、鲁昔单抗、Mapatumumab、马司莫单抗、Mavrilimumab、马妥珠单抗、美泊利单抗、Metelimumab、Milatuzumab、Minretumomab、Mitumomab、Mogamulizumab、Morolimumab、莫维珠单抗、Moxetumomab pasudotox、莫罗单抗-CD3、他那可单抗、Namilumab、他那莫单抗、Narnatumab、那他珠单抗、奈巴库单抗、Necitumumab、Nerelimomab、Nesvacumab、尼妥珠单抗、Nivolumab、Nofetumomab merpentan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、奥度莫单抗、奥法木单抗、Olaratumab、Olokizumab、奥马珠单抗、Onartuzumab、Oportuzumab monatox、奥戈伏单抗、Orticumab、Otelixizumab、Oxelumab、Ozanezumab、Ozoralizumab、帕吉昔单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、Panobacumab、Parsatuzumab、Pascolizumab、Pateclizumab、Patritumab、Pemtumomab、Perakizumab、帕妥珠单抗、Pexelizumab、Pidilizumab、Pintumomab、Placulumab、Ponezumab、普立昔单抗、普托木单抗、PRO140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、瑞非韦鲁、Ramucirumab、雷珠单抗、瑞西巴库单抗、瑞加韦单抗、Reslizumab、Rilotumumab、利妥昔单抗、Robatumumab、Roledumab、Romosozumab、Rontalizumab、Rovelizumab、Ruplizumab、Samalizumab、Sarilumab、沙妥莫单抗喷地肽、Secukinumab、司韦单抗、Sibrotuzumab、Sifalimumab、Siltuximab、Simtuzumab、Siplizumab、Sirukumab、Solanezumab、Solitomab、Sonepcizumab、索土珠单抗、司他莫鲁单抗、硫索单抗、Suvizumab、Tabalumab、Tacatuzumab tetraxetan、他度珠单抗、他利珠单抗、他尼珠单抗、Taplitumomab paptox、Tefibazumab、阿替莫单抗、Tenatumomab、Tefibazumab、替奈昔单抗、Teplizumab、Teprotumumab、TGN1412、tremelimumab、Ticilimumab、Tildrakizumab、Tigatuzumab、TNX-650、Tocilizumab、TNX100、托西莫单抗、Tralokinumab、Tremelimumab、曲妥珠单抗、TRBS07、Tregalizumab、Tucotuzumab、西莫白介素、妥韦单抗、Ublituximab、Urelumab、Urtoxazumab、优特克诺单抗、伐利昔单抗、Vatelizumab、Vedolizumab、Veltuzumab、维帕莫单抗、Vesencumab、维西力珠单抗、伏洛昔单抗、Vorsetuzumab mafodotin、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗、Zanolimumab、Zatuximab、Ziralimumab和阿佐莫单抗。
153.根据实施例131-137中任一项所述的组合物,其中氨基酸的浓度至少约为0.01%、0.02%、0.05%、0.075%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、4.25%、4.5%、4.75%、5%、5.25%、5.5%、5.75%、6%、6.25%、6.5%、6.75%、7%、7.25%、7.5%、7.75%、8%、8.25%、8.5%、8.75%、9%、9.25%、9.5%、9.75%、10%、10.25%、10.5%、10.75%、11%、11.25%、11.5%、11.75%、12%、12.25%、12.5%、12.75%、13%、13.25%、13.5%、13.75%、14%、14.25%、14.5%、14.75%、15%、15.25%、15.5%、15.75%、16%、16.25%、16.5%、16.75%、17%、17.25%、17.5%、17.75%、18%、18.25%、18.5%、18.75%、19%、19.25%、19.5%、19.75%、20%、20.25%、20.5%、20.75%、21%、21.25%、21.5%、21.75%、22%、22.25%、22.5%、22.75%、23%、23.25%、23.5%、23.75%、24%、24.25%、24.5%、24.75%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、40%、或更多(w/v)。
154.根据实施例131-137中任一项所述的组合物,其中氨基酸的浓度约0.1%(w/v)-约40%,或者可替换地约0.01%-约25%、0.02%-约25%、0.05%-约25%、0.075%-约25%、0.2%-约25%、0.3%-约25%、0.4%-约25%、0.5%-约25%、0.6%-约25%、0.7%-约25%、0.8%-约25%、0.9%-约25%、1%-约25%、1.5%-约25%、1.75%-约25%、2%-约25%、2.25%-约25%、、2.5%-约25%、、2.75%-约25%、3%-约25%、3.25%-约25%、3.5%-约25%、3.75%-约25%、4%-约25%、4.25%-约25%、4.5%-约25%、4.75%-约25%、5%-约25%、5.25%-约25%、5.5%-约25%、5.75%-约25%、6%-约25%、6.25%-约25%、6.5%-约25%、6.75%-约25%、7%-约25%、7.25%-约25%、7.5%-约25%、7.75%-约25%、8%-约25%、8.25%-约25%、8.5%-约25%、8.75%-约25%、9%-约25%、9.25%-约25%、9.5%-约25%、9.75%-约25%、10%-约25%、10.25%-约25%、10.5%-约25%、10.75%-约25%、11%-约25%、11.25%-约25%、11.5%-约25%、11.75%-约25%、12%-约25%、12.25%-约25%、12.5%-约25%、12.75%-约25%、13%-约25%、13.25%-约25%、13.5%-约25%、13.75%-约25%、14%-约25%、14.25%-约25%、14.5%-约25%、14.75%-约25%、15%-约25%、15.25%-约25%、15.5%-约25%、15.75%-约25%、16%-约25%、16.25%-约25%、16.5%-约25%、16.75%-约25%、17%-约25%、17.25%-约25%、17.5%-约25%、17.75%-约25%、18%-约25%、18.25%-约25%、18.5%-约25%、18.75%-约25%、19%-约25%、19.25%-约25%、19.5%-约25%、19.75%-约25%、20%-约25%、20.25%-约25%、20.5%-约25%、20.75%-约25%、5%-约20%、6%-约20%、7%-约20%、8%-约20%、9%-约20%、10%-约20%、11%-约20%、12%-约20%、13%、-约20%、14%-约20%、15%-约20%、5%-约15%、6%-约15%、7%-约15%、8%-约15%、9%-约15%、10%-约15%、11%-约15%、12%-约15%、13%-约15%、14%-约15%(w/v)。
155.根据实施例131-134以及136-138中任一项所述的组合物,其中稳定性是通过以下方法测定:目测、SDS-PAGE、IEF、SEC-HPLC、RP-HPLC、离子交换高效液相色谱法、毛细管电泳、光散射、粒子计数、浊度、RFFIT、生物分析以及κ/λ酶联免疫吸附测定。
156.根据实施例131-134以及136-138中任一项所述的组合物,其中当蛋白质在制剂中处于如下情况时,认为是稳定蛋白质:(a)保持其物理稳定性;(b)保持了其化学稳定性;和/或(c)保持其生物活性。
157.实施例156所述的组合物,其中当蛋白质在制剂中处于如下情况时,蛋白质在制剂中保持其物理稳定性:(a)不会聚集;(b)不沉淀物;(c)不会变性。
158.根据实施例157所述的组合物,其中的蛋白质的物理稳定性通过以下方法测定:(a)颜色和/或透明度的视觉检查;(b)紫外线散射;(c)尺寸排阻色谱;和/或,(d)电泳。
159.根据实施例156所述的组合物,其中的蛋白质的化学稳定性通过以下方法测定测定:(a)尺寸排阻色谱;(b)SDS-PAGE;和/或,(c)基质辅助激光解吸电离/飞行时间质谱法。
160.根据实施例131-138以及152-156中任一项所述的组合物,其中,对比天然的、未修饰的蛋白质拷贝,制剂中蛋白质的生物活性为约50%-约200%、约60%-约170%、约70%-约150、约80%-约125%,或约90%-约110%。
161根据实施例131-138以及152-156中任一项所述的组合物,其中,对比天然的、未修饰的蛋白质拷贝,一种制剂中蛋白质的生物活性至少为1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
162.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中的氨基酸包含一个极性不带电荷的侧链,另一个选自G和P。
163.根据实施例131-132的任一项所述的组合物,其中两个不同氨基酸是选自S、T、N、G、P和A。
164.根据实施例151所述的组合物,其中抗体选自英夫利昔单抗、贝伐单抗和雷珠单抗,两种不同氨基酸中至少一种选自由S、T、N、G、P、Q、V、P和A组成的组。
165.根据实施例151所述的组合物,其中抗体是西妥昔单抗,两种不同氨基酸中的一个选自由I、M、P、S、R、K、E、P和N组成的组。
166.根据实施例151所述的组合物,其中抗体是利妥昔单抗,和两种不同氨基酸中的一个选自由H、R、M、K、P和F组成的组。
167.根据实施例151所述的组合物,其中抗体是曲妥珠单抗,两种不同的氨基酸中至少一个选自由K、M、G、H、R、P和N组成的组。
168.根据实施例131-133中任一项所述的组合物,还包括第三不同的氨基酸。
169.根据实施例131-133中任一项所述的组合物,还包括第四不同的氨基酸。
170.根据实施例131-133和141中任一项所述的组合物,其中氨基酸含有带正电荷的侧链并选自R、H和K。
171.根据根据实施例131-132和142中任一项所述的组合物,其中氨基酸含有一个带负电荷侧链并且选自D和E。
172.根据实施例131-133和143中任一项所述的组合物,其中的氨基酸含有一个疏水侧链,并选自A、F、I、L、M、V、W和Y。
173.根据实施例131-133和144中任一项所述的组合物,其中氨基酸包含一个极性不带电荷的侧链并选自S、T、N和Q。
174.根据实施例131-133和144中任一项所述的组合物,其中氨基酸包含一个极性不带电荷的侧链,并且是N。
175.根据实施例131-133中任一项所述的组合物,其中的氨基酸选自A、N、D、Q、E、I、L、K、F、P、S、T、W、Y和V。
176.根据实施例131-133中任一项所述的组合物,其中氨基酸选自A与S、G、N、M、P、S或T。
177.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是F,第二氨基酸选自S、P、G和T。
178.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是G,第二氨基酸选自A、F、M、N、P、Q、S和T。
179.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是I,第二种氨基酸选自P、R和K。
180.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是K,第二种氨基酸选自R、I、M和P。
181.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是L,第二种氨基酸是S。
182.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是M,第二种氨基酸选自A、G、K、N、P、R、S和T。
183.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸为N,第二种氨基酸选自A、G、M、P、Q、S和T。
184.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是P,第二种氨基酸选自S、T、N、G、A、K、F、V、L、H、I、M、K和R。
185.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是Q,第二种氨基酸选自A、N、P、G、S、T和W。
186.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸为S,第二种氨基酸选自A、F、G、L、M、N、P、Q、R、T和V。
187.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸为T,第二种氨基酸选自A、F、G、M、N、P、Q、V、W和S。
188.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是V,第二种氨基酸选自P、S和T。
189.根据实施例131-132中任一项所述的组合物,其中第一种氨基酸是W,第二种氨基酸选自P、H、Q和R。
190.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是A,第二和第三氨基酸选自F、G、L、M、N、P、Q、S、T和V。
191.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是F,第二和第三氨基酸选自A、G、P、S和T。
192.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是G,第二和第三氨基酸选自A、M、N、P、Q、S和T。
193.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是I,第二和第三种氨基酸选自P、R和K。
194.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是K,第二和第三种氨基酸选自R、I、M和P。
195.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是A,第二个和第三个氨基酸选自A、G、P、S和T。
196.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是M,第二和第三种氨基酸选自A、G、K、N、P、R、S和T。
197.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸为N,第二和第三种氨基酸选自A、G、M、P、Q、S和T。
198.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是P,第二和第三种氨基酸选自G、S、T、A、V、R、M、K和N。
199.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是Q,第二和第三种氨基酸选自A、N、G、P、S和T。
200根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是R,第二和第三种氨基酸是选自I、K、M、P、S和W。
201.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是S,第二和第三种氨基酸选自A、F、G、L、N、P、Q、R、T、V和M。
202.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是T,第二和第三种氨基酸选自A、F、G、M、N、P、Q、S和V。
203.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是V,第二和第三种氨基酸选自P、A、S和T。
204.根据实施例131所述的组合物,其中第一种氨基酸是W,第二和第三种氨基酸选自P、H、Q和R。
205.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括四个氨基酸。
206.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括五个氨基酸。
207.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括六个氨基酸。
208.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包含一个、两个、三个、四个、五个或六个不同氨基酸以及一种或多种生物活性剂。
209.根据实施例131-208中任一项所述的组合物,其中药物制剂的pH为至少约2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、10、10.25、10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12。
210.根据实施例131-208中任一项所述的组合物,其中药物制剂的pH值约为约2-12、约3-11、约4-约10、约5-约9、约6-约8、约6-7、约6-9、约6-10、约5-6、约5-7、约5-8、约4-9、约4-8、约4-7、约4-6、约4-5、约3-10、约3-9、约3-8、约3-7、约3-6、约3-5、约3-4、约2-约11、约2-10、约2-9、约2-8、约2-7、约2-6、约2-5、约2-4、约2-3、约7-8、约7-9、约7-10、约7-11、约7-12、约8-9、约8-10、约8-11、约8-12、约9-10、约9-11、约9-12、约10-11、约10-12或约11-12。
211.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质浓度是1%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、0.9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)、12%(w/v)、13%(w/v)、14%(w/v)、15%(w/v)、16%(w/v)、17%(w/v)、18%(w/v)、19%(w/v)、20%(w/v)、21%(w/v)、22%(w/v)、23%(w/v)、24%(w/v)、25%(w/v)、26%(w/v)、27%(w/v)、28%(w/v)、29%(w/v)、30%(w/v)、31%(w/v)、32%(w/v)、33%(w/v)、34%(w/v)、35%(w/v)、36%(w/v)、37%(w/v)、38%(w/v)、39%(w/v)、40%(w/v)、45%(w/v)或50%(w/v)。
212.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质浓度至少为约0.001mg/ml、0.005mg/ml、0.01mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/mL、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、205mg/ml、210mg/ml、215mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、235mg/ml、240mg/ml、245mg/ml、250mg/ml、250mg/ml、255mg/ml、260mg/ml、265mg/ml、270mg/ml、275mg/ml、280mg/ml、285mg/ml、290mg/ml、295mg/ml、300mg/mL、305mg/ml、310mg/ml、315mg/ml、320mg/ml、325mg/ml、330mg/ml、335mg/ml、340mg/ml、345mg/ml、350mg/ml、355mg/ml、360mg/ml、365mg/ml、370mg/ml、375mg/ml、380mg/ml、385mg/ml、390mg/ml、395mg/ml或400mg/ml。
213.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质浓度为50mg/ml-400mg/ml、55mg/ml-400mg/ml、60mg/ml-400mg/ml、65mg/ml-400mg/ml、65mg/ml-400mg/ml、70mg/ml-400mg/ml、75mg/ml-400mg/ml、80mg/ml-400mg/ml、85mg/ml-400mg/ml、90mg/ml-400mg/ml、95mg/ml-400mg/ml、100mg/mL-400mg/ml、105mg/ml-400mg/ml、110mg/ml-400mg/ml、115mg/ml-400mg/ml、120mg/ml-400mg/ml、125mg/ml-400mg/ml、130mg/ml-400mg/ml、135mg/ml-400mg/ml、140mg/ml-400mg/ml、145mg/ml-400mg/ml、150mg/ml-400mg/ml、155mg/ml-400mg/ml、160mg/ml-400mg/ml、165mg/ml-400mg/ml、170mg/ml-400mg/ml、175mg/ml-400mg/ml、180mg/ml-400mg/ml、185mg/ml-400mg/ml、190mg/ml-400mg/ml、195mg/ml-400mg/ml、200mg/ml-400mg/ml、205mg/ml-400mg/ml、210mg/ml-400mg/ml、215mg/ml-400mg/ml、220mg/ml-400mg/ml、225mg/ml-400mg/ml、230mg/ml-400mg/ml、235mg/ml-400mg/ml、240mg/ml-400mg/ml、245mg/ml-400mg/ml、250mg/ml-400mg/ml、250mg/ml-400mg/ml、255mg/ml-400mg/ml、260mg/m-400mg/mll、265mg/ml-400mg/ml、270mg/ml-400mg/ml、275mg/ml-400mg/ml、280mg/ml-400mg/ml、285mg/ml-400mg/ml、290mg/ml-400mg/ml、295mg/ml-400mg/ml、300mg/mL-400mg/ml、305mg/ml-400mg/ml、310mg/ml-400mg/ml、315mg/ml-400mg/ml、320mg/ml-400mg/ml、325mg/ml-400mg/ml、330mg/ml-400mg/ml、335mg/ml-400mg/ml、340mg/ml-400mg/ml、345mg/ml-400mg/ml、350mg/ml-400mg/ml、355mg/ml-400mg/ml、360mg/ml-400mg/ml、365mg/ml-400mg/ml、370mg/ml-400mg/ml、375mg/ml-400mg/ml、380mg/ml-400mg/ml、385mg/ml-400mg/ml、390mg/ml-400mg/ml、395mg/ml-400mg/ml或400mg/ml。
214.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质浓度为至少100mg/ml-300mg/ml,150mg/ml-300mg/ml、200mg/ml-300mg/ml、250mg/ml-300mg/ml、150mg/ml-300mg/ml、150mg/ml-250mg/ml、150mg/ml-200mg/ml或200mg/ml-300mg/ml。
215.根据实施例131所述的组合物,其中药物制剂包括两个或更多不同的蛋白质。
216.根据实施例215所述的组合物,其中两种或多种不同的蛋白质的浓度为至少约100mg/ml、或至少约130mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/mL或至少400mg/mL,并被上述所讨论的方法评估为稳定。在具体的实施例中,每个蛋白质的浓度至少约为50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/mL、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、205mg/ml、210mg/ml、215mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、235mg/ml、240mg/ml、245mg/ml、250mg/ml、250mg/ml、255mg/ml、260mg/ml、265mg/ml、270mg/ml、275mg/ml、280mg/ml、285mg/ml、290mg/ml、295mg/ml、300mg/mL、305mg/ml、310mg/ml、315mg/ml、320mg/ml、325mg/ml、330mg/ml、335mg/ml、340mg/ml、345mg/ml、350mg/ml、355mg/ml、360mg/ml、365mg/ml、370mg/ml、375mg/ml、380mg/ml、385mg/ml、390mg/ml、395mg/ml或400mg/ml。
217.根据实施例215所述的组合物,其中两种或多种不同的蛋白质具的浓度范围为约50mg/ml-400mg/ml、55mg/ml-400mg/ml、60mg/ml-400mg/ml、65mg/ml-400mg/ml、65mg/ml-400mg/ml、70mg/ml-400mg/ml、75mg/ml-400mg/ml、80mg/ml-400mg/ml、85mg/ml-400mg/ml、90mg/ml-400mg/ml、95mg/ml-400mg/ml、100mg/ml-400mg/ml、105mg/ml-400mg/ml、110mg/ml-400mg/ml、115mg/ml-400mg/ml、120mg/ml-400mg/ml、125mg/ml-400mg/ml、130mg/ml-400mg/ml、135mg/ml-400mg/ml、140mg/ml-400mg/ml、145mg/ml-400mg/ml、150mg/ml-400mg/ml、155mg/ml-400mg/ml、160mg/ml-400mg/ml、165mg/ml-400mg/ml、170mg/ml-400mg/ml、175mg/ml-400mg/ml、180mg/ml-400mg/ml、185mg/ml-400mg/ml、190mg/ml-400mg/ml、195mg/ml-400mg/ml、200mg/ml-400mg/ml、205mg/ml-400mg/ml、210mg/ml-400mg/ml、215mg/ml-400mg/ml、220mg/ml-400mg/ml、225mg/ml-400mg/ml、230mg/ml-400mg/ml、235mg/ml-400mg/ml、240mg/ml-400mg/ml、245mg/ml-400mg/ml、250mg/ml-400mg/ml、250mg/ml-400mg/ml、255mg/ml-400mg/ml、260/m2-400mg/ml、265mg/ml-400mg/ml、270mg/ml-400mg/ml、275mg/ml-400mg/ml、280mg/ml-400mg/ml、285mg/ml-400mg/ml、290mg/ml-400mg/ml、295mg/ml-400mg/ml、300mg/ml-400mg/ml、305mg/ml-400mg/ml、310mg/ml-400mg/ml、315mg/ml-400mg/ml、320mg/ml-400mg/ml、325mg/ml-400mg/ml、330mg/ml-400mg/ml、335mg/ml-400mg/ml、340mg/ml-400mg/ml、345mg/ml-400mg/ml、350mg/ml-400mg/ml、355mg/ml-400mg/ml、360mg/ml-400mg/ml、365mg/ml-400mg/ml、370mg/ml-400mg/ml、375mg/ml-400mg/ml、38mg/ml-400mg/ml、385mg/ml-400mg/ml、390mg/ml-400mg/ml,395mg/ml-400mg/ml或400mg/ml。
218.根据实施例215所述的组合物,其中两个或多种不同的蛋白质的浓度至少为100mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、200mg/ml-约300mg/ml、250mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约300mg/ml、150mg/ml-约250mg/ml、150mg/ml-约200mg/ml或200mg/ml-约300mg/ml。
219.根据实施例131-208中任一项所述的组合物,其中每种氨基酸的浓度为约0.01%-25%、0.02%-25%、0.05%-25%、0.075%-25%、0.2%-25%、0.3%-25%、0.4%-25%、0.5%-25%、0.6%-25%、0.7%-25%、0.8%-25%、0.9%-25%、1%-25%、1.5%-25%、1.75%-25%、2%-25%、25%-25%、2.5%-25%、2.75%-25%、3%-25%、3.25%-25%、3.5%-25%、3.75%-25%、4%-25%、4.25%-25%、4.5%-25%、4.75%-25%、5%-25%、5.25%-约25%、5.5%-25%、5.75-25%、6%-25%、6.25%-25%、6.5%-25%、6.75%-25%、7%-25%、7.25%-25%、7.5%-25%、7.75%-25%、8%-25%、8.25%-25%、8.5%-25%、8.75%-25%、9%-25%、9.25%-25%、9.5%-25%、9.75%-25%、10%-25%、10.25%-25%、10.5%-25%、10.75%-25%、11%-25%、11.25%-25%、11.5%-25%、11.75%-25%、12%-25%、12.25%-25%、12.5%-25%、12.75%-25%、13-25%、13.25%-25%、13.5%-25%、13.75%-25%、14%-25%、14.25%-25%、14.5%-25%、14.75%-25%、15%-25%、15.25%-25%、15.5%-25%、15.75%-25%、16%-25%、16.25%-25%、16.75%-25%、17%-25%、17.25%-25%、17.5%-25%、17.75%-25%、18%-25%、18.25%-25%、18.5%-25%、18.75%-25%、19%-25%、19.25%-25%、19.5%-25%、19.75%-25%、20%-25%、20.25%-25%、20.5%-25%、20.75%-25%、5%-20%、6%-20%、7%-20%、8%-20%、9%-20%、10%-20%、11%-20%、12%-20%、13%-20%、14%-20%、15%-20%、5%-15%、6%-15%、7%-15%、8%-15%、9%-15%、10%-15%、11%-15%、12%-15%、13%-15%、14%-15%(w/v)。
220.根据实施例131-208中任一项所述的组合物,其中每种氨基酸的浓度为约1mg/ml-约100mg/ml,或约1mg/ml-约20mg/ml,或约1.5mg/ml-约10mg/ml,或约2mg/ml-约10mg/ml,或约3mg/ml-约8mg/ml,例如1mg/ml-约100mg/ml,或者1mg/ml-约20mg/ml,或1.5mg/ml-约10mg/ml之间,或2mg/ml-约10mg/ml,或为3mg/ml-约8mg/ml。
221.根据实施例131-208中任一项所述的组合物,其中每种氨基酸的浓度为约0.13-约30mg/ml。
222.根据实施例131-208中任一项所述的组合物,其中每种氨基酸的浓度至少约0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/ml、61mg/ml、62mg/ml、63mg/ml、64mg/ml、65mg/ml、66mg/ml、67mg/ml、68mg/ml、69mg/ml、70mg/ml、71mg/ml、72mg/ml、73mg/ml、74mg/ml、75mg/ml、76mg/ml、77mg/ml、78mg/ml、79mg/ml、80mg/ml、81mg/ml、82mg/ml、83mg/ml、84mg/ml、85mg/ml、86mg/ml、87mg/ml、88mg/ml、89mg/ml、90mg/ml、91mg/ml、92mg/ml、93mg/ml、94mg/ml、95mg/ml、96mg/ml、97mg/ml、98mg/ml、99mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml、160mg/ml、165mg/ml、170mg/ml、175mg/ml、180mg/ml、185mg/ml、190mg/ml、195mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、225mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、260mg/ml、270mg/ml、280mg/ml、290mg/ml、300mg/ml、325mg/ml、350mg/ml、375mg/ml或400mg/ml。
223.根据实施例131或215中任何一项的组合物,其中,相对于天然的未修饰的蛋白质,所述蛋白质的生物活性为至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
224.根据实施例131和215中任一项所述的组合物,其中,相对于天然的未修饰的蛋白质,所述蛋白质的生物活性为约10%-约100%、约20%-约100%、约30%-约100%、约40%-约100%、约50%-约100%、约60%-约100%、约70%-约100%、约80%-约100%、约10%-约90%、约20%-约90%、约30%-约90%、约40%-约90%、约50%-约90%、约60%-约90%、约70%-约90%、约10%-约80%、约20%-约80%、约30%-约80%、约40%-约80%、约50%到约80%、或约60%-约80%、约10%-约70%、约20%-约70%、约30%-约70%、约40%-约70%,或约50%-约70%。
225.根据实施例131或215中任一项所述的组合物,其中施与给人或动物的蛋白质的剂量为至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天、或至少50mg/kg/天,或在约为0.001/kg/天-约100mg/kg/天的范围内,或在约0.001mg/kg/天-约10mg/kg/天的范围内、约0.001mg/kg/天-约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天-约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天-约100mg/kg/天。
226.根据实施例131或215中任何一项的组合物,其中施与人或动物的蛋白质的剂量为至少0.001mg、0.005mg、0.001mg、0.05mg、0.01mg、0.5mg、0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、v92mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、329mg、240mg、241mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg。
227.根据实施例131或215中任何一项的组合物,其中一种或多种蛋白质半衰期延长或是长效形式的蛋白质。
228.根据实施例1或215中任何一项的组合物,其中一个或多个蛋白质是与水可溶聚合物连接。
229.根据实施例228所述的组合物,其中连杆是可释放的或稳定的键合。
230.根据实施例228所述的组合物,其中水溶性聚合物选自醣类、多糖、出芽短梗孢糖、壳聚糖、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、淀粉、右旋糖酐、羧甲基-右旋糖酐、聚环氧烷(PAO)、聚亚烷基二醇(PAG)、聚丙烯醇(PPG)、聚恶唑啉、聚丙烯酰吗啉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、分支PEG、聚PEG.RTM、聚唾液酸(PSA)、淀粉、羟烷基淀粉(HAS)、羟乙基淀粉(HES)、聚羧酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚恶唑啉、聚乙烯-共-马来酸酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酸酐、聚(1-羟甲基乙烯基羟甲基甲醛)(PHF)、2-甲基丙烯酰氧基-2'-乙基三甲基磷酸铵(MPC)。
231.根据实施例228所述的组合物,其中,相对于天然未修饰的蛋白质,蛋白质水溶性共轭物的生物活性至少为50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%,57%,、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、110%、120%、130%、140%或150%。
232.根据实施例228和230中任一项所述的组合物,其中水溶性聚合物为约1,000kD-约150,000kD、约2,000kD-约125,000kD、约3,000kD-约100,000kD、约4,000kD-约100,000kD、约5,000kD-约100,000kD、约10,000kD-约100,000kD、约15,000kD-约100,000kD、约20,000kD-约100,000kD、约25,000kD-约100,000kD、约30,000kD-约100,000kD、约35,000kD-约100,000kD、约40,000kD-约100,000kD、约50,000kD-约1000,000kD。
233.根据实施例228和230中任一项所述的组合物,其中水溶性聚合物是至少250kD、500kD、750kD、1000kD、1,250kD、1500kD、1,750kD、2,000kD、2,500kD、3,000kD、3,500kD、4,000kD、4,500kD、5,000kD、5,500kD、6,000kD、6,500kD、7,000kD、7,500kD、8,000kD、8,500kD、9,000kD、9500kD、10,000kD、11,000kD、12,000kD、13,000kD、14,000kD、15,000kD、16,000kD、17,000kD、18,000kD、19,000kD、20,000kD、25,000kD、30,000kD、35,000kD、40,000kD、45,000kD、50,000kD、60,000kD、70,000kD、80,000kD、90,000kD、100,00kD、110,000kD、120,000kD、130,000kD、140,000kD或150,000kD。
234.根据实施例227所述的组合物,其中延长的半衰期蛋白质是融合蛋白质,具有氨基酸取代的蛋白质,具有经修饰的糖截短的蛋白质的蛋白质。
235.根据实施例131-133、135-137和139中任一项所述的组合物,其中溶液的粘度为小于250mpas、200mpas、150mpas、100mpas、90mpas、80mpas、70mpas、60mpas、50mpas、40mpas、30mpas、25mpas、24mpas、23mpas、22mpas、21mpas、20mpas、19mpas、18mpas、17mpas、16mpas、15mpas、14mpas、13mpas、12mpas、11mpas、10mpas、9mpas、8mpas、7mpas、6mpas、5mpas、4mpas、3mpas、2mpas或1mpas。
236.根据实施例131-133,135-137和139中任一项所述的组合物,其中溶液的粘度为小于250cP、200cP、150cP、100cP、90cP、80cP、70cP、60cP、50cP、40cP、30cP、25cP、24cP、23cP、22cP、21cP、20cP、19cP、18cP、17cP、16cP、15cP、14cP、13cP、12cP、11cP、10cP、9cP、8cP、7cP、6cP、5cP、4cP、3v、2cP或1cP。
237.根据实施例131-133中任一项所述的组合物,其中药物制剂中蛋白质的浓度可以增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%105110%、、115%、120%、125%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、525%、550%、575%、600%、625%、650%、675%、700%、800%、900%、1000%或大于在市场上可以买到的治疗剂的蛋白质的剂量。
238.根据实施例131-237中任一项所述的组合物,其中制剂包括一种或多种赋形剂。
239.根据实施例238所述的组合物,其中一种或多种赋形剂选自缓冲剂、渗透压调节剂、填充剂、金属离子、螯合剂、表面活性剂、稳定剂、聚合物、粘性降低剂、盐类和碳水化合物。
240.根据实施例131-239中任一项所述的组合物,其中的制剂通过口服、直肠、阴道、肠胃外、肺、舌下、和/或鼻内的形式给病人施药。
241.根据实施例131-240中任一项所述的组合物,其中制剂的形式是固体或液体。
242.根据实施例131-241中任一项所述的组合物,其中制剂的形式为片剂、胶囊剂、凝胶剂、锭剂、口腔溶解条、糖浆剂、口服悬浮液、乳液、粒剂、喷洒剂和丸剂。
243.根据实施例131-242中任一项所述的组合物,其中组合物是一种在药物制剂中制成的包含生物活性剂的药物组合物。
244.一种试剂盒,该试剂盒包含实施例243的组合物。
245.根据实施例244所述的试剂盒,其中试剂盒包含药物组合物和使用说明。
246.根据实施例244所述的试剂盒,其中试剂盒包括药物组合物和装置以便将该组合物施与人或动物。
247.根据实施例246所述的试剂盒,其中装置是可注射的装置。
248.根据实施例247所述的试剂盒,其中,所述注射用装置选自一种安全注射器、注射泵、输液泵、玻璃预充式注射器、塑料预填充注射器、笔式注射器、自动注射器和无针注射器。
249.根据实施例248所述的试剂盒,其中无针注射器是一种注射器。
250.根据实施例248所述的试剂盒,其中注射器预先填充有液体。
251.根据实施例249所述的试剂盒,其中注射器具有单腔。
252.根据实施例249所述的试剂盒,其中注射器具有两个腔室。
253.根据实施例248所述的试剂盒,其中注射器具有三个或多个腔室。
254.根据实施例248-253中任一项实施例所述的试剂盒,其中组合物被冻干。
255.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质是凝血因子IX,两个不同氨基酸中至少一个选自由G,P,A、S、T、V和N组成的组。
256.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质是C1酯酶抑制剂,两个不同氨基酸中至少一个选自由K、R、G、A、E、S、T、D、P、V和N组成的组。
257.根据实施例151所述的组合物,其中抗体是巴利昔单抗,两个不同氨基酸中至少一个选自由N、M、G、I、D、E、V、S、K、P和Q组成的组。
258.根据实施例151所述的组合物,其中抗体为帕尼单抗,两个不同氨基酸中至少一个选自由G、A、Y、V、P,D和M组成的组。
259.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质是α-半乳糖苷酶A,两个不同氨基酸中至少一个选自由A、G、P、S、T和V组成的组。
260.根据实施例131所述的组合物,其中蛋白质是β-葡糖脑苷脂酶,两个不同氨基酸中至少一个选自由G、A、P、S、T、V、W、R、N、D、Q、E、I、L、K、M和F组成的组。
261.根据实施例151所述的组合物,其中抗体是西妥昔单抗,两个不同氨基酸中至少一个选自由K、T、V、R、G、M、A、N、D、Q、E、H、I、L、F、P、S、W和Y组成的组。
262.根据实施例151所述的组合物,其中抗体是利妥昔单抗,两个不同氨基酸中至少一个选自由S、G、R、T、A、K、P、V、Q、N、I、M、L、D、E、W和Y组成的组。
263.根据实施例131所述的组合物,通过添加一种选自P、H、M、T和V的氨基酸来降低其中含有利妥昔单抗的制剂的粘度。
264.一种稳定的药物制剂,包括蛋白质和一种或多种能够在制剂中稳定蛋白质的氨基酸,其中蛋白质存在的浓度大于市场上可以买到的含有蛋白质的治疗剂的剂量。
265.根据实施例264中的制剂,其中药物制剂包括两种或多种不同的氨基酸来稳定蛋白质。
266.根据实施例264-265中任何一个所树的制剂,其中稳定蛋白质的氨基酸选自G、S、T、A、R、M、K、P和N。
267.根据实施例264-265的任何一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种含有带正电荷的侧链。
268.根据实施例264-265的任何一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种含有带负电荷的侧链。
269.根据实施例264-265的任何一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种含有疏水侧链。
270.根据实施例264-265的任何一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种含有极性不带电的侧链。
271.根据实施例264-265的任何一项所述的制剂,其中两种不同氨基酸中的一种包含极性不带电荷的侧链,另一种含有疏水侧链。
272.根据实施例264-265的任何一项所述的制剂,其中一种或多种氨基酸选自由I、M、P、S、R、K、E、和N组成的组,并且其中每种存在的浓度为约大于0.1mg/mL。
273.根据实施例264-272的任何一项所述的制剂,其中蛋白质选自由酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸-结合蛋白质、疫苗、毒素或适体组成的组。
274.根据实施例264所述的制剂,其中药物制剂包含一个、两个、三个、四个、五个或六个不同氨基酸以及一种或多种生物活性剂。
275.根据实施例264所述的制剂,其中一种或多种蛋白是延长半衰期的或长效形式的蛋白质。
276.根据实施例264所述的制剂,蛋白质浓度可以在药物制剂中提高:1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105110%、115%、120%、125%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、525%、550%、575%、600%、625%、650%、675%、700%、800%、900%、1000%,或大于在市场上可以买到的治疗剂的蛋白质的剂量。
277.根据实施例264所述的制剂,其中的氨基酸的浓度为至少约0.01%、0.02%、0.05%、0.075%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、4.25%、4.5%、4.75%、5%、5.25%、5.5%、5.75%、6%、6.25%、6.5%、6.75%、7%、7.25%、7.5%、7.75%、8%、8.25%、8.5%、8.75%、9%、9.25%、9.5%、9.75%、10%、10.25%、10.5%、10.75%、11%、11.25%、11.5%、11.75%、12%、12.25%、12.5%、12.75%、13%、13.25%、13.5%、13.75%、14%、14.25%、14.5%、14.75%、15%、15.25%、15.5%、15.75%、16%、16.25%、16.5%、16.75%、17%、17.25%、17.5%、17.75%、18%、18.25%、18.5%、18.75%、19%、19.25%、19.5%、19.75%、20%、20.25%、20.5%、20.75%、21%、21.25%、21.5%、21.75%、22%、22.25%、22.5%、、22.75%、23%、23.25%、23.5%、23.75%、24%、24.25%、24.5%、24.75%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、40%,或更多(w/v)。
278.根据实施例264-277中任何一项所述的制剂,其中制剂包括一种或多种赋形剂。
279.根据实施例264-277中任何一项所述的制剂,其中制剂以口服、直肠、阴道、肠胃外、肺、舌下、和/或鼻内的形式施与病人。
280.根据实施例264-279中任何一项所述的制剂,其中制剂的形式为固体或液体。
281.根据实施例263-277中任何一项所述的制剂,其中制剂是在药物制剂中制成的含有生物活性剂的药物组合物。
282.一种试剂盒包含实施例281的制剂,其中试剂盒包含:药物组合物、使用说明书和装置。
283.根据实施例282所述的试剂盒,其中装置是可注射的装置。
284.根据实施例283中的试剂盒,其中可注射的装置选自以下装置:安全注射器、注射泵、输液泵、玻璃预充式注射器、塑料预填充注射器、笔式注射器、自动注射器和无针注射器。
285.根据实施例282-284的任何一项所述的试剂盒,其中组合物被冻干。
286.一种药物制剂的制备方法,包括一种或多种用来稳定药物制剂中的蛋白质的氨基酸,以及一种或多种用以减小药物制剂粘度的氨基酸;其中一种或多种用来稳定药物制剂中的蛋白质的氨基酸,以及一种或多种用以减小药物制剂粘度的氨基酸,通过以下方法鉴定:(a)预制剂表征;(b)高通量筛选;和,(c)长期稳定性确认;其中,识别的氨基酸被包括在所述药物制剂中,以提供药物制剂的稳定性并降低粘度。
287.根据实施例286所述的方法,其中药物制剂包含两种或多种不同的氨基酸用来稳定蛋白质。
288.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中用以稳定所述蛋白质的氨基酸选自G、S、T、A、R、M、K、P和N。
289.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中氨基酸的至少一种含有带正电荷的侧链。
290.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中氨基酸的至少一种含有带负电荷的侧链。
291.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中氨基酸的至少一种含有疏水侧链。
292.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中氨基酸的至少一种含有极性不带电的侧链。
293.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中一种或两种不同氨基酸含有极性不带电侧链,所述两种不同的氨基酸中的一种含有疏水侧链。
294.根据实施例286-287中任一项所述的方法,其中一种或多种氨基酸选自I、M、P、S、R、K、E和N组成的组,并且其中每种存在的浓度约大于0.1mg/mL。
295.根据实施例286-292中任一项所述的方法,其中蛋白质选自由酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸-结合蛋白质、疫苗、毒素或适体组成的组。
296.根据实施例286所述的方法,其中药物制剂包含一个、两个、三个、四个、五个或六个不同氨基酸以及一种或多种生物活性剂。
297.根据实施例286所述的方法,其中一种或多种蛋白半衰期延长或为长效形式的蛋白质。
298.根据实施例286所述的方法,所述药物制剂中蛋白质的浓度可以增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105、110%、115%、120%、125%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、525%、550%、575%、600%、625%、650%、675%、700%、800%、900%、1000%,或大于市场上可以买到的治疗剂的蛋白质的剂量。
299.根据实施例286-298中任一项所述的方法,其中制剂包括一种或多种赋形剂。
300.根据实施例286-299中任一项所述的方法,其中制剂以口服、直肠、阴道、肠胃外、肺、舌下、和/或鼻内的形式施与病人。
301.根据实施例286-300中任一项所述的方法,其中制剂的形式是固体或液体。
302.根据实施例286-301中任一项所述的方法,其中制剂是含有在药物制剂中制成的生物活性剂的药物组合物。
303.一种包含实施例302的方法的试剂盒,所述试剂盒包含有药物组合物、使用说明书和装置。
304.根据实施例303所述的试剂盒,其中装置是可注射的装置。
305.根据实施例304所述的试剂盒,其中注射用装置选自以下装置:安全注射器,注射泵、输液泵、玻璃预充式注射器、塑料预填充注射器、笔式注射器、自动注射器和无针注射器。
306.根据实施例303-305中任一项所述的试剂盒,其中组合物是冻干的。
307.一种治疗患病的人类或动物的方法,所述方法包括施与在药物制剂中配制的用来治疗病症的生物活性剂,所述药物制剂包括一种或多种用来稳定药物制剂中蛋白质的氨基酸,以及一种或多种用来降低药物制剂的粘度的氨基酸。
308.根据实施例307所述的制剂,其中药物制剂包括两种或多种不同用来稳定蛋白质的氨基酸。
309.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中所述用以稳定蛋白质的氨基酸选自G、S、T、A、R、M、K、P和N。
310.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种包含带正电荷的侧链。
311.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种包含带负电荷的侧链。
312.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种包含疏水侧链。
313.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中氨基酸的至少一种包含极性不带电的侧链。
314.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中两个不同氨基酸中的一个包含一种极性不带电荷的侧链,所述两个不同的氨基酸中的另一个含有一个疏水侧链。
315.根据实施例307-308中任一项所述的制剂,其中一种或多种氨基酸是选自I、M、P、S、R、K、E、和N组成的组,并且其中每种存在的浓度为大于约0.1mg/mL。
316.根据实施例307-315中任一项所述的制剂,其中蛋白质选自酶、细胞因子、神经营养因子、抗体、肽、激素、脱氧核糖核酸-结合蛋白质、疫苗、毒素或适体组成的组。
317.根据实施例307所述的制剂,其中药物制剂包括一个、两个、三个、四个、五个或六个不同氨基酸以及一种或多种生物活性剂
318.根据实施例307所述的制剂,其中一种或多种蛋白是延长半衰期的或为长效形式的蛋白质。
319.根据实施例307所述的制剂,在药物制剂中的蛋白质浓度可以提高1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105110%、115%、120%、125%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、525%、550%、575%、600%、625%、650%、675%、700%、800%、900%、1000%,或大于大于市场上可以买到的治疗剂的蛋白质的剂量。
320.根据实施例307-319中任一项所述的制剂,其中制剂包括一种或多种赋形剂。
321.根据实施例307-320中任一项所述的制剂,其中制剂以口服、直肠、阴道、肠胃外、肺、舌下、和/或鼻内的形式施与病人。
322.根据实施例307-321中任一项所述的制剂,其中制剂的形式是固体或液体。
323.根据实施例307-322中任一项所述的制剂,其中制剂是包括在药物制剂中配制的生物活性剂的药物组合物。
324.一种包含实施例323的制剂的试剂盒,所述试剂盒包含药物组合物、使用说明书和装置。
325.根据实施例324所述的试剂盒,其中装置是可注射的装置。
326.根据实施例325中的试剂盒,其中,将所述注射用装置选自一种安全注射器,注射泵,输液泵、玻璃预充式注射器、塑料预填充注射器、笔式注射器、自动注射器和无针注射器。
327.根据实施例324-326中任一项所述的试剂盒,其中组合物被冻干。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有对于本公开所属的技术领域的普通技术人员有相同的意义。
在任一元素或许多元素、限定或许多限定不存在的情况下,本文说明性描述的公开可以适当地采用,虽然没有在此处特别地公开。因此,例如,术语“包括”、“含有”、“包含”等应宽范解读并且不受限制。另外,此处所使用的术语和表述用作说明书的术语而非限制,并且并不意在使用的这些词语和表述而排除所示和所述特征的任何等效物或其部分,但应认识到,在本发明的范围内可以进行各种修改。
因此,应当理解,虽然本发明已通过优选实施方案和任选的特征进行公开,本领域技术人员可以对本文包含的公开进行修改、改进和变化,并且这种修改、改进和变化被认为是处于本公开的范围内。在此提供的材料、方法和实施例代表了优选的实施方案,是示范性的,并不是要作为对本公开范围的限制。
本发明已经在此广泛并概括地描述。落入该概括性公开内容的每一较窄的种类和亚类也构成本公开的一部分。这包括本公开的一般性描述,使用条件或否定限制从该类中除去任何主题,而不管被排除的材料是否在此被详细地叙述。
此外,本公开中的特征或方面以马库什组的形式进行了描述,本领域的技术人员将认识到,本公开也因此以马库什(Markush)组的任何单独成员或者其成员的亚组的形式进行描述。
本文提到的所有的出版物、专利申请、专利和其它参考文献以引用的方式全部并入,其程度如同每个被单独地引入作为参考。如有冲突,以本说明书(包括定义)为准。
应该理解的是,虽然本公开已结合上述实施例进行了描述,但是前述说明书和实施例的目的是说明而不限制本发明的范围。本发明的范围内的其它方面、优点和修改对于本发明涉及的领域的技术人员来说是显而易见的。
Claims (26)
1.一种稳定的液体药物制剂,其包括:
英利昔单抗;
用于稳定所述英利昔单抗的一种或多种氨基酸,其为:丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸,和选自由异亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和天冬氨酸组成的组的一种或两种氨基酸;以及
用于降低所述制剂的粘度的一种或多种氨基酸,其包含脯氨酸;
其中,所述液体的粘度低于100cP。
2.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。
3.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸和天冬酰胺。
4.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸和谷氨酰胺。
5.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸和天冬氨酸。
6.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺和天冬酰胺。
7.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺和异亮氨酸。
8.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺和天冬氨酸。
9.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、天冬酰胺和异亮氨酸。
10.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸。
11.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和天冬氨酸。
12.根据权利要求1所述的制剂,其中,用于稳定所述英利昔单抗的所述一种或多种氨基酸和用于降低粘度的所述一种或多种氨基酸各自以至少0.1mg/ml的浓度存在。
13.根据权利要求1所述的制剂,其中,丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺和/或脯氨酸的浓度为1mg/ml至20mg/ml。
14.根据权利要求13所述的制剂,其中,丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸和/或脯氨酸的浓度为至少10mg/ml。
15.根据权利要求13所述的制剂,其中,异亮氨酸的浓度为至少7mg/ml。
16.根据权利要求13所述的制剂,其中,天冬酰胺的浓度为3mg/ml至8mg/ml。
17.根据权利要求1所述的制剂,其中,谷氨酰胺和/或天冬氨酸的浓度为1.5mg/ml至10mg/ml。
18.根据权利要求17所述的制剂,其中,丝氨酸和/或甘氨酸的浓度为至少20mg/ml。
19.根据权利要求17所述的制剂,其中,谷氨酰胺的浓度为3mg/ml至8mg/ml。
20.根据权利要求19所述的制剂,其中,丝氨酸和/或甘氨酸的浓度为至少25mg/ml。
21.根据权利要求20所述的制剂,其中,丝氨酸和/或甘氨酸的浓度为至少30mg/ml。
22.根据权利要求21所述的制剂,其中,丝氨酸的浓度为至少35mg/ml。
23.一种稳定的液体药物制剂,其包括:
贝伐单抗;
用于稳定所述贝伐单抗的一种或多种氨基酸,其为:丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸和甘氨酸;以及
用于降低所述制剂的粘度的一种或多种氨基酸,其包含脯氨酸;
其中,所述液体的粘度低于100cP。
24.一种稳定的液体药物制剂,其包括:
兰尼单抗;
用于稳定所述兰尼单抗的一种或多种氨基酸,其为:丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸和甘氨酸;以及
用于降低所述制剂的粘度的一种或多种氨基酸,其包含脯氨酸;
其中,所述液体的粘度低于100cP。
25.一种试剂盒,包括权利要求1-24中任一项定义的制剂。
26.权利要求1-24中任一项定义的制剂在药剂制造中的使用。
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