TW201919698A - 異位性皮炎之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種醫藥組合物，其包含對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，特定言之MOR106，該醫藥組合物用於治療異位性皮炎及相關病狀，其中該抗體以在臨床環境中有益的劑量向患者投與。

Description

異位性皮炎之治療
本發明係關於異位性皮炎之治療。更特定言之，本發明係關於向有需要之個體投與對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段。對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，尤其MOR106，根據如本文所揭示之特定劑量係向罹患異位性皮炎(AD)之患者投與，尤其向罹患中度至重度異位性皮炎之患者投與。
異位性皮炎(AD)為慢性/復發性發炎性皮膚病，其特徵在於包括劇烈瘙癢(例如重度癢病)之症狀以及在於鱗片狀及乾燥濕疹性病變。由於嚴重的心理問題、明顯的睡眠損失及受損之生活品質，重度疾病可能極度致殘，導致高社會經濟成本。AD之病理生理學受到免疫球蛋白E (IgE)介導之致敏、免疫系統及環境因素之間的複雜相互作用的影響。原發性皮膚缺損可能係一種會引起IgE介導之致敏的免疫紊亂，伴有由基因突變及局部發炎引起之上皮障壁功能異常。AD通常在5歲之前自兒童時期開始且可持續至成年期。
AD之典型治療包括局部洗劑及保濕劑、局部皮質類固醇軟膏、乳膏或注射劑。然而，大部分治療選項僅提供暫時性不完全症狀緩解。此外，很多患有中度至重度AD之患者變得對藉由局部皮質類固醇或藉由鈣調神經磷酸酶抑制劑治療具有抗性。因此，在此項技術中醫學上高度需要用於治療及/或預防AD之新穎靶向療法。
IL-17C為在2000年首次選殖之IL-17蛋白質家族的分泌性均二聚體(Li等人(2000). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97, 773-8)。已在活體外展示出IL-17C刺激TNF-α及IL-1β自單核球性細胞株THP-1釋放，且在腹膜泌出物細胞(PEC)及3T3細胞株中誘導炎性細胞介素(諸如IL-1β、IL-6及IL-23)之mRNA表現(Yamaguchi等人(2007) J. Immunol 179, 7128-36)。
已在數個研究中假定IL-17C之作用為與宿主防禦相關之促炎性細胞介素(Chang等人(2011) Immunity 35, 611-621, Song等人(2011) Nature Immunology 12, 12, Ramirez-Carrozzi等人(2011) Nature Immunology 12, 12)。此外，最近展示出在特定腫瘤及癌組織之進展中的潛在作用(Song等人(2014) Immunity 40, 140-152)。直至最近，才證明優先在上皮細胞中表現之IL 17RE/IL17-RA複合物為IL-17C之功能性受體，且上皮細胞為IL-17C之主要來源。
已揭示拮抗IL-17C之抗體(例如在WO1999/060127、WO 2013/057241、WO2017/060289、WO2017/140831中)，且已證明IL-17C之拮抗劑在自體發炎性病症，諸如類風濕性關節炎、牛皮癬或異位性皮炎之治療中有效。
MOR106 (WO2017/140831)為一種完全人類抗體，其在整個相關物種(例如人類、小鼠及食蟹獼猴)中結合IL-17C且抑制IL-17C與其受體之結合，且IC50 濃度為80 pM或更低。MOR106被證明在各種活體內小鼠模型中對異位性皮炎及牛皮癬有效。
在本發明中，術語MOR106與MOR00106可互換地使用。
在異位性皮炎之臨床試驗中研究MOR106。1期研究為隨機化雙盲安慰劑對照試驗，評估健康志願者中單一遞升劑量(SAD)及患有中度至重度異位性皮炎之患者中多個遞升劑量(MAD)之安全性、耐受性及藥物動力學，其中MOR106以靜脈內輸注形式投與。
研究之第二目標為將MOR106在健康志願者(SAD部分)及患者(MAD部分)中之藥物動力學概況特徵化。研究之第二部分(MAD部分)不用於提供MOR106之功效。24名診斷患有中度至重度異位性皮炎之患者接收四次每週一次之安慰劑或MOR106 (1:3)輸注。在最後一次輸注之後追蹤患者持續11週。
在健康志願者之1期研究的SAD部分中以及異位性皮炎患者之MAD部分中未報告臨床相關安全性發現。
在1期研究之兩個部分中未觀測到嚴重事件或輸注相關反應。所報告之不良事件在性質上為輕度至中度且暫時性的。
新穎抗體顯示劑量依賴型PK概況，其中患者中之半衰期符合健康志願者中之觀測結果。新穎抗體顯示劑量依賴型PK概況，其中患者中之半衰期符合健康志願者中之觀測結果。
儘管研究未被設計成將MOR106之功效識別為主要終點，但諸位發明人出人意料地鑑定出在投與MOR106之患有中度至重度異位性皮炎之患者中，截至第4週80% (6名中之5名)之患者實現皮膚病變之受影響面積及嚴重程度的改善大於50%(由此EASI-50評分＞80%)。此外，出人意料地發現MOR106之作用快速起效，並且在停止治療後此反應維持超過2個月。
本發明提供一種醫藥組合物之劑量，該醫藥組合物包含對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，尤其MOR106，用於治療異位性皮炎(AD)，尤其用於治療罹患中度至重度異位性皮炎之個體。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，該醫藥組合物用於治療AD，其中該抗體或抗體片段以第一劑量，隨後以一或多個第二劑量向有需要之個體依序投與。
在某些實施例中，個體患有中度至重度異位性皮炎。
在某些實施例中，該個體對藉由局部皮質類固醇(TCS)或鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療具有抗性、不反應或不充分反應。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8之HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LCDR2區及胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR3區，該醫藥組合物用於治療異位性皮炎，其中該抗體或抗體片段以0.1 mg/kg至5 mg/kg之劑量投與。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中抗體或抗體片段以3 mg/kg或更低之劑量投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段靜脈內投與。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中該抗體或抗體片段以第一劑量靜脈內投與，隨後以一或多個第二劑量靜脈內投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以3 mg/kg或更低之第一劑量投與，其中一或多個第二劑量各自包含3 mg/kg或更低之劑量。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次、每二週投與一次、每四週投與一次或每八週投與一次。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中該抗體或抗體片段皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以100 mg至400 mg之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以320 mg或更低之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以320 mg之劑量皮下投與。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中該用途另外包含以200 mg至800 mg之負載劑量皮下投與該抗體或抗體片段。
在某些實施例中，其中該抗體或抗體片段以640 mg或更低之負載劑量投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以640 mg或更低之負載劑量投與，隨後以一或多個320 mg或更低之第二劑量投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週皮下投與一次、每二週皮下投與一次、每四週皮下投與一次、或每八週皮下投與一次。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中該抗體或抗體片段以一劑量投與，該劑量足以實現治療上有效之抗體血清含量。
在某些實施例中，其中該抗體或抗體片段以一劑量投與，該劑量足以實現200 µg/mL或更低之該抗體或抗體片段的血清含量。
在某些實施例中，在向有需要之個體投與之第一劑量之後到達該血清含量，在向有需要之個體投與之第一劑量與一或多個第二劑量之間到達該血清含量。
在某些實施例中，在療程期間維持該血清含量。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中該用途為治療中度至重度異位性皮炎。
在某些實施例中，該用途為治療具有至少16或更大之EASI評分之個體的中度至重度異位性皮炎。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其用於本文所揭示之用途，其中治療引起選自由以下組成之群之異位性皮炎相關參數之改善：
(a) 濕疹面積及嚴重程度指數(Eczema Area and Severity Index；EASI)評分自基線降低至少55%；
(b) SCORAD評分自基線降低至少40%
(c) 研究者全面評估(Investigator's Global Assessment；IGA)評分自基線降低至少40%。
在某些實施例中，該異位性皮炎相關參數之改進在第一投與劑量之後12、8、4或2週內實現。
在某些實施例中，該濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%之改善在第一投與劑量之後6、4或2週內實現。
在某些實施例中，在投與最後一次劑量之後，該濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%之改善維持至少4週。
在某些實施例中，其中該濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%之改善在療程之後維持至少4週。
在某些實施例中，本發明提供一種抗體或抗體片段，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8之HCDR2區胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LCDR2區及胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR3區，該抗體或抗體片段用於製造用於治療AD之藥劑，其中該抗體或抗體片段以0.1 mg/kg至5 mg/kg之劑量投與。
在某些實施例中，該抗體以3 mg/kg或更低之劑量投與。
在某些實施例中，該抗體靜脈內投與。
在某些實施例中，該抗體皮下投與。
在某些實施例中，本發明提供一種治療罹患異位性皮炎之患者之方法，該方法包含向該患者投與一種抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8之HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LCDR2區及胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR3區，其中該抗體或抗體片段以0.1 mg/kg至5 mg/kg之劑量投與。
在某些實施例中，該抗體以3 mg/kg或更低之劑量投與。
在某些實施例中，該抗體靜脈內投與。
在某些實施例中，該抗體皮下投與。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8之HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LCDR2區及胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR3區，該醫藥組合物用於治療異位性皮炎，其中該抗體或抗體片段以0.1mg/kg至5 mg/kg之劑量投與。
在某些實施例中，抗體或抗體片段以3 mg/kg或更低之劑量投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段在投與第一劑量後，接著投與一或多個第二劑量，且其中該第一劑量中之各者及該第二劑量中之各者包含3 mg/kg或更低之劑量。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以100 mg至400 mg之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以320 mg或更低之劑量皮下投與。
在某些實施例中，在該投與之前另外投與200 mg至800 mg之該抗體或抗體片段的負載劑量。
在某些實施例中，該負載劑量為640 mg或更低之負載劑量。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次、每二週投與一次、每四週投與一次或每八週投與一次。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以一劑量投與，該劑量足以實現治療上有效之血清含量。
在某些實施例中，在療程期間維持該血清含量。
在某些實施例中，該用途為治療中度至重度異位性皮炎。
在某些實施例中，治療引起選自由以下組成之群之異位性皮炎相關參數之改善：
(a) 濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%；
(b) SCORAD評分自基線降低至少40%；
(c) 研究者全面評估(IGA)評分自基線降低至少40%。
在某些實施例中，該濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%之改善在最後一次投與之劑量之後維持至少4週。
在某些實施例中，該濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%之改善在療程之後維持至少4週。
如本文所使用，術語「異位性皮炎 」或「AD 」意謂發炎性皮膚病，其特徵在於劇烈瘙癢(例如重度癢病)且在於鱗片狀及乾燥濕疹性病變。術語「異位性皮炎」包括(但不限於)由以下所引起或與以下相關聯之AD：表皮障壁功能異常、過敏(例如對特定食品、花粉、黴菌、塵蟎、動物等過敏)、輻射曝露及/或哮喘。本發明涵蓋治療患有輕度、中度至重度或重度AD之患者之方法。如本文所使用，「中度至重度 AD 」之特徵在於劇烈瘙癢、分佈廣泛的皮膚病變，其通常併發持續性細菌、病毒或真菌感染。中度至重度AD亦包括患者之慢性AD。在多個病例中，慢性病變包括增厚之皮膚斑、苔蘚樣變及纖維性丘疹。一般而言，患有中度至重度AD之患者具有大於20%之身體皮膚患病，或除了眼、手及體褶受累之外亦具有10%之皮膚面積患病。中度至重度AD亦視為存在於需要用局部皮質類固醇頻繁治療之患者中。當患者對藉由局部皮質類固醇或鈣調神經磷酸酶抑制劑或此項技術中已知的任何其他通常使用之治療劑之治療具有抗性或難以用其治療時，患者亦可稱為患有中度至重度AD。根據本發明，在實例1中之研究之篩選及基線訪視時EASI評分≥16之患者已視為罹患「中度至重度 AD 」。
在某一實施例中，本文提供治療外因性及內因性形式AD之方法。與IgE介導之致敏及Th2細胞介素含量增加相關聯之外因性形式的AD涉及70%至80%之患有AD之患者。不具有IgE介導之致敏的內因性形式涉及20%至30%之患有AD之患者；此等患者比外因性AD患者之IL-4及IL-13含量低。
術語「IL-17C 」係指被稱為介白素17C之蛋白(在HUGO基因命名法委員會(HUGO Gene Nomenclature Committee；HGNC)中由ID 5983標識，且在小鼠基因組信息(Mouse genome Informatics；MGI)資料庫中由ID 2446486標識)。在一些早期出版物中，IL-17C被稱作CX2或IL-21，然而，其不應與在活化CD4+ T細胞中但不在大部分其他組織中特異性表現之IL-21細胞介素混淆(Parrish-Novak等人(2000). Nature 408 (6808): 57-63)。人類IL-21定位於染色體4上且在HGNC資料庫中由ID 6005標識。
人類 IL-17C 定位於染色體16上且具有以下胺基酸序列(UniProt Q9P0M4)：
小鼠 IL-17C 具有以下胺基酸序列(UniProt Q8K4C5)：
食蟹獼猴 IL-17C 具有以下胺基酸序列(XP_005592825.1)：
術語「IL-17RA 」係指被稱為介白素17受體A之蛋白。人類IL-17RA具有以下胺基酸序列(UniProt Q96F46)：
術語「IL-17RE 」係指被稱為介白素17受體E之蛋白。人類IL-17RE具有以下胺基酸序列(UniProt Q8NFR9)：
鼠 IL17RE 具有以下胺基酸序列(UniProt Q8BH06)：
如本文所使用，術語「抗體 」係指包含藉由二硫鍵互連之至少兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈之蛋白，其與抗原相互作用。各重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)及重鏈恆定區構成。重鏈恆定區由三個域CH1、CH2及CH3構成。各輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)及輕鏈恆定區構成。輕鏈恆定區由一個域CL構成。VH及VL區可進一步細分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，穿插稱為構架區(FR)之更保守區。各VH及VL由自胺基端至羧基端按以下順序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白結合於宿主組織或因子，包括免疫系統之多種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(Clq)。術語「抗體」包括例如單株抗體、人類抗體、人源化抗體、駱駝源化抗體及嵌合抗體。抗體可具有任何同型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或子類。將輕鏈及重鏈分成具有結構及功能同源性之區域。
如本文所使用，片語「抗體片段 」係指抗體之一或多個部分，其保留與抗原特異性地相互作用(例如藉由結合、位阻、穩定化空間分佈)之能力。結合片段之實例包括(但不限於)Fab片段，其為由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；F(ab)2片段，其為包含兩個由二硫橋鍵在鉸鏈區連接之Fab片段的二價片段；Fd片段，其由VH及CH1域組成；Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH域組成；dAb片段(Ward等人, (1989) Nature 341:544-546)，其由VH域組成；及分離之互補決定區(CDR)。此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)經獨立基因編碼，但其可使用重組方法藉由合成連接子接合，該連接子能夠將其製造成VL與VH區配對以形成單價分子之單一蛋白鏈(被稱為單鏈Fv (scFv)；參見例如等人, (1988) Science 242:423-426；及Huston等人, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883)。術語「抗體片段」內亦意欲涵蓋該等單鏈抗體。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩選供使用的片段。抗體片段亦可併入單域抗體、最大抗體、微型抗體、胞內抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、v-NAR及雙-scFv中(參見例如Hollinger及Hudson,(2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136)。抗體片段可移植至基於多肽(諸如III型纖維結合蛋白(Fn3))之骨架中(參見美國專利案第6,703,199號，其描述纖維結合蛋白多肽單功能抗體)。抗體片段可併入至包含一對串聯Fv鏈段(VH-CH1-VH-CH1)之單鏈分子中，該等串聯Fv鏈段連同互補輕鏈多肽形成一對抗原結合位點(Zapata等人, (1995) Protein Eng. 8:1057-1062；及美國專利案第5,641,870號)。
如本文所使用，「人類抗體 」或「人類抗體片段」包括抗體及抗體片段，其具有其中構架及CDR區皆來源於人源序列之可變區。人類抗體亦可自合成資料庫分離或自轉殖基因小鼠(例如轉基因鼠)分離，其限制條件為各別系統獲得之抗體具有其中構架及CDR區皆等效於人源序列之可變區。
此外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦來源於該等序列。人源包括例如人類生殖系序列或人類生殖系序列之突變形式，或含有來源於人類構架序列分析之共同構架序列之抗體，例如如描述於Knappik等人, (2000) J Mol Biol 296:57-86)中。
免疫球蛋白可變域(例如CDR)之結構及位置可使用熟知編號方案定義，例如Kabat編號方案、Chothia編號方案或Kabat及Chothia之組合(參見例如Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), Kabat等人編；Lazikani等人, (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948)；Kabat等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, NIH公開號91-3242 U.S. Department of Health and Human Services；Chothia等人, (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；Chothia等人, (1989) Nature 342:877-883；及Al-Lazikani等人, (1997) J. Mal. Biol. 273:927-948。
「人源化抗體 」或「人源化抗體片段」在本文中被定義為一種抗體分子，其具有來源於人源序列之恆定抗體區且可變抗體區或其部分或僅CDR來源於另一物種。舉例而言人源化抗體可為CDR移植的，其中可變域之CDR來自非人源，而一或多種可變域構架為人源的且恆定域(如果存在的話)為人源的。
術語「嵌合抗體 」或「嵌合抗體片段」在本文中被定義為一種抗體分子，其具有來源於或對應於一種物種中所發現之序列的恆定抗體區及來源於另一物種之可變抗體區。較佳地，恆定抗體區來源於或對應於人類中所發現之序列，且可變抗體區(例如VH、VL、CDR或FR區)來源於非人類動物，例如小鼠、大鼠、家兔或倉鼠中所發現之序列。
術語「分離 」係指一種化合物，其可為例如抗體或抗體片段，該化合物基本上不含具有不同抗原特異性之其他抗體或抗體片段。此外，分離抗體可基本上不含其他細胞材料及/或化學物質。因此，在一些態樣中，所提供之抗體為已與具有不同特異性之抗體分離的分離抗體。分離抗體可為單株抗體。分離抗體可為重組單株抗體。然而，特異性結合於靶標之表位、同功型或變異體的分離抗體可具有與例如來自其他物種(例如物種同系物)之其他相關抗原的交叉反應性。
如本文所使用，術語「重組抗體 」包括藉由自然界中不存在之方式製備、表現、產生或分離之所有抗體。舉例而言，自經轉化以表現抗體之宿主細胞分離之抗體；經選擇且自重組、組合人類抗體資料庫分離之抗體；及藉由涉及將人類免疫球蛋白基因、序列之全部或一部分編接至其他DNA序列或抗體之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體，該等其他DNA序列或抗體自人類免疫球蛋白基因轉殖基因或轉殖染色體動物(例如小鼠)或自其製備之融合瘤分離。較佳地，此類重組抗體具有構架及CDR區來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區。然而，在某些實施例中，此類重組人類抗體可進行活體外突變誘發(或當使用人類Ig序列之轉殖基因動物時，為活體內體細胞突變誘發)，且因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為雖然來源於人類生殖系VH及VL序列且與其相關，但活體內可不天然存在於人類抗體生殖系譜系內之序列。重組抗體可為單株抗體。在實施例中，本文所揭示之抗體及抗體片段自如US 13/321,564或US 13/299,367中所揭示之Ylanthia®抗體資料庫分離，該等專利以引用之方式併入本文中。
如本文所使用,術語「單株抗體 」係指單分子組合物之抗體分子之製備。單株抗體組合物顯示具有對尤其表位之獨特結合特異性及親和性之獨特結合位點。
術語「IL-17C 之 拮抗劑 」及「IL-17C 拮抗劑 」在本文中可互換使用且係指抑制IL 17C之活性或功能的任何分子。術語「IL 17C 拮抗劑 」包括(但不限於)特異性結合於IL-17C之抗體或抗體片段。較佳地，在本發明中之IL-17C拮抗劑為對人類IL-17C具有特異性之抗體。此抗體可具有任何類型，諸如鼠、大鼠、嵌合、人源化或人類抗體。
術語「對 IL-17C 具有特異性之拮抗性抗體 」或「多種對 IL-17C 具有特異性之拮抗性抗體 」係指特異性結合於IL-17C之抗體或抗體片段。更佳IL-17C拮抗劑為特異性結合於IL-17C且阻斷IL-17C與IL-17C之受體之結合的抗體或抗體片段，諸如單株抗體，其中IL-17C之受體包括IL-17RE及IL-17RA。此抗體可具有任何類型，諸如鼠、大鼠、嵌合、人源化或人類抗體。
如本文所使用，若抗體能夠辨別抗原或抗原決定基與一或多種參考抗原或抗原決定基，則「特異性結合至 」、「特異性結合於 」抗原或抗原決定基之抗體「對 / 針對以下具有特異性 ： 」抗原或抗原決定基，或「特異性地識別 」抗原或抗原決定基，此係由於結合特異性不為絕對屬性，但為相對屬性。舉例而言，可以執行標準ELISA分析。可藉由標準顯色(例如，含有辣根過氧化物之二次抗體及含有過氧化氫之四甲基聯苯胺)進行評分。在某些井內之反應藉由光學密度(例如，在450 nm下)評分。典型背景(=負反應)可為0.1 OD；典型正反應可為1 OD。此意謂正/負差值可超過10倍。通常，並非藉由使用單一參考抗原，而係藉由使用一組約三至五個不相關抗原(諸如奶粉、BSA、運鐵蛋白或類似物)進行結合特異性之測定。
本發明之組合物 可用於治療性或預防性應用。因此，本發明包括一種醫藥組合物 ，其含有如本文所揭示之抗體(或功能性抗體片段)及其對應的醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一相關態樣中，本發明提供一種用於治療異位性皮炎(例如中度至重度異位性皮炎)之方法。該方法含有以下步驟：向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物含有如本文所描述或涵蓋之抗體(或功能性抗體片段)。
本發明提供治療方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之如所揭示之IL-17C抗體。如本文所使用，「治療有效量 」或「有效量 」係指誘發所要生物反應時所需的對IL-17C具有特異性之抗體之量。根據本發明，治療有效量為治療及/或預防異位性皮炎及與異位性皮炎相關聯之症狀時所需的對IL-17C具有特異性之抗體之量。
如本文所使用，術語「治療 (treat/treating) 」或類似者意謂減輕症狀、暫時或永久消除症狀之因果關係、或預防或減緩所提及之病症或病狀之症狀的出現。
如本文所使用，術語「個體 」、「有需要之個體 」或類似者意謂展現一或多種異位性皮炎之症狀或標誌及/或已診斷患有異位性皮炎之人類或非人類動物。較佳個體為已診斷患有異位性皮炎之患者。在某些實施例中，該方法可用於治療展現較高含量之一或多種AD相關生物標記(在本文中其他處所描述)之患者。舉例而言，本文所提供之方法包含向具有較高含量之IgE或TARC或骨膜蛋白(periostin)之患者投與IL-17C拮抗劑。本文上下文中所使用之「個體 」或「物種 」係指任何哺乳動物，包括嚙齒動物，諸如小鼠或大鼠，及靈長類，諸如食蟹獼猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis))、恆河猴(恆河獼猴(Macaca mulatta))或人類(智人(Homo sapiens))。較佳個體為靈長類，最佳為人類。
如本文所使用，當用在提及特定敍述數值時，術語「約 」意謂數值可能在該敍述值之不超過1%範圍內變化。舉例而言，如本文所使用，詞語「約100」包括99及101及兩者之間的所有數值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
本文所使用之「藥物動力學 」或「PK 」係說明在投藥之後身體如何經由諸如吸收及分散之機制影響特定藥物，以及藥物在體內之代謝變化，及藥物之代謝物的效果及排泄途徑。可藉由所投與藥物之投與途徑及劑量影響藥物之藥物動力學特性。
其他實施例
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之對IL17-C具有特異性之抗體或抗體片段，該醫藥組合物用於治療異位性皮炎，其中向有需要之個體投與第一劑量之該抗體或抗體片段，隨後投與一或多個第二劑量。
在某些實施例中，該個體患有中度至重度異位性皮炎。
在某些實施例中，向有需要之個體依序 投與第一劑量之該抗體或抗體片段，隨後投與一或多個第二劑量。
劑量
向患者投與之根據本發明之醫藥組合物中所包含之抗體或抗體片段的劑量可視年齡及患者之大小、症狀、病狀、投與途徑及類似者變化。劑量通常根據體重或體表面積、年齡或根據個體計算。視病狀之嚴重程度而定，可調整治療之頻率及持續時間。可憑經驗確定包含對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之醫藥組合物的投與有效劑量及時程；例如可藉由週期性評估監測患者進展，且相應地調節劑量。此外，可使用此項技術中之熟知方法(例如Mordenti等人, 1991 , Pharmaceut. Res. 8:1351)進行劑量之種間按比例調整。
醫藥組合物可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射等之劑型。此等可注射製劑可藉由已知方法製備。舉例而言，可注射製劑可例如藉由將上文所描述之抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於習知地用於注射之無菌水性介質或油性介質中來製備。存在例如生理鹽水、含有葡萄糖及其他輔助劑之等滲溶液等作為用於注射之水性介質，其可與適當助溶劑組合使用，助溶劑諸如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子表面活性劑[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50 (氫化蓖麻油之聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。採用例如芝麻油、大豆油等作為油性介質，其可與助溶劑(諸如苯甲酸苯甲酯、苄醇等)組合使用。可將由此製備之注射液填充於適當安瓿中。
包含可用於本發明之上下文中之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的例示性醫藥組合物揭示於例如WO2017140831中。
在某些投與方式(例如靜脈內投與)中，較佳視患者之體重而定投與藥物。在其他投與方式(例如皮下投與)中，較佳以均一固定劑量投與藥物。熟習此項技術者知道在一種投與方式中之何種劑量等效於在另一投與方式中之另一劑量。在以所要形式且以所要有效劑量投與藥物之推論決定中，通常考慮特定藥物之藥力學。
量及劑量
本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段向個體投與之量一般為治療有效量。
本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之量含於通常以毫克(亦即，mg)表示之用於皮下施用之個別劑量內。
含於用於皮下施用之個別劑量內的本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之治療有效量可為100至400 mg。
含於用於皮下施用之個別劑量內的本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之治療有效量可為320 mg或更低。
含於用於皮下施用之個別劑量內的本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之治療有效量可為240 mg或更低。
含於用於皮下施用之個別劑量內的本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之治療有效量可為160 mg或更低。
在某些實施例中，向個體投與320 mg或更低之劑量的對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該個別劑量皮下投與。
在某些實施例中，該個別劑量以均一劑量(例如單次注射形式)皮下投與。
在某些實施例中，該個別劑量以2 ml之調配物容積中所包含之均一劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段此外以負載劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以負載劑量皮下投與，隨後以一或多個第二劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以200至800 mg之負載劑量皮下投與，隨後以一或多個100至400 mg之第二劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以一或多個320 mg或更低之第二劑量皮下投與。
根據其他治療性抗體得知，靜脈內投與時抗體之量對應於當相同抗體量皮下投與時血清中抗體之曝露(亦即時間對藥物濃度曲線下面積)的平均約60%(亦即，50至76%) (Meibohm, B.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Biotech Drugs, Wiley-VCH, 2006)。因此，相比於靜脈內調配物，皮下調配物之濃度需要較高以實現相同藥物血清含量或曝露。
按此，在某些實施例中，含於用於皮下投與抗體之個別劑量內的抗體或抗體片段之治療有效量等效於向有需要之個體靜脈內投與之個別劑量中之該抗體或抗體片段的治療有效量。
在包含本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的醫藥組合物之情況下，含於用於靜脈內施用之個別劑量內的該抗體或抗體片段之治療有效量亦可按每公斤患者體重抗體之毫克數(亦即，mg/kg)表示。
在某些實施例中，含於皮下投與之抗體的個別劑量內的抗體或抗體片段之治療有效量等效於向有需要之個體靜脈內投與之個別劑量中該抗體或抗體片段之治療有效量。
在某些實施例中，經投與之該個別劑量為5 mg/kg至0.1 mg/kg之劑量。
在某些實施例中，經投與之該個別劑量為5 mg/kg至1 mg/kg、3 mg/kg至1mg/kg、2 mg/kg至1 mg/kg或1 mg/kg或更低之劑量。
在某些實施例中，經投與之該個別劑量為5 mg/kg至1 mg/kg、4 mg/kg至2 mg/kg或3 mg/kg之劑量。
在某些實施例中，5 mg/kg或更低、4 mg/kg或更低、3 mg/kg或更低、1 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量投與個體。
在某些實施例中，5 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量投與個體。
在某些實施例中，4 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量投與個體。
在某些實施例中，3 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量投與個體。
在某些實施例中，2 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量投與個體。
在某些實施例中，1 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量投與個體。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段靜脈內投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段皮下投與。
血清含量
如上文所指示，據估計當靜脈內投與時產生該抗體特定之血清含量之MOR106的量對應於當MOR106之該量皮下投與時所實現之血清曝露的約60%。因此，相比於靜脈內調配物，皮下注射之藥物量需要較高以實現相同藥物血清含量或曝露。
按此，在某些實施例中，與當在至少四週內一週一次投與時以0.1 mg/kg至5 mg/kg之劑量靜脈內投與本發明之抗體或抗體片段所實現之血清濃度相比，個體內待實現之血清含量相同或較高。
按此，在某些實施例中，與當在至少四週內一週一次投與時以5 mg/kg或更低、4 mg/kg或更低、3 mg/kg或更低、2 mg/kg或更低或1 mg/kg或更低之劑量靜脈內投與本發明之抗體或抗體片段所實現之血清濃度相比，個體內待實現之血清含量相同或較高。
在某些實施例中，與當在至少四週內一週一次投與時以5 mg/kg至1 mg/kg、3 mg/kg至1 mg/kg、2 mg/kg至1 mg/kg或1 mg/kg或更低之劑量靜脈內投與本發明之抗體或抗體片段所實現之血清濃度相比，個體內待實現之血清含量相同或較高。
在某些實施例中，與當在至少四週內一週一次投與時以5 mg/kg至1 mg/kg、4 mg/kg至2mg/kg或3 mg/kg之劑量靜脈內投與本發明之抗體或抗體片段所實現之血清濃度相比，個體內待實現之血清含量相同或較高。
在某些實施例中，與當在至少四週內一週一次投與時以5 mg/kg或更低之劑量靜脈內投與本發明之抗體或抗體片段所實現之血清濃度相比，個體內待實現之血清含量相同或較高。
在某些實施例中，與當在至少四週內一週一次投與時以3 mg/kg或更低之劑量靜脈內投與本發明之抗體或抗體片段所實現之血清濃度相比，個體內待實現之血清含量相同或較高。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，該醫藥組合物用於治療AD，其中該抗體或抗體片段以一劑量投與，以實現與以5 mg/kg或更低、4 mg/kg或更低、3 mg/kg或更低或1 mg/kg或更低之劑量靜脈內投與該抗體相比相同或較高治療有效抗體含量。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次、2週投與一次、3週投與一次、4週投與一次、8週投與一次或16週投與一次。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次。在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次持續至少四週。
在某些實施例中，向個體投與之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量足以實現在治療過程期間5000 ng/mL或更大之該抗體或抗體片段的血清含量。
在某些實施例中，向個體投與之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量足以實現200 µg/mL或更低之該抗體或抗體片段的血清含量。
在某些實施例中，向個體投與之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量足以實現500 µg/mL或更低、400 µg/mL或更低、300 µg/mL或更低、200 µg/mL或更低或100 µg/mL或更低之該抗體或抗體片段的血清含量。
在某些實施例中，向個體投與之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量足以在療程內維持200 µg/mL或更低之該抗體或抗體片段的血清含量。
在實施例中，該抗體或抗體片段之劑量及給藥頻率足以在療程內實現且維持200 µg/ml或更低之該抗體或抗體片段的血清濃度。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段以3 mg/kg之劑量一週一次靜脈內投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段以320 mg或更低之劑量每週一次皮下投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段另外以200至800 mg之負載劑量皮下投與，隨後以100至400 mg之劑量一週一次皮下投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段另外以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以320 mg或更低之劑量一週一次皮下投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段另外以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以320 mg或更低之劑量每2週一次皮下投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段另外以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以320 mg或更低之劑量每4週一次皮下投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段另外以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以320 mg或更低之劑量每8週一次皮下投與。
在某一抗體中，該抗體或抗體片段另外以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以320 mg或更低之劑量每16週一次皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以一或多個320 mg或更低之第二劑量皮下投與。
在某些實施例中，向個體投與之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的劑量足以實現100 ng/mL或更高之該抗體或抗體片段的血清含量。
在某些實施例中，該對-17C具有特異性之抗體或抗體片段之該血清含量在療程之後實現。
在某些實施例中，該對-17C具有特異性之抗體或抗體片段之該血清含量在第一劑量之後99日時實現。
在某些實施例中，該劑量靜脈內投與或皮下投與。
給藥頻率
在某些實施例中，治療 有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段以以下給藥頻率向個體投與：約一週四次、一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次或更不頻繁，只要實現治療反應即可。
在某些實施例中，治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段以約一週一次之給藥頻率向個體投與。
在某些實施例中，治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段一週投與一次，持續至少四週。
在某些實施例中，治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段一週投與一次、每2週投與一次、每3週投與一次、每4週投與一次、每8週投與一次或每16週投與一次。
根據本發明之某些實施例，多劑量之治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段可在經界定之時程內向個體投與。
根據本發明之某些實施例，對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段可在經界定之時程內依序向個體投與。
如本文所使用「依序投與 」意謂對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之各劑量在不同時間點(例如由預定間隔(例如數小時、數日、數週或數月分隔)之不同日)向個體投與。
在某些實施例中，對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段以單個第一 劑量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，隨後以一或多個第二劑量之該抗體或抗體片段向個體依序投與。
術語「第一劑量 」及「第二劑量 」係指投與對IL-17C具有特異性之抗體的時間序列。因此，「第一劑量 」為治療方案開始時投與之劑量(亦被稱作「基線劑量 」)；「第二劑量」為在第一劑量之後投與之劑量；第一及第二劑量可皆含有相同量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段或可就投與頻率而言彼此不同。
在某些實施例中，在療程期間，第一及第二劑量中所含有之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的量彼此不同(例如適當地上調或下調)。
在其他實施例中，在療程期間，第一及第二劑量中所含有之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段的量彼此恆定(例如維持量)。
在某些實施例中，第一劑量包含第一量之抗體或抗體片段，且一或多個第二劑量各自包含第二量之抗體或抗體片段。
在某些實施例中，抗體或抗體片段之第一量為抗體或抗體片段之第二量的1×、1.5×、2×、2.5×、3×、3.5×、4×或5×。
在某些實施例中，其中抗體或抗體片段皮下投與，可在治療方案開始時投與一或多個(例如1、2、3、4或5個)劑量作為負載劑量，之後為較不頻繁地投與的後續劑量。
如本文所使用，「負載劑量」係為實現抗體或抗體片段之治療有效血清含量之藥物推注(mg/kg, mg等)。「負載劑量」通常後跟一或多個第二劑量以維持所要效果。
在某些實施例中，在治療開始時投與兩個劑量作為負載劑量，隨後投與一或多個第二劑量。
舉例而言，對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段可以640 mg或更低之負載劑量向有需要之個體投與，隨後以一或多個320 mg或更低之第二劑量投與。
在某些實施例中，在治療開始時作為負載劑量投與之各劑量包含640 mg之劑量。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段可以640 mg或更低之負載劑量向有需要之個體投與。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段可以640 mg或更低之負載劑量向有需要之個體投與，隨後以一或多個320 mg或更低之第二劑量投與。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段可以640 mg之負載劑量向有需要之個體投與，隨後以一或多個320 mg之第二劑量投與。
在實施例中，第一劑量以1 mg/kg或更低之劑量投與，其中一或多個第二劑量各自包含1 mg/kg或更低之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段以3 mg/kg或更低之第一劑量投與，隨後以一或多個第二劑量投與，其中各第二劑量包含3 mg/kg或更低。
在某一實施例中，在緊接的前一劑量之後投與各第二劑量1週。
在某一實施例中，在緊接的前一劑量之後投與各第二劑量2週。
在某一實施例中，在緊接的前一劑量之後投與各第二劑量4週。
在某一實施例中，在緊接的前一劑量之後投與各第二劑量8週。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物包含該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，其中抗體或抗體片段以例如以下之給藥頻率投與：一週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每8週一次或每16週一次。
在某一實施例中該第二劑量一週投與一次。
如本文所使用，片語「緊接的前一劑量 」意謂在多次投與之序列中對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之劑量，其在沒有插入劑量之情況下在序列中之下一劑量投與之前向患者投與。
在實施例中，可向有需要之個體投與任何數目的對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之第二劑量，例如在某些實施例中，僅向個體投與單個第二劑量。
在某些實施例中，向個體投與兩個或更多個(例如2、3、4、5、6、7、8個或更多個)第二劑量。
在涉及多個第二劑量之實施例中，各第二劑量可以與其他第二劑量相同的頻率投與。舉例而言，各第二劑量可在緊接的前一劑量之後1至8週向患者投與。
可替代地，第二劑量向患者投與之頻率可在療程內改變。
在某些實施例中，該劑量或該等劑量靜脈內投與或皮下投與。
在某些實施例中，該劑量或該等劑量皮下投與。
在某些實施例中，該劑量或該等劑量為固定劑量，其可一週投與一次、每2週投與一次、每3週投與一次、每4週投與一次、每8週投與一次或每16週投與一次。
AD 相關參數
根據某些實施例，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，該醫藥組合物用於治療AD，其中該治療引起AD相關參數之改善。
在某些實施例中，AD相關參數之改善包括例如：
(i) 濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分降低；
(ii) SCORAD評分降低；
(iii) 研究者全面評估(IGA)評分降低。
在某些實施例中，AD相關參數之改善選自由以下組成之群：
(i) EASI評分自基線降低至少45%；
(ii) SCORAD評分自基線降低至少30%；
(iii) IGA評分自基線降低至少25%；
(iv) EASI改善≥ 50% (EASI50)之反應者百分數。
在某些實施例中，AD相關參數之改善選自由以下組成之群：
(i) EASI評分自基線降低至少45%；
(ii) IGA評分自基線降低至少25%；
(iii) SCORAD評分自基線降低至少30%；
(iv) EASI改善≥ 50% (EASI50)之反應者百分數。
根據某些實施例，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段，該醫藥組合物用於治療AD，其中該治療引起AD相關參數之改善，其中該AD相關參數之改善選自由以下組成之群：
(a) 濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%；
(b) SCORAD評分自基線降低至少40%；
(c) 研究者全面評估(IGA)評分自基線降低至少40%。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以3 mg/kg或更低之劑量靜脈內投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以100至400 mg之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以320 mg或更低之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以260 mg或更低之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以140 mg或更低之劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段一週投與一次。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段以等效於該抗體或抗體片段靜脈內投與之治療有效量的劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段另外以200至800 mg之負載劑量皮下投與，隨後以一或多個100至400 mg之第二劑量皮下投與。
在某些實施例中，該抗體或抗體片段另外以640 mg或更低之負載劑量皮下投與，隨後以一或多個320 mg或更低之第二劑量皮下投與。
根據某些實施例，本發明提供一種用於改善有需要個體之一或多個AD相關參數之方法。
抗體
在本發明之某一實施例中，本發明之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含可變重鏈可變區、可變輕鏈區、重鏈、輕鏈及/或CDR，其包含如WO2017/140831中所列之IL-17C特異性抗體之胺基酸序列中之任一者。
在實施例中，對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含：HCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；HCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；HCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；LCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；LCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14；及LCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。
在一個實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 7之HCDR1區、SEQ ID NO: 8之HCDR2區、SEQ ID NO: 9之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區。
在實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含：HCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；HCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；HCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；LCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；LCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14；及LCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。
在實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 10之HCDR1區、SEQ ID NO: 11之HCDR2區、SEQ ID NO: 12之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區。
在實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含：
(a) HCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7；HCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8；HCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9；LCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；LCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14；及LCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15，或
(b) HCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10；HCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；HCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12；LCDR1區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13；LCDR2區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14；及LCDR3區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15。
在實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含：
(a) SEQ ID NO: 7之HCDR1區、SEQ ID NO: 8之HCDR2區、SEQ ID NO: 9之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區，或
(b) SEQ ID NO: 10之HCDR1區、SEQ ID NO: 11之HCDR2區、SEQ ID NO: 12之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區。
在實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含：
(a) SEQ ID NO: 7之HCDR1區、SEQ ID NO: 8之HCDR2區、SEQ ID NO: 9之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區，且進一步包含SEQ ID NO: 17之重鏈或SEQ ID NO: 16之輕鏈，或
(b) SEQ ID NO: 10之HCDR1區、SEQ ID NO: 11之HCDR2區、SEQ ID NO: 12之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區，且進一步包含SEQ ID NO: 17之可變重鏈或SEQ ID NO: 16之可變輕鏈。
在實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含：SEQ ID NO: 17之可變重鏈及SEQ ID NO: 16之可變輕鏈。
在另一實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 43之重鏈及SEQ ID NO: 42之輕鏈。
在一個實施例中，本發明係關於一種核酸組合物，其包含編碼該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段之核酸序列或複數個核酸序列，其中該抗體或抗體片段包含：
(a) SEQ ID NO: 7之HCDR1區、SEQ ID NO: 8之HCDR2區、SEQ ID NO: 9之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區，或
(b) SEQ ID NO: 10之HCDR1區、SEQ ID NO: 11之HCDR2區、SEQ ID NO: 12之HCDR3區、SEQ ID NO: 13之LCDR1區、SEQ ID NO: 14之LCDR2區及SEQ ID NO: 15之LCDR3區。
在另一實施例中，該抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 17之可變重鏈及SEQ ID NO: 16之可變輕鏈或 具有與SEQ ID NO: 17之可變重鏈及SEQ ID NO: 16之可變輕鏈至少60%、至少70%、至少80%至少90%或至少95%之一致性的可變重鏈及可變輕鏈。
在另一實施例中，本發明係關於一種經分離核酸，其編碼該結合於IL-17C之抗體或抗體片段之重鏈序列及/或輕鏈序列，該核酸包含：
(a) SEQ ID NO: 58之HCDR1區、SEQ ID NO: 59之HCDR2區、SEQ ID NO: 60之HCDR3區、SEQ ID NO: 64之LCDR1區、SEQ ID NO: 65之LCDR2區及SEQ ID NO: 66之LCDR3區，或
(b) SEQ ID NO: 61之HCDR1區、SEQ ID NO: 62之HCDR2區、SEQ ID NO: 63之HCDR3區、SEQ ID NO: 64之LCDR1區、SEQ ID NO: 65之LCDR2區及SEQ ID NO: 66之LCDR3區，或
(c) SEQ ID NO: 33之HCDR1區、SEQ ID NO: 34之HCDR2區、SEQ ID NO: 35之HCDR3區、SEQ ID NO: 39之LCDR1區、SEQ ID NO: 40之LCDR2區及SEQ ID NO: 41之LCDR3區，或
(d) SEQ ID NO: 36之HCDR1區、SEQ ID NO: 37之HCDR2區、SEQ ID NO: 38之HCDR3區、SEQ ID NO: 39之LCDR1區、SEQ ID NO: 40之LCDR2區及SEQ ID NO: 41之LCDR3區。
在實施例中，本發明係關於一種核酸，其編碼對IL-17C具有特異性之分離單株抗體或抗體片段，其中該核酸包含SEQ ID NO: 19之VH區及SEQ ID NO: 18之VL區，或具有與SEQ ID NO: 19之VH區及/或SEQ ID NO: 18之VL區至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%之一致性的VH區及VL區。
在實施例中，本發明係關於一種核酸，其編碼對IL-17C具有特異性之分離單株抗體或抗體片段，其中該核酸包含SEQ ID NO: 68之VH區及SEQ ID NO: 67之VL區，或與SEQ ID NO: 68之VH區及/或SEQ ID NO: 67之VL區具有至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%之一致性的VH區及VL區。
在實施例中，本發明係關於一種核酸，其編碼對IL-17C具有特異性之分離單株抗體或抗體片段，其中該核酸包含SEQ ID NO: 45之重鏈(IgG1)及SEQ ID NO: 44之輕鏈。
在實施例中，本發明係關於一種核酸，其編碼對IL-17C具有特異性之分離單株抗體或抗體片段，其中該核酸包含SEQ ID NO: 70之重鏈(IgG1)及SEQ ID NO: 69之輕鏈。
在實施例中，本發明係關於一種核酸，其編碼對IL-17C具有特異性之分離單株抗體或抗體片段，其中該核酸包含表1中之任一抗體之VH及VL。
在實施例中，本發明係關於一種核酸，其編碼對IL-17C具有特異性之分離單株抗體或抗體片段，其中該核酸包含表1中之任一抗體之重鏈(IgG1)及輕鏈。
在實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如表1中所揭示之對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
包含含有SEQ ID NO: 17之可變重鏈序列之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 16之可變輕鏈的例示性抗體或抗體片段為稱為MOR106之完全人類抗IL-17C抗體。
在實施例中，該抗體或抗體片段為拮抗性抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該拮抗性抗體或抗體片段阻斷IL-17C與IL-17RE之結合。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之拮抗性抗體或抗體片段拮抗IL-17C在AD中之任何作用。
在某些實施例中，對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段為特異性結合IL-17C之抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段為特異性結合於人類IL-17C之抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段為特異性結合於人類IL-17C之分離單株抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段為對IL-17C具有特異性之分離抗體或抗體片段。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段阻斷IL-17C與IL-17RE之結合。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段阻斷IL-17C與IL-17C之受體的結合。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段阻斷IL-17C與IL-17C之受體的結合，其中該受體為IL-17RE。
在某些實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段阻斷IL-17C與IL-17RE之結合。
在一個實施例中，該抗體或其抗體片段為IL-17C拮抗劑。
在一個實施例中，該對IL-17C具有特異性之抗體或抗體片段阻斷IL-17C與一或多種IL-17C之受體的結合。
可在本發明之方法的上下文中使用之其他拮抗性抗IL-17C抗體包括如WO1999/060127、WO2013/057241、WO2017060289及WO2017140831中所列之IL-17C特異性抗體中之任一者。
在其他實施例中，用於本發明中之抗體或抗體片段為一種抗體或抗體片段，其對編碼包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的多肽具有特異性。
表1：抗體序列
實例
實例 1-I 期研究之背景
以下實例中所用之例示性之對IL-17C具有特異性之拮抗性抗體為人類抗體MOR106，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8之HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LCDR2區及胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR3區。
在隨機化雙盲安慰劑對照1期試驗中研究MOR106，該試驗評估健康志願者中單一遞升劑量之分子(試驗之SAD部分)，及患有中度至重度異位性皮炎之患者中之多個遞升劑量(試驗之MAD部分)。
1期研究之主要目標為評估MOR106之安全性及耐受性。研究之第二目標為將MOR106在健康志願者及患者中之藥物動力學概況特徵化。試驗(之MAD部分)不用於提供功效。儘管如此，功效為MAD中之探索性終點。
實例 2-MAD
I期研究之MAD部分探索用靜脈內投與之MOR106重複劑量治療患有中度至重度異位性皮炎之患者。研究之此部分為99日雙盲隨機化安慰劑對照(順序編號)多個遞升重複劑量研究，用以評估在患有異位性皮炎之患者中投與之MOR106的安全性及耐受性。
整個研究持續時間為14週。治療期為4週(D1至29)，其中四次每週一次靜脈內輸注分別在第1日、第8日、第15日及第22日進行。治療期研究在第29日(第4週)結束。
治療期結束之後，跟蹤患者10週(70日)(第30日至第99日)。
在MAD部分中，包括25名患者，且該等患者以3:1比率隨機分組以在三個遞升劑量組中之各者中接受MOR106或安慰劑(總共6名個體經安慰劑治療，且19名個體經MOR106治療(7名在第1組(1 mg/kg)中，6名在第2組(4 mg/kg)中且6名在第3組(10mg/kg)中))。
MAD第1組中之2名個體退出研究(一名經活性藥物(1 mg/kg)治療，且一名個體經安慰劑治療)。總體而言，25名患者中之6名中斷研究，包含3名經藥物治療之個體及3名經安慰劑治療之個體。3個中斷在治療期期間出現且3個中斷在跟蹤期期間出現。
表2：中斷概述(MAD)
患者 (MAD) 納入標準
(1) 在 18 至 65 歲之間 ( 包括端值 ) 的男性或女性
(2) BMI 在 18 至 30 kg/m ² 之間
(3) 按照 Hanifin 及 Rajka 標準診斷患有異位性皮炎 (AD) 至少 6 個月。
(4) 在篩選及基線訪視時 EASI ≥ 16 。
(5) 在篩選及基線訪視時 IGA 評分 ≥3 ( 按照 0 至 4 IGA 量表 ， 其中 3 為中度且 4 為重度 ) 。
(6) 在篩選時大於或等於 10% 體表面積 (BSA) AD 受累。
(7) 在基線訪視之前繼續穩定使用不含添加劑之鹼性溫和潤膚劑每日兩次持續至少 7 日之意願。
(8) 個體為全身療法之候選人且對局部皮質類固醇及 / 或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑不充分反應或具有對其之禁忌 ( 根據研究者之判斷 ) 。
(9) 基於病史且如藉由在篩選時陰性 QuantiFERON TB Gold 測試所測定 ， 不存在當前活躍、潛伏肺結核 (TB) 感染或其病史。
患者 (MAD) 排除標準：
(1) 在基線時需要全身抗生素之活躍皮膚感染 ， 或在基線之前 1 週內具有感染性濕疹之臨床症狀
(2) 在基線訪視之前 4 週內使用以下治療中之任一者：
i. 免疫抑止性 / 免疫調節藥物 ( 例如全身皮質類固醇、環孢黴素、黴酚酸酯 (mycophenolate-mofetil) 、 IFN- γ 、硫唑嘌呤、甲胺喋呤等 )
ii. 用於 AD 之光電療法 (UVB 或 PUVA)
(3) 在基線訪視之前 2 週內經局部皮質類固醇 (TCS) 或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 (TCI) 治療。
(4) 在 5 個半衰期 ( 若已知 ) 內或基線訪視之前 12 週內 ( 無論哪個更長 ) 經生物製劑治療。
(5) 在篩選訪視 4 週之內有規律地使用 ( 大於每週 2 次訪視 ) 曬黑間 / 室 (tanning booth/ parlor) 。
(6) 在篩選之前 7 日內有規律地每日使用經口非類固醇消炎藥 (NSAID) ， 除用於心臟保護之低劑量阿司匹林 (≤200 毫克 / 日 ) 外。
(7) 在基線訪視之前 4 週內需要用全身抗生素、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、抗原蟲藥或抗真菌劑治療之活躍慢性或急性感染
(8) 免疫抑止之已知或疑似病史，包括侵入性機會性感染之病史
(9) 女性個體在篩選時血清妊娠測試必須為陰性且在基線時尿液妊娠測試必須為陰性。
研究之主要終點為監視器治療引發之不良事件(TEAE)之發生。功效量測為純粹探索性終點且研究不用於提供功效。
疾病之嚴重程度及等級可藉由各種通常使用之方法測定，該等方法如以下進一步描述。
濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)：EASI為臨床實踐及臨床研究中所用以評估異位性皮炎之嚴重程度及範圍之經驗證的量度(Hanifin等人2001, Exp. Dermatol. 10: 1 1 -18)。將按照「0」(不存在)至「3」(重度)之等級評估四種異位性皮炎疾病特徵的嚴重程度。此外，異位性皮炎受累之面積將按頭部、軀幹、手臂及腿之身體面積之百分比評估，且轉換成0至6之評分。EASI評分範圍在0與72之間。
SCORAD：SCORAD為臨床研究及臨床實踐中所用之經驗證的工具，其經開發以將異位性皮炎之範圍及嚴重程度之評估標準化(Dermatology, 第186卷, 第1期, 第23-31頁, 1993)。異位性皮炎之範圍被評估為各經定義身體面積之百分比且報告為所有面積之總和，其中最大評分為100% (在整體SCORAD計算中指定為「A」)。使用以下等級評估異位性皮炎之6種特定症狀的嚴重程度：無(0)、輕度(1)、中度(2)或重度(3)(最大為18分之總分，在整體SCORAD計算中指定為「B」)。藉由個體或相對於可視模擬量表對各症狀記錄癢及不眠之主觀評估，其中0為沒有癢(或不眠)且10為可想像的最壞之癢(或不眠)，其中最大可能評分為20。此參數在整體SCORAD計算中指定為「C」。SCORAD按以下計算：A/5 + 7B/2 + C，且範圍在0與133之間。
研究者全面評估(IGA)：IGA評分在每一臨床訪視時評估。IGA為一種評估量表，其基於在0 (清除)至4 (重度)範圍內之5點量表在臨床研究中所用以測定異位性皮炎之嚴重程度及對治療之臨床反應。
前述評分中之任一者，亦即濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分、SCORAD評分或研究者全面評估(IGA)評分降低指示治療似乎有效。
MAD研究之患者群體如下特徵化。
表3：患者配置及基線特徵(MAD)
*至少接受一個劑量之研究藥物及至少一次BL後功效評估之所有隨機分組個體。
表4：基線EASI特徵均值
實例 3- 用研究藥物進行之治療
MOR106在2至8℃下儲存。
研究藥物由非盲藥劑師藉由將MOR106添加至輸注容器中，得到具有計劃劑量之對應濃度的靜脈內溶液製備。0.9%氯化鈉輸注容器將用作所提出之臨床研究中之安慰劑。用於靜脈內輸注之各種濃度之MOR106溶液之製備說明及建議泵速率及輸注持續時間描述於藥劑學手冊中。由研究者或由研究者指定之臨床中心之成員執行所有給藥。
對於製備及藉由靜脈內輸注投與MOR106，將以下組件提供至臨床中心：
· 含有經緩衝處於pH 5.5之20 mg/ml MOR106可注射溶液之小瓶。
· 輸注容器中之0.9%氯化鈉可注射溶液。
使用經驗證之輸液泵靜脈內施配藥物。輸液袋經盲化以確保無法因色彩及模樣差異區別安慰劑與活性藥物。
在完成前兩個劑量(第1日、第8日)之後監測個體至少6小時，且對於後續劑量(第15日、第22日)監測至少4小時。
在投與之前，I期單元藥劑師或代表根據隨機分組時間表製備實際劑量。在篩選時測定之重量用於計算可適用劑量。無菌製備可適用劑量之詳述說明由試驗委託者提供於藥劑學手冊中。
實例 4- 安全性評估
安全性評估基於不良事件、體檢、生命體徵、12導聯ECG及安全性實驗室評估。
根據知情同意書(ICF)之簽名記錄包括嚴重不良事件(SAE)之不良事件(AE)，直至最終跟蹤訪視或直至最後研究藥物投與之後30日(無論哪個最後出現)。
在第1日/基線，及第8、15、22、29、57、85及99日(研究結束)或提早終止時收集研究樣品(例如血清/血漿)。
不良事件(AE)為投與醫藥產品之個體或臨床研究個體內之任何不良醫學事件。
AE可因此為在時間上與藥品使用相關聯，無論是否視為與醫藥(研究性)產品相關之任何不利的且非預期的徵象(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病。
AE亦包括：在時間上與研究藥物之使用相關聯之預先存在病狀的任何惡化(亦即，頻率及/或強度之任何臨床上顯著改變)；研究者認為臨床上顯著之異常實驗室發現；及任何不良醫學事件。
治療引發之不良事件(TEAE)為僅在治療開始後發生之不良事件。
嚴重不良事件(SAE)為任何不良醫學事件，其在任何劑量下導致死亡；危及生命；需要患者住院或延長現有住院；導致持續性或顯著殘疾/無能；為先天性異常/出生缺陷；或為重大醫學事件。
對單株抗體之輸注相關反應(IRR)通常在藥物輸注起始之後30分鐘至兩小時內出現，儘管症狀可延遲至多24小時。因此，IRR被定義為I期試驗特別受關注之不良事件。
I 期試驗之 MAD 部分之結果安全性評估 ：
在所有測試劑量下向患有中度至重度AD之患者靜脈內投與MOR106一般安全且耐受良好。
未報告SAE(包括死亡)或IRR。所觀測到之不良事件在性質上為輕度至中度且暫時性的。
在14週內由＞=2名個體報告之治療引發之不良事件(TEAE)概述於表5中。
在14週內皮膚相關不良事件概述於表6中。
表5：MAD：14週內＞=2名個體之治療引發之不良事件
藥事管理醫學詞典
表6：14週內最初人類MAD皮膚相關TEAE (治療引發之不良事件)
實例 5- 功效
資料分析：使用實際值、自基線之變化及自基線變化百分比之描述性統計分析功效資料。使用克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test) (整體治療效果)及威爾卡森秩和測試(Wilcoxon rank sum test) (與安慰劑之成對比較)比較MOR106與安慰劑。使用威爾卡森符號秩測試研究各訪視與基線之組內比較。而且使用瓊克希爾-特普斯特拉測試(Jonckheere-Terpstra test)評估探索性單調劑量-反應趨勢。
對藥物動力學之分析：使用非室資料分析(NCA)確定最終消除半衰期。
出人意料地，儘管研究不用於提供功效，結果確實表明即使在極低劑量下(如1 mg/kg之劑量下)研究藥物亦為有效的。
自研究獲得之功效結果概述於圖1至5中。如上所指出，用1 mg/kg、4 mg/kg 或10 mg/kg MOR106一週一次靜脈內治療患者4週，或用安慰劑治療患者。
在患有中度至重度AD之患者中MOR106有效，且MOR106之投與顯著改善AD疾病活性及嚴重程度。
EASI 結果
對合併之EASI患者(1 mg/kg 、4 mg/kg及10 mg/kg組)在研究之時程內自基線減少之百分比中值之分析展現自研究之第15日(療程內)開始相比於安慰劑之顯著改善，在第29日(最後劑量之後1週)較多患者自基線減少之百分比≥50%，且其後直至第99日研究結束時(圖1)。
此資料清楚地指示MOR106甚至在治療後10週為有效的，EASI參數不(再)惡化。
此外，對1 mg/kg組之EASI患者與來自10 mg/kg組之患者自基線減少之百分比的中值之分析清楚地展現1 mg/kg之MOR106在第29日至第57日(最後一次治療之後2至3週)類似地有效(圖2)。
考慮為有效治療AD，對於諸如MOR106之抗體，自血流擴散至表皮層中之患病皮膚角質細胞至關重要之事實，1 mg/kg之劑量之MOR106甚至在治療後期有效之發現甚至更出人意料。
基於約16%之估計擴散率(Shah等人2013) (此意謂在靜脈內投與之後，僅16%之存在於血清中之抗體實際上到達患病細胞)、連續IL-17C產生且考慮患者異質性，似乎可預期AD患者中最小臨床效果血清含量在約100 ng/ml抗體之血清濃度下(參見圖5A，第99日時患者101400101之MOR106血清含量)。
圖7指示在實例6中之2期臨床試驗之過程中MOR106之模擬血清含量。如可自模擬曲線推斷，每週一次靜脈內投與3 mg/kg MOR106得到與320 mg抗體之每週一次皮下固定劑量(包括640 mg之第一負載劑量)相當的藥物血清含量。
因此，可預期以320 mg之劑量或至少以等效於1 mg/kg靜脈內之劑量皮下投與MOR106將在AD患者之治療中有效。
SCORAD 結果
在第29日(最後一次治療1週後)時，1mg/kg及10mg/kg之MOR106之投與實現與安慰劑相比SCORAD自基線減少百分比之均值之顯著改進，其中在第29日時較多患者自基線減少之百分比之均值≥40%。此外，1 mg/kg之MOR106之投與似乎與10 mg/kg之MOR106之投與在第15日(在療程期間)以及在第29日及第43日(最後一次治療之後2週及4週)類似地有效(圖3)。
此等資料清楚地表明出人意料之發現，亦即即使在1 mg/kg之低劑量下MOR106直至治療後2週有效。
IGA 結果
所有個體在IGA 3或4(中度至重度異位性皮炎)之情況下進入研究。
經MOR106治療之患者(合併個體：1 mg/kg、4 mg/kg、10 mg/kg)在MOR106之情況下在數個時間點(諸如第29、43、57、85及99日)下實現IGA = 1；然而僅1名患者在安慰劑之情況下在一天(第99日)實現IGA = 1(圖4)。
此等資料顯示MOR106之投與在治療後至多10週對改善IGA參數有效。
PK 結果
在經1 mg/kg或10 mg/kg MOR106投與之個別患者中所測定之MOR106的最終消除半衰期在12至17日之範圍內(對應地圖5A及圖5B)。
一般而言，MOR106之血清含量為劑量依賴型。
在療程(第1日至第29日)期間，在1 mg/kg組內MOR106之血清含量在6.000 ng/mL與42.000 ng/mL之間變化。
在第99日(研究之最後一天，治療後期)時，MOR106之血清含量在1 mg/kg組中在100至2000 ng/mL範圍內且在10 mg/kg組中在250至9.500 ng/mL範圍內。
實例 6-MOR0106 皮下及靜脈內調配物之 2 期臨床試驗
進行MOR106皮下劑量範圍發現研究。
在患者群體較大之2a期臨床試驗中重複本文以上所列之臨床試驗以允許統計顯著功效評估。AD個體經3 mg/kg或10 mg/kg之MOR106或安慰劑每週一次投與(12個每週一次劑量)。所有投與為靜脈內投與。
設置10 mg/kg組以評估患有AD之患者中最大可實現的功效，而3 mg/kg組將模擬接受對應於可向患者以單個(均一)皮下劑量投與之近似最大藥物量(例如320 mg之藥物)之劑量的患者中最大可實現的功效。
將2b期部分設定為16週療程，其具有16個每週一次劑量以識別用於皮下施用之MOR106的最佳劑量範圍。研究包含4個臂以評估重疊藥物含量之大範圍曝露。
第一臂研究每週一次皮下投與320 mg之MOR106 (包括640 mg藥物之第一負載劑量)以獲得最大可能皮下藥物量。在此臂中2月內之全身藥物量對應於藉由每週一次靜脈內投與3 mg/kg可實現的全身藥物量(考慮80 kg患者及約60%生物可用性) (亦參見圖6)。
第二臂研究每兩週一次皮下投與320 mg之MOR106 (包括640 mg藥物之第一負載劑量)以近似獲得半最大可能皮下藥物量。
第三臂研究每4週一次皮下投與320 mg之MOR106 (包括640 mg藥物之第一負載劑量)以近似獲得最大可能皮下藥物量之三分之一。
第四臂研究每八週一次皮下投與320 mg之MOR106 (包括640 mg藥物之第一負載劑量)以近似獲得最大可能皮下藥物量之五分之一。
圖7指示在2期研究之過程中MOR106之模擬血清含量，該研究使用來自使用群體PK方法且假定皮下劑量約60%之生物可用性及0.01 h1 之吸收速率常數分析之1期研究之結果。使用MOR106之皮下遞送模擬各種劑量及給藥時程，以便產生類似在靜脈內投與3 mg/kg、1mg kg及以下之後所獲得的血清濃度。此等研究表明視給藥頻率而定，320 mg之皮下劑量(包括640 mg之第一負載劑量)可產生類似於3 mg/kg及1 mg/kg靜脈內之血清濃度。
2 期臨床試驗之結果 ：
所有治療組展示有利的安全分佈且展現如藉由例如EASI、SCORAD及IGA評分所量測之臨床功效。
圖 1 展示在實例1之研究過程中投與MOR106與安慰劑之合併患者(1 mg/kg、4 mg/kg及10 mg/kg組)中EASI評分自基線改變之百分比的中值。
圖 2 展示在實例1之研究中投與1 mg/kg或10 mg/kg之MOR106的患者EASI自基線改變之百分比的中值。
圖 3 展示對於實例1之研究投與1 mg/kg或10 mg/kg之MOR106的患者中SCORAD評分自基線改變之平均百分比。
圖 4 展示對於實例1之研究獲得IGA = 1之患者(合併患者)之數量。
圖 5 展示在實例1之研究過程中經1 mg/kg或10 mg/kg MOR106治療之個別患者MOR106血清濃度。
圖 6 指示對於實例6中之研究評估MOR106在靜脈內或皮下投與之AD患者中之功效之2期臨床試驗的劑量及時程。
圖 7 指示實例6中2期臨床試驗之模擬MOR106血清含量。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組合物，其包含抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8之HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LCDR2區及胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR3區，該醫藥組合物用於治療異位性皮炎，其中該抗體或抗體片段以0.1 mg/kg至5 mg/kg之劑量投與。
  2. 如請求項1所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段以3 mg/kg或更低之劑量投與。
  3. 如請求項1至2中任一項所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段係靜脈內投與。
  4. 如請求項1至3中任一項所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段在投與第一劑量後，接著投與一或多個第二劑量，且其中該第一劑量中之各者及該等第二劑量中之各者包含3 mg/kg或更低之劑量。
  5. 如請求項1所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段係皮下投與。
  6. 如請求項5所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段以100 mg至400 mg之劑量皮下投與。
  7. 如請求項6所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段以320 mg或更低之劑量皮下投與。
  8. 如請求項5至7中任一項所使用之醫藥組合物，其中在該投與之前另外投與200 mg至800 mg之該抗體或抗體片段的負載劑量。
  9. 如請求項8所使用之醫藥組合物，其中該負載劑量為640 mg或更低之負載劑量。
  10. 如請求項5至9中任一項所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段一週投與一次、每兩週投與一次、每四週投與一次或每八週投與一次。
  11. 如前述請求項中任一項所使用之醫藥組合物，其中該抗體或抗體片段之投與劑量足以達到治療有效之血清含量。
  12. 如請求項11所使用之醫藥組合物，其中在療程期間維持該血清含量。
  13. 如前述請求項中任一項所使用之醫藥組合物，其中該用途為治療中度至重度異位性皮炎。
  14. 如前述請求項中任一項所使用之醫藥組合物，其中該治療結果可以改善選自由以下組成之群的異位性皮炎相關參數： (a) 濕疹面積及嚴重程度指數(Eczema Area and Severity Index；EASI)評分自基線降低至少55%； (b) SCORAD評分自基線降低至少40%； (c) 研究者全面評估(Investigator's Global Assessment；IGA)評分自基線降低至少40%。
  15. 如請求項14所使用之醫藥組合物，其中在投與最後一次劑量之後，該濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分自基線降低至少55%之改善維持至少4週。
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