KR20230167968A - 점도 감소 부형제 조성물 및 이를 포함하는 저점도 고농축 단백질 제형 - Google Patents
점도 감소 부형제 조성물 및 이를 포함하는 저점도 고농축 단백질 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단백질 의약의 점도 감소를 위한 부형제 조성물 및 이를 포함하는 저점도 고농축 단백질 조성물 제형에 관한 것으로, 약 20% 이상의 고농도 단백질 제형에서도 현저히 낮은 점도를 나타내어, 제조, 보관, 사용에 있어서 편리하며, 특히 피하 투여, 근육 내 투여를 위한 항체 치료용 주사제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다. 특히 본 발명의 고농축 단백질 제형은 저온 냉정 보관 시에도 낮은 점도가 유지되어, 별도의 예열 없이 보관 후 즉시 사용이 가능한 장점이 있다.
Description
본 발명은 단백질 의약의 점도 감소를 위한 부형제 조성물 및 이를 포함하는 저점도 고농축 단백질 조성물 제형에 관한 것이다.
단일클론항체(monoclonal antibody, mAb)는 다양한 유형의 질병에 대한 표적 치료제로서 각광받고 있으며, 암, 신경 퇴행성 질환, 면역 질환을 포함하는 많은 질병에 대한 치료용 항체가 임상 승인 후 사용되고 있고, 지속적으로 개발되고 있다(Nature Reviews Immunology 6(5):343-357).
기존의 항체 의약품은 일반적으로 정맥 내 주사를 통해 투여되며, 약 100mg ~ 약 250mg의 일반적인 유효 용량의 투여를 위해 약 10mg/mL 미만의 저농도 IV 투여 제형으로 제조된다. 그러나, 저농도 IV 투여 제형은 환자에게 투여하기 위해 많은 시간이 소요되며, 항상 병원을 방문해야 된다는 단점이 있다(Canadian Oncology Nursing Journal 25(3):341-346.).
최근, 이러한 저농도 IV 항체 제형의 단점을 극복하기 위해, 항체 의약품의 피하 투여(subcutaneous injection, SC) 제형을 개발하고자 하는 노력이 활발하게 이루어지고 있다. 일반적으로 피하 투여 제형은 1 ~ 1.5mL로 부피가 작고, 단시간 내에 투여가 가능하며, 특히 자가 투여(Self-injection)가 가능하다는 장점이 있다(J Pharm Sci 93(6):1390-1402; Pharm. Res. 2013, 30, 7). 유효성분인 항체의 유효용량은 약 100 ~ 250mg으로, 1 ~ 1.5mg/ml의 피하 투여 제형의 경우 약 100mg/ml ~ 300mg/ml의 높은 농도를 갖는다.
그러나, 이러한 고농도의 항체 제형은 항체 간의 단백질-단백질 상호작용을 유발하여, 가역적 또는 비가역적 응집체를 형성하여 면역원성을 유발하고, 약학적으로 허용가능한 수준(약 20 cP)을 넘어서는 높은 점도를 나타낸다는 문제가 있다(Industrial & Engineering Chemistry Research, 55(43), 11225-11234). 뿐만 아니라, 높은 점도의 제형은 단백질의 제조 공정, 특히 여과의 어려움을 유발할 수 있다.
고농도 항체 제형의 높은 점도는 항체간의 거리가 가까워짐에 따른 다양한 단백질-단백질 상호작용에 의한 것으로 보고되며(Mol Pharmaceutics 12(1):127-139.), 항체 제형의 점도 감소를 위해, 항체 간의 상호작용을 유발하는 아미노산의 서열을 조작하는 방법이 보고된 바 있으나(J. Pharm. Sci. 2013, 102, 8), 이는 개별 항체에 특이적이며, 개발에 많은 시간이 소요되고, 특히 점도의 감소는 항체뿐만 아니라, 항체외의 다양한 단백질 의약품에서도 발생하는 공통적인 문제로, 범용적으로 사용될 수 없다는 한계가 있다.
따라서, 다양한 부형제를 사용하여 단백질 의약품의 점도를 감소시키려는 연구가 진행되었다. 대표적인 점도 감소 부형제로서, NaCl(Mol Pharmaceutics 12(1):127-139), 염화칼슘 또는 염화마그네슘(US7,758,860), 아르기닌 염산염, 나트륨 티오시아네이트, 암모늄 티오시아네이트, 암모늄 설페이트, 염화암모늄, 염화칼슘, 염화아연, 또는 나트륨 아세테이트(US7,666,413)와 같은 염을 첨가하여 단백질 간의 상호작용을 억제하는 방법이 보고된 바 있다. 그러나, 최근의 보고는 염의 첨가가 단백질에 따라 점도에 아무런 영향을 미치지 않거나(Biophys J 106(8):1763-1770; Pharm Res 29(11):3102-3109), 오히려 점도의 증가를 유발할 수 있는 것으로 보고되었다(Soft Matter 10(6):894-902).
단백질 제형의 점도 감소 부형제로서, 전하를 갖는 아미노산의 사용 또한 보고된 바 있다. 특히, 아르기닌은 단백질의 응집 및 점도를 감소시키는 것으로 보고되었다(Biochemistry 44(12):4919-4925). 이외에도, 히스티딘, 리신 등의 아미노산이 단백질 제형의 점도 저하를 가져오는 것으로 보고되었다(Pharmaceutical Research, vol. 29, no. 11, June 13, 2012, p. 3182-3189).
유기화합물을 사용한 점도감소 부형제로서, 벤질 벤조에이트(Miller et al, Langmuir 26:1067-1074, 2010), 벤질 아세테이트, 에탄올, 또는 메틸에틸케톤(Srinivasan et al, Pharm. Res. 30:1749-1757, 2013)등이 보고된 바 있으나, 모두 피하 주사와 같은 투여에 적합한 수준 (약, 20cP 이하)의 충분한 점도 감소효과를 나타내지 않았다.
FDA 승인된 피하 주사 투여용 항체의약품으로, 20%의 IgG 항체를 포함하는 커비트루(Cuvitru), 히젠트라(Hizentra) 및 젬비파이(Xembify) 등이 있다. 커비트루 및 젬비파이는 글리신(Cuvitru(250mM), Xembify(160~260mM))을 안정화제로 사용하며, 히젠트라는 프롤린(250mM)을 안정화제로 사용한다. 상기 의약품 들은 의약의 냉장보관을 필수적으로 수반하나 냉장보관 시 여전히 높은 점도를 나타내어, 사용에 불편함이 있다.
이러한 배경기술 아래에서, 본 발명자들은 고농도 단백질 의약품의 점도 감소 제형을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 기존 프롤린 또는 글리신을 함유하는 단백질 치료제 조성물에서, 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)을 첨가하는 경우, 점도의 현저한 감소를 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 점도 감소 부형제 조성물 및 이를 포함하는 저점도 고농축 단백질 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 단백질을 포함하는 액체 조성물의 점도 감소 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하나 이상의 단백질;
글리신 또는 프롤린;
벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid) 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 점도 감소 부형제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 단백질을 포함하는 조성물의 점도 감소방법으로,
하나 이상의 단백질; 및 글리신 또는 프롤린을 포함하는 조성물에 본 발명의 점도 감소 부형제 조성물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 단백질 의약의 점도 감소를 위한 부형제 조성물 및 이를 포함하는 저점도 고농축 단백질 제형은 약 20% 이상의 단백질 제형에서도 현저히 낮은 점도를 나타내어, 제조, 보관, 사용에 있어서 편리하며, 특히 피하 투여, 근육 내 투여를 위한 항체 치료용 주사제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다. 특히 본 발명의 고농축 단백질 제형은 저온 냉정 보관 시에도 낮은 점도가 유지되어, 별도의 예열 없이 보관 후 즉시 사용이 가능한 장점이 있다.
도 1은 프롤린을 포함하는 20% IgG 기본 제형과 상기 20% IgG 기본 제형에 벤젠설폰산 및/또는 캄포설폰산을 첨가하는 경우의 농도에 따른 점도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 글리신을 포함하는 20% IgG 기본 제형과 상기 20% IgG 기본 제형에 벤젠설폰산 및/또는 캄포설폰산을 첨가하는 경우의 농도에 따른 점도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 글리신을 포함하는 20% IgG 기본 제형과 상기 20% IgG 기본 제형에 벤젠설폰산 및/또는 캄포설폰산을 첨가하는 경우의 농도에 따른 점도를 나타낸 그래프이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
단백질 치료제는 특정 질병에 대한 표적 특이적 치료제로서, 암, 면역관련질환 등의 다양한 질병에 대한 치료용 단백질이 개발 및 사용되고 있다. 현재 단백질 치료제는 대부분 저농도 제형으로 정맥주사를 통해 투여되고 있으나, 최근 효과적인 투여를 위한 피하 또는 근육 투여 등을 위한 고농도 제형의 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 그러나, 고농도 단백질 조성물의 경우 단백질의 상호작용 등으로 인한 높은 점도를 나타내며, 이로 인해 제조, 관리 및 투여 등에 어려움이 있으며 통증과 같이 환자의 불편을 야기할 수 잇는 문제가 있다.
현재까지 다양한 저점도 고농축 단백질 제형에 사용되기 위한 다양한 부형제 및 이들의 조합이 보고되었으며, 실제로 점도가 다소 감소하는 것을 확인하였으나, 아직까지 임상에서 사용되기에 충분한 수준의 점도감소효과를 나타내는 부형제 조성물은 극소수에 불과하다. 특히, 기존에 보고된 점도 감소 부형제를 사용하는 경우, 단백질 의약품의 보존을 위해 필수적으로 수반되는 저온 냉장보관 시, 제형의 점도가 증가하여 사용 전에 예열이 필수적으로 수반되고, 이 과정에서 단백질 치료제의 변형이나 오염이 발생할 수 있다는 단점이 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명자들은 프롤린 또는 글리신을 함유하는 기존의 단백질 치료제 조성물에서, 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)을 추가로 조합하여 첨가하는 경우, 단백질 제형의 점도가 현저히 감소하며, 특히 저온 냉장 조건에서도 즉시 투여가능한 수준의 매우 낮은 점도를 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서,
하나 이상의 단백질;
글리신 또는 프롤린;
벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 “단백질”은 펩타이드 결합으로 연결된 3차 구조를 생성하기에 충분한 길이의 폴리펩타이드를 형성한 아미노산 중합체를 의미한다. 일반적으로, 단백질은 100kDa 이상의 고분자량 단백질과, 100kDa 미만의 저분자량 단백질로 구분된다. 본 발명에 있어서, 상기 단백질은 적어도 하나 이상의 생물학적인 효과를 가질 수 있으며, 바람직하게는 상기 단백질은 하나 이상의 질병에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 갖는 '치료용 단백질'인 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는 상기 단백질은 표적 물질 또는 항원에 특이적으로 결합가능한 항원 결합 단백질인 것을 특징으로 할 수 있다
본 발명에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항원을 인식하고 이에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질을 의미한다. 비제한적인 예를 들어, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 디아바디(Diabody), 펜탐바디(Pentambody), 리피바디(Repebody), 아피머(Affimer)와 같은 항체 유사 단백질(Antibody like protein, ALP), C7 펩타이드와 같은 항원결합 펩타이드 등을 포함하는 광의의 의미로 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질은 바람직하게는 항체 또는 이의 결합 단편인 것을 특징으로 할 수 있다.
"항체"는 생물학적 활성을 중화, 차단, 억제, 제거, 감소 또는 방해할 수 있는 단백질을 의미한다.
본 발명의 항체는 단일클론 항체, 다특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단쇄 Fvs(scFV), 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 다이설파이드-결합 Fvs(sdFV) 및 항-이디오타입(항-Id) 항체, 또는 상기 항체들의 에피토프-결합 단편 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"단클론성 항체"는 실질적으로 동일한 항체 집단에서 수득한 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 집단을 차지하고 있는 개개의 항체가 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생적 돌연변이를 제외하고는 동일한 것을 의미한다. 단일클론항체는 고도로 특이적이어서, 단일 항원 부위에 대항하여 유도되며, 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정부위 (determinant)를 의미한다. 에피토프는 통상 화학적으로 활성인 표면 분자군, 예를 들어 아미노산 또는 당 측쇄로 구성되며, 일반적으로 특정한 3차원의 구조적 특징뿐만 아니라 특정한 전하 특성을 갖는다. 입체적 에피토프 및 비입체적 에피토프는 변성 용매의 존재 하에서 전자에 대한 결합은 소실되지만 후자에 대해서는 소실되지 않는다는 점에서 구별된다.
상기 완전한 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결되어 있을 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 완전한 항체는 항체는 IgA, IgD, IgE, IgM 및 IgG의 아형(subtype)을 포함하며, 바람직하게는 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함할 수 있다.
중쇄 불변영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가질 수 있다. 경쇄의 불변영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가질 수 있다.
본 발명의 용어, '항체의 항원 결합 단편' 또는 '항체 단편'이란 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다. 항체 단편 중 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인과 경쇄의 불변영역 및 중쇄의 첫 번째 불변영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인만을 가지고 있는 최소의 항체조각이다. 이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유 결합으로 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인이 연결되어 있고 단쇄 Fv(single-chain Fv, scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 도메인과 경쇄의 가변 도메인이 공유결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. 이러한 항체 단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고 (예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수도 있다.
본 발명의 용어, "Fv" 단편은 완전한 항체 인식 및 결합 부위를 함유하는 항체 단편이다. 이러한 영역은 1개의 중쇄 가변 도메인과 1개의 경쇄 가변 도메인이, 예를 들어 scFv로 단단하게 사실상 공유적으로 연합된 이량체로 구성된다.
본 발명의 용어, "Fab" 단편은 경쇄의 가변 및 불변 도메인과, 중쇄의 가변 및 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. F(ab')2 항체 단편은 일반적으로 그들 사이에 힌지 시스테인에 의해 그들의 카복시 말단 근처에 공유적으로 연결되는 한 쌍의 Fab 단편을 포함한다.
본 발명의 용어, "단일쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는데, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드쇄 내에 존재한다. Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성할 수 있도록 하는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 있어서, 상기 항체는 Fv 형태(예컨대, scFv)이거나, 완전한 항체 형태이다. 또한, 중쇄 불변영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 또는 엡실론(ε) 중의 어느 한 아이소타입으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 불변영역은 감마1(IgG1), 감마 3(IgG3) 또는 감마 4(IgG4)이다. 경쇄 불변영역은 카파 또는 람다 형일 수 있다.
본 발명의 용어, "중쇄"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변 도메인 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인 도메인 VH 및 3 개의 불변영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 전체길이 중쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어, "경쇄"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변 도메인 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인 도메인 VL 및 불변영역 도메인 CL을 포함하는 전체길이 경쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다.
중쇄 및/또는 경쇄 일부가 특별한 종으로부터 유래되거나 특별한 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 반면, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체부류 또는 아부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 "키메라" 항체 (면역글로불린)뿐 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 상기 항체의 단편이 포함될 수 있다.
본 발명의 용어, 항체의 "가변 도메인"은 상보성 결정 영역 (CDR; 즉, CDR1, CDR2, 및 CDR3), 및 골격 영역 (FR)의 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자의 경쇄 및 중쇄 부분 또는 이의 일부를 지칭한다. VH는 중쇄의 가변 도메인을 의미하며, VL은 경쇄의 가변 도메인을 의미한다.
본 발명의 용어, 상기 "상보성 결정 영역(complement determining region, CDR)"은 항원 결합을 위해 필요한 존재인, 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 지칭한다. 각 가변 도메인은 전형적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3로 확인된 3개의 CDR 영역을 갖는다.
"인간화" 형태의 비-인간 (예: 뮤린) 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 수용자의 초가변 도메인 잔기를 목적하는 특이성, 친화성 및 능력을 보유하고 있는 비-인간 종 (공여자 항체), 예를 들어 마우스, 랫트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 도메인 잔기로 대체시킨 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질은 항체, 바람직하게는 단일클론항체, 더욱 바람직하게는 IgG 타입 항체인 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 항체는 당업계에서, 시판되거나, 연구 개발중인 다양한 치료용 항체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질은 항체 이외의 다른 치료용 단백질 일 수 있다. 예를 들어, 효소, 융합단백질, PEG화 단백질, 백신, 생물학적으로 활성인 단백질, 또는 단백질 혼합물일 수 있다.
본 발명의 용어, “효소”는 적 분자의 원하는 생성물로의 생화학적 전환을 촉매하는 단 백질 또는 그것의 기능적 단편을 의미한다.
본 발명의 용어, “융합 단백질”은 별개의 두 단백질을 암호화하는 두 상이한 유전자로부터 생성된 단백질을 말 한다. 융합 단백질은 일반적으로 당업자에게 알려진 재조합 DNA 기술을 통해서 생성된다. 두 단백질(또는 단 백질 단편)이 공유적으로 함께 융합되어 양쪽 모 단백질로부터의 특성을 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질은 다른 화합물과 접합되어 제조되는 컨쥬게이트인 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 컨쥬게이트는 항체-약물 컨쥬게이트인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질은 의학적 및/또는 약학적으로 유효한 효과를 갖는 '유효성분'으로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질은 약학적으로 유효한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 항체 치료제의 약학적으로 유효한 1회 투여량은 약 150mg 내지 250mg 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 고농도의 단백질을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질의 농도는 약 1mg/mL 이상, 약 10mg/mL 이상, 또는 약 50mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 약 150mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 약 200mg/mL 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질의 농도는 약 10mg/mL 내지 약 5,000mg/mL, 바람직하게는 약 50mg/mL 내지 약 2,5000mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 1000mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 가장 바람직하게는 약 150mg/mL 내지 약 500mg/mL인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질의 농도는 약 1 w/v% 내지 약 70 w/v%, 보다 바람직하게는 약 5 w/v% 내지 약 50 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 7 w/v% 내지 약 35 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 10 w/v% 내지 약 25 w/v%인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질은 약 200mg/mL(약 20% w/v)의 농도로 포함되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린; 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)은 부형제로서 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용어, “부형제”는 하나 이상의 물리적/화학적 효과를 갖는 유효성분 이외의 첨가제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린은 안정화제로서 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 용어, '안정화제'는 약학적 조성물의 물리적 안정성 또는 화학적 안정성을 위해 첨가되는 첨가제를 의미하며, 예를 들어, 상기 안정성이란 특정한 조건에서 일정한 기간동안 유효성분이 유효한 수준의 생물학적 활성을 유지하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 생물활성 단백질 분자의 약 95% 이상이 4℃에서 24개월 저장 후, 또는 40℃에서 1 개월 저장과 같은 상승된 온도에서의 동등한 용액 조건에서 제형의 생물활성을 보유한 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린은 단백질 활성의 안정화 효과 이외에도, 본 발명의 조성물의 점도 감소 효과, 등장성과 같은 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린은 약 10mM 내지 약 1000mM의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 약 50mM 내지 약 500mM, 더욱 바람직하게는 약 100mM 내지 약 400mM, 더욱 바람직하게는 150mM 내지 300mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 글리신 또는 프롤린을 250mM 포함하는 조성물을 제조하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 추가 투여하는 경우, 조성물의 점도가 현저하게 감소하며, 특히 4℃의 저온 냉장 조건에서도 낮은 점도를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명의 용어, 벤젠설폰산은 방향족 설폰산의 하나로서, 다음 화학식 I과 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 I]
상기 벤젠설폰산은 종래 공지된 다양한 방법을 통해 제조될 수 있으며, 대표적인 예를 들어, 황산을 사용하여 벤젠을 술폰화하여 제조되는 것을 특징으로 할 수 있으나(Otto Lindner, Lars Rodefeld (2005). "Benzenesulfonic Acids and Their Derivatives". Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry.), 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산은 이의 약학적으로 허용가능한 염인 벤젠설포네이트 염으로 포함될 수 있다. 상기 벤젠설폰산은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 알칼리성 금속 염의 형태로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid, BA)은 약 5mg/mL 내지 약 30mg/mL, 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 27.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 25mg/mL 가장 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용어, 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid, CA)은 방향족 설폰산의 하나로서, 1S-(+)-10-Camphorsulfonic acid로도 기재되며, 다음 화학식 II과 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 II]
상기 캄포설폰산은 종래 공지된 다양한 방법을 통해 제조될 수 있으며, 대표적인 예를 들어, 메틸기의 설폰화, 바람직하게는 메틸기에서 알켄 형성후 알켄의 설폰화 및 세미피나콜 재배열을 통해 제조되는 것을 특징으로 할 수 있으나(Bruckner, Reinhard (2002). Advanced organic chemistry : reaction mechanisms.), 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캄포설폰산은 이의 약학적으로 허용가능한 염인 캄포설포네이트 염으로 포함될 수 있다. 상기 캄포설폰산은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 알칼리성 금속 염 또는 알칼리성 토금속 염의 형태로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid, CA)은 약 5mg/mL 내지 약 30mg/mL, 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 27.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 25mg/mL 가장 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 동일한 전체 농도를 기준으로 벤젠설폰산 및 캄포설폰산의 조합이 벤젠설폰산 또는 캄포설폰산을 단독으로 첨가하는 경우에 비해 현저한 점도 감소 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산 및 캄포설폰산의 농도의 합은 약 10mg/mL 내지 약 60mg/mL, 바람직하게는 약 20mg/mL 내지 약 50mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 20mg/mL 내지 약 40mg/mL, 가장 바람직하게는 약 30mg/mL 내지 40mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 벤젠설폰산 : 캄포설폰산은 1 : 0.5 ~ 2.5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 1 ~ 2.5의 중량비, 더욱 바람직하게는 1 : 2.0의 중량비, 1 : 1의 중량비 또는 1 : 0.75의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산 및 캄포설폰산은 점도 감소 부형제로서 첨가되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용어, '점도 감소 부형제' 또는 '점도 감소제'는 점도 감소제가 부재하는 용액에 비해서 점도 감소제가 첨가된 용액의 점도를 감소시키는 작용을 하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 용어, “점도”는 유체(액체 또는 기체)의 유동에 대한 저항, 또는 사로에 대한 이웃 부분의 음직임을 의미한다. 점도의 역수는 유동성(fluidity)로 나타낼 수 있다. 점도는 전단력의 개념과 관련될 수 있으며, 서로에 대해 이동할 때, 서로에 대해, 또는 다른 표면에 대해 전단력을 발휘하는 유체의 상이한 층들의 효과로서 이해될 수 있다. 점도의 단위는 파스칼*초(Pa*s)로 알려진 Ns/m2로 나타낼 수 있다. 점도는 "운동학적 점도" 또는 "절대 점도"일 수 있다. 본 발명에 있어서, 단순히 “점도”로 기재된 경우, 일반적으로 “절대 점도”를 기재하는 것으로 이해될 수 있다.
상기 운동학적 점도(Kinematic viscosity)는 유체를 통해서 모멘텀이 전달되는 속도의 측정이다. 상기 운동학적 점도는 스토크(St)로 측정된다. 운동학적 점도는 중력의 영향하에 유체의 저항 유동을 통해 측정할 수 있다. 부피가 동일하고 점도가 상이한 두 유체가 동일한 모세관 점도계에 넣어져 중력에 의해 유동하도록 되었을 때 점도가 높은 유체는 점도가 낮은 유체보다 모세관을 통해서 유동하는데 더 오래 걸린다. 예를 들어, 한 유체가 유동을 완료하는데 200초(s)가 걸리고 다른 유체는 400s가 걸린다면 운동학적 점도 기준에서 두 번째 유체가 첫 번째보다 점성이 2배라고 표현될 수 있다. 운동학적 점도의 단위는 길이2/시간으로 나타낼 수 있다. 흔히 운동학적 점도는 센티스토크(cSt)로 표시되며, 운동학적 점도의 SI 단위는 cm2 /s이며, 이는 1St와 같다.
본 발명의 용어, "절대 점도"는 "동적 점도(Dynamic viscosity)" 또는 "단순 점도"와 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 운동학적 점도와 유체 밀도의 곱을 의미한다. 절대 점도는 센티포이즈(cP) 단위로 표시된다. 절대 점도의 SI 단위는 밀리파스칼-초(mPa-s)이고, 여기서 1 cP = 1 mPa*s이다.
본 발명에 있어서, 점도는 당업계에 공지된 다양한 방법 및 점도계 및 레오미터를 통해 측정될 수 있다. 예를 들어, 유리 모세관 점도계, Stromer 점도계, 진동 점도계 등을 사용하여 점도를 측정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 낮은 점도를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 50cP 이하, 바람직하게는 약 40 Cp 이하, 약 35 Cp 이하, 또는 약 30 Cp 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 20 Cp 이하 또는 약 15 Cp 이하의 점도를 나타낼 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 점도 감소 부형제로 포함된 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 포함하지 않는 제형에 비해 적어도 10% 이상, 적어도 20% 이상, 적어도 30% 이상, 적어도 40% 이상, 적어도 50% 이상 감소된 점도를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물의 점도는 온도에 따라 상이할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 점도 감소 부형제로 포함하는 경우에 일반적인 단백질 제형의 보관 온도인 약 4℃에서 현저한 점도의 감소를 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 4℃에서 50cP 이하, 바람직하게는 약 40 Cp 이하, 약 35 Cp 이하, 또는 약 30 Cp 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 20 Cp 이하 또는 약 15 Cp 이하의 점도를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 4℃에서 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 적어도 1일 이상 보관 시에도, 50cP 이하, 바람직하게는 약 40 Cp 이하, 약 35 Cp 이하, 또는 약 30 Cp 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 20 Cp 이하 또는 약 15 Cp 이하의 점도를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 고농도의 단백질 제형을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기, 프롤린 또는 글리신; 및 벤젠설폰산 및 캄포설폰산; 이외에 통상적으로 약학적 조성물에 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
특히, 액체 단백질 제형에 유용한 약학적 부형제가 당업자에게 잘 알려져 있다. 비제한적인 예를 들어, 체 용매 또는 공-용매; 당 또는 당 알코올, 예컨대 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스, 소르비톨, 프럭토오스, 말토오스, 락토오스 또는 덱스트란; 계면활성제, 예컨대 TWEEN® 20, 60, 또는 80(폴리소르베이트 20, 60, 또는 80); 완충제; 보존제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 3차 암모늄 염, 및 클 로로헥시딘디아세테이트; 담체, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜)(PEG); 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 나트륨 메타 바이설파이트, 및 메티오닌; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 시트르산; 또는 생분해성 중합체, 예컨대 수용성 폴리에스테르; 동결보호제; 동결건조보호제; 벌크화제; 및 안정화제 등이 추가로 포함될 수 있으며,이외에도 Remington: "The Science and Practice of Pharmacy" 20th edition, Alfonso R Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)에 설명된 것들과 같은 다른 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제들도 또한 여기 설명된 단백질 제형에 포함될 수 있으나, 제형의 바람직한 특징에 부정적인 영향을 미치지 않아야 한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체를 이용하여 적합한 제형으로 제조할 수 있다. 즉, 제형이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 캡슐제인 경우 락토스, 수크로스, 전분 또는 그 유도체, 탈크, 칼슘 카보네이트, 젤라틴, 스테아르산 또는 그 염을 포함할 수 있다. 또한, 제형이 연질 캡슐제인 경우에는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체의 폴리올을 포함할 수 있다. 또한, 제형이 용액 또는 시럽 형태인 경우, 물, 폴리올, 글리세롤, 및 식물성 오일 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기의 담체 외에도 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해제, 감미제, 착색제, 삼투압 조절제, 산화방지제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 피하, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 정맥내 투여, 관절내, 활막내, 수막강내, 경구, 국소, 또는 흡입 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있으며, 가장 바람직하게는 피하 투여 또는 근육 내 투여를 통해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물을 피하 투여하는 경우 주사기; 주사 장치 (예: INJECT-EASE™ 및 GENJECT™ 장치); 주사기 펜 (예: GENPEN™); 바늘없는 장치 (예: MEDIJECTOR™ 및 BIOJECTOR™); 또는 피하 패치 전달 시스템을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제형은 투여를 위하여 유리 앰플이나 플라스틱 용기 등에 보관된 형태, 또는 즉시 투여 가능한 형태(ready-to-injection) 형태의 프리필드 주사기(pre-filled syringe) 등의 형태로 제공될 수 있으며, 특히 피하 주사 또는 근육내 주사로 투여되는 경우 약 1mL 내지 10mL의 부피로 소분되어 제공될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 필요시 적절한 용액, 예를 들어 생리 식염수 또는 포도당 주사액 등을 이용하여 적절하게 희석하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 4℃의 저온에서도 높은 안정성과 즉시 투여가능한 수준의 낮은 점도를 나타내어, 냉장 보관 후에도 즉시 투여 가능한 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 별도의 냉장 보관 후 예열 없이 즉시 투여 가능한 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 별도의 예열, 희석 등의 투여 전 처리 과정 없이 즉시 투여가 가능하기 때문에, 투여 전 처리 과정에서 발생할 수 있는 오염 또는 유효성분인 단백질의 변형 및/또는 불활성화를 예방할 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 포함하는 점도 감소용 부형제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산은 이의 약학적으로 허용가능한 염인 벤젠설포네이트 염으로 포함될 수 있다. 상기 벤젠설폰산은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 알칼리성 금속 염의 형태로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid, BA)은 약 5mg/mL 내지 약 30mg/mL, 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 27.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 25mg/mL 가장 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 캄포설폰산은 이의 약학적으로 허용가능한 염인 캄포설포네이트 염으로 포함될 수 있다. 상기 캄포설폰산은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 알칼리성 금속 염 또는 알칼리성 토금속 염의 형태로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid, CA)은 약 5mg/mL 내지 약 30mg/mL, 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 27.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 25mg/mL 가장 바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 벤젠설폰산 및 캄포설폰산의 농도의 합은 약 10mg/mL 내지 약 60mg/mL, 바람직하게는 약 20mg/mL 내지 약 50mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 20mg/mL 내지 약 40mg/mL, 가장 바람직하게는 약 30mg/mL 내지 40mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 벤젠설폰산 : 캄포설폰산은 1 : 0.5 ~ 2.5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 1 ~ 2.5의 중량비, 더욱 바람직하게는 1 : 2.0의 중량비, 1 : 1의 중량비 또는 1 : 0.75의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 점도 감소용 부형제는 고농도 단백질 제형의 점도 감소를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고농도 단백질 제형은 액상 제형인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고농도 단백질 제형의 단백질의 농도는 약 1mg/mL 이상, 약 10mg/mL 이상, 또는 약 50mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 약 150mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 약 200mg/mL 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질의 농도는 약 10mg/mL 내지 약 5,000mg/mL, 바람직하게는 약 50mg/mL 내지 약 2,5000mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 1000mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 가장 바람직하게는 약 150mg/mL 내지 약 500mg/mL인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질의 농도는 약 1 w/v% 내지 약 70 w/v%, 보다 바람직하게는 약 5 w/v% 내지 약 50 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 7 w/v% 내지 약 35 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 10 w/v% 내지 약 25 w/v%인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질은 약 200mg/mL(약 20% w/v)의 농도로 포함되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 점도 감소용 부형제는 프롤린 또는 글리신을 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린은 약 10mM 내지 약 1000mM의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 약 50mM 내지 약 500mM, 더욱 바람직하게는 약 100mM 내지 약 400mM, 더욱 바람직하게는 150mM 내지 300mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 글리신 또는 프롤린을 250mM 포함하는 조성물을 제조하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 단백질을 포함하는 조성물의 점도 감소방법으로,
하나 이상의 단백질; 및 글리신 또는 프롤린을 포함하는 조성물에 본 발명의 점도 감소용 부형제 조성물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 고농도 단백질 제형의 제조
고농축 단백질 제형에서, 벤젠설폰산과 캄포설폰산의 조합에 따른 점도의 감소효과를 확인하기 위해, 20% 인간 IgG(Human Immunoglobulin G, 녹십자) 및 프롤린 또는 글리신을 포함하는 기본 제형(표 1)에 벤젠설폰산(BA) 및/또는 캄포설폰산(CA)을 점도 감소 부형제로 첨가하여(표 2), 액상 조성물을 제조하였다.
성분 | 농도 |
Protein | 20% IgG(w/v) |
Glycine or Proline | 250mM |
Polysorbate 80 | 0.02 %(w/v) |
Formulation | 점도 감소 부형제 (농도, mg/mL) |
Base formulation 1 (20% IgG, Proline) | None(표 1) |
Base formulation 2 (20% IgG, Glycine) | None(표 1) |
BA 10 (Proline) | Benzenesulfonic acid(10mg/mL) |
CA 10 (Proline) | Camphorsulfonic acid(10mg/mL) |
BA 20 (Proline) | Benzenesulfonic acid(20mg/mL) |
CA 20 (Proline) | Camphorsulfonic acid(20mg/mL) |
BA 5 + CA 5(Proline) | Benzenesulfonic acid(5mg/mL); Camphorsulfonic acid(5mg/mL) |
BA 10 + CA 10(Proline) | Benzenesulfonic acid(10mg/mL); Camphorsulfonic acid(10mg/mL) |
BA 15 + CA 15(Proline) | Benzenesulfonic acid(15mg/mL); Camphorsulfonic acid(15mg/mL) |
BA 10 + CA 20(Proline) | Benzenesulfonic acid(10mg/mL); Camphorsulfonic acid(20mg/mL) |
BA 20 + CA 20(Proline) | Benzenesulfonic acid(20mg/mL); Camphorsulfonic acid(20mg/mL) |
BA 25 + CA 25(Proline) | Benzenesulfonic acid(25mg/mL); Camphorsulfonic acid(25mg/mL) |
BA 12.5 + CA 27.5(Proline) | Benzenesulfonic acid(12.5mg/mL); Camphorsulfonic acid(27.5mg/mL) |
BA 30 + CA 30(Proline) | Benzenesulfonic acid(30mg/mL); Camphorsulfonic acid(30mg/mL) |
BA 20 + CA 15 (Glycine) | Benzenesulfonic acid(20mg/mL); Camphorsulfonic acid(15mg/mL) |
실시예 2. 저온 냉장 조건에서의 고농도 단백질 제형의 점도 감소 효과 확인
실시예 2-1: 점도 확인 방법
프롤린 베이스 20% IgG 제형에 대한 점도확인을 위해, 표 2에 기재된 각 점도 감소 제형 샘플 500μL를 사용하여 RheoSense 사의 mVROC를 개발사의 프로토콜에 따라 사용하여 4℃ 냉장 조건에서의 점도를 확인하였다.
실시예 2-2: 프롤린 베이스 20% IgG 제형에 대한 점도 감소 효과
프롤린을 포함하는 20% IgG 단백질 제형의 4℃ 저온 냉장 보관 후 점도는 다음 표 3과 같다(도 1).
Formulation (Proline) | 점도(cP) |
Base formulation | 29.79 |
BA 10 (Proline) | 29.548 |
CA 10 (Proline) | 28.904 |
BA 20 (Proline) | 28.007 |
CA 20 (Proline) | 30.722 |
BA 5 + CA 5(Proline) | 28.397 |
BA 10 + CA 10(Proline) | 23.332 |
BA 15 + CA 15(Proline) | 21.523 |
BA 10 + CA 20(Proline) | 14.834 |
BA 20 + CA 20(Proline) | 14.523 |
BA 25 + CA 25(Proline) | 21.748 |
BA 12.5 + CA 27.5(Proline) | 25.486 |
BA 30 + CA 30(Proline) | 29.745 |
표 3에 도시된 것과 같이, 벤젠설폰산 또는 캄포설폰산을 단독으로 첨가한 경우, 그 농도에 관계없이 점도에 아무런 효과를 나타내지 못하였다. 그러나, 벤젠설폰산과 캄포설폰산을 조합하여 투여한 경우, 점도의 감소를 확인할 수 있었다. 특히, 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 각각 10mg/mL, 15mg/mL 또는 25mg/mL(BA 10 + CA 10, 또는 BA 25 + CA 25) 첨가하거나, 벤젠설폰산 12.5mg/mL 및 캄포설폰산 27.5mg/mL(BA 12.5 + CA 27.5)한 경우, 저온 냉장 보관 조건에서, 약 20% 내지 30%의 점도 감소 효과를 나타내었으며, 벤젠설폰산 10mg/mL 및 캄포설폰산 20mg/mL(BA 10 + CA 20), 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 각각 20mg/mL(BA 20 + CA 20) 첨가한 경우, 50% 이상 점도가 감소하는 것을 확인하였다.
반면, 벤젠설폰산 및 캄포설폰산을 각각 30mg/mL 이상 첨가한 경우에는 다시 기본 제형의 점도 감소 효과를 나타내지 않아, 상기 벤젠설폰산 및 컴포설폰산에 의한 점도 감소 효과가 단순히 농도에 비례하여 증가하는 것이 아니라, 본 발명의 특정한 농도 및 농도비에 의한 효과임을 의미한다.
실시예 2-3: 글리신 베이스 20% IgG 제형에 대한 점도 감소 효과
글리신을 포함하는 20% IgG 단백질 제형의 4℃ 저온 냉장 보관 후 점도는 다음 표 4와 같다(도 2).
Formulation (Glycine) | 점도(cP) |
Base formulation | 38.557 |
BA 20 + CA 15 (Glycine) | 26.154 |
글리신을 포함하는 경우에도, 벤젠설폰산과 캄포설폰산의 조합은 이를 포함하지 않는 제형에 비해 약 33%의 점도 감소효과를 나타내는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (15)
- 하나 이상의 단백질;
글리신 또는 프롤린;
벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 단백질은 항체 또는 이의 항원결합 단편인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 단백질은 10% 내지 25%(w/v)의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린은 150mM 내지 250mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 벤젠설폰산 및 캄포설폰산은 각각 독립적으로 10mg/mL 내지 27.5mg/mL의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 벤젠설폰산 및 캄포설폰산의 농도의 합은 20mg/mL 내지 50mg/mL인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 벤젠설폰산 : 캄포설폰산은 1 : 0.5 ~ 2.5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 4℃에서 최대 25cP 미만의 절대점도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서 피하 주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 단백질을 포함하는 조성물의 점도 감소방법으로,
하나 이상의 단백질; 및 글리신 또는 프롤린을 포함하는 조성물에 벤젠설폰산(Benzenesulfonic acid) 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid)을 포함하는 점도 감소 부형제 조성물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 단백질은 항체 또는 이의 항원결합 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 단백질은 10% 내지 25%(w/v)의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 글리신 또는 프롤린은 150mM 내지 250mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 벤젠설폰산 및 캄포설폰산의 농도의 합은 20mg/mL 내지 50mg/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 벤젠설폰산 : 캄포설폰산은 1 : 0.5 ~ 2.5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
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