TW202241505A - 抗il-17抗體治療自體免疫性疾病和炎症的方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於抗IL-17抗體治療自身免疫性疾病和炎症的方法。具體而言，提供一種治療自身免疫性疾病和炎症的方法，其包括：a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；其中該誘導方案包括以每2週一次或每3週一次的給藥頻率以60~300mg的給藥劑量向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；且誘導方案和維持方案的給藥劑量相同。該治療方法方案簡單，給藥頻率低，可有效減輕患者的治療負擔，提高患者治療順應性。

Description

抗IL-17抗體治療自體免疫性疾病和炎症的方法
本揭露關於一種抗IL-17抗體或其抗原結合片段治療自身免疫性疾病和炎症，如類風濕性關節炎、銀屑病的方法。
白介素-17家族的細胞因子被分別命名為白介素-17A到白介素-17F，這些白介素-17細胞因子可以結合到相對應的受體成員上，從而介導不同的炎症反應。
該家族中最具代表性的成員是白介素-17A。遷移到機體受感染或損傷處的淋巴細胞會分泌白介素-17A。白介素-17A一方面會誘導炎症因子以及趨化因子的表達，從而招募更多的免疫細胞到達炎症部位加劇炎症反應；另一方面，白介素-17A還會誘導一些組織修復相關因子的表達，從而加速機體的恢復。雖然白介素-17A在宿主抗感染和組織修復過程中起到擴大免疫防禦反應和保護機體的作用，但是在很多自身免疫病病人和腫瘤病人當中，白介素-17A是高表達的，過高的白介素-17A水平對於病理發展發揮惡化作用，因為它可以誘導很多炎症因子的表達。很多動物實驗也證明，白介素-17A的缺失或者白介素-17A 被抗體中和，可以有效抑制多種自身免疫病病理程度。有證據證明以IL-17信號為靶點治療自身免疫病，包括類風濕關節炎(RA)、銀屑病、克羅恩氏病、多發性硬化症(MS)、銀屑病疾病、哮喘和紅斑狼瘡，均有一定的療效(參見例如Aggarwal 等人，J.Leukoc.Biol.,71(1)：1-8(2002)；Lubberts等人)。
目前已有專利報導的抗IL-17A抗體專利，如CN101001645A，CN101326195A，CN101646690A。CN201480003663.7也公開了一種有效降低或抵消IL-17活性的改良的抗體。
已開發上市的抗IL-17藥物，尤其是針對IL-17的人源化單株抗體有：Ixekizumab(Eli Lilly)、Secukinumab(諾華)和Brodalumab(SILIQTM)。Secukinumab(Cosentyx®)已獲美國食品和藥物管理局(FDA)，歐洲藥品管理局(EMA)，日本和巴西批准，用於成人斑塊狀銀屑病，僵直性脊柱炎和銀屑病性關節炎。Ixekizumab(Taltz®)獲FDA/EMA批准用於治療中度至重度成人斑塊狀銀屑病。Brodalumab(SILIQTM)，IL-17受體單株抗體，由AstraZeneca/Valeant開發並批准用於患者中度至重度斑塊狀銀屑病。
為此，開發新的治療自身免疫疾病的方法引起藥學研究者的足夠興趣。
本揭露(The disclosure)提供了一種治療疾病或病症的方法，其包括：
a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；其中該誘導方案包括以每2週一次或每3週一次的給藥頻率以60~300mg的給藥劑量向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
且誘導方案和維持方案的給藥劑量相同。
在一些實施方案中，該方法包括：a)在誘導方案期間從第零週開始以每2週一次的給藥頻率向患者施用60~300mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為1~5次，例如3次。
在一些實施方案中，該方法包括：在誘導方案期間從第零週開始以每2週一次的給藥頻率向患者施用為80mg、120mg、160mg、200mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為1~5次，例如3次。
在一些實施方案中，該方法包括：a)在誘導方案期間從第零週開始以每2週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為1~5次，例如3次；b)在維持方案期間以每4週一次、每8週一次、每12週一次或每16週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，該方法包括：a)在誘導方案期間從第零週開始以每2週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為3次；b)在維持方案期間以每4週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
本揭露提供了一種治療疾病或病症的方法，其包括：
a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段，其中該維持方案包括以240mg的給藥劑量向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，該方法包括：
a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段，其中該維持方案包括以每4週一次、每8週一次、每12週一次或每16週一次的給藥頻率以240mg的給藥劑量向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
在本揭露的實施方案中，該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含1個或多個選自以下的CDR區序列或與其具有至少95%序列同一性的胺基酸序列：
抗體重鏈HCDR序列：如SEQ ID NO：7、8和9胺基酸序列所示；和抗體輕鏈LCDR序列：如SEQ ID NO：10、11和12胺基酸序列所示。
在一些實施方案中抗IL-17抗體輕重鏈中CDR序列如下表所示：
Figure 111100269-A0202-12-0004-1
在一些實施方案中抗IL-17抗體或其抗原結合片段選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體的重組抗體或其抗原結合片段。
進一步地，該人源化抗體輕鏈和重鏈可變區上的輕鏈和重鏈FR區序列分別來源於人種系輕鏈和重鏈或其突變序列。
在一些實施方案中，該人源化抗體輕鏈和重鏈的框架區分別來源於人種系輕鏈和重鏈或其突變體；
在一些實施方案中，該抗IL-17抗體含有胺基酸序列如SEQ ID NO：3所示的重鏈框架區或其變體，該變體較佳相對於SEQ ID NO：3所示的重鏈框架區序列具有0-10個胺基酸變化，特別是具有胺基酸回復突變A93T和T71A；該抗IL-17抗體含有胺基酸序列如SEQ ID NO：4所示的輕鏈框架區或其變體，該變體較佳相對於SEQ ID NO：4所示的輕鏈框架區具有0-10個胺基酸變化的序列，特別是具有胺基酸回復突變F71Y、K49Y、Y36F和L47W。
重鏈可變區(VH1-18)
Figure 111100269-A0202-12-0005-2
SEQ ID NO：3
輕鏈可變區(A10)
Figure 111100269-A0202-12-0005-3
SEQ ID NO：4
在一些實施方案中，前述抗IL-17抗體或其抗原結合片段序列的重鏈可變區或輕鏈可變區如下所示：
重鏈可變區
Figure 111100269-A0202-12-0006-4
SEQ ID NO：5
輕鏈可變區
Figure 111100269-A0202-12-0006-5
SEQ ID NO：6
免疫球蛋白可以來源於任何通常已知的同種型，包括但不限於IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亞類也是所屬技術領域具有通常知識者眾所周知的，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的Ab種類或亞類(例如，IgM或IgG1)。在一些可選實施方案中，本揭露中所述抗IL-17抗體包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，例如包含IgG1同種型的重鏈恆定區。
在另一些可選實施方案中，該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含κ或λ輕鏈恆定區。
在一些實施方案中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：13所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：14所示的序列，
輕鏈
Figure 111100269-A0202-12-0006-6
Figure 111100269-A0202-12-0007-7
SEQ ID NO：13
重鏈
Figure 111100269-A0202-12-0007-8
SEQ ID NO：14
另外，本揭露抗IL-17抗體具有高親和力、起效快和毒副性低等特點，因此可以低頻率使用抗IL-17抗體治療疾病或病症。
本揭露提供了一種治療疾病或病症的方法，其包括：
a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
其中該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含1個或多個選自以下的CDR區序列或與其具有至少95%序列同一性的胺基酸序列：
抗體重鏈HCDR序列：如SEQ ID NO：7、8和9胺基酸序列所示；和抗體輕鏈LCDR序列：如SEQ ID NO：10、11和12胺基酸序列所示。
在一些實施方案中，該抗IL-17抗體的輕鏈序列如SEQ ID NO：13所示，重鏈序列如SEQ ID NO：14所示。
根據疾病的類型、嚴重性、患者的體重和患者對藥物耐受性，維持期間方案的抗IL-17抗體或其抗原結合片段的給藥劑量為60~300mg，在實施方案中可為60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg，例如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg，例如240mg。
進一步地，一些實施方案提供治療方法中該誘導方案的給藥劑量可為60~300mg，例如60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg，例如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg。
在一些實施方案中，誘導方案和維持方案的給藥劑量相同。
在一些替代方案中，誘導方案和維持方案的給藥劑量不同。
本揭露所述誘導方案(loading)是指治療初始阶段以高的給藥頻率(相對維持治療給藥頻率而言)給予抗IL-17抗體治療疾病或病症。該高給藥頻率可以是從第零週開始每週給藥一次，或從第零週開始每2週給藥一次，或從第零週開始每3週給藥一次，或更長期間的給藥頻率。
進一步地，本揭露中所述誘導方案中給藥次數至少1次以上，包括但不限於1次、2次、3次、4次、5次或更多。
在一些實施方案中，該誘導方案包括從第零週開始每週給藥一次，給藥3次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每週給藥一次，給藥4次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每週給藥一次，給藥5次。
在一些實施方案中，該誘導方案包括從第零週開始每2週給藥一次，給藥3次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每2週給藥一次，給藥4次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每2週給藥一次，給藥5次。
在一些實施方案中，該誘導方案包括從第零週開始每3週給藥一次，給藥3次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每3週給藥一次，給藥4次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每3週給藥一次，給藥5次。
在一些實施方案中，該誘導方案包括從第零週開始每4週給藥一次(或每月給藥一次)，給藥3次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每4週給藥一次，給藥4次。
一些實施方案中所述誘導方案包括從第零週開始每4週給藥一次，給藥5次。
進一步地，一些實施方案提供的治療疾病或病症的方法中該誘導方案包括如從第零週開始每週(如在第0/1/2/3週或第0/1/2/3/4/5週)向該患者使用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的前述抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案中提供本揭露治療疾病或病症的方法中該誘導方案包括如從第零週開始每2週(如第0/2週或第0/2/4週給藥)向該患者使用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的前述抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案中提供治療疾病或病症的方法中該誘導方案包括如從第零週開始每3週(如第0/3週或第0/3/6週給藥)向該患者使用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的前述抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案中提供治療疾病或病症的方法中該誘導方案包括如從第零週開始每4週(如第0/4週或第0/4/8週給藥)向該患者使用60~300mg (如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的前述抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
另一方面，本揭露所述治療疾病或病症的方法中維持治療期間的給藥頻率選自每4週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次、每12週一次、每14週一次或每16週一次或更低給藥頻率。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每4週一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每月一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每6週一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每8週一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每2月一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每12週一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每3月一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中的維持期間方案包括向患者施用60~300mg(如80mg、120mg、160mg、200mg或240mg)劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每4月一次。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始每週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥3或5次；b)在維持方案期間以每8週或每12週一次向患者施用160mg或240mg的IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始每週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥3或5次；b)在維持方案期間以每兩個月或每三個月一次向患者施用160mg或240mg的IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始每2週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥3或5次；b)在維持方案期間以以每8週或每12週一次向患者施用160mg或240mg的IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始每4週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥3或5次；b)在維持方案期間以每兩個月或每三個月一次向患者施用160mg或240mg的IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始每4週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥1~5次；b)在維持方案期間以每兩個月、每三個月或每四個月一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
一些實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始每4週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥1~5次；b)在維持方案期間以每8週、每12週或每16週一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
另一實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括a)在誘導方案期間從第零週開始每4週給藥一次向患者施用160mg或240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為3次；b)在維持方案期間以每12週一次向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
另一實施方案提供治療疾病或病症的方法中，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始以每2週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為1~5次，例如3次；b)在維持方案期間以每4週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
本揭露的治療方法進行一個或多個治療週期，治療週期是指按照特定的劑量方案從首次給藥開始連續給藥的一段時間。例如在本揭露中，治療週 期包括誘導方案和維持方案的總時長。在一些實施方案中，每個治療週期為至少6週、至少10週、至少16週、至少20週、至少24週、至少28週、至少32週、至少36週、至少40週、至少44週、至少48週、至少52週、至少56週、至少1年、至少2年或更久。在一些實施方案中，每個治療週期為6週至52週，例如16至48週，例如20週至48週。
本揭露時間單位“月”與“週”、“月”與“年”在某些情況下可以適當換算，通常4週約為1月，12個月約為1年。
本揭露所述治療抗IL-17抗體或其抗原結合片段介導的疾病或病症的方法中該患者患有中度至嚴重活躍性僵直性脊柱炎。
在一些實施方案中，該患者為先前經至少一種非類固醇抗炎藥(NSAID)(如阿司匹林、布洛芬、乙醯胺基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、尼美舒利、羅非昔布或塞來昔布)治療而應答不足的。
在一些實施方案中，本揭露所述治療方法包括：在向患有中度至嚴重活躍性僵直性脊柱炎的患者施用60~300mg劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段後，該患者進一步施用NSAID、甲胺蝶呤、柳氮磺吡啶或潑尼松龍。
在另一些實施方案中，本揭露所述治療抗IL-17抗體或其抗原結合片段介導的疾病或病症的方法中該患者患有活躍性銀屑病性關節炎，例如該患者患有共存銀屑病。
在一些實施方案中，該患者是TNFi失敗或甲胺蝶呤(DMARD)失敗。
在一些實施方案中，本揭露所述治療方法包括：在向患有活躍性銀屑病性關節炎的患者施用60~300mg劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段後，該患者進一步施用甲胺蝶呤。
另一方面，本揭露所述治療抗IL-17抗體或其抗原結合片段介導的疾病或病症的方法中該患者患有斑塊狀銀屑病，例如該患者患有中度至重度斑塊狀銀屑病。
本揭露所述治療抗IL-17抗體或其抗原結合片段介導的疾病或病症的方法中該患者患有中度至重度慢性斑塊狀銀屑病。
在一些實施方案中，本揭露所述治療方法包括：在向患有斑塊狀銀屑病的患者施用60~300mg劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段前，該患者先前未用銀屑病的全身治療劑治療。
在一些實施方案中，本揭露所述治療方法包括：在向患有斑塊狀銀屑病的患者施用60~300mg劑量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段前，該患者先前已經用銀屑病的全身治療劑治療。
本揭露中所述全身治療選自甲胺蝶呤、環孢菌素、富馬酸酯、阿曲汀、阿法塞特(Alefacept)、阿達木單抗、依法珠單抗、依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗和烏斯努單抗(Ustekinumab)，例如甲胺蝶呤。
本揭露提供了抗IL-17抗體在製備治療疾病或病症的藥物中用途，其中該藥物經配製以容器存放，以容許向抗IL-17抗體或其抗原結合片段介導的疾病或病症患者施用有效量的結合IL-17。
本揭露還提供了一種治療疾病或病症的方法，該方法包括向患者施用有效量的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥頻率每4-16週一次，包括但不限於4、6、8、10、12、14或16週一次。
進一步地，在可選實施方案中，本揭露中給藥頻率4-12週一次的治療方法中可包括或不包括誘導方案(loading)。例如該誘導方案如前所述。
本揭露中所述給藥途徑可以為經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射，例如皮下注射。
在本揭露中的實施方案中，該抗IL-17抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將抗IL-17抗體或其抗原結合片段配製成可注射的形式。例如，抗IL-17抗體或其抗原結合片段的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含抗IL-17抗體或其抗原結合片段、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑為組胺酸-鹽酸鹽體系；穩定劑可選自糖或胺基酸，例如二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，例如該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，例如聚山梨酯20。例如IL-17抗體或其抗原結合片段的可注射形式包含抗IL-17抗體或其抗原結合片段、組胺酸鹽酸鹽緩衝劑、蔗糖和聚山梨醇酯80。
本揭露還提供了抗IL-17抗體或其抗原結合片段在製備治療自身免疫性疾病和炎症，如類風濕性關節炎、銀屑病的藥物中的用途。
如無相反解释，本揭露中術語具有如下含義：
術語“IL-17A”一般是指天然的或重組的人IL-17A，以及人IL-17A的非人同源物。除非另有指示，否則使用IL-17A的同源二聚體的分子量(例如對於人IL-17A為30KDa)計算IL-17A的莫耳濃度。
本揭露所述的抗體指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ或λ鏈。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(V區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區(C區)。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(VL)和重鏈可變區(VH)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1，LCDR2，和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1，HCDR2和HCDR3。本揭露中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、或單一Fv片段。Fv抗體是含有抗體重鏈可變區、輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。
本揭露中所述“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可 變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。
本揭露中所述“鼠源抗體”在本揭露中為根據本領域知識和技能製備的針對人IL-17的單株抗體。製備實用IL-17抗原注射試驗對象，然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。在本揭露一個的實施方案中，鼠源抗IL-17抗體或其抗原結合片段，可進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區，或進一步包含鼠源IgGl、IgG2、IgG3或其變體的重鏈恆定區。
本揭露中所述“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，要先建立分泌鼠源性特異性單抗的融合瘤，然後從鼠融合瘤細胞中選殖可變區基因，再根據需要選殖人抗體的恆定區基因，將鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入表達載體中，最後在真核系統或原核系統中表達嵌合抗體分子。
本揭露中所述抗IL-17抗體或其抗原結合片段序列的重鏈或輕鏈可變區序列採用分子操作環境(MOE，Molecular Operating Environment)數據庫軟體進行分析，並翻譯成胺基酸序列。另一方面，該抗IL-17抗體或其抗原結合片段序列的重鏈或輕鏈可變區序列也可採用如IMGT/DomainGapAlign等數據庫軟體進行分析，並翻譯成胺基酸序列(參見J.Methods Mol Biol,2012,882,605- 633)。然而，在使用MOE或IMGT等數據庫軟體提供抗體序列或結構時，需要注意不同數據庫對同一抗體序列的編碼方式或解析不盡相同。
本揭露中所述“有效量或有效劑量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量或有效劑量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量或有效劑量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，諸如包含本揭露的任一種抗體或其抗原結合片段的組成物，該患者具有一種或多種疾病症狀，而已知該治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，無論是藉由誘導這類症狀退化還是抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。
術語抗體的“抗原結合片段”是指保留特異性結合於抗原(例如IL-17)的能力的抗體片段。已顯示抗體的抗原結合功能可由全長抗體的片段執行。涵蓋於術語抗體的“抗原結合部分”內的結合片段的實例包括Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成的單價片段；F(ab')2片段，包含兩個Fab片段在鉸鏈區由二硫橋連接的二價片段；由VH及CH1域組成的Fd片段；由抗體單臂的VL及VH域組成的Fv片段；dAb片段(Ward等人，1989Nature341：544-546)，其由VH域組成；及分離的互補決定區(CDR)。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要包含1-3個抗體重鏈可變區”意味著特定序列的抗體重鏈可變區可以但不必須存在，存在時可以是1個，2個或3個。
本揭露中所述的用重組DNA轉化宿主細胞的步驟可用所屬技術領域具有通常知識者熟知的常規技術進行。獲得的轉化子可以用常規方法培養，轉化子表達本揭露的基因所編碼的多肽。根據所用的宿主細胞，培養中所用的培養基可選自各種常規培養基。在適於宿主細胞生長的條件下進行培養。
本揭露中工程化的抗體或抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如，編碼重鏈和輕鏈的cDNA序列，可以選殖並重組至GS表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術，哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化，特別是在Fc區的高度保守N端位點。藉由表達與人IL-17特異性結合的抗體得到穩定的純株。陽性的純株在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化。比如，用含調整過的緩衝液的A或G Sepharose FF管柱進行純化。洗去非特異性結合的組分。再用PH梯度法沖提結合的抗體，用SDS-PAGE檢測抗體片段，收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體，也可以用常規方法去除，比如分子篩、離子交換。得到的產物需立即冷凍，如-70℃，或者凍乾。
“親和力”是指在單一抗原點上抗體與抗原之間的相互作用度。在各抗原點內，抗體“臂”的可變區經由微弱非共價力與抗原在眾多位點相互作用，相互作用愈多，親和力愈強。
本揭露所述“同源性”是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。當兩個比較序列中的位置均被相同鹼基或胺基酸單體亞基佔據時，例如如果兩個DNA分子的每一個位置都被腺嘌呤佔據時，那麼該分子在該位置是同源的。兩個序列之間的同源性百分率是兩個序列共有的匹配或同源位置數除以比較的位置數×100的函數。例如，在序列最佳比對時，如果兩個序列中的10個位置有6個匹配或同源，那麼兩個序列為60%同源；如果兩個序列中的100個位置有95個匹配或同源，那麼兩個序列為95%同源。一般而言，當比對兩個序列而得到最大的同源性百分率時進行比較。
以下定義可參照使用：評估人類用藥的歐洲藥物管理局(European Medicines Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use)人用醫藥產品委員會(Committee for medicinal products for humanuse；CHMP)，(2004)用於治療銀屑病(俗稱牛皮癬)的藥物產品的臨床研究指南，CHMP/EWP/2454/02corr文件(London，英國)：治療應答(應答者)：與基線相比，銀屑病面積及嚴重度指數(PASI)評分實現75%改善(減小)(也稱作PASI75)的患者定義為治療應答者。
■部分應答(部分應答者)：自基線PASI評分，實現50%改善(也稱作PASI50)但小於75%改善(也稱作PASI75)的患者定義為部分應答者。
■無應答(無應答者)：自基線PASI評分，PASI減小<50%的患者定義為無應答者。
■復發(復發者)：若患者損失在研究中前面時間期間所實現的PASI獲益的50%，則患者視作“復發”。
■回彈(回彈者)：基線PASI值惡化(或在停止療法8週內銀屑病皮損加重，例如PASI>基線PASI值的125%。
在PASI評分系統中，分別評估頭頸(H)、上肢(U)、軀幹(T)及下肢(L)的紅斑(E)、增厚(斑塊隆起、硬化)(I)及起鱗(脫屑)(D)。
對四個體區每一區中各症狀的平均嚴重程度給定0至4的評分。各體區上經病變覆蓋的面積以該特定體區的總面積的百分比評估。因為頭頸、上肢、軀幹及下肢分別對應於約10%、20%、30%及40%體表面積，所以使用下式計算PASI評分(公式中各參數的含義如表1中所定義)：
PASI=0.1(EH+IH+DH)AH+0.2(EU+IU+DU)AU+0.3(ET+IT+DT)AT+0.4(EL+IL+DL)AL
表1公式中各參數的含義
Figure 111100269-A0202-12-0022-9
PASI評分可介於低值0(對應於無銀屑病症狀)至理論最大值72.0的範圍內。PASI評分精確至十分之一，例如9.0、10.1、14.2、17.3等。關於PASI評分的其他信息可自Henseler T,Schmitt-Rau K(2008)Int.J.Dermatol.；47：1019-1023中得到，或參見CN10315403或US9717791中相關內容，並將其引入本揭露中以示說明。
sPGA是醫師使用的靜態全面評估，用於評估受試者銀屑病的當前狀態/嚴重程度，通常由sPGA分數和以下詞語來估計嚴重程度：“清除”、“近乎清除”、“輕度”、“中度”、“重度”或“極重度”。sPGA(0,1)表示銀屑病的當前狀態/嚴重程度為清除或近乎清除。sPGA應答被定義為sPGA評分為0或1，且sPGA量表比基線時至少提高了2分。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制本揭露的範圍。
實施例1
1、受試抗體和化合物
抗IL-17A抗體，重、輕鏈的序列如本揭露中SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：14所示，200mg/支，配80mg/mL備用。
2、入組標準
(1)檢查確診的具有至少6個月的慢性斑塊型銀屑病；
(2)受試者是全身治療(系統治療)/或光療/或化學光療的候選人；或者局部治療或光療或先前的全身治療(系統治療)控制不良的受試者；
(3)中度至重度斑塊型銀屑病同時符合以下條件：
PASI評分
Figure 111100269-A0202-12-0023-29
12分；
PGA評分
Figure 111100269-A0202-12-0023-30
3分；和
BSA評分
Figure 111100269-A0202-12-0023-31
10%。
3、治療方案
方案1：抗IL-17A抗體，固定劑量40mg，皮下注射，每4週1次；
方案2：抗IL-17A抗體，固定劑量80mg，皮下注射，每4週1次；
方案3：抗IL-17A抗體，固定劑量160mg，皮下注射，每4週1次；
方案4：抗IL-17A抗體，固定劑量240mg，皮下注射，每4週1次；
方案5：抗IL-17A抗體，固定劑量240mg，皮下注射，每8週1次；
方案6：抗IL-17A抗體，固定劑量240mg，皮下注射，每2週1次，給藥3次，此後固定劑量240mg，皮下注射，每4週1次；
方案7：抗IL-17A抗體，固定劑量240mg，皮下注射，每4週1次，給藥3次，此後固定劑量240mg，皮下注射，每12週1次；安慰劑組：不接受任何積極治療。
4、結果
364例受試者參與臨床試驗，291例受試者暴露於抗IL-17A抗體(健康受試者72例和銀屑病或者中軸型脊柱關節炎受試者219例)，73例受試者接受了安慰劑治療。以80mg、160mg、240mg的劑量每2週一次連續3次皮下注射，在銀屑病患者中PASI75和PASI90均逐漸升高，顯示對銀屑病患者有一定的療效。分析藥物代謝動力學(PK)以及療效數據發現：抗IL-17A抗體的血清暴露量與PASI評分較基線下降百分比存在較好的相關性，血清藥物暴露量越高，PASI評分較基線下降百分比越大。當第12週的血清藥物濃度大於8ug/mL，並且前12週內AUC0-12W大於1300day*ug/mL時，受試者12週時的PASI評分較基線下降基本可達到90%以上；當藥物穩態穀濃度大於12ug/mL時，受試者12週後PASI評分較基線下降基本可維持在90%以上。
187受試者被隨機接受40mg(37名受試者)、80mg(38名受試者)、160mg(38名受試者)或240mg(37名受試者)劑量的抗IL-17A抗體或安慰劑(37名受 試者)，每4週給藥一次給藥12週。結果顯示，與安慰劑相比，所有組患者的PASI評分較基線降低的百分比有了較大的改善。具體地，與安慰劑組(5.4%)相比，在第12週，所有組(40、80、160、240mg：56.8%、65.8%、81.6%、89.2%；p<0.001(用卡方檢驗計算))的PASI 75應答率顯著高於安慰劑組。與安慰劑組(5.4%)相比，在第12週，所有組(40、80、160、240mg：29.7%，36.8%，55.3%，64.9%；p<0.001(用卡方檢驗計算))的PASI 90應答率顯著高於安慰劑組。
另外，與安慰劑組(8.1%)相比，在第12週，所有組(40、80、160、240mg：45.9%，47.4%，60.5%，73%)PGA0/1均明顯高於安慰劑組。
最常見的治療後出現不良事件(TEAEs)包括上呼吸道感染(治療組，13.3% Vs安慰劑，16.2%)和高尿酸血症(治療組，7.3% Vs安慰劑，5.4%)。治療組65例(43.3%)和安慰劑組11例(29.7%)有治療相關TEAEs。TEAEs多為輕度或中度。1例(0.7%)治療組受試者和2例(5.4%)安慰劑受試者出現嚴重TEAEs，均認為與藥物無關。1例(0.7%)治療組受試者，1例(2.7%)受試者服用安慰劑，因TEAEs而停止治療。沒有死亡報告。
與安慰劑組相比，本揭露抗IL-17A抗體在中重度斑塊型銀屑病患者中顯示出較好的療效。在第12週，240mg劑量的PASI75應答者數量高於其他劑量。本揭露抗IL-17A抗體在本試驗中耐受性良好。
<110> 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司(JIANGSU HENGRUI PHARMACEUTICALS CO.,LTD.) 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司(SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.) 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司(SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.)
<120> 抗IL-17抗體治療自身免疫性疾病和炎症的方法
<160> 14
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 123
<212> PRT
<213> 小鼠(mouse)
<400> 1
Figure 111100269-A0202-12-0026-11
<210> 2
<211> 106
<212> PRT
<213> 小鼠(mouse)
<400> 2
Figure 111100269-A0202-12-0026-12
<210> 3
<211> 98
<212> PRT
<213> 人源(human)
<400> 3
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<210> 4
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<212> PRT
<213> 人源(human)
<400> 4
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<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Figure 111100269-A0202-12-0027-15
Figure 111100269-A0202-12-0028-16
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Figure 111100269-A0202-12-0028-17
<210> 7
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<213> 小鼠(mouse)
<400> 7
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<210> 8
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<212> PRT
<213> 小鼠(mouse)
<400> 8
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<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> 小鼠(mouse)
<400> 9
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<210> 10
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<213> 小鼠(mouse)
<400> 10
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<210> 11
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<212> PRT
<213> 小鼠(mouse)
<400> 11
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<210> 12
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<212> PRT
<213> 小鼠(mouse)
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Figure 111100269-A0202-12-0029-25
Figure 111100269-A0202-12-0030-26
<210> 14
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<400> 14
Figure 111100269-A0202-12-0030-27
Figure 111100269-A0202-12-0031-28

Claims (22)

  1. 一種治療疾病或病症的方法，其包括：
    a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；其中該誘導方案包括以每2週一次或每3週一次的給藥頻率以60~300mg的給藥劑量向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
    b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
    且誘導方案和維持方案的給藥劑量相同。
  2. 如請求項1所述的方法，其中誘導方案中給藥劑量為80mg、120mg、160mg、200mg或240mg，較佳240mg。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中，誘導方案中給藥次數為1~6次，較佳2~4次，更佳3次。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的方法，包括：a)在誘導方案期間從第零週開始以每2週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，給藥次數為1~5次，較佳3次；b)在維持方案期間向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段，較佳在維持方案期間以每4週一次的給藥頻率向患者施用240mg的抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的方法，該方法進行一個或多個治療週期，其中每個治療週期為6週至52週，較佳16至48週，更佳20週至48週。
  6. 一種治療疾病或病症的方法，其包括：
    a)在誘導方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段；
    b)此後在維持方案期間向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段，其中該維持方案包括以每4週一次、每8週一次、每12週一次或每16週一次，較佳每4週一次的給藥頻率以240mg的給藥劑量向患者施用抗IL-17抗體或其抗原結合片段。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中給藥方式為口服、靜脈或皮下給藥。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的方法，其中該疾病或病症選自炎症或自身免疫疾病；該疾病或病症較佳為銀屑病、銀屑病關節炎、僵直性脊柱炎、多發性硬化症、和/或炎性關節炎，更佳銀屑病。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的方法，其中該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含1個或多個選自以下的CDR或與其具有至少95%序列同一性的胺基酸序列：
    胺基酸序列分別如SEQ ID NO：7、8和9所示的抗體重鏈HCDR1、HCDR2和HCDR3；和胺基酸序列分別如SEQ ID NO：10、11和12所示的抗體輕鏈LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該抗IL-17抗體選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體。
  11. 如請求項10所述的方法，其中該人源化抗體輕鏈和重鏈的框架區分別來源於人種系輕鏈和重鏈或其突變體；
    較佳地，該抗IL-17抗體含有胺基酸序列如SEQ ID NO：3所示的重鏈框架區或其變體，該變體較佳相對於SEQ ID NO：3所示的重鏈框架區序列具有0-10個胺基酸變化，特別是具有胺基酸回復突變A93T和T71A；該抗IL-17抗體含有 胺基酸序列如SEQ ID NO：4所示的輕鏈框架區或其變體，該變體較佳相對於SEQ ID NO：4所示的輕鏈框架區具有0-10個胺基酸變化的序列，特別是具有胺基酸回復突變F71Y、K49Y、Y36F和L47W。
  12. 如請求項10所述的方法，其中該人源化抗體含有SEQ ID NO：5所示的重鏈可變區；該人源化抗體含有SEQ ID NO：6所示的輕鏈可變區。
  13. 如請求項1至13中任一項所述的方法，其中該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1同種型的重鏈恆定區。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的方法，其中該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含κ或λ輕鏈恆定區。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的方法，其中該抗IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：13所示的輕鏈及其變體，和SEQ ID NO：14所示的重鏈及其變體。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的方法，其中該患者患有中度至嚴重活躍性僵直性脊柱炎，較佳該患者為先前經至少一種NSAID治療而應答不足的。
  17. 如請求項16所述的方法，其中該患者進一步施用NSAID、甲胺蝶呤、柳氮磺吡啶或潑尼松龍，較佳甲胺蝶呤。
  18. 如請求項17所述的方法，其中該患者患有活躍性銀屑病性關節炎，較佳該患者患有共存銀屑病，更佳該患者是TNFi治療失敗或甲胺碟呤(DMARD)失敗的。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的方法，其中該患者患有斑塊狀銀屑病，較佳該患者患有中度至重度斑塊狀銀屑病，更佳該患者患有中度至重度慢性斑塊狀銀屑病。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的方法，其中，在用抗IL-17抗體或其抗原結合片段治療之前，該患者先前未用銀屑病的全身治療劑治療。
  21. 如請求項1至19中任一項所述的方法，其中，在用抗IL-17抗體或其抗原結合片段治療之前，該患者先前已經用銀屑病的全身治療劑治療。
  22. 如請求項20或21所述的方法，其中，該全身治療劑選自甲胺蝶呤、環孢菌素、富馬酸酯、阿曲汀、阿法塞特(Alefacept)、阿達木單抗、依法珠單抗、依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗和烏斯努單抗(Ustekinumab)，較佳甲胺蝶呤。
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