JP6250109B2 - Il−17アンタゴニストを用いて関節リウマチを治療する方法 - Google Patents
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Description
11月5日に出願した米国仮特許出願第61/410,533号の優先権を主張するもの
とする。
キヌマブ」としても公知である)などのIL−17抗体を用いる、関節リウマチを治療す
るための新規レジメンに関する。
、軟骨損傷及び関節破壊をもたらす対称性滑膜炎によって特徴づけられ、多くの関節外症
状を合併し得る。リウマチ因子(RF)及び抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)
などの自己抗体の存在を考慮すると、RAは、自己免疫疾患とみなされる。RAは、一般
的に進行性疾患であり、機能状態の低下、重大な病的状態及び早期死亡が長期罹患RAに
認められる。疾患はあらゆる年齢で発生する可能性があり、最大の発生率は40代から6
0代の間にある。長期RA治療の目標は、疾患の寛解である。
飾性抗リウマチ薬(DMARD)は、RA患者に対する第一選択の治療薬である。DMA
RDは、関節の腫脹及び疼痛を低減し、急性期マーカーを減少させ、関節の損傷の進行を
制限し、関節の機能を改善するために用いられる。DMARD、ほとんどの場合、メトト
レキセート(MTX)は、疾患の診断後(すなわち、早期RA)に、通常、長期罹患RA
で認められるびらん性疾患及び変形の発現の前に処方される。MTX療法は、疼痛及び滑
膜炎が持続する場合(特に機能が障害される場合)に開始し、疾患のコントロールを達成
するために追加のDMARD(ステロイドを含む又は含まない)を追加することができる
。残念ながら、患者の約2/3がDMARDSに反応するにすぎず、DMARDは、長期
罹患RA疾患を部分的にコントロールするにすぎない。放射線学的進行は、寛解又は寛解
に近い臨床的改善を達成しているDMARD治療RA患者の5〜20%においてさえ持続
する。DMARDSは、それらの長期の使用を制限する多くの副作用(例えば、肝障害、
骨髄抑制及び重度肺感染)も有する。
療薬として導入された。一般的に、抗TNF薬(Cimzia(登録商標)、Enbre
l(登録商標)、Humira(登録商標)、Remicade(登録商標)、Simp
oni(登録商標))は、DMARD不成功例及びDMARDに不十分な反応者である患
者に用いられる最初の生物製剤であり、TNF阻害薬は、長期罹患RAを積極的に治療す
るためにMTX(又は他のDMARD)としばしば併用される。残念ながら、長期罹患R
A患者の30〜40%がTNF−αアンタゴニストに反応せず、最初は反応する患者の大
多数が完全な寛解を達成しないか、又は時間とともに反応を失う。長期間生物学的治療の
短及び長期の忍容性及び安全性、最も注目に値することに、TNFアルファ拮抗作用に起
因する重大な感染(例えば、結核感染)の再活性化、肝毒性、心血管疾患の亢進、脱髄状
態の誘導(又は悪化)及び悪性腫瘍の発生率の増加に関する懸念も示された(M. Khraish
i (2009) J. Rheumatol Suppl、82巻、25-32頁、Salliotら(2009) Ann. Rheum. Dis.、68
巻、25-32頁)。しかし、TNF阻害薬は、無効になるか又は有害事象が生じない限り、
通常継続され、その時点で、臨床医が異なるTNF阻害薬又は異なる作用機序を有する生
物製剤(例えば、Kineret(登録商標)[IL−1Rアンタゴニスト]、MabT
hera(登録商標)[CD20アンタゴニスト]、Orencia(登録商標)[CT
LA4融合タンパク質]又はActemra(登録商標)[IL−6受容体アンタゴニス
ト])に切り替えることがある(Scottら(2010) The Lancet、376巻、1095-1108頁)。
する必要性がある。
A活性を阻害する高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体である。RA概念実証(P
oC)試験において、MTXの安定用量の投与を受けていた活動性RAを有する患者にセ
クキヌマブを1mg/kg、3mg/kg及び10mg/kgで単回及びその後2回(2
1日隔てた)漸増静脈内投与した(Hueberら(2010) Sci. Transl. Med.、2巻(52号)、52-
72頁)。セクキヌマブによる治療は、プラセボと比較して多くの患者におけるRAの臨床
症状の速やかな改善をもたらした。これらのデータは、IL−17Aの中和が活動性RA
を有するRA患者において有効である可能性があるという証拠を提供している。しかし、
生物学的治療に反応する患者は変化するものであり、それに対して抵抗性を示す患者に薬
物を供給することを避けることが望ましいので、本発明者らは、IL−17の拮抗作用に
好ましい反応を示す可能性が最も高い患者を最初に同定するRAを治療する方法を探求し
た。本発明者らは、本発明者らが「高リスクRA患者」と名づけた、IL−17の拮抗作
用に反応する可能性の改善を示す患者を有するRAサブグループを同定した。
ば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば
、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはそ
の抗原結合断片)を用いて「高リスクRA患者」を同定し、治療する方法を提供すること
である。
RA患者がIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合
性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)による治療に反応する可能
性を判断する方法を提供することである。
結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ
)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片
)を用いて、例えば、導入レジメン及び維持レジメン中に治療レジメンの一部としてその
ようなIL−7アンタゴニストを送達することにより、炎症性関節炎、例えば、AS、R
A及びPsAを治療する方法を提供することである。
リスクRA患者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法である
。
を目的として患者を選択するステップと、b)治療上有効量のIL−17アンタゴニスト
を患者に投与するステップとを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法である。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにii.C反応性タン
パク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイするステップと、b)その後、患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA
+であり、且つ患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESR
を有する場合に、IL−17アンタゴニストを患者に投与するステップとを含む、関節リ
ウマチ(RA)を治療する方法である。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有することに基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、治療上有効量
のIL−17アンタゴニストを患者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を
治療する方法である。いくつかの実施形態において、投与するステップは、a)IL−1
7アンタゴニストを導入レジメン中に患者に投与するステップと、b)その後、IL−1
7アンタゴニストを維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む。
3回、高リスクRA患者に投与する(3回の用量をそれぞれ隔週に送達する)ステップと
、b)その後、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで、第3の静脈内
用量の送達から1ヵ月目に始めて毎月患者に投与するステップとを含む、関節リウマチ(
RA)を治療する方法である。
A+の両方であり、且つii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCR
P及び高ESRの両方を有するという基準に基づいてRAを有する患者を選択するステッ
プと、b)IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与する(
第1の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4週目に送
達する)ステップと、c)その後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3
ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与するス
テップとを含む、関節リウマチ(RA)を治療するための治療レジメンである。
(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにb)C反応性タンパク質(CRP)、赤血
球沈降速度(ESR)、又はCRP及びESRの両方について患者からの試料をアッセイ
するステップを含み、患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+であり、患
者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場合に、
患者がIL−17アンタゴニストによるRAの治療に反応する可能性がある、RA患者が
IL−17アンタゴニストによる治療に反応する可能性を判断する方法である。
とを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト
である。本明細書で開示するのは、患者が高リスクRA患者であることに基づいて治療を
目的として選択される患者にIL−17アンタゴニストを投与することを特徴とする、関
節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニストである。
ニストである。いくつかの実施形態において、高リスクRA患者は、a)リウマチ因子(
RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について血清反応陽性、又はR
F+及びACPA+の両方であり、且つb)高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、
高赤血球沈降速度(ESR)又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する。いくつ
かの実施形態において、hsCRPにより測定するとき、高レベルのCRPは、10mg
/L以上である。いくつかの実施形態において、高ESRは、28mm/時以上である。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有することに基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、IL−17ア
ンタゴニストを患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに
用いるIL−17アンタゴニストである。
3回、高リスクRA患者に投与し(3回の用量をそれぞれ隔週に送達する)、b)その後
、第3の静脈内用量の送達から1ヵ月目に始めて、毎月約75mg〜約150mgの用量
で患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−
17アンタゴニストである。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにii.C反応性タン
パク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイし、b)患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+であり、且つ患者が
高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場合に、IL
−17アンタゴニストを患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療
するのに用いるIL−17アンタゴニストである。
とを特徴とする、RAを治療するための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの
使用である。
持レジメン中に高リスクRA患者に投与することを特徴とする、RAを治療するための薬
剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用である。
有効成分として含む、RAを治療するための医薬組成物である。
患者に投与する、IL−17アンタゴニストを有効成分として含む、RAを治療するため
の医薬組成物である。
び4週目に、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgで患者に投与するステップと
、c)その後、8週目に始めて月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約15
0mgで患者に投与するステップとを含む、RAを治療するための治療レジメンである。
する患者に投与して、約360μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(
Cmax)をもたらすステップと、b)その後、維持レジメン中に患者にIL−17結合性
分子を投与して、i)約8μg/ml〜約30μg/mlのIL−17結合性分子の平均
定常状態トラフレベル及び/又はii)約331mg*日/L〜約1323mg*日/L
の定常状態における平均AUCタウをもたらすステップとを含む、RA患者又は高リスク
RA患者を治療する方法である。
て、約360μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(Cmax)をもたら
し、b)その後、維持レジメン中に患者に投与して、i)約8μg/ml〜約30μg/
mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又はii)約331mg
*日/L〜約1323mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウをもたらすことを
特徴とする、RA患者又は高リスクRA患者を治療するのに用いるIL−17結合性分子
である。
する患者に投与して、約401μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(
Cmax)をもたらすステップと、b)その後、維持レジメン中に患者にIL−17結合性
分子を投与して、i)約9.4μg/ml〜約31μg/mlのIL−17結合性分子の
平均定常状態トラフレベル及び/又はii)約314mg*日/L〜約1256mg*日
/Lの定常状態における平均AUCタウをもたらすステップとを含む、高リスクRA患者
を治療する方法である。
て、約401μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(Cmax)をもたら
し、b)その後、維持レジメン中に患者に投与して、i)約9.4μg/ml〜約31μ
g/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又はii)約314
mg*日/L〜約1256mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウをもたらすこ
とを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるIL−17結合性分子である。
/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施
形態において、維持は、約9.4μg/ml又は約17.3μg/mlのIL−17結合
性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施形態において、導入レジ
メンは、隔週のIL−17結合性分子の静脈内投与を含む。いくつかの実施形態において
、維持レジメンは、IL−17結合性分子の月1回の皮下投与を含む。
−17アンタゴニストを含む医薬組成物と、b)患者に前記医薬組成物を投与する方法を
記述した使用説明書とを含み、患者はi)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA
+の両方であり、且つii)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高
ESRの両方を有すると特徴づけられる、キットである。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有することに基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、RAを治療す
るための薬剤の調製におけるIL−17アンタゴニストである。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、容器を含み、各容器が単位用量当たり少なくとも約
75mg〜約150mgのIL−17アンタゴニストの送達を可能にするのに十分な量の
IL−17アンタゴニストを有するように処方される。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、容器を含み、各容器が単位用量当たり少なくとも約
10mg/kgの送達を可能にするのに十分な量のIL−17アンタゴニストを有するよ
うに処方される。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、単位用量当たり約10mg/kgの静脈内送達を可
能にする用量で処方される。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、単位用量当たり約75mg〜約150mgのIL−
17アンタゴニストの皮下送達を可能にする用量で処方される。
の両方であり、且つii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及
び高ESRの両方を有するかどうかを確定するステップを含む、RAの治療を目的として
患者を選択するためのインビトロ試験方法である。開示したインビトロ試験方法のいくつ
かの実施形態において、患者は、次のレジメン、すなわち、a)IL−17アンタゴニス
トを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するものであり、第1の用量をゼロ週目に
送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4週目に送達することと、a)その
後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタ
ゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与することとに対して改善された治療反
応を有する。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにii)C反応性タン
パク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイするステップと、b)ステップa)の結果を伝達できる形態の情報に具体化するステ
ップとを含む、RAを有する患者に関する伝達できる形態の情報を作成する方法である。
ば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17
受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)を、約10mg
/kgの導入用量(例えば、i.v.、導入用量)で3回又は約150mgの導入用量(
例えば、s.c.導入用量)で数回(例えば、1、2、3、4又は5回)、関節リウマチ
(RA)、脊椎関節症、強直性脊椎炎(脊椎関節炎)及び乾癬性関節炎からなる群から選
択される炎症性関節炎を有する患者に投与するステップを含む、炎症性関節炎を治療する
方法も提供する。いくつかの実施形態において、導入用量を隔週に送達し、その後、例え
ば、最終の導入用量の送達から1ヵ月目に始めて、IL−17アンタゴニスト(例えば、
セクキヌマブ)を約75mg〜約300mg(例えば、約75mg〜約150mg、例え
ば、約75mg又は約150mg)の維持用量(例えば、s.c.維持用量)で月1回患
者に投与する。
ベルの上昇を有する患者を選択するステップと、隔週(例えば、0、2及び4週目)にI
L−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若し
くはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例え
ば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)を約10mg/kgで患者に投与する(
例えば、i.v.経路により)ステップと、その後、月1回(例えば、8週目に始めて)
、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mg(例えば、約75mg〜約15
0mg、例えば、約75mg又は約150mg)で患者に投与する(例えば、s.c.経
路により)ステップとを含む、RAを治療する方法も提供する。
、高リスクRA患者は、a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(
ACPA+)について血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つb)
高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)又は高レベルの
CRP及び高ESRの両方を有する。
、IL−17アンタゴニストは、IL−17結合性分子又はIL−17受容体結合性分子
である。いくつかの実施形態において、IL−17結合性分子又はIL−17受容体結合
性分子は、a)セクキヌマブ、b)Leu74、Tyr85、His86、Met87、
Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128
、His129を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体、c)Tyr4
3、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL−17のエピトープに
結合するIL−17抗体、d)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホ
モ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体(前記エピトープは、1つの鎖上のLe
u74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr12
5、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr4
3、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)、e)2つの成熟IL−
17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体
(前記エピトープは、1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、
Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128
、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、As
p80を含み、IL−17結合性分子が約100〜200pMのKDを有し、IL−17
結合性分子が約4週間のインビボ半減期を有する)、並びにf)i)配列番号8として示
されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、ii)配列番号1
0として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、iii
)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配列番
号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、iv)配列番号
1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメ
イン、v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫
グロブリンVLドメイン、vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示
される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、vii)配列番号1、配列番号2
及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列
番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVL
ドメイン、並びにviii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示され
る超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列
番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインからなる群から選択
されるIL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体)である。
IL−17結合性分子は、ヒト抗体である。開示した方法、キット、使用、医薬組成物及
びレジメンのより好ましい実施形態において、IL−17結合性分子は、セクキヌマブで
ある。
と他の確定リウマチ学診断の組合せを有する個人とを区別する。これらの基準は、早期介
入から恩恵を受け得る早期RA疾患を有する患者を同定するのに有用でなかった。201
0年にACRは、持続性及び/又はびらん性疾患に関連する疾患のより初期段階にあるR
Aの特徴に焦点を合わせた新たな分類体系(以後「2010年ACR/EULAR」基準
)を定めた(Aletahaら(2010) Ann. Rheum. Dis.、69巻、1580-1588頁)。2010年A
CR/EULAR分類体系は、6つの基準に焦点を合わせるものであり、最初の2つの基
準は、RAについて試験すべき対象を定めるものであるが、残りの4つの基準は、評点を
つけるものである(表1)。6以上のスコアは、明確なRAを示す。
A患者の反応の前兆となる指標を探索するに際して、本発明者らは4つの2010年AC
R/EULAR採点可能な基準の2つを解析して、これらの基準がIL−17結合性分子
、例えば、セクキヌマブなどによる治療への反応に影響を及ぼすかどうかを判断した。第
1に、本発明者らは患者の血清学検査を解析して、患者がRF+及び/又はACPA+で
あるかどうかを判定した。第2に、本発明者らは急性期反応物質の存在を解析して、患者
が高レベルのC反応性タンパク質(CRP)及び/又は高赤血球沈降速度(ESR)を有
するかどうかを判定した。その過程において、本発明者らは1)RF+又はACPA+(
又は両方)であり、且つ2)高レベルのCRP又はESR(又は両方)を有する患者は、
IL−17結合性分子、例えば、セクキヌマブなどのIL−17抗体による治療への良好
な反応を有する可能性がより高いことを発見した。そのような患者(本明細書で「高リス
クRA患者」と呼ぶ)は、RAの最も顕著な特徴を有する患者である(例えば、Yildirim
ら(2004) Annals Clin. Lab. Sci、34巻、423頁参照)。したがって、本明細書で開示す
るのは、治療上有効量のIL−17結合性分子を高リスクRA患者に投与するステップを
含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法である。
キヌマブへの反応性に関連することをさらに確認した。したがって、本明細書で開示する
のは、治療上有効量のIL−17結合性分子をベースラインCRPレベルの上昇(例えば
、約10mg/Lより大きい、約20mg/Lより大きい、約30mg/Lより大きい)
を示すRA患者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法である
。
患者におけるRA及び他の炎症性関節炎、例えば、強直性脊椎炎(AS)又は乾癬性関節
炎(PsA)を有する患者を治療するのにさらに有用であることをさらに発見した。した
がって、本明細書で開示するのは、治療上有効量のIL−17結合性分子を炎症性関節炎
を有する患者に投与するステップを含む、炎症性関節炎(例えば、RA、AS、PsA)
に対処するための投与及び治療レジメンである。
」を含み、例えば、X「を含む(comprising)」組成物は、Xからもっぱらなっていても
よく又は別のものを含んでいてもよい(例えば、X+Y)。
する。「約」という用語は、薬物動態(PK)パラメーター(例えば、AUC、Cmax、
tmax、トラフレベル等)に関して用いる場合、当業者が参照治療法と生物学的に同等で
あるとみなす治療法(例えば、用量及び/又は投与レジメン)を示す。生物学的同等性に
ついては、生物学的同等性を示す標準的な方法は、2つの治療法(すなわち、参照治療法
と試験治療法)の間の所定のPKパラメーター(例えば、AUC、Cmax)の比が、比の
まわりの90%信頼区間(CI)(このCIの下限は0.8を超え、このCIの上限は1
.25未満である)により示される0.8〜1.25であることを統計的に証明すること
である。したがって、例えば、参照治療法と試験治療法のPKプロファイルを比較する試
験中に、10μg/mlの参照Cmaxが得られる場合、当業者が試験治療法を生物学的に
同等であるとみなすならば、試験治療法は「約10μg/ml」とみなされる。本明細書
で用いているように、薬物動態学用語、例えば、tmax、t1/2、AUC、AUC(0-tau)
(所定の投与期間の終了までのAUC、以後「AUCタウ」)、Cmaxは、それらの当技
術分野で受け入れられている意味を有する。
用語は、任意の経路による当化合物の送達を指すのに用いられる。
ば、腫脹、屈曲が困難等)を伴うRAを指すのに用いられる。
する行為を指すのに用いられ、その行為は、任意の従来の手段により実施することができ
る。例えば、試料は、マーカーが試料中に存在するかどうかを検出するためのELISA
アッセイ、ノーザンブロット、画像化等を用いることにより特定のマーカーの存在につい
てアッセイすることができる。
」組成物は、Yを完全に含まないことがあり得る。必要な場合、「実質的に」という語は
、本開示の定義から除くことができる。
当たりの薬物のmgを意味する。
発現及び/又はシグナル伝達に拮抗する(例えば、低減する、阻害する、低下させる、阻
止する、遅延させる)ことができる(例えば、IL−17受容体へのIL−17の結合を
阻止することにより)分子を指す。IL−17アンタゴニストの非限定的な例としては、
IL−17結合性分子及びIL−17受容体結合性分子などがある。開示した方法、レジ
メン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、IL−17アンタ
ゴニストを用いる。
トIL−17抗原に結合することができる分子を意味する。結合反応は、特異性が無関係
であるが、同じイソ型の抗体、例えば、抗CD25抗体を用いる陰性対照試験を参照して
、例えば、IL−17のその受容体への結合の阻害を測定するための結合アッセイ、競合
アッセイ若しくはバイオアッセイなどの標準的方法(定性的アッセイ)又はあらゆる種類
の結合アッセイにより示すことができる。IL−17結合性分子の非限定的な例としては
、小分子、IL−17受容体デコイ、及びB細胞又はハイブリドーマにより産生される抗
体及びキメラ、CDRグラフト若しくはヒト抗体又はその断片、例えば、F(ab’)2
及びFab断片、並びに単鎖又は単ドメイン抗体などがある。好ましくは、IL−17結
合性分子は、IL−17の機能、発現及び/又はシグナル伝達に拮抗する(例えば、低減
する、阻害する、低下させる、遅延させる)。開示した方法、レジメン、キット、工程、
使用及び組成物のいくつかの実施形態において、IL−17結合性分子を用いる。
容体に結合することができる分子を意味する。結合反応は、特異性が無関係であるが、同
じイソ型の抗体、例えば、抗CD25抗体を用いる陰性対照試験を参照して、例えば、I
L−17受容体のIL−17への結合の阻害を測定するための結合アッセイ、競合アッセ
イ若しくはバイオアッセイなどの標準的方法(定性的アッセイ)又はあらゆる種類の結合
アッセイにより示すことができる。IL−17受容体結合性分子の非限定的な例としては
、小分子、IL−17デコイ、及びB細胞又はハイブリドーマにより産生されるIL−1
7受容体に対する抗体及びキメラ、CDRグラフト若しくはヒト抗体又はその断片、例え
ば、F(ab’)2及びFab断片、並びに単鎖又は単ドメイン抗体などがある。好まし
くは、IL−17受容体結合性分子は、IL−17の機能、発現及び/又はシグナル伝達
に拮抗する(例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる)。開示した方法、
レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、IL−17受
容体結合性分子を用いる。
単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結された少な
くとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重
鎖可変領域(本明細書においてVHと略記する)及び重鎖定常領域から構成されている。
重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2及びCH3から構成されている。各軽鎖
は、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略記する)及び軽鎖定常領域から構成されて
いる。軽鎖定常領域は、1つのドメインCLから構成されている。VH及びVL領域は、フ
レームワーク領域(FR)と呼ばれているより保存的である領域により散在させられてい
る相補性決定領域(CDR)と呼ばれている超可変の領域にさらに細分することができる
。各VH及びVLは、次の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配列している3つのC
DR及び4つのFRから構成されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3
、CDR3、FR4。重及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む
。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)及び古典的補体
系の第1成分(C1q)を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る
。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態におい
て、IL−17又はIL−17受容体に対する抗体を用いる。
L−17)に特異的に結合する能力を保持している抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機
能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示された。抗体の「抗原結合部」という
用語に含まれる結合断片の例としては、VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価
断片であるFab断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結されている2つ
のFab断片を含む二価断片であるF(ab)2断片、VH及びCH1ドメインからなる
Fd断片、抗体の一本の腕のVL及びVHドメインからなるFv断片、VHドメインからな
るdAb断片(Wardら、1989 Nature 341巻、544-546頁)並びに単離相補性決定領域(C
DR)などがある。具体例としての抗原結合部位は、配列番号1〜6及び11〜13(表
4)に示されているセクキヌマブのCDR、好ましくは重鎖CDR3などである。さらに
、Fv断片の2つのドメインVL及びVHは、別個の遺伝子によりコードされるが、それら
は、VL及びVH領域が一対になって一価分子を形成している単一タンパク質鎖(単鎖Fv
(scFv)として公知である、例えば、Birdら、1988 Science 242巻、423-426頁、及
びHustonら、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85巻、5879-5883頁参照)として調製される
ことを可能にする合成リンカーにより組換え法により連結することができる。そのような
単鎖抗体も「抗体」という用語に含めるものとする。単鎖抗体及び抗原結合部は、当業者
に公知の従来技術を用いて得られる。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び
組成物のいくつかの実施形態において、IL−17(例えば、セクキヌマブ)又はIL−
17受容体に対する単鎖抗体又は抗体の抗原結合部を用いる。
効性を妨げない非毒性物質を意味する。
実質的に含まない抗体を指す(例えば、IL−17に特異的に結合する単離抗体は、IL
−17以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。単離抗体は、他の細胞
物質及び/又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。しかし、IL−17「に特異的に
結合する」単離抗体は、他の種のIL−17分子などの他の抗原と交差反応性であり得る
。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態におい
て、IL−17アンタゴニストは、単離抗体である。
用いているように、単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成物は
、特定のエピトープに対する単一結合特異性及び親和性を示す。開示した方法、レジメン
、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニ
ストは、モノクローナル抗体である。
領域の両方がヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。さらに
、抗体が定常領域を含む場合、定常領域も、Knappikら(2000 J Mol Biol 296巻、57-86
頁)に記載されているようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列若しくはヒト生殖系列
配列の変異型又はヒトフレームワーク配列解析から得られるコンセンサスフレームワーク
配列を含む抗体に由来する。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞により産生さ
れる必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりエンコードされないアミノ酸残基
を含み得る(例えば、インビトロでランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により又は
インビボで体細胞突然変異により導入された突然変異)。しかし、「ヒト抗体」という用
語は、本明細書で用いているように、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列由来のCD
R配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むものではない。開示した
方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、IL−
17アンタゴニストは、ヒト抗体である。
し、様々な種(例えば、ヒト、マウス及びサル)の野生型IL−17A、IL−17Aの
多形変異体及びIL−17Aの機能的等価体を含む。本開示によるIL−17Aの機能的
等価体は、好ましくは野生型IL−17A(例えば、ヒトIL−17A)との少なくとも
約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%又はさらには99%の全配
列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるIL−6の産生を誘導する能力を実質的に保
持している。
(M)として表される、解離定数を指すものとする。抗体のKD値は、当技術分野で十分
に確立されている方法を用いて決定することができる。抗体のKDを測定する方法は、表
面プラスモン共鳴を用いる又はBiacore(登録商標)システムなどのバイオセンサ
ーシステムを用いることによる。本発明のいくつかの実施形態において、IL−17アン
タゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原
結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−1
7抗体若しくはその抗原結合断片)は、約100〜250pMのKDでヒトIL−17に
結合する。
抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内で、抗体の「腕」の可変領域は、多数
の部位において抗原と弱い非共有結合力により相互作用する。相互作用が大きいほど、親
和力が強い。例えば、ELISA、ウエスタンブロット及びRIAなどの様々な種のIL
−17に対する抗体の結合親和力を評価するための標準的アッセイが当技術分野で公知で
ある。抗体の結合速度論(例えば、結合親和力)もビアコア(Biacore)解析など
の当技術分野で公知の標準的アッセイにより評価することができる。IL−17の機能特
性(例えば、受容体結合、骨溶解を予防又は改善すること)に対する抗体の影響を評価す
るためのアッセイは、実施例においてさらに詳細に述べる。
は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト
霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及
び非哺乳動物を含む。
えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性又は同類のもの)の
1つ又は複数のものを「阻害する」抗体は、抗体が存在しない場合(又は無関係の特異性
の対照抗体が存在する場合)に認められるものと比較して特定の活性の統計的に有意な低
下に関連すると理解される。IL−17活性を阻害する抗体は、測定パラメーターの例え
ば、少なくとも10%、少なくとも50%、80%又は90%の統計的に有意な低下を引
き起こし、特定の実施形態において、本開示の抗体は、IL−17機能活性の95%、9
8%又は99%以上を阻害し得る。
開示によるIL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、
例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若し
くはその抗原結合断片)、例えば、指定の配列のアミノ酸配列変異体及び共有結合修飾を
定義するために用いられる。「機能性誘導体」は、開示したIL−17アンタゴニスト、
例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例
えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しく
はその抗原結合断片)と共通の定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能性誘導体は
、本明細書で開示したIL−17アンタゴニストの断片及びペプチド類似体を含む。断片
は、本開示によるポリペプチド、例えば、指定の配列の配列内の領域を含む。本明細書で
開示したIL−17アンタゴニストの機能性誘導体は、好ましくは本明細書で開示したI
L−17結合性分子のVH及び/又はVL配列(例えば、表4のVH及び/又はVL配列)と
の少なくとも約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%又はさらには
99%の全配列同一性を有するVH及び/又はVLドメインを含む、或いは本明細書で開示
したIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)のCDRとの少なくとも約65
%、75%、85%、95%、96%、97%、98%又はさらには99%の全配列同一
性を有するCDR(表4に示すCDRとの1、2又は3アミノ酸の差)を含み、ヒトIL
−17に結合する、又は、例えば、IL−17誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のIL−6の産
生を阻害する能力を実質的に保持している。
らのIL−6の産生を減少させるIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の
能力を指す。初代ヒト(皮膚)線維芽細胞におけるIL−6の産生は、IL−17に依存
する(Hwang SYら、(2004) Arthritis Res Ther、6巻、R120-128頁)。要するに、ヒト皮
膚線維芽細胞は、種々の濃度のIL−17結合性分子又はFc部を有するヒトIL−17
受容体の存在下で組換えIL−17により刺激される。キメラ抗CD25抗体Simul
ect(登録商標)(バシリキシマブ)は、陰性対照として好都合に用いることができる
。16時間の刺激後に上清を採取し、ELISAによりIL−6についてアッセイする。
IL−17アンタゴニスト、例えば、本明細書で開示したIL−17結合性分子(例えば
、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受
容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)は、上記のように
試験したとき、すなわち、ヒト皮膚線維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導され
るIL−6の産生に対する前記阻害活性を測定したとき、約50nM以下(例えば、約0
.01から約50nM)のIL−6の産生(1nMのヒトIL−17の存在下で)の阻害
に関するIC50を一般的に有する。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組
成物のいくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結
合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)
又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)
及びその機能性誘導体は、約20nM以下、より好ましくは約10nM以下、より好まし
くは約5nM以下、より好ましくは約2nM以下、より好ましくは約1nM以下の上で定
義したIL−6の産生の阻害に関するIC50を有する。
による本開示によるポリペプチドの、例えば、指定の配列の、又はその断片の修飾、異種
ポリペプチド配列への融合、及び翻訳後修飾を含む。例えば、指定の配列の共有結合修飾
ポリペプチドは、ヒトIL−17に結合する、又は、例えば、IL−17誘導性ヒト皮膚
線維芽細胞のIL−6の産生を架橋により阻害する能力を依然として有する。共有結合修
飾は、伝統的には、標的アミノ酸残基を、選択される側若しくは末端残基と反応すること
ができる有機誘導体化剤と反応させることにより、又は選択される組換え宿主細胞におい
て機能する翻訳後修飾のメカニズムを利用することにより導入する。ある種の翻訳後修飾
は、発現ポリペプチドに対する組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル及びア
スパラギニル残基は、しばしば翻訳後修飾により対応するグルタミル及びアスパルチル残
基に脱アミド化される。或いは、これらの残基は、弱酸性条件下で脱アミド化される。他
の翻訳後修飾は、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル、チロシン又はトレオニ
ル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα−アミ
ノ基のメチル化などである。例えば、T. E. Creighton、Proteins: Structure and Molec
ular Properties、W. H. Freeman & Co.、San Francisco、79-86頁(1983)を参照のこと。
共有結合修飾は、例えば、指定の配列並びにイムノアドヘシン及び異種シグナル配列への
N末端融合などのそれらのアミノ酸配列変異体の本開示によるポリペプチドを含む融合タ
ンパク質などである。
DR(単数又は複数)、VH又はVLドメイン)が特定の参照配列と比較して同じであるか
又は微小な差を有する(例えば、保存的アミノ酸置換による)ことを意味する。微小な差
は、指定の領域の5アミノ酸配列における1又は2置換などのわずかなアミノ酸の変化を
含む。抗体の場合、置換された抗体は、同じ特異性を有し、同じものの親和力の少なくと
も50%を有する。本明細書で開示した配列と実質的に同じ(例えば、少なくとも約85
%の配列同一性)配列も本出願の一部である。いくつかの実施形態において、配列同一性
は、約90%又はそれより大きい、例えば、90%、91%、92%、93%、94%、
95%、96%、97%、98%、99%又はより高値であり得る。
配列を整列させ、最大パーセントの同一性を達成するために、必要な場合にギャップを導
入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、対応する天然ポリペプチド
の残基と同じである候補配列におけるアミノ酸残基の百分率と定義する。N又はC末端延
長も挿入も同一性を低下させると解釈しないものとする。整列の方法及びコンピュータプ
ログラムは、周知である。同一性のパーセントは、標準的整列アルゴリズム、例えば、Al
tshulら((1990) J. Mol. Biol.、215巻、403-410頁)により記載されたBasic Lo
cal Alignment Search Tool(BLAST)、Needlemanらの
アルゴリズム((1970) J. Mol. Biol.、48巻、444-453頁)又はMeyersらのアルゴリズム
((1988) Comput. Appl. Biosci.、4巻、11-17頁)により求めることができる。一組のパ
ラメーターは、ギャップペナルティ12、ギャップ延長ペナルティ4、フレームシフトギ
ャップペナルティ5を有するBlosum 62スコアリングマトリックスであってもう
よい。2つのアミノ酸又はヌクレオチド配列の間の同一性のパーセントは、PAM120
重み付き残基表、12のギャップ長ペナルティ及び4のギャップペナルティを用いたAL
IGNプログラム(version2.0)に組み込まれたE. Meyers及びW. Millerのア
ルゴリズム((1989) CABIOS、4巻、11-17頁)を用いて求めることもできる。
また例えば、D−アミノ酸を含む。アミノ酸は、周知の一文字又は三文字表示により特定
される。
配列の若干の差を有する分子を指す。例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドの
アミノ酸配列変異体は、ヒトIL−17に結合する、又は、例えば、IL−17誘導性ヒ
ト皮膚線維芽細胞のIL−6の産生を阻害する能力を依然として有する。置換変異体は、
少なくとも1つのアミノ酸残基が除去され、例えば、指定の配列の本開示によるポリペプ
チドにおける同じ位置におけるその位置に挿入された異なるアミノ酸を有するものである
。これらの置換は、分子内の1つのアミノ酸のみが置換された、単一であってもよく、又
はそれらは、2つ以上のアミノ酸が同じ分子内で置換された、多重であってもよい。挿入
変異体は、例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドにおける特定の位置における
アミノ酸に直接隣接して挿入された1つ又は複数のアミノ酸を有するものである。アミノ
酸に直接隣接しては、α−カルボキシ又はアミノ酸のα−アミノ官能基に結合したを意味
する。欠失変異体は、除去された、例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドにお
ける1つ又は複数のアミノ酸を有するものである。通常、欠失変異体は、分子の特定の領
域における欠失した1つ又は2つのアミノ酸を有する。
る、予防する、その発症を予防する、癒す、その発症を遅延させる、その重症度を低下さ
せる、その少なくとも1つの症状を改善する、又はそのような治療が行われない場合に予
想される生存期間を超えて対象の生存期間を延長させることを目的とした対象(ヒト患者
など)への単回若しくは反復投与で有効であるIL−17アンタゴニスト、例えば、IL
−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキ
ヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結
合断片)の量を指す。単独で投与した個々の有効成分(例えば、IL−17アンタゴニス
ト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片
、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若
しくはその抗原結合断片))に適用する場合、当用語は、当成分のみに適用される。配合
剤に適用する場合、当用語は、配合剤として、連続して又は同時に投与したかどうかにか
かわりなく、治療効果をもたらす有効成分の合計量を指す。
する関節の様々な状態を意味し、自己免疫障害、例えば、関節リウマチを含む。非限定的
な例としては、AS、ライター症候群、PsA、腸疾患性関節炎などの血清反応陰性脊椎
関節症並びにRA、若年性関節リウマチ及び全身性関節リウマチなどの他の関節症、結晶
性関節炎(痛風、偽痛風、アパタイト痛風)、リウマチ性多発性筋痛、アミロイド関節炎
、色素性絨毛結節性滑膜炎、滑膜骨軟骨腫症、血友病性関節炎及び反応性滑膜炎などがあ
る。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態におい
て、患者は、炎症性関節炎を有する。
語句は、脊椎及び骨盤内の仙腸骨(sacroilium)を含み得る関節の、脊椎の最終的な融合
をもたらし得る慢性炎症によって特徴づけられる炎症性関節炎を意味する。ASの改訂ニ
ューヨーク基準又はASAS軸性SPA基準(2009)を用いて、患者をASを有する
と診断することができる。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいく
つかの実施形態において、患者は、ASを有する。
乾癬をしばしば伴う炎症性関節炎を意味する。様々な基準、例えば、Moll及びWri
ght基準、改訂ESSG基準、McGonagle基準、乾癬性関節炎の分類基準(C
ASPAR)基準等を用いて、患者をPsAを有すると診断することができる。開示した
方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、
PsAを有する。
を侵し得るが、主として滑膜性関節を攻撃する慢性全身性炎症性関節炎を意味する。20
10年ACR/EULAR基準を用いて、患者をRAを有すると診断することができる。
開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、
患者は、RAを有する。
Aletahaら(2010) Ann. Rheum. Dis.、69巻、1580-1588頁に見いだされるRAの2010
年米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会分類基準を意味する。患者を関節リウマチを有す
ると分類するのに用いられる当基準は、表1に示す。
る急性期反応の指標として一般的に用いられている血漿タンパク質である血清C反応性タ
ンパク質を意味する。血漿中のCRPのレベルは、任意の濃度、例えば、mg/dl、n
mol/Lで示すことができる。CRPのレベルは、様々な周知の方法、例えば、放射免
疫拡散法、電気的免疫測定法、免疫比濁法、ELISA、比濁法、蛍光偏光免疫測定法及
びレーザー比濁分析法により測定することができる。CRPの試験は、標準CRP試験又
は高感度CRP(hs−CRP)試験(すなわち、レーザー比濁分析法を用いて試料中の
低レベルのCRPを測定することができる高感度試験)を用いることができる。CRPの
レベルを検出するためのキットは、様々な企業、例えば、Calbiotech,Inc
、Cayman Chemical、Roche Diagnostics Corpo
ration、Abazyme、DADE Behring、Abnova Corpo
ration、Aniara Corporation、Bio−Quant Inc.
、Siemens Healthcare Diagnostics等から購入すること
ができる。
R基準(Aletahaら(2010) Ann. Rheum. Dis.、69巻、1580-88頁)に定義されているよう
に正常CRPレベルを上回ることを意味する。2010年ACR/EULAR基準によれ
ば、正常/異常CRPは、現地実験室標準に基づくものである。各現地実験室は、正常最
大CRPを計算するために当実験室の規則に基づく異常(高)CRPのカットオフ値を用
いる。医師は、一般的に現地実験室によるCRP試験を命令し、現地実験室は、正常CR
Pを計算するために個々の実験室が用いる規則を用いて正常又は異常(低若しくは高)C
RPを報告する。したがって、文脈により別段に示されない限り、正常CRP値とみなさ
れるものは実験室及びアッセイ間で異なるので、本明細書で用いているように、「高レベ
ルのCRP」は、特定の数値を示すことを意味しない。本開示のいくつかの実施形態にお
いて、「高レベルのCRP」は、約10mg/Lを超える(例えば、10mg/L)、約
20mg/Lを超える(例えば、20mg/L)又は約30mg/Lを超える(例えば、
30mg/L)ことである。CRPレベルは、ベースラインで評価する場合、「ベースラ
インCRP」と呼ばれる。ベースラインにおける高レベルのCRPは、「ベースラインC
RPの上昇」又は「高ベースラインCRP」と呼ぶことができる。開示した方法、レジメ
ン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、高ベースライ
ンCRP(若しくはhsCRP)又は高レベルのCRP(若しくはhsCRP)を有する
。「hsCRP」という用語は、高感度CRP試験により測定される血液中のCRPのレ
ベルを意味する。
セドレート(sedrate)」は、患者試料(例えば、血漿試料)中の赤血球の沈降速度を意
味する。ESRは、血漿の粘度及び急性期タンパク質の存在を反映しており、通常「mm
/時」単位で報告される。ESRは、赤血球が管中で時間とともに沈殿する距離を測定す
ることにより求められる。典型的なESR試験法は、Westergren法、ゼータ沈
降速度(ZSR)法及びWintrobe法を用いる(すべてが参照によりそれらの全体
として本明細書に組み込まれる、Moseley及びBull (1982) Clin. Lab. Haematol.、4巻、
169-78頁、Millerら(1983) Br Med J (Clin Res Ed)、286巻(6361号)、266頁、Wetteland
Pら(1996) J. Intern. Med.、240巻(3号)、125-310頁参照)。ESRを測定するための
市販用キットは、例えば、ARKRAY USA、BD Diagnostic Sys
tems及びPolymedco Inc.から入手できる。ESR機器は、例えば、米
国特許第6974701号に見いだすことができ、Steellex Scientif
ic、Nicesound Electronics Co.、Globe Scien
tific Inc.、Alifax、AnalysisInstrument AB、
Streck Laboratories、PolyMed Co,Inc.及びQua
ntimetrixなどの様々な企業が提供している。
Aletahaら(2010) Ann. Rheum. Dis.、69巻、1580-88頁)に定義されているように正常E
SRを上回ることを意味する。2010年ACR/EULAR基準によれば、正常/異常
ESRは、現地実験室標準に基づくものである。各現地実験室は、正常最大ESRを計算
するために当実験室の規則に基づく異常(高)ESRのカットオフ値を用いる。医師は、
一般的に現地実験室によるESR試験を命令し、現地実験室は、正常ESRを計算するた
めに実験室が用いる規則を用いて正常又は高ESRを報告する。したがって、文脈により
別段に示されない限り、正常ESR値とみなされるものは実験室及びアッセイ間で異なる
ので、本明細書で用いているように、「高ESR」は、特定の数値を示すことを意味しな
い。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態におい
て、患者は、高ESRを有する。
存在する、IgG抗体のFc部分に対する自己抗体を意味する。本明細書で用いているよ
うに、「RF」は、任意のRFイソタイプ、例えば、IgG、IgE、IgM及びIgA
を含む。RFは、特定の抗体の存否を判断するために利用できる様々な周知の技術、例え
ば、ELISAアッセイ、凝集試験、比濁法試験等を用いてアッセイすることができる。
RFレベルは、実験室により様々な方法で、例えば、IU/ml、単位/ml及び力価(
希釈試験を用いてRFをもはや検出できなくなる前に患者の血液試料をどれほど希釈する
ことができるかを測定するものであり、例えば、1:80の力価は、1:20の力価より
多くの検出できるRFを示す)で報告され得る。RFキットは、例えば、IBL−Ame
rica(Immuno−Biological Laboratories)から市販
されている。
、患者から得られる試料がRFを有する場合、当試料は「RF+」である。各現地実験室
は、正常最大RFを計算するために当実験室の規則に基づく正常RFレベルのカットオフ
値を用いる。Aletahaら(2010) Ann. Rheum. Dis.、69巻、1580-1588頁により提案された
ように、患者は、各実験室の試験及びアッセイの正常の上限[ULN]に基づいてRF+
とみなされ、各実験室の試験及びアッセイのULNより大きい値が測定された場合、患者
はRF+である。したがって、文脈により別段に示されない限り、ULNは実験室及びア
ッセイ間で異なるので、本明細書で用いているように、「RF+」は、特定の数値を示す
ことを意味しない。非限定的な例として、試験時に、実験室Xは、血液中のRFの正常範
囲を14〜60単位/mLとして示す。試験時に、実験室Yは、血液中のRFの正常範囲
を40IU/ml以下として示す。試験時に、実験室Zは、血液中のRFの正常範囲を1
:20〜1:80力価として示す。したがって、実験室Xが60単位/mlより大きいR
Fレベルを報告した場合、実験室Yが40IU/mlより大きいRF値を報告した場合、
又は実験室Zが1:80より大きいRF力価を報告した場合、患者は、RF+となる。開
示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患
者は、RF+である。
指すために用いる。
抗環状シトルリン化ペプチド抗体」及び「抗CCP」は、RA患者の関節に見いだされる
タンパク質上のシトルリン化アミノ酸残基に結合する自己抗体を意味する。環状シトルリ
ン化ペプチドは、患者の血液中のACPAの存在を確認するためのインビトロ試験(例え
ば、ELISAアッセイ)に用いられ、結果として、ACPAは、「抗CCP」抗体とも
呼ばれる。ACPAレベルは、特定の抗体の存否を判断するために利用できる様々な周知
の技術、例えば、凝集、ELISAアッセイ等を用いてアッセイすることができる。AC
PAキットは、市販されており、例えば、Axis−Shield Diagnosti
cs,Ltd.(英国)により提供されるDIASTAT(登録商標)抗CCP試験及び
Abbot Diagnonstics(ドイツ)により提供されるAxSYM Ant
i−CCP(登録商標)キットである。
。同様に、患者から得られる試料がACPAを有する場合、当試料は「ACPA+」であ
る。各現地実験室は、正常最大ACPAを計算するために当実験室の規則に基づく正常A
CPAレベルのカットオフ値を用いる。Aletahaら(2010) Ann. Rheum. Dis.、69巻、1580
-1588頁により提案されたように、患者は、各実験室の試験及びアッセイの正常の上限[
ULN]に基づいてACPA+とみなされ、各実験室の試験及びアッセイのULNより大
きい値が測定された場合、患者はACPA+である。したがって、文脈により別段に示さ
れない限り、ULNは実験室及びアッセイ間で異なるので、本明細書で用いているように
、「ACPA+」は、特定の数値を示すことを意味しない。非限定的な例として、試験時
に、実験室Aは、血液中のACPAの基準範囲を20EU未満(任意ELISA単位)と
して示す。試験時に、実験室Bは、血液中のACPAの基準範囲を5U/ml未満として
示す。したがって、実験室Aが20EUより大きいACPA値を報告した場合又は実験室
Bが5U/mlより大きいACPA値を報告した場合、患者は、ACPA+となる。開示
した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者
は、ACPA+である。
参照によりその全体として本明細書に組み込まれるFischbach及びDunning (2009)「A Man
ual of Laboratory and Diagnostic Tests」(第8版) Wolters Kluwer/Lippincott Willia
ms及びWilliamsに見いだすことができる。
PA+又はRF+及びACPA+の両方であり、且つb)高レベルのCRP(又はhsC
RP)、高ESR又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する患者を定義するため
に用いる。開示した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態
において、患者は、高リスクRA患者である。いくつかの実施形態において、患者は、少
なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の小関節の
病変を示す。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも1個、2個、3個、4個
、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の大関節の病変を示す。いくつかの実施形態
において、患者は、10個より多い関節の病変を示し、関節の少なくとも1個が小関節で
ある。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも6週間の症状の持続時間を有す
る。
査時圧痛関節を意味する。関節分布のカテゴリーは、病変関節の位置及び数に従って分類
され、最高カテゴリーへの位置付けは、関節病変のパターンに基づく。「大関節」は、肩
、肘、股関節、膝及びくるぶしを指す。「小関節」は、中手指節関節、近位指節間関節、
第2〜第5中足指節関節、母指節間関節及び橈骨手根を指す。開示した方法、レジメン、
使用、キット及び組成物のいくつかの実施形態において、患者は、28個の圧痛関節のう
ちの6個以上及び28個の腫脹関節のうちの6個以上及び10mg/Lを超えるhsCR
Pを有する。
滑膜炎の徴候又は症状(例えば、疼痛、腫脹、圧痛)の持続時間の患者自己報告を意味す
る。
「患者が高リスクRA患者であることに基づいて治療を目的として患者を選択する」及び
「治療を目的として選択された」は、特定のRA患者が、当該特定の患者が高リスクRA
基準(すなわち、患者がRF+、ACPA+又はRF+及びACPA+の両方であり、且
つ患者が高レベルのCRP、高ESR又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する
)を満たしていることに基づいてより大きい群又はRA患者から選択されることを指すた
めに用いる。
リウマチ薬を用いたRA治療を以前に受けた患者を指すために用い、例えば、患者が以前
のRA療法、抗リウマチ薬又は治療レジメンに対する不成功例、不十分な反応者又は不耐
性である。そのような患者は、MTX、DMARD及び/又はTNFアルファアンタゴニ
スト等の生物製剤による治療を以前に受けた患者を含む。開示した方法、レジメン、使用
、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、RAについて以前に治
療を受けた。
は、抗リウマチ薬を用いたRA治療を以前に受けなかった患者を指すために用いるもので
あり、すなわち、患者は「治療未経験」である。開示した方法、レジメン、使用、キット
及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者は、RAについて以前に治療を受け
なかった。
ある臨床的恩恵を有さない患者(主要有効性欠如)、(2)測定可能で、意味のある反応
を有するが、反応がより良好になり得た、例えば、RA疾患活動度が低い又はRAの寛解
が達成されなかった患者(「不十分な反応」とも呼ぶ)、(3)初期の良好な反応の後に
、悪化する患者(二次的有効性減弱)及び(4)良好な反応を有するが、副作用のために
中止する患者(「不耐性」とも呼ぶ)を意味する。TNF不十分反応(TNF−IR)又
はTNFに対する不耐性を示す患者は、TNF不成功例とみなされることとなる。メトト
レキセート不十分反応(MTX−IR)又はMTXに対する不耐性を示す患者は、MTX
不成功例とみなされることとなる。DMARD不十分反応(DMARD−IR)又はDM
ARDに対する不耐性を示す患者は、DMARD不成功例とみなされることとなる。開示
した方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、患者
は、TNF不成功例、MTX不成功例又はDMARD不成功例である。
与のパターンを意味する。治療レジメンは、導入レジメン及び維持レジメンを含み得る。
RAの治療のための治療レジメンの例を表2に示すが、それらのいずれも高リスクRA患
者の治療を提供しない。
ジメン(又は治療レジメンの一部)を指す。いくつかの実施形態において、開示した方法
、使用、キット、プロセス及びレジメン(例えば、炎症性関節炎、例えば、高リスクRA
患者のようなRAを治療する方法)は、導入レジメンを用いる。導入レジメンの一般的な
目標は、治療レジメンの最初の期間中に患者に高レベルの薬物を供給することである。導
入レジメンは、医師が維持レジメン中に用いるよりも大きい用量の薬物の投与を(一部又
は全体として)用いる、医師が維持レジメン中に薬物を投与するより頻繁に薬物を投与す
る、又は両方であり得る。開示した方法、使用、キット、プロセス及びレジメンのいくつ
かの実施形態において、導入用量は、単回、高用量注入(例えば、約30mg/kg)と
して導入レジメン中に送達することができる。或いは、導入用量は、数回(例えば、2又
は3回)の注入(例えば、約10mg/kg)として送達することができる。或いは、導
入用量は、数回(例えば、1、2、3、4、5、6回又はそれ以上の回数)の皮下注射(
例えば、約75〜300mg)として送達することができる。導入レジメン中の薬物の送
達は、皮下(s.c.)経路を経るもの、例えば、約75mg〜約300mg、s.c.
(例えば、約75mg、s.c.、約150mg、s.c.、約300mg、s.c.)
の用量の送達、又は静脈内(i.v.)経路を経るもの、例えば、約1mg/kg〜約3
0mg/kg、i.v.(例えば、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg
、約30mg/kg)の用量の送達又は任意の他の投与経路(例えば、筋肉内、i.m.
)を経るものであり得る。開示した方法、組成物、キット、使用及びレジメンのいくつか
の実施形態において、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を導入レジメ
ンの少なくとも一部の期間にi.v.投与により送達する。いくつかの実施形態において
、導入レジメンは、約1mg/kg〜約30mg/kg、約1mg/kg〜約10mg/
kg、好ましくは約10mg/kgの用量のIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキ
ヌマブ)を投与するステップを含む。さらなる実施形態において、導入用量を週1回、週
2回、隔週又は月1回、好ましくは隔週に送達する。さらなる実施形態において、導入レ
ジメンは、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の1〜10用量、好まし
くはIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の3用量を用いる。
どのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体
)の送達のための導入レジメンは、特定の用量ではなく、PK情報(表10参照)を用い
てデザインすることもできる。開示した使用、レジメン及び方法(例えば、炎症性関節炎
、例えば、高リスクRA患者のようなRAを治療する方法)については、当業者は、導入
レジメン中に、約360μg/mLから約401μg/mLの平均Cmaxをもたらすよう
にIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌマブな
どのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体
)を送達することができる。或いは、当業者は、平均90kgのヒトについて最大約30
%〜40%[+又は−]の患者間変動で、約401μg/mLの平均Cmaxをもたらすよ
うに導入レジメン中にIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例え
ば、セクキヌマブなどのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、I
L−17受容体抗体)を送達することができる。或いは、当業者は、平均75kgのヒト
について約360μg/mLの平均Cmaxをもたらすように導入レジメン中にIL−17
アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌマブなどのIL−1
7抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体)を送達する
ことができる。或いは、当業者は、平均75kgのヒトについて10週間の期間にわたり
80μg/mLを超えるトラフレベルをもたらすように導入レジメン中にIL−17アン
タゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌマブなどのIL−17抗
体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体)を送達すること
ができる。いくつかの実施形態において、平均90kgのヒトについて最大約30%〜4
0%[+又は−]の患者間変動で、約401μg/mLの平均Cmaxをもたらすように導
入レジメン中にIL−17アンタゴニストを0、2及び4週目に、i.v.送達する。い
くつかの実施形態において、平均75kgのヒトについて約360μg/mLの平均Cma
xをもたらすように導入レジメン中にIL−17アンタゴニストを0、2及び4週目に、
i.v.送達する。他の実施形態において、平均75kgのヒトについて10週間の期間
にわたり80μg/mLを超えるトラフレベルをもたらすように導入レジメン中にIL−
17アンタゴニストを0、2及び4週目に、i.v.送達する。
にわたり患者を寛解状態に維持するために病気の治療中の患者の維持のために用いられる
治療レジメン(又は治療レジメンの一部)を意味する。いくつかの実施形態において、開
示した方法、使用及びレジメン(例えば、炎症性関節炎、例えば、高リスクRA患者のよ
うなRAを治療する方法)は、維持レジメンを用いる。維持レジメンは、連続療法(例え
ば、定期に、例えば、週1回、月1回、年1回等、薬物を投与する)又は間欠療法(例え
ば、断続治療、間欠治療、再発時の治療又はあらかじめ定めた基準[例えば、疼痛、疾患
症状等]の達成後の治療)を用いることができる。維持レジメン中のIL−17アンタゴ
ニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合
断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗
体若しくはその抗原結合断片)の送達は、皮下経路を経るもの、例えば、約75mg〜約
300mg、s.c.(例えば、約75mg、s.c.、約150mg、s.c.、約3
00mg、s.c.)の用量の送達、又は静脈内経路を経るもの、例えば、約1mg/k
g〜約30mg/kg、i.v.(例えば、約1mg/kg、約3mg/kg、約10m
g/kg、約30mg/kg)の用量の送達又は任意の他の投与経路(例えば、筋肉内、
i.m.)を経るものであり得る。開示した方法、使用及びレジメンのいくつかの実施形
態において、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を維持レジメン中にs
.c.投与により送達する。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、約75mg
〜約300mg、約75mg〜約150mg、好ましくは約75mg又は約150mgの
用量のIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、維持レジメンは、月1回、IL−17アンタゴニスト(例
えば、セクキヌマブ)の用量を投与するステップを含む。
どのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体
)の送達のための維持レジメンは、特定の用量ではなく、PK情報(表9参照)を用いて
デザインすることもできる。開示した使用、レジメン及び方法(例えば、炎症性関節炎、
例えば、高リスクRA患者のようなRAを治療する方法)のために、当業者は、平均75
kg(例えば、71〜79kg)のヒトについて最大約30%[+又は−]の患者間変動
で、約9.4μg/mL〜約31μg/mL(例えば、約9.4μg/mL、約17.3
μg/mL、約31μg/mL)の平均定常状態トラフレベルをもたらすように維持レジ
メン中にIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌ
マブなどのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容
体抗体)を送達することができる。或いは、当業者は、平均75kgのヒトについて約8
.0μg/mL〜約30.0μg/mL(例えば、約8.0μg/mL、約17μg/m
L、約30μg/mL)の平均定常状態トラフレベルをもたらすように維持レジメン中に
IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌマブなど
のIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体)
を送達することができる。いくつかの実施形態において、平均70kgのヒトについて最
大約30%[+又は−]の患者間変動で、約9.4μg/mL〜約31μg/mL(例え
ば、約9.4μg/mL、約17.3μg/mL、約31μg/mL)の平均定常状態ト
ラフレベルをもたらすように維持レジメン中に月1回IL−17アンタゴニストを送達す
る。他の実施形態において、平均75kgのヒトについて約8.0μg/mL〜約30.
0μg/mL(例えば、約8.0μg/mL、約17μg/mL、約30μg/mL)の
平均定常状態トラフレベルをもたらすように維持レジメン中に月1回IL−17アンタゴ
ニストを送達する。或いは、当業者は、約314mg*日/L〜約1323mg*日/L
(例えば、約314mg*日/L〜約1256mg*日/L、例えば、約331mg*日
/L〜約1323mg*日/L)の定常状態における平均AUCタウをもたらすように維
持レジメン中にIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セ
クキヌマブなどのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−1
7受容体抗体)を送達することができる。
知である)から測定される。しかし、異なる医療提供者は、下記の表3に示すように異な
る命名法を用いる。
の命名法では1日目と呼ばれることがある。したがって、異なる医師が、同じ投与スケジ
ュールに言及しているが、例えば、3週目/21日目、3週目/22日目、4週目/21
日目、4週目/22日目に投与される用量を指定する可能性がある。一貫性を保つために
、本明細書で用いる場合、投与の最初の週を0週目と呼ぶものとし、一方、投与の最初の
日を1日目と呼ぶものとする。したがって、例として、導入レジメン中に週1回投与され
るセクキヌマブの4導入用量は、0週目(例えば、約1日目)、1週目(例えば、約8日
目)、2週目(例えば、約15日目)及び3週目(例えば、約22日目)に供給されるで
あろう。導入用量は、2週間ごとに(すなわち、隔週に)、例えば、0週目、2週目、4
週目等に投与することができる。導入用量は、3週間ごとに、例えば、0週目、3週目、
6週目等に投与することができる。導入用量は、1週間にわたり毎日、例えば、1〜7日
目に投与することができる。しかし、この命名法は明確にするためにのみ用いるものであ
り、制限的であると解釈すべきではないことに注意しなければならない。
アル及び注射器、ペン型注射器、自動注入装置、点滴静注及びバッグ、ポンプ等を含むが
、これらに限定されない、生物製剤を全身投与するための利用可能な用具を示すために用
いる。そのような品目を用いて、患者は、薬物を自己投与する(すなわち、自身のために
薬物を投与する)ことができ、又は医師が薬物を投与することができる。
願、参考文献及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる
。
様々な開示した医薬組成物、レジメン、プロセス、使用、方法及びキットがIL−17
アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその
抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL
−17抗体若しくはその抗原結合断片)を利用する。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、超可
変領域CDR1、CDR2及びCDR3を順に含む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖
可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1は、アミノ酸配列配列番号1(N−Y−W−
M−N)を有し、前記CDR2は、アミノ酸配列配列番号2(A−I−N−Q−D−G−
S−E−K−Y−Y−V−G−S−V−K−G)を有し、前記CDR3は、アミノ酸配列
配列番号3(D−Y−Y−D−I−L−T−D−Y−Y−I−H−Y−W−Y−F−D−
L)を有する。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、超可
変領域CDR1’、CDR2’及びCDR3’を順に含む少なくとも1つの免疫グロブリ
ン軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記CDR1’は、アミノ酸配列配列番号4(R−
A−S−Q−S−V−S−S−S−Y−L−A)を有し、前記CDR2’は、アミノ酸配
列配列番号5(G−A−S−S−R−A−T)を有し、前記CDR3’は、アミノ酸配列
配列番号6(Q−Q−Y−G−S−S−P−C−T)を有する。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、超可
変領域CDR1−x、CDR2−x及びCDR3−xを順に含む少なくとも1つの免疫グ
ロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1−xは、アミノ酸配列配列番号
11(G−F−T−F−S−N−Y−W−M−N)を有し、前記CDR2−xは、アミノ
酸配列配列番号12(A−I−N−Q−D−G−S−E−K−Y−Y)を有し、前記CD
R3−xは、アミノ酸配列配列番号13(C−V−R−D−Y−Y−D−I−L−T−D
−Y−Y−I−H−Y−W−Y−F−D−L−W−G)を有する。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、少な
くとも1つの免疫グロブリンVHドメイン及び少なくとも1つの免疫グロブリンVLドメイ
ンを含み、a)免疫グロブリンVHドメインは、i)超可変領域CDR1、CDR2及び
CDR3(前記CDR1は、アミノ酸配列配列番号1を有し、前記CDR2は、アミノ酸
配列配列番号2を有し、前記CDR3は、アミノ酸配列配列番号3を有する)又はii)
超可変領域CDR1−x、CDR2−x及びCDR3−x(前記CDR1−xは、アミノ
酸配列配列番号11を有し、前記CDR2−xは、アミノ酸配列配列番号12を有し、前
記CDR3−xは、アミノ酸配列配列番号13を有する)を含み、b)免疫グロブリンV
Lドメインは、超可変領域CDR1’、CDR2’及びCDR3’(前記CDR1’は、
アミノ酸配列配列番号4を有し、前記CDR2’は、アミノ酸配列配列番号5を有し、前
記CDR3’は、アミノ酸配列配列番号6を有する)を含む。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、少な
くとも1つの免疫グロブリンVHドメイン及び少なくとも1つの免疫グロブリンVLドメイ
ンを含み、a)少なくとも1つの免疫グロブリンVHドメインは、超可変領域CDR1、
CDR2及びCDR3を順に含み、前記CDR1は、アミノ酸配列配列番号1を有し、前
記CDR2は、アミノ酸配列配列番号2を有し、前記CDR3は、アミノ酸配列配列番号
3を有し、b)少なくとも1つの免疫グロブリンVLドメインは、超可変領域CDR1’
、CDR2’及びCDR3’を順に含み、前記CDR1’は、アミノ酸配列配列番号4を
有し、前記CDR2’は、アミノ酸配列配列番号5を有し、前記CDR3’は、アミノ酸
配列配列番号6を有する。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、少な
くとも1つの免疫グロブリンVHドメイン及び少なくとも1つの免疫グロブリンVLドメイ
ンを含み、a)少なくとも1つの免疫グロブリンVHドメインは、超可変領域CDR1−
x、CDR2−x及びCDR3−xを順に含み、前記CDR1−xは、アミノ酸配列配列
番号11を有し、前記CDR2−xは、アミノ酸配列配列番号12を有し、前記CDR3
−xは、アミノ酸配列配列番号13を有し、b)少なくとも1つの免疫グロブリンVLド
メインは、超可変領域CDR1’、CDR2’及びCDR3’を順に含み、前記CDR1
’は、アミノ酸配列配列番号4を有し、前記CDR2’は、アミノ酸配列配列番号5を有
し、前記CDR3’は、アミノ酸配列配列番号6を有する。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、以下
を含む。a)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメ
イン(VH)、b)配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖
可変ドメイン(VL)、c)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリ
ンVHドメイン及び配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLド
メイン、d)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメイン、e)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される
超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、f)配列番号11、配列番号12及び配
列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、g)配列番号
1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメ
イン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫
グロブリンVLドメイン、又はh)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として
示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列番号4、配列番号5及
び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン
othia及び共同研究者のアプローチを用いた、セクキヌマブモノクローナル抗体の超
可変領域のアミノ酸配列を下記の表4に示す。
えば、配列番号10(=軽鎖の可変ドメイン、すなわち、配列番号10のアミノ酸1〜1
09)及び配列番号8(=重鎖の可変ドメイン、すなわち、配列番号8のアミノ酸1〜1
27)に示すセクキヌマブ抗体のものである。定常領域ドメインも好ましくは、例えば、
「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、Kabat E.A.ら、US Department
of Health and Human Services、Public Health Service、National Institute of Heal
thに記載されている適切なヒト定常領域ドメインを含む。
分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、
配列番号10の可変軽ドメインを含む。他の実施形態において、IL−17アンタゴニス
ト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片
、例えば、セクキヌマブ)は、配列番号8の可変重ドメインを含む。他の実施形態におい
て、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗
体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、配列番号10の可変軽ドメイ
ン及び配列番号8の可変重ドメインを含む。いくつかの実施形態において、IL−17ア
ンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗
原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、配列番号10の3つのCDRを含む。他の実施
形態において、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、I
L−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、配列番号8の3つ
のCDRを含む。他の実施形態において、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−1
7結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマ
ブ)は、配列番号10の3つのCDR及び配列番号8の3つのCDRを含む。Choth
ia及びKabat定義の両方に従う配列番号8及び配列番号10のCDRは、表4に見
いだすことができる。
分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、
配列番号15の軽ドメインを含む。他の実施形態において、IL−17アンタゴニスト、
例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例
えば、セクキヌマブ)は、配列番号17の重ドメインを含む。他の実施形態において、I
L−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若し
くはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、配列番号15の軽ドメイン及び配列
番号17の重ドメインを含む。いくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニスト
、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、
例えば、セクキヌマブ)は、配列番号15の3つのCDRを含む。他の実施形態において
、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体
若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、配列番号17の3つのCDRを
含む。他の実施形態において、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分
子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、配
列番号15の3つのCDR及び配列番号17の3つのCDRを含む。Chothia及び
Kabat定義の両方に従う配列番号15及び配列番号17のCDRは、表4に見いだす
ことができる。
域と会合させることができる。適切なフレームワーク領域は、Kabat E.A.ら、前出に記載
されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えば、セクキ
ヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。それは、順に、例えば、FR1(配列番号8の
アミノ酸1〜30)、FR2(配列番号8のアミノ酸36〜49)、FR3(配列番号8
のアミノ酸67〜98)及びFR4(配列番号8のアミノ酸117〜127)領域からな
る。X線解析によるセクキヌマブの確定超可変領域を考慮に入れると、他の好ましい重鎖
フレームワークは、順に、FR1−x(配列番号8のアミノ酸1〜25)、FR2−x(
配列番号8のアミノ酸36〜49)、FR3−x(配列番号8のアミノ酸61〜95)及
びFR4(配列番号8のアミノ酸119〜127)領域からなる。同様に、軽鎖フレーム
ワークは、順に、FR1’(配列番号10のアミノ酸1〜23)、FR2’(配列番号1
0のアミノ酸36〜50)、FR3’(配列番号10のアミノ酸58〜89)及びFR4
’(配列番号10のアミノ酸99〜109)領域からなる。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、少な
くともa)順に超可変領域CDR1、CDR2及びCDR3を含む可変ドメイン並びにヒ
ト重鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン重鎖又はその断片(前記CDR1は、
アミノ酸配列配列番号1を有し、前記CDR2は、アミノ酸配列配列番号2を有し、前記
CDR3は、アミノ酸配列配列番号3を有する)、並びにb)順に超可変領域CDR1’
、CDR2’及びCDR3’を含む可変ドメイン並びにヒト軽鎖の定常部又はその断片を
含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片(前記CDR1’は、アミノ酸配列配列番号4を有
し、前記CDR2’は、アミノ酸配列配列番号5を有し、前記CDR3’は、アミノ酸配
列配列番号6を有する)を含むヒトIL−17抗体から選択される。
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、a)
順に超可変領域CDR1、CDR2及びCDR3を含む第1のドメイン(前記CDR1は
、アミノ酸配列配列番号1を有し、前記CDR2は、アミノ酸配列配列番号2を有し、前
記CDR3は、アミノ酸配列配列番号3を有する)、並びにb)超可変領域CDR1’、
CDR2’及びCDR3’を含む第2のドメイン(前記CDR1’は、アミノ酸配列配列
番号4を有し、前記CDR2’は、アミノ酸配列配列番号5を有し、前記CDR3’は、
アミノ酸配列配列番号6を有する)、並びにc)第1のドメインのN末端及び第2のドメ
インのC末端又は第1のドメインのC末端及び第2のドメインのN末端に結合しているペ
プチドリンカーを含む抗原結合部位を含む単鎖結合性分子から選択される。
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、順にa)超可変領域C
DR1(配列番号1)、CDR2(配列番号2)及びCDR3(配列番号3)又はb)超
可変領域CDR1i、CDR2i、CDR3iを含む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖
可変ドメイン(VH)を含む少なくとも1つの抗原結合部位を含んでいてもよく、前記超
可変領域CDR1iは、配列番号1に示すようにCDR1の超可変領域と3、好ましくは
2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR2iは、配列番号2に示す
ようにCDR2の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前
記超可変領域CD3iは、配列番号3に示すようにCDR3の超可変領域と3、好ましく
は2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記IL−17結合性分子は、前記分子の約5
0nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下又はより好
ましくは約1nM以下の濃度で約1nM(=30ng/ml)ヒトIL−17の活性を5
0%阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるhu−IL−1
7により誘導されるIL−6の産生に基づいて測定する。
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、順にa)超可変領域C
DR1−x(配列番号11)、CDR2−x(配列番号12)及びCDR3−x(配列番
号13)又はb)超可変領域CDR1i−x、CDR2i−x、CDR3i−xを含む少な
くとも1つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含む少なくとも1つの抗原結合
部位を含んでいてもよく、前記超可変領域CDR1i−xは、配列番号11に示すように
CDR1−xの超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記
超可変領域CDR2i−xは、配列番号12に示すようにCDR2−xの超可変領域と3
、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR3i−xは、
配列番号13に示すようにCDR3−xの超可変領域と3、好ましくは2、より好ましく
は1アミノ酸異なり、前記IL−17結合性分子は、前記分子の約50nM以下、約20
nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下又はより好ましくは約1nM以
下の濃度で1nM(=30ng/ml)ヒトIL−17の活性を50%阻害することがで
き、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるI
L−6の産生に基づいて測定する。
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、順にa)超可変領域C
DR’1(配列番号4)、CDR’2(配列番号5)及びCDR’3(配列番号6)又は
b)超可変領域CDR1’i、CDR2’i、CDR3’iを含む少なくとも1つの免疫グ
ロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含む少なくとも1つの抗原結合部位を含んでいても
よく、前記超可変領域CDR’1iは、配列番号4に示すようにCDR’1の超可変領域
と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR’2iは
、配列番号5に示すようにCDR’2の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは
1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR’3iは、配列番号6に示すようにCDR’3
の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記IL−17結
合性分子は、前記分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以
下、約2nM以下又はより好ましくは約1nM以下の濃度で1nM(=30ng/ml)
ヒトIL−17の活性を50%阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細
胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6の産生に基づいて測定する。
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、重(VH)及び軽鎖(
VL)可変ドメインの両方を含んでいてもよく、前記IL−17結合性分子は、a)順に
超可変領域CDR1(配列番号1)、CDR2(配列番号2)及びCDR3(配列番号)
を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)並びに順に超可変領域CDR1’(配列
番号4)、CDR2’(配列番号5)及びCDR3’(配列番号6)を含む免疫グロブリ
ン軽鎖可変ドメイン(VL)、又はb)順に超可変領域CDR1i、CDR2i及びCDR
3iを含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)(前記超可変領域CDR1iは、配列
番号1に示すようにCDR1の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ
酸異なり、前記超可変領域CDR2iは、配列番号2に示すようにCDR2の超可変領域
と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR3iは、
配列番号3に示すようにCDR3の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1ア
ミノ酸異なる)並びに順に超可変領域CDR1’i、CDR2’i、CDR3’iを含む免
疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)(前記超可変領域CDR’1iは、配列番号4に示
すようにCDR’1の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり
、前記超可変領域CDR’2iは、配列番号5に示すようにCDR’2の超可変領域と3
、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR’3iは、配
列番号6に示すようにCDR’3の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1ア
ミノ酸異なる)を含む少なくとも1つの抗原結合部位を有し、前記IL−17結合性分子
は、前記分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2
nM以下又はより好ましくは約1nM以下の濃度で1nM(=30ng/ml)ヒトIL
−17の活性を50%阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけ
るhu−IL−17により誘導されるIL−6の産生に基づいて測定する。
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)は、重(VH)及び軽鎖(
VL)可変ドメインの両方を含んでいてもよく、前記IL−17結合性分子は、a)順に
超可変領域CDR1−x(配列番号11)、CDR2−x(配列番号12)及びCDR3
−x(配列番号13)を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)並びに順に超可変
領域CDR1’(配列番号4)、CDR2’(配列番号5)及びCDR3’(配列番号6
)を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、又はb)順に超可変領域CDR1i−
x、CDR2i−x及びCDR3i−xを含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)(
前記超可変領域超可変領域CDR1i−x、CDR2i−x、CDR3i−x、前記超可変
領域CDR1i−xは、配列番号11に示すようにCDR1−xの超可変領域と3、好ま
しくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR2i−xは、配列番
号12に示すようにCDR2−xの超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1ア
ミノ酸異なり、前記超可変領域CDR3i−xは、配列番号13に示すようにCDR3−
xの超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なる)並びに順に超可
変領域CDR1’i、CDR2’i、CDR3’iを含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン
(VL)(前記超可変領域CDR’1iは、配列番号4に示すようにCDR’1の超可変領
域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR’2i
は、配列番号5に示すようにCDR’2の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましく
は1アミノ酸異なり、前記超可変領域CDR’3iは、配列番号6に示すようにCDR’
3の超可変領域と3、好ましくは2、より好ましくは1アミノ酸異なる)を含む少なくと
も1つの抗原結合部位を含み、前記IL−17結合性分子は、前記分子の約50nM以下
、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下又はより好ましくは約
1nM以下の濃度で1nM(=30ng/ml)ヒトIL−17の活性を50%阻害する
ことができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導
されるIL−6の産生に基づいて測定する。
質的に同じである重鎖及び配列番号15として示されているものと実質的に同じである軽
鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトIL−17抗体は、配列番号17を含む重鎖及び
配列番号15を含む軽鎖を含み得る。
的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト重鎖の定常部を含む1つの重鎖並び
にb)配列番号10に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイ
ン及びヒト軽鎖の定常部を含む1つの軽鎖を含み得る。
載されているようなアッセイを含む様々なアッセイで好都合に試験することができる。「
同程度に」という用語は、参照及び同等の分子が、本明細書で参照したアッセイ(国際公
開第2006/013107号の実施例1参照)の1つにおいて、統計的根拠に基づいて
本質的に同じIL−17阻害活性を示すことを意味する。例えば、本明細書で開示したI
L−17結合性分子は、国際公開第2006/013107号の実施例1に記載されてい
るようにアッセイしたとき、対応する参照分子のIC50と好ましくは実質的に同じ、その
約10nM、より好ましくは約9、8、7、6、5、4、3、2又は約1nM以下である
ヒト皮膚線維芽細胞におけるヒトIL−17により誘導されるIL−6の産生に対するヒ
トIL−17の阻害に関するIC50sを一般的に有する。或いは、用いるアッセイは、可
溶性IL−17受容体(例えば、国際公開第2006/013107号の実施例1のヒト
IL−17R/Fc構成体)及び本開示のIL−17結合性分子によるIL−17の結合
の競合的阻害のアッセイであり得る。
x、CDR1’、CDR2’若しくはCDR3’又はフレームワークのアミノ酸残基の1
つ又は複数、一般的に少数(例えば1〜4)のものが、対応するDNA配列の例えば、突
然変異、例えば、部位特異的突然変異誘発により変化しているIL−17アンタゴニスト
、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、
例えば、セクキヌマブ)も含む。本開示は、そのような変化したIL−17結合性分子を
コードするDNA配列を含む。特に、本開示は、CDR1’又はCDR2’の1つ又は複
数の残基が配列番号4(CDR1’について)及び配列番号5(CDR2’について)に
示されている残基から変化したIL−17結合性分子を含む。
にIL−17のその受容体への結合を阻害することができるIL−17抗体及び前記分子
の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下又は
より好ましくは約1nM以下の濃度で1nM(=30ng/ml)ヒトIL−17の活性
を50%阻害することができるIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分
子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)(前記
阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6の
産生に基づいて測定する)を含む。
(例えば、IL−17抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)をRAに罹患
している対象、例えば、高リスクRA患者に投与するステップを含む、RAを治療する方
法を提供する。いくつかの実施形態において、IL−17抗体、例えば、セクキヌマブは
、Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Th
r125、Pro126、Ile127、Val128、His129を含む成熟ヒトI
L−17のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、IL−17抗体、例え
ば、セクキヌマブは、Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80含
む成熟ヒトIL−17のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、IL−1
7抗体、例えば、セクキヌマブは、2つの成熟ヒトIL−17鎖を有するIL−17ホモ
二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、1つの鎖上のLeu74、Tyr85
、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、
Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、A
rg46、Ala79、Asp80を含む。これらのエピトープを定義するのに用いた残
基番号付けスキームは、1つが成熟タンパク質の最初のアミノ酸である残基(すなわち、
23アミノ酸N末端シグナルペプチドを欠き、グリシンから始まるIL−17A)に基づ
いている。未熟IL−17Aの配列は、Swiss−ProtエントリーQ16552に
示されている。
る。いくつかの実施形態において、IL−17抗体は、約0.67nMヒトIL−17A
の生物活性のインビトロ中和に関して約0.4nMのIC50を有する。いくつかの実施形
態において、皮下(s.c.)投与されたIL−17抗体の絶対的生物学的利用能は、約
60〜約80%の範囲、例えば約76%を有する。いくつかの実施形態において、IL−
17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌマブなどのIL
−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体)は、約
4週間(例えば、約23〜約30日、例えば、約30日)の消失半減期を有する。いくつ
かの実施形態において、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例
えば、セクキヌマブなどのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、
IL−17受容体抗体)は、約7〜8日のTmaxを有する。
施形態において、IL−17アンタゴニストは、a)IL−17結合性分子又はIL−1
7受容体結合性分子、b)セクキヌマブ、c)Leu74、Tyr85、His86、M
et87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、V
al128、His129を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体、d
)Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL−17のエ
ピトープに結合するIL−17抗体、e)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するI
L−17ホモ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体(前記エピトープは、1つの
鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、
Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上
のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)、f)2つの
成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合するIL
−17抗体(前記エピトープは、1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、M
et87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、V
al128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala
79、Asp80を含み、IL−17結合性分子は、約100〜200pMのKDを有し
、IL−17結合性分子は、約4週間のインビボ半減期を有する)、並びにg)i)配列
番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、i
i)配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(
VL)、iii)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメイ
ン及び配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、i
v)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブ
リンVHドメイン、v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領
域を含む免疫グロブリンVLドメイン、vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号
13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、vii)配列番号1
、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイ
ン及び配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロ
ブリンVLドメイン、並びにviii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13と
して示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配列番号4、配列番号5
及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインからなる群
から選択される抗体を含むIL−17抗体からなる群から選択される。
スト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断
片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体
若しくはその抗原結合断片)は、ヒト抗体、特に、国際公開第2006/013107号
の実施例1及び2に記載されているセクキヌマブである。セクキヌマブ(AIN457)
は、IgG1/カッパイソ型の組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロ
イキン17A(IL−17A、IL−17)抗体である。セクキヌマブ(例えば、国際公
開第2006/013107号及び国際公開第2007/117749号参照)は、IL
−17に対する非常に高い親和性、すなわち、約100〜200pMのKD及び約0.4
nMの約0.67nMヒトIL−17Aの生物学的活性のインビトロ中和のIC50を有す
る。したがって、セクキヌマブは、約1:1のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親
和性のため、セクキヌマブ抗体が治療応用に特に適するものとなっている。さらに、セク
キヌマブは、非常に長い半減期、すなわち、約4週間の半減期を有し、これは、各投与間
に長期にわたる期間をおくことを可能にするものであり、関節リウマチ(RA)のような
一生涯の慢性疾患を治療する場合に例外的特性であるということが確認された。
開示したIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−
17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合
性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)は、炎症性関節炎(例えば
、関節リウマチ(RA)、脊椎関節症、強直性脊椎炎及び乾癬性関節炎)の治療、予防又
は改善に有用である。したがって、そのような分子は、関節炎及び構造的変化の徴候及び
症状の変化を生じさせ、さらなる関節びらんを予防し、関節の構造等を改善するのに有用
である。いくつかの実施形態において、炎症性関節炎を有する患者は、RA患者、例えば
、高リスクRA患者である。
若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(
例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)は、インビトロ、エクスビボで用い
ることができ、又は医薬組成物に混入し、例えば、高リスクRA患者におけるRAをイン
ビボで治療し、改善し、又は予防するために個体(例えば、ヒト対象)に投与することが
できる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するように処方するものとする(例
えば、経口組成物は、一般的に不活性希釈剤又は可食性担体を含む)。投与経路の他の非
限定的な例としては、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、
経皮(局所)、経粘膜及び直腸投与などがある。各意図した経路に適合する医薬組成物は
、当技術分野で周知である。
若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(
例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)は、薬学的に許容される担体と混合
した場合、医薬組成物として用いることができる。そのような組成物は、IL−17アン
タゴニスト(例えば、セクキヌマブ)に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝
剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の物質を含んでいてもよい。担体の特
性は、投与経路に依存する。
んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬も含んでいてもよい。そのような追加
の因子/薬剤は、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)との相乗効果を産
生するために又はIL−17結合性分子により引き起こされる副作用を最小限にするため
に医薬組成物に含めることができる。
例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−
17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)が、他の薬
学的に許容される担体に加えて、水溶液中にミセル、不溶性単層、液晶又はラメラ層とし
て凝集した形で存在する脂質のような両親媒性物質と結合しているリポソームの形であっ
てもよい。リポソーム製剤用の適切な脂質としては、制限なしに、モノグリセリド、ジグ
リセリド、スルファチド、リソレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などがある。
17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくは
その抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、
IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)を対象、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)
に投与する。IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)は、本開示の方法によ
り単独で、又は例えば、炎症に対する追加の療法と併用するなど、他の療法と併用して、
投与することができる。1つ又は複数の薬剤と併用投与する場合、IL−17アンタゴニ
スト(例えば、セクキヌマブ)は、他の薬剤と同時又は連続して投与することができる。
連続して投与する場合、主治医がIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を
他の薬剤と併用投与する適切な順序を決定する。
IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容
体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)を経口投与する場合
、結合剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤又はエリキシル剤の形である。錠剤の形で投
与する場合、本開示の医薬組成物は、ゼラチンなどの固体担体又は佐剤をさらに含んでい
てもよい。液体の形で投与する場合、水、石油、落花生油(落花生アレルギーに関して注
意を払う)などの動物又は植物由来の油、鉱油、ダイズ油又はゴマ油又は合成油などの液
体担体を加えることができる。液体の形の医薬組成物は、生理食塩溶液、デキストロース
若しくは他の糖溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレ
ングリコールなどのグリコールなどの成分をさらに含んでいてもよい。
IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容
体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)を静脈内、皮膚又は
皮下注射により投与する場合、IL−17結合性分子は、発熱物質を含まず、非経口で許
容できる溶液の形である。静脈内、皮膚又は皮下注射用の医薬組成物は、IL−17アン
タゴニスト(例えば、セクキヌマブ)に加えて、塩化ナトリウム、リンゲル、デキストロ
ース、デキストロース塩化ナトリウム、乳酸加リンゲルなどの等張性賦形剤又は当技術分
野で公知の他の賦形剤を含んでいてもよい。
形態において、医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥体として提供する。即時投与のために
、それを適切な水性担体、例えば、滅菌注射用水又は滅菌緩衝生理食塩水に溶解する。ボ
ーラス注射ではなく注入による投与のためにより大きい容積の溶液を調製することが望ま
しいと考えられる場合、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン加血液を調合時に生
理食塩水に混入することが好都合であり得る。過剰なそのような生理的に不活性なタンパ
ク質の存在により、注入溶液とともに用いられる容器及びチューブの壁上への吸着による
抗体の損失が予防される。アルブミンを用いる場合、適切な濃度は、生理食塩溶液の0.
5から4.5重量%である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
ば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば
、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはそ
の抗原結合断片)、宿主、投与方法並びに治療される状態の性質及び重症度並びに患者が
受けた以前の治療の性質によって異なる。最終的には、担当医療提供者が個々の対象を治
療するためのIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の量を決定する。いく
つかの実施形態において、担当医療提供者は、低用量のIL−17結合性分子を投与し、
対象の反応を観察することができる。他の実施形態において、対象に投与するIL−17
アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の初回用量(単数又は複数)は、高く、次いで
、再発の徴候が発生するまで用量を下方調節する。対象にとって最適な治療効果が得られ
るまで、より高い用量のIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を投与する
ことができ、その時点では一般的に用量をさらに増加させない。
若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(
例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)は、非経口的に、例えば、前肘若し
くは他の末梢静脈に静脈内に、筋肉内に又は皮下に好都合に投与される。本開示の医薬組
成物を用いる静脈内(i.v.)療法の継続期間は、治療される疾患の重症度並びに個々
の患者の状態及び個人的反応によって異なる。本開示の医薬組成物を用いる皮下(s.c
.)療法も考えられる。医療提供者は、本開示の医薬組成物を用いる、i.v.又はs.
c.療法の適切な継続期間及び療法の施行の時期を決定する。
05mgから約30mg、より通常、体重1キログラム当たり約0.1mgから約20m
gの用量で得られると一般的に示されている。投与頻度は、ほぼ1日1回から約3ヵ月ご
とに1回の範囲、例えば、約2週間ごとに1回から約12週間ごとに1回の範囲、例えば
、4から8週間ごとに1回であり得る。投与頻度は、とりわけ、治療レジメンの相に依存
する。
マブ)、SYNAGIS(商標)(パリビズマブ)等の製品を含め、抗体の医薬品の有効
成分としての使用は、今や広範囲に及んでいる。抗体の医薬品等級への精製の技術は、当
技術分野で周知である。抗体、例えば、IL−17に対する抗体は、典型的に非経口投与
の準備が整った水性剤形で又は投与前に適切な希釈剤による再構成のための凍結乾燥体と
して処方される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態において、IL−17アン
タゴニスト、例えば、IL−17抗体、例えば、セクキヌマブは、凍結乾燥体として処方
される。適切な凍結乾燥体製剤は、皮下投与を可能にするために小容積の液体(例えば、
2ml以下)で再構成することができ、低レベルの抗体凝集を有する溶液を提供し得る。
組成物は、少なくともその形成時に通常無菌性であるものとする。組成物は、通常非発熱
性であり、例えば、1用量当たり1EU(エンドトキシン単位、標準的尺度)未満、好ま
しくは1用量当たり0.1EU未満であるものとする。組成物は、好ましくはグルテンを
含まない。本明細書で開示した製剤において、抗体は、好ましくは製剤中の総タンパク質
の少なくとも80重量%(例えば、少なくとも90%、95%、97%、98%、99%
又はそれ以上)を占める。したがって、抗体は、精製された形である。
抗体の凍結乾燥の技術は、当技術分野で周知である。例えば、Rey & May (2004) Freez
e-Drying/Lyophilization Of Pharmaceutical & Biological Products ISBN 0824748689
、国際公開第92/15331号、米国特許出願第2008/0286280号、国際公
開第03/041637号、国際公開第2008/116103号、国際公開第2008
/029908号、国際公開第2007/074880号、国際公開第03/00981
7号及び国際公開第98/022136号を参照のこと。例えば、抗体製品SYNAGI
S(商標)、REMICADE(商標)、RAPTIVA(商標)、SIMULECT(
商標)、XOLAIR(商標)及びHERCEPTIN(商標)は、凍結乾燥体として供
給される。これらの抗体は、様々な最終濃度に再構成され、例えば、SIMULECT(
商標)は、4mg/ml抗体の濃度に再構成され、REMICADE(商標)は、10m
g/mlの濃度に、HERCEPTIN(商標)は、21mg/mlに、SYNAGIS
(商標)及びRAPTIVA(商標)は、100mg/mlに、XOLAIR(商標)は
、125mg/mlに再構成される。
水性組成物となるように再構成することができる。抗体濃度は、約15mg/mlよりは
るかに高い、例えば、>約15mg/ml、>約20mg/ml、>約25mg/ml、
>約50mg/ml、>約75mg/ml、>約100mg/ml、>約125mg/m
l、>約150mg/ml、>約300mg/ml又はより高いことがあり得る。
ii)界面活性剤及び(iv)安定化剤の1つ又は複数のものなどのさらなる成分を含み
得る。そのようなさらなる成分(i)、(ii)及び(iii)のそれぞれの含有は、典
型的であり、抗IL−17抗体の低い凝集を有する組成物をもたらし得る。成分(iv)
の含有は、保存後の凝集をさらに低減することが示されたので、有利である。
であり、可溶性である形に抗IL−17抗体を維持するのに十分な凍結乾燥前濃度である
ものとする。成分は、再構成後にも存在するものとする。
されない。例えば、糖は、ショ糖、トレハロース、ラフィノース、マルトース、ソルビト
ール又はマンニトールであり得る。糖は、糖アルコール又はアミノ糖であり得る。ショ糖
及びトレハロース(例えば、約175mM〜約300mM、例えば、約175mM、約1
80mM、約185mM、約190mM、約195mM、約200mM、約225mM、
約250mM、約275mM、約300mMの濃度)が特に有用である。
リン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤又はトリス緩衝剤を含むがこれらに限定され
ない。ヒスチジン緩衝剤(例えば、約5mM〜約50mM、例えば、約5mM、約10m
M、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM、約4
5mM、約50mMの濃度)が特に有用である。
界面活性剤及び両性イオン界面活性剤を含むがこれらに限定されない。本発明とともに使
用するための典型的な界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モノカプリル
酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン)、トリオレイ
ン酸ソルビタン、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、モノカプリル酸グリセリン、モノ
ミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン)、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル(例えば、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、モノリ
ノール酸デカグリセリル)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モ
ノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエ
チレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル(例え
ば、テトラステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、テトラオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビトール)、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル(例えば、モノ
ステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
(例えば、ジステアリン酸ポリエチレングリコール)、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンセチルエーテル)、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
(例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)、ポリオキシエチレン水素化ヒ
マシ油(例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油)、
ポリオキシエチレン蜜ろう誘導体(例えば、ポリオキシエチレンソルビトール蜜ろう)、
ポリオキシエチレンラノリン誘導体(例えば、ポリオキシエチレンラノリン)及びポリオ
キシエチレン脂肪酸アミド(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド)、C10
〜C18アルキル硫酸塩(例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オ
レイル硫酸ナトリウム)、平均2〜4モルのエチレンオキシド単位の付加を有するポリオ
キシエチレンC10〜C18アルキルエーテル硫酸塩(例えば、ポリオキシエチレンラウ
リル硫酸ナトリウム)及びC1〜C18アルキルスルホコハク酸エステル塩(例えば、ラ
ウリルスルホコハク酸エステルナトリウム)並びにレシチン、グリセロリン脂質、スフィ
ンゴリン脂質(例えば、スフィンゴミエリン)などの天然界面活性剤並びにC12〜C1
8脂肪酸のスクロースエステルを含むが、これらに限定されない。組成物は、これらの界
面活性剤の1つ又は複数を含み得る。好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート20、40、60又は80である。ポリソ
ルベート80(Tween80)(例えば、約0.01%〜約0.1%、例えば、約0.
02%、約0.04%、約0.06%、約0.08%、約0.1%の濃度)が特に有用で
ある。
らなる薬理作用のある物質を含んでいてもよい。例えば、メトトレキセートが含まれてい
てもよく、凍結乾燥体にメトトレキセートナトリウムを含めることは公知である。
7.4の範囲内、例えば、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6、
約6.2、約6.4、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、
約7.2、約7.3及び約7.4のpHが一般的である。
ましくは75mg〜150mg(例えば、75mg又は150mg)の抗IL−17抗体
を含む抗体凍結乾燥体を開示する。IL−17抗体、例えば、セクキヌマブ、糖、緩衝剤
及び界面活性剤を含む凍結乾燥体も開示する。組成物は、安定化剤も含み得る。
る安定化剤を含む水溶液を調製するステップと、(ii)水溶液を凍結乾燥するステップ
とを含む、凍結乾燥体を調製する方法も開示する。
凍結乾燥体を患者に投与することができる前に、液体組成物(以後「再構成物」)を得
るためにそれを液体再構成剤(例えば、水性液体)で再構成すべきである。
ml等)の再構成剤(例えば、水性再構成剤、例えば、水)で再構成することができる。
このステップにより、凍結乾燥体中の抗体及び他の成分が再溶解して、患者への注射に適
する溶液を得ることができる。再構成に用いる水性物質の容積は、得られる医薬組成物中
の抗体の濃度を決定し、投与経路も決定する可能性がある。凍結乾燥前の容積より少ない
容積の再構成剤による再構成により、凍結乾燥の前よりも濃縮された組成物が得られる。
上述のように、本発明の凍結乾燥体は、少なくとも約75mg/ml(又はより高い)の
濃度の抗IL−17抗体を含む水性組成物が得られるように再構成することができ、再構
成剤の容積は、それに応じて選択するものとする。
くとも約25mg/ml、50mg/ml、75mg/ml、150mg/ml又は30
0mg/ml、好ましくは75mg/ml〜150mg/ml(例えば、75mg/ml
又は150mg/ml)の抗体濃度を有する。理想的には、IL−17アンタゴニストの
皮下投与を容易にするために、再構成物の容積は小さい、例えば、0.25〜2.0ml
である。
などである。凍結乾燥体が緩衝剤を含む場合、再構成剤は、さらなる緩衝剤(凍結乾燥体
の緩衝剤と同じ又は異なっていてもよい)を含んでいてもよく、又はそれよりもむしろ緩
衝剤を含まなくてもよい(例えば、WFI、生理食塩液)。再構成物は、抗体との共送達
を促進する、化学療法用化合物などの薬理作用のある物質を含み得る。
同時に、通常の保存条件下で再構成後に活性であり、可溶性である形に抗IL−17抗体
を維持するのに十分な濃度であるものとする。
成分を含み得る。そのような成分は、緩衝剤、塩、安定化剤、グリセロール、アルコール
、保存剤、界面活性剤等を含むが、これらに限定されない。そのような薬剤成分の十分な
議論は、Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、
ISBN: 0683306472で閲覧できる。
組成物を開示する。組成物は、安定化剤を含んでいてもよい。凍結乾燥体を水性再構成剤
と混合するステップを含み、凍結乾燥体がIL−17抗体、例えば、セクキヌマブ、糖、
緩衝剤、界面活性剤及び場合による安定化剤を含む、再構成物を調製する方法も開示する
。
者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法である。
を目的として患者を選択するステップと、b)治療上有効量のIL−17アンタゴニスト
を患者に投与するステップとを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法である。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにii.C反応性タン
パク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイするステップと、b)その後、患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA
+であり、且つ患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESR
を有する場合に、IL−17アンタゴニストを患者に投与するステップとを含む、関節リ
ウマチ(RA)を治療する方法である。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有することに基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、治療上有効量
のIL−17アンタゴニストを患者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を
治療する方法である。いくつかの実施形態において、投与するステップは、a)IL−1
7アンタゴニストを導入レジメン中に患者に投与するステップと、b)その後、IL−1
7アンタゴニストを維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む。
3回、高リスクRA患者に投与するステップ(3回の用量をそれぞれ隔週に送達する)と
、b)その後、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで第3の静脈内用
量の送達から1ヵ月目に始めて毎月患者に投与するステップとを含む、関節リウマチ(R
A)を治療する方法である。
A+の両方であり、且つii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCR
P及び高ESRの両方を有するという基準に基づいてRAを有する患者を選択するステッ
プと、b)IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するス
テップ(第1の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4
週目に送達する)と、c)その後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3
ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与するス
テップとを含む、関節リウマチ(RA)を治療するための治療レジメンである。
とを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト
である。本明細書で開示するのは、患者が高リスクRA患者であることに基づいて治療を
目的として選択される患者にIL−17アンタゴニストを投与することを特徴とする、関
節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニストである。
ニストである。いくつかの実施形態において、高リスクRA患者は、a)リウマチ因子(
RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について血清反応陽性、又はR
F+及びACPA+の両方であり、且つb)高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、
高赤血球沈降速度(ESR)又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する。いくつ
かの実施形態において、hsCRPにより測定するとき、高レベルのCRPは、10mg
/L以上である。いくつかの実施形態において、高ESRは、28mm/時以上である。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有することに基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、IL−17ア
ンタゴニストを患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに
用いるIL−17アンタゴニストである。
3回、高リスクRA患者に投与し(3回の用量をそれぞれ隔週に送達する)、b)その後
、第3の静脈内用量の送達から1ヵ月目に始めて、毎月約75mg〜約150mgの用量
で患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−
17アンタゴニストである。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにii.C反応性タン
パク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイし、b)患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+であり、且つ患者が
高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場合に、IL
−17アンタゴニストを患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療
するのに用いるIL−17アンタゴニストである。
とを特徴とする、RAを治療するための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの
使用である。
持レジメン中に高リスクRA患者に投与することを特徴とする、RAを治療するための薬
剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用である。
有効成分として含む、RAを治療するための医薬組成物である。
患者に投与する、IL−17アンタゴニストを有効成分として含む、RAを治療するため
の医薬組成物である。
び4週目に、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgで患者に投与するステップと
、c)その後、8週目に始めて月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約15
0mgで患者に投与するステップとを含む、RAを治療するための治療レジメンである。
する患者に投与して、約360μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(
Cmax)をもたらすステップと、b)その後、維持レジメン中に患者にIL−17結合性
分子を投与して、i)約8μg/ml〜約30μg/mlのIL−17結合性分子の平均
定常状態トラフレベル及び/又はii)約331mg*日/L〜約1323mg*日/L
の定常状態における平均AUCタウをもたらすステップとを含む、RA患者又は高リスク
RA患者を治療する方法である。
て、約360μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(Cmax)をもたら
し、b)その後、維持レジメン中に患者に投与して、i)約8μg/ml〜約30μg/
mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又はii)約331mg
*日/L〜約1323mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウをもたらすことを
特徴とする、RA患者又は高リスクRA患者を治療するのに用いるIL−17結合性分子
である。
する患者に投与して、約401μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(
Cmax)をもたらすステップと、b)その後、維持レジメン中に患者にIL−17結合性
分子を投与して、i)約9.4μg/ml〜約31μg/mlのIL−17結合性分子の
平均定常状態トラフレベル及び/又はii)約314mg*日/L〜約1256mg*日
/Lの定常状態における平均AUCタウをもたらすステップとを含む、高リスクRA患者
を治療する方法である。
て、約401μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(Cmax)をもたら
し、b)その後、維持レジメン中に患者に投与して、i)約9.4μg/ml〜約31μ
g/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又はii)約314
mg*日/L〜約1256mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウをもたらすこ
とを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるIL−17結合性分子である。
/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施
形態において、維持は、約9.4μg/ml又は約17.3μg/mlのIL−17結合
性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施形態において、導入レジ
メンは、隔週のIL−17結合性分子の静脈内投与を含む。いくつかの実施形態において
、維持レジメンは、IL−17結合性分子の月1回の皮下投与を含む。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有することに基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、RAを治療す
るための薬剤の調製におけるIL−17アンタゴニストである。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、容器を含み、各容器が単位用量当たり少なくとも約
75mg〜約150mgのIL−17アンタゴニストの送達を可能にするのに十分な量の
IL−17アンタゴニストを有するように処方される。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、容器を含み、各容器が単位用量当たり少なくとも約
10mg/kgの送達を可能にするのに十分な量のIL−17アンタゴニストを有するよ
うに処方される。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、単位用量当たり約10mg/kgの静脈内送達を可
能にする用量で処方される。
であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両
方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−
17アンタゴニストであり、薬剤は、単位用量当たり約75mg〜約150mgのIL−
17アンタゴニストの皮下送達を可能にする用量で処方される。
の両方であり、且つii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及
び高ESRの両方を有するかどうかを確定するステップを含む、RAの治療を目的として
患者を選択するためのインビトロ試験方法である。開示したインビトロ試験方法のいくつ
かの実施形態において、患者は、次のレジメン、すなわち、a)IL−17アンタゴニス
トを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するものであり、第1の用量をゼロ週目に
送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4週目に送達することと、a)その
後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタ
ゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与することとに対して改善された治療反
応を有する。
、高リスクRA患者は、a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(
ACPA+)について血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つb)
高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)又は高レベルの
CRP及び高ESRの両方を有する。いくつかの実施形態において、hsCRPにより測
定するとき、高レベルのCRPは、10mg/L以上である。いくつかの実施形態におい
て、高ESRは、28mm/時以上である。
、投与するステップは、前記患者にIL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量
で3回、静脈内投与するステップを含み、前記用量のそれぞれを隔週に投与する。いくつ
かの実施形態において、投与するステップは、前記患者にIL−17アンタゴニストを約
75mg〜約150mgの用量で皮下投与するステップを含み、前記用量のそれぞれを月
1回投与する。いくつかの実施形態において、投与するステップは、a)IL−17アン
タゴニストを導入レジメン中に高リスクRA患者に投与するステップと、b)その後、I
L−17アンタゴニストを維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む。
、導入レジメンは、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投
与するステップを含む。いくつかの実施形態において、約10mg/kgの第1の用量を
ゼロ週目に送達し、約10mg/kgの第2の用量を2週目に送達し、約10mg/kg
の第3の用量を4週目に送達する。
、維持レジメンは、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に投与
するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、月2回、月1回、
2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとにIL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患
者に皮下投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、8週
目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニスト
を約75mg〜約150mgで患者に皮下投与するステップを含む。いくつかの実施形態
において、維持レジメンは、8週目に始めて、月1回、IL−17アンタゴニストを約7
5mg又は約150mgで患者に皮下投与するステップを含む。
、IL−17アンタゴニストを投与する前に、患者は、免疫抑制薬、疾患修飾性抗リウマ
チ薬(DMARD)、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、
サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群
から選択される少なくとも1つの抗リウマチ薬を投与するステップを含む以前のRA治療
を受けた。いくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニストを投与する前に、患
者は、DMARD、TNFアルファアンタゴニスト又はメトトレキセートによる治療に対
して不十分な反応を示した、不成功を示した又は不耐性であった。
、免疫抑制薬、DMARD、疼痛管理薬、ステロイド、NSAID、サイトカインアンタ
ゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される治療
上有効量の少なくとも1つの抗リウマチ薬を患者にさらに投与する。
、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回投与し、前記用量のそれぞ
れを隔週に投与する。いくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニストを約75
mg〜約300mgの用量で投与し、前記用量のそれぞれを月1回投与する。
、IL−17アンタゴニストを導入レジメン中に患者に投与し、その後、維持レジメン中
に患者に投与する。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、IL−17アンタゴ
ニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するステップを含む。いくつかの実施
形態において、約10mg/kgの第1の用量をゼロ週目に送達し、約10mg/kgの
第2の用量を2週目に送達し、約10mg/kgの第3の用量を4週目に送達する。
、維持レジメンは、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に投与
するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、月2回、月1回、
2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとにIL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患
者に皮下投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、8週
目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニスト
を約75mg〜約150mgで患者に皮下投与するステップを含む。いくつかの実施形態
において、維持レジメンは、8週目に始めて、月1回、IL−17アンタゴニストを約7
5mg又は約150mgで患者に皮下投与するステップを含む。
、高リスクRA患者は、a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(
ACPA+)について血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つb)
高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)又は高レベルの
CRP及び高ESRの両方を有する。
、導入レジメンは、10週間の期間にわたり80μg/mlを超えるIL−17結合性分
子のトラフレベルを維持する。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、約8μg
/ml〜約17μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたら
す。いくつかの実施形態において、維持は、約8μg/ml又は約17μg/mlのIL
−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。
、IL−17アンタゴニストは、IL−17結合性分子又はIL−17受容体結合性分子
である。いくつかの実施形態において、IL−17結合性分子又はIL−17受容体結合
性分子は、a)セクキヌマブ、b)Leu74、Tyr85、His86、Met87、
Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128
、His129を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体、c)Tyr4
3、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL−17のエピトープに
結合するIL−17抗体、d)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホ
モ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体(前記エピトープは、1つの鎖上のLe
u74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr12
5、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr4
3、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)、e)2つの成熟IL−
17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体
(前記エピトープは、1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、
Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128
、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、As
p80を含み、IL−17結合性分子は、約100〜200pMのKDを有し、IL−1
7結合性分子は、約4週間のインビボ半減期を有する)、並びにf)i)配列番号8とし
て示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、ii)配列番
号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、i
ii)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配
列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、iv)配列
番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVH
ドメイン、v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む
免疫グロブリンVLドメイン、vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号13とし
て示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、vii)配列番号1、配列番
号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配
列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV
Lドメイン、並びにviii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示さ
れる超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配列番号4、配列番号5及び配列
番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインからなる群から選択
される抗体を含むIL−17抗体からなる群から選択されるIL−17結合性分子(例え
ば、IL−17抗体)である。
IL−17結合性分子は、ヒト抗体である。開示した方法、キット、使用、医薬組成物及
びレジメンのより好ましい実施形態において、IL−17結合性分子は、セクキヌマブで
ある。
L−17アンタゴニストを有する容器」という語句は、所定の容器(例えば、バイアル、
ペン、注射器)が所望の用量を供給するために用いることができるIL−17アンタゴニ
スト(例えば、医薬組成物の一部としての)の容積をその中に配分したことを指すために
用いる。例として、所望の用量が75mgである場合、臨床医は、37.5mg/mlの
濃度を有するIL−17抗体製剤を含む容器からの2mlを、75mg/mlの濃度を有
するIL−17抗体製剤を含む容器からの1mlを、150mg/mlの濃度を有するI
L−17抗体製剤を含む容器からの0.5mlを用いることができる等である。そのよう
な各場合に、これらの容器は、所望の75mgの用量の送達を可能にするのに十分な量の
IL−17アンタゴニストを有する。
で処方された」という語句は、指定の投与経路(例えば、s.c.又はi.v.)により
所望の用量のIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17抗体、例えば、セクキヌマ
ブを供給するために所定の医薬組成物を用いることができることを指すために用いる。例
として、所望の皮下用量が75mgである場合、臨床医は、37.5mg/mlの濃度を
有するIL−17抗体製剤の2mlを、75mg/mlの濃度を有するIL−17抗体製
剤の1mlを、150mg/mlの濃度を有するIL−17抗体製剤の0.5mlを用い
ることができる等である。そのような各場合に、これらのIL−17抗体製剤は、IL−
17抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的に約2
ml未満の容積、好ましくは約1ml以下の容積の送達を必要とする。
セクキヌマブ)、例えば、セクキヌマブの1、2、3、4、5、6又はそれ以上の回数の
i.v.用量、好ましくは毎週、隔週、3週ごと又は4週ごと(毎月)に送達されるセク
キヌマブの1、2又は3(最も好ましくは3)回の用量の投与を含む。いくつかの実施形
態において、導入レジメンは、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)、例
えば、セクキヌマブの10mg/kg、i.v.の投与を含む。
導入用量は、隔週、すなわちゼロ週目(例えば、1日目)、2週目(例えば、約15日目
)及び4週目(例えば、約29日目)に3回のi.v.注入(例えば、10mg/kg)
として投与することができる。いくつかの実施形態において、導入用量は、3週ごと、す
なわちゼロ週目(例えば、約1日目)、3週目(例えば、約22日目)及び6週目(例え
ば、約43日目)に3回のi.v.注入(例えば、10mg/kg)として投与すること
ができる。いくつかの実施形態において、導入用量は、4週ごと(毎月)、すなわちゼロ
週目(例えば、約1日目)、4週目(例えば、約29日目)及び8週目(例えば、約57
日目)に3回のi.v.注入(例えば、10mg/kg)として投与することができる。
導入用量は、隔週、すなわちゼロ週目(約1日目)及び2週目(例えば、約15日目)に
2回のi.v.注入(例えば、10mg/kg)として投与することができる。いくつか
の実施形態において、導入用量は、3週ごと、すなわちゼロ週目(例えば、約1日目)及
び3週目(例えば、約22日目)に2回のi.v.注入(例えば、10mg/kg)とし
て投与することができる。いくつかの実施形態において、導入用量は、4週ごと(毎月)
、すなわちゼロ週目(例えば、約1日目)及び4週目(例えば、約29日目)に2回のi
.v.注入(例えば、10mg/kg)として投与することができる。
導入用量は、単回、高用量注入(例えば、30mg/kg)として投与することができる
。
クキヌマブ)の1、2、3、4、5、6回又はそれ以上のs.c.用量の毎日又は毎週の
、好ましくは、セクキヌマブの3〜5(例えば、4)回の用量の毎週の投与を含む。いく
つかの実施形態において、毎日又は毎週投与することができる導入用量は、s.c.送達
されるIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)約75mg〜約300mg(
例えば、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150mg)である。
ンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の毎日のs.c.用量、例えば、セクキヌマブの
毎日のs.c.用量(例えば、約75mg〜約300mg、例えば、約75mg〜約15
0mg、例えば、約75mg又は約150mg)の投与を含む。いくつかの実施形態にお
いて、導入レジメンは、ゼロ、1、2及び3週目に送達されるIL−17アンタゴニスト
(例えば、セクキヌマブ)の毎週のs.c.用量、例えば、セクキヌマブの毎週のs.c
.用量の投与を含む。
又は複数)は、より高く、より頻繁(すなわち、治療の最初の月には毎週)であってもよ
く、その後、患者をより低い用量で維持することができる。
、約75mg又は約150mgのIL−17結合性分子を患者に皮下投与するステップを
含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、患者の体重が90kg以上である
場合、約150mg又は約300mgのIL−17結合性分子を患者に皮下投与するステ
ップを含む。
は、月2回(すなわち、2週ごと、半月ごと若しくは隔週、すなわち、約14日ごと)、
毎月(すなわち、4週ごと、すなわち、約28日ごと)、2ヵ月ごと(すなわち、隔月若
しくは8週ごと、すなわち、約56日ごと)又は3ヵ月ごと(すなわち、12週ごと、す
なわち、約84日ごと)に供給することができる。本明細書で用いているように、維持レ
ジメンの最初の用量の日付は、導入レジメンの最終の用量から測定する。したがって、例
として、導入レジメンの最終の用量が4週目に供給される場合、半月ごとの維持レジメン
の一部としての最初の用量は、6週目(約43日目)に送達することができ、毎月の維持
レジメンの一部としての最初の用量は、8週目(約57日目)に送達することができ、2
ヵ月ごとの維持レジメンの一部としての最初の用量は、12週目(約85日目)に送達す
ることができ、3ヵ月ごとの維持レジメンの一部としての最初の用量は、16週目(約1
13日目)に送達することができる等である。いくつかの実施形態において、維持レジメ
ンの最初の用量は、最終導入(例えば、s.c.又はi.v.導入)用量の送達から1ヵ
月(すなわち、約4週)に始めて、毎月(月1回、約4週ごと)送達する。いくつかの実
施形態において、維持レジメンの最初の用量は、第3のi.v.導入用量の送達から1ヵ
月(すなわち、約4週)に始めて、毎月(月1回、約4週ごと)送達する。
月ごとに送達される例えば、約75mg〜約300mg(例えば、約75mg〜約150
mg、例えば、約75mg又は約150mg)のIL−17アンタゴニスト(例えば、セ
クキヌマブ)の投与を含む。いくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニスト(
例えば、セクキヌマブ)を維持レジメン中にs.c.送達する。好ましい実施形態におい
て、維持用量を月1回送達する。いくつかの実施形態において、最初の維持用量を治療レ
ジメンの6週目(例えば、約43日目)、7週目(例えば、約50日目)、8週目(例え
ば、約57日目)、9週目(例えば、約64日目)、10週目(例えば、約71日目)、
11週目(例えば、約78日目)、12週目(例えば、約85日目)又は13週目(例え
ば、約92日目)に、その後月1回(例えば、約4週ごと又は約28日ごと)送達する。
いくつかの実施形態において、維持レジメンは、4、5、6、7、8、9、10、11又
は12週目、好ましくは8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに
、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の約75mg〜約300mg(例
えば、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150mg)を患者に皮下
投与するステップを含む。
、強直性脊椎炎(AS)及び乾癬性関節炎(PsA)を有する患者を治療するための好ま
しい治療レジメンを表5に示す。
目〜34日目に行うことができることは、理解されよう。
に用いるIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の用量は、患者の体重に基
づいている(例えば、患者が75kg、80kg、85kg、90kg、95kg、10
0kg、105kg等未満又は以上であるかを用いて、患者への送達のためのIL−17
アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブの用量を定めることができる)。1つの実施形態
において、患者の体重が約80kg以下である場合、患者に約75mg又は約150mg
(例えば、s.c.送達)を投与する。1つの実施形態において、患者の体重が約90k
g以下である場合、患者に約75mg又は約150mg(例えば、s.c.送達)を投与
する。1つの実施形態において、患者の体重が約100kg以下である場合、患者に約7
5mg又は約150mg(例えば、s.c.送達)を投与する。他の実施形態において、
患者の体重が約80kgを超える場合、患者に約150mg又は約300mg(例えば、
s.c.送達)を投与する。他の実施形態において、患者の体重が約90kgを超える場
合、患者に約150mg又は約300mg(例えば、s.c.送達)を投与する。他の実
施形態において、患者の体重が約100kgを超える場合、患者に約150mg又は約3
00mg(例えば、s.c.送達)を投与する。
に対する不十分な反応を示す患者については増量が必要であり得る(例えば、導入及び/
又は維持段階時)ことは、理解されよう。したがって、IL−17アンタゴニスト(例え
ば、セクキヌマブ)のs.c.用量は、約75mg〜約300mg、s.c.より多い、
例えば、約80mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、約2
50mg、約350mg、約400mg等であり得、同様に、i.v.用量は、約10m
g/kgより多い、例えば、約11mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20
mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg等であり得る。特定の患
者、例えば、有害事象又はIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)による治
療に対する有害反応を示す患者については減量も必要であり得る(例えば、導入及び/又
は維持段階時)ことも理解されよう。したがって、IL−17アンタゴニスト(例えば、
セクキヌマブ)の用量は、約75mg〜約300mg、s.c.より少ない、例えば、約
25mg、約50mg、約80mg、約100mg、約125mg、約175mg、約2
00mg、250mg等であり得、同様に、i.v.用量は、約10mg/kgより少な
い、例えば、約9mg/kg、8mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/k
g、2mg/kg、1mg/kg等であり得る。
て、約3mg/L以上(例えば、3mg/L)、約5mg/L以上(例えば、5mg/L
)、約10mg/L以上(例えば、10mg/L)、約15mg/L以上(例えば、15
mg/L)のCRPレベルは、高レベルのCRPとみなされる。いくつかの実施形態にお
いて、200nmol/L以上又は240nmol/L以上のCRPレベルは、高CRP
レベルとみなされる。好ましい実施形態において、例えば、高感度のCRPアッセイによ
り測定するとき、約10mg/L以上(例えば、10mg/L)のCRPレベルは、高C
RPレベルとみなされる。いくつかの実施形態において、高レベルのCRPは、約10m
g/Lを超える、約20mg/Lを超える又は約30mg/Lを超える。
て、「高ESR」は、次の規則に基づいて決定することができる。すなわち、正常最大E
SR(mm/時)≦(年齢(歳)+10(女性の場合))/2。結果として、「高ESR
」>(年齢(歳)+10(女性の場合))/2である。いくつかの実施形態において、「
高ESR」は、次の規則に基づいて決定することができる。すなわち、正常最大ESR(
mm/時)≦(年齢(歳)+5(女性の場合))/2。結果として、「高ESR」>(年
齢(歳)+5(女性の場合))/2である。いくつかの実施形態において、20mm/時
以上のESRは、女性における高ESRである。いくつかの実施形態において、15mm
/時以上のESRは、男性における高ESRである。好ましい実施形態において、28m
m/時以上のESRは、高ESRである。
て、患者のRF値が20IU/mlより大きい又は30IU/mlより大きい場合、患者
はRF+である。いくつかの実施形態において、比濁試験により測定するとき、患者のR
F値が40単位/mlより大きい又は60単位/mlより大きい場合、患者はRF+であ
る。いくつかの実施形態において、希釈試験により測定するとき、患者のRF力価が1:
20より大きい又は1:80より大きい場合、患者はRF+である。好ましい実施形態に
おいて、例えば、比濁法により測定するとき、患者のRF値が12kU/L(キロ単位/
リットル)以上である場合、患者はRF+である。
て、例えば、抗CCP ELISA試験により測定するとき、患者のACPA値が1U/
mlより大きい、3U/mlより大きい又は5U/mlより大きい場合、患者はACPA
+である。好ましい実施形態において、患者のACPA値が20単位/ml(20U)よ
り大きい場合、患者はACPA+である。
合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)
又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)
の約75mg〜約300mg(例えば、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg
又は約150mg)の4又は5用量を高リスクRA患者に投与するステップ(例えば、皮
下投与するステップ)(4又は5用量のそれぞれを週1回送達する)と、b)その後、I
L−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の約75mg〜約300mg(例えば
、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150mg)を月2回、1ヵ月
ごと、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに患者に投与するステップとを含む、関節リウマチ(R
A)を治療する方法である。
ACPA+の両方であり、且つii.)患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベ
ルのCRP及び高ESRの両方を有するという基準に基づいて関節リウマチを有する患者
を選択するステップと、b)IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL
−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)の約75
mg〜約300mg(例えば、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約1
50mg)を4又は5週間にわたり週1回患者に投与するステップ(例えば、皮下投与す
るステップ)と、c)その後、IL−17結合性分子の約75mg〜約300mg(例え
ば、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150mg)を月2回、1ヵ
月ごと、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに患者に投与するステップ(例えば、皮下投与するス
テップ)とを含む、RAを治療するための治療レジメンである。
17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌ
マブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合
断片)をベースラインCRPレベルの上昇(例えば、約10mg/Lより高い、約20m
g/Lより高い、約30mg/Lより高い)を示すRA患者に投与するステップを含む、
関節リウマチ(RA)を治療する方法である。
えば、約10mg/Lより高い、約20mg/Lより高い、約30mg/Lより高い)を
有するという基準に基づいて関節リウマチを有する患者を選択するステップと、b)i)
IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若
しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例
えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)の約75mg〜約300mg(例えば
、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150mg)を4又は5用量に
ついて週1回患者に投与するステップ(例えば、皮下投与するステップ)、又はii)I
L−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若し
くはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例え
ば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)の約10mg/kgを3用量について隔
週に患者に投与するステップ(例えば、i.v.投与するステップ)と、c)その後、I
L−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の約75mg〜約300mg(例えば
、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150mg)を月2回、1ヵ月
ごと、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごと、好ましくは月1回患者に投与するステップ(例えば、
皮下投与するステップ)とを含む、RAを治療するための治療レジメンである。
−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキ
ヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結
合断片)の約10mg/kgの2又は3導入用量(好ましくは3導入用量)を関節リウマ
チ(RA)、脊椎関節症、強直性脊椎炎(AS)及び乾癬性関節炎(PsA)からなる群
から選択される関節炎を有する患者に投与するステップ(例えば、静脈内投与するステッ
プ)を含む炎症性関節炎を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態において、第1
の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4週目に送達す
る。いくつかの実施形態において、第1の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を3週目
に送達し、第3の用量を6週目に送達する。いくつかの実施形態において、該方法は、維
持レジメン、例えば、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)の約75mg
〜約300mg(例えば、約75mg〜約150mg、例えば、約75mg又は約150
mg)を患者に投与するステップ(例えば、皮下投与するステップ)(IL−17結合性
分子を月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに患者に投与する)をさらに含む。い
くつかの実施形態において、患者は、高リスクRA患者、例えば、リウマチ因子(RF+
)、抗環状シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について血清反応陽性、又はRF
+及びACPA+の両方であり、且つ高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血
球沈降速度(ESR)又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する。いくつかの実
施形態において、高レベルのCRPは、10mg/dL以上である。いくつかの実施形態
において、高ESRは、28mm/時以上である。さらなる実施形態において、炎症性関
節炎は、関節リウマチ(RA)、脊椎関節症、強直性脊椎炎及び乾癬性関節炎から選択さ
れる。いくつかの実施形態において、患者はRAを有する。さらなる実施形態において、
RA患者は、高リスクRA患者である。さらなる実施形態において、高リスクRA患者は
、a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について
血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つb)高レベルのC反応性タ
ンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)又は高レベルのCRP及び高ESRの
両方を有する。
分な反応を有していた中等度から重度の活動性関節リウマチを有する成人患者の治療のた
めにIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗
体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子
(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)をメトトレキセートと併用して用
いる。いくつかの実施形態において、中等度から重度の活動性疾患を有する成人患者にお
ける徴候及び症状(例えば、腫脹、制限された動き)を低減し、主要な臨床反応を誘導し
、構造的損傷の進行を抑制し、身体機能を改善するためにIL−17アンタゴニスト(例
えば、セクキヌマブ)を単独で又はメトトレキセート若しくは他の疾患修飾性抗リウマチ
薬(DMARD)と併用して用いる。いくつかの実施形態において、中等度から重度の活
動性関節リウマチ(RA)を有する患者における徴候及び症状を低減し、主要な臨床反応
を誘導し、構造的損傷の進行を抑制し、身体機能を改善するためにIL−17アンタゴニ
スト(例えば、セクキヌマブ)を単独で又はメトトレキセートと併用して用いる。いくつ
かの実施形態において、中等度から重度の活動性関節リウマチを有する患者における徴候
及び症状を低減し、構造的損傷の進行を抑制し、身体機能を改善するためにIL−17ア
ンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)をメトトレキセートと併用して用いる。いくつか
の実施形態において、中等度から重度の活動性関節リウマチ(RA)を有する成人の治療
のためにIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を用いる。いくつかの実施
形態において、成人における中等度から重度の活動性関節リウマチ(RA)を治療するた
めにIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)をメトトレキセートと併用して
用いる。いくつかの実施形態において、1つ又は複数の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMA
RD)で不成功であった患者における中等度から重度の活動性関節リウマチにおける徴候
及び症状を低減し、構造的損傷の進行を緩徐化するためにIL−17アンタゴニスト(例
えば、セクキヌマブ)を用いる。いくつかの実施形態において、中等度から重度の活動性
関節リウマチを有する成人患者における徴候及び症状を低減し、主要な臨床反応を誘導し
、構造的損傷の進行を抑制し、身体機能を改善するためにIL−17アンタゴニスト(例
えば、セクキヌマブ)を単剤療法として又は疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と併
用して用いる。いくつかの実施形態において、1つ又は複数のTNFアンタゴニスト療法
に対する不十分な反応を有していた中等度から重度の活動性関節リウマチを有する成人患
者を治療するためにIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を単独で又はメ
トトレキセート若しくは他のDMARDと併用して用いる。
本開示の治療の方法又は使用を実施するに際して、治療上有効量のIL−17アンタゴ
ニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合
断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗
体若しくはその抗原結合断片)を対象、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する。
IL−17結合性アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)は、本開示の方法により単独
で、又は例えば、RAを治療するための他の薬剤及び療法と併用して、例えば、免疫抑制
薬、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド抗
炎症薬(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそ
れらの組合せなどの少なくとも1つの抗リウマチ薬と併用して(2剤併用療法及び3剤併
用療法)、投与することができる。1つ又は複数の追加の薬剤と併用投与する場合、IL
−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)は、他の薬剤と同時又は連続して投与す
ることができる。連続して投与する場合、主治医がIL−17アンタゴニスト(例えば、
セクキヌマブ)を他の薬剤と併用投与する適切な順序を決定する。
ば、セクキヌマブ)との併用に有用な非ステロイド抗炎症薬及び疼痛管理薬は、プロピオ
ン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Cox阻害薬、例えば
、ルミラコキシブ、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロ
フェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、ケトロラック
、ナブメトン、アスピリン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、MK09
66、ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドー
ル、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソ
キシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナミック、バル
デコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン
、フィロコキシブなどである。
ば、セクキヌマブ)との併用に有用な疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)は、メトト
レキセート(MTX)、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン)
、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイ
クリン、シクロホスファミド、D−ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タ
クロリムス、ミオクリシン、クロラムブシルなどである。
ば、セクキヌマブ)との併用に有用な生物学的薬剤は、アダリムマブ(Humira(登
録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Rem
icade(登録商標);TA−650)、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登
録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simponi(登録商標);CNTO148
)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録
商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(登録商標)
)、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))などである。
ば、セクキヌマブ)との併用に有用な他の生物学的薬剤は、例えば、インテグリンアンタ
ゴニスト(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL−1アンタゴニスト(
ACZ885(イラリス))、アナキンラ(Kineret(登録商標))、CD4アン
タゴニスト、IL−17アンタゴニスト(LY2439821、RG4934、AMG8
27、SCH900117、R05310074、MEDI−571、CAT−2200
)、IL−23アンタゴニスト、IL−20アンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、
TNFアルファアンタゴニスト(例えば、TNFアルファアンタゴニスト又はTNFアル
ファ受容体アンタゴニスト、例えば、ペグスネルセプト等)、BLySアンタゴニスト(
例えば、アタシセプト、Benlysta(登録商標)/LymphoStat−B(登
録商標)(ベリムマブ))、P38阻害薬、CD20アンタゴニスト(オクレリズマブ、
オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、インターフェロンガンマアンタゴニス
ト(フォントリズマブ)などである。
ば、セクキヌマブ)との併用に有用なステロイド(例えば、グルココルチコイド)は、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチソル、コルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フル
ドロコチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロンなどである。
ば、セクキヌマブ)との併用に有用な他の薬剤は、SB−681323、Rob803、
AZD5672、AD452、SMP114、HZT−501、CP−195,543、
ドキシサイクリン、バンコマイシン、CRx−102、AMG108、ピオグリタゾン、
SBI−087、SCIO−469、Cura−100、オンコキシン+ビウシド、Tw
HF、PF−04171327、AZD5672、メトキサレン、ARRY−43816
2、ビタミンD−エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パクリタキセル、GW40
6381、ロシグリタゾン、SC12267(4SC−101)、LY2439821、
BTT−1023、ERB−041、ERB−041、KB003、CF101、ADL
5859、MP−435、ILV−094、GSK706769、GW856553、A
SK8007、MOR103、HE3286、CP−690,550(タソシチニブ)、
REGN88(SAR153191)、TRU−015、BMS−582949、SBI
−087、LY2127399、E−551S−551、H−551、GSK31523
14A、RWJ−445380、タクロリムス(Prograf(登録商標))、RAD
001、ラパミューン、ラパマイシン、ホスタマチニブ、フェンタニル、XOMA052
、CNTO136、JNJ38518168、イマチニブ、ATN−103、ISIS1
04838、葉酸、葉酸塩、TNFaキノイド、MM−093、II型コラーゲン、VX
−509、AMG82770、マシチニブ(AB1010)、LY2127399、シク
ロスポリン、SB−681323、MK0663、NNC0151−0000−0000
、ATN−103、CCX354−C、CAM3001、LX3305、セトロレリクス
、MDX−1342、TMI−005、MK0873、CDP870、トラニラスト、C
F101、ミコフェノール酸(及びそのエステル)、VX−702、GLPG0259、
SB−681323、BG9924、ART621、LX3305、T−614、ホスタ
マチニブ二ナトリウム(R935788)、CCI−779、ARRY−371797、
CDP6038、AMG719、BMS−582949、GW856553、ロシグリタ
ゾン、CH−4051、CE−224,535、GSK1827771、GW27415
0、BG9924、PLX3397、TAK−783、INCB028050、LY21
27399、LY3009104、R788、クルクミン(Longvida(商標))
、ロスバスタチン、PRO283698、AMG714、MTRX1011A、マラビロ
ク、MEDI−522、MK0663、STA5326メシレート、CE−224,53
5、AMG108、BG00012、ラミプリル、VX−702、CRx−102、LY
2189102、SBI−087、SB−681323、CDP870、ミルナシプラン
、PD0360324、PH−797804、AK106−001616、PG−760
564、PLA−695、MK0812、ALD518、コビプロストン、ソマトロピン
、tgAAC94遺伝子治療ベクター、MK0359、GW856553、エソメプラゾ
ール、エベロリムス、トラスツズマブ、骨同化作用薬及び骨抗吸収薬(例えば、PTH、
ビスホスホネート(例えば、ゾレドロン酸))、JAK1及びJAK2阻害薬、パンJA
K阻害薬、例えば、四環性ピリドン6(P6)、325、PF−956980、スクレロ
スチンアンタゴニスト(例えば、内容が参照によりそれらの全体として本明細書に組み込
まれる、国際公開第09047356号、国際公開第2000/32773号、国際公開
第2006102070号、米国特許出願公開第20080227138号、米国特許出
願公開第20100028335号、米国特許出願公開第20030229041号、国
際公開第2005003158号、国際公開第2009039175号、国際公開第20
09079471号、国際公開第03106657号、国際公開第2006119062
号、国際公開第08115732号、国際公開第2005/014650号、国際公開第
2005/003158号、国際公開第2006/119107号、国際公開第2008
/061013号、国際公開第2008/133722号、国際公開第2008/115
732号、米国特許第7592429号、米国特許第7879322号、米国特許第77
44874号に開示されている[開示した方法、医薬組成物、キット及び使用において用
いる好ましい抗スクレロスチン抗体及びその抗原結合断片は、国際公開第0904735
6号(米国特許第7879322号と同等)、国際公開第06119107号(米国特許
第7872106号及び米国特許第7592429号と同等)並びに国際公開第0811
5732号(米国特許第7744874号と同等)に見いだされる])、デノスマブ、I
L−6アンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CTLA4アンタゴニスト、IL−1
7アンタゴニスト、IL−8アンタゴニスト、IL−21アンタゴニスト、IL−22ア
ンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト(Tysarbri(登録商標)(ナタリズ
マブ))、スクレロンスチン(scleronstin)アンタゴニスト、VGEFアンタゴニスト
、CXCLアンタゴニスト、MMPアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、IL
−1アンタゴニスト(IL−1ベータアンタゴニストを含む)並びにIL−23アンタゴ
ニスト(例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体等)などである。
、免疫抑制薬、DMARD、疼痛管理薬、ステロイド、NSAID、サイトカインアンタ
ゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される少な
くとも1つの抗リウマチ薬と併用投与する。いくつかの実施形態において、IL−17ア
ンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を、TNFアンタゴニスト、DMARD(例えば
、MTX、例えば、7.5〜30mgの週1回の投与)、ステロイド又はそれらの組合せ
と併用投与する。
記の薬剤の適切な用量を認識することができる。
本明細書で開示するのは、RAの治療のためのIL−17アンタゴニスト、例えば、I
L−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セク
キヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原
結合断片)を提供するために有用なキット(すなわち、製品)である。そのようなキット
は、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)(例えば、液体又は凍結乾燥体
としての)又はIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を含む医薬組成物を
含み得る。さらに、そのようなキットは、IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌ
マブ)を投与する手段(例えば、注射器又は前充填ペン)及び使用説明書を含み得る。こ
れらのキットは、例えば、同封IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)と併
用して送達するためのRAを治療するためのさらなる治療薬(上述した)を含み得る。
分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又は
IL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)と、
b)高リスクRA患者にIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)を投与する
ことに関する説明書と、c)患者にIL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ)
を投与する手段と、d)場合による、免疫抑制薬、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD
)、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、サイトカインアン
タゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される治
療上有効量の少なくとも1つの抗リウマチ薬とを含むキットである。いくつかの実施形態
において、高リスクRA患者は、a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の
両方であり、且つb)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESR
の両方を有する。
−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しく
はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば
、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)或いはIL−17アンタゴニストを含む医
薬組成物と、b)患者に前記医薬組成物を投与する方法を記述した使用説明書とを含み、
患者はi)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つii)高
レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すると特徴づ
けられる、キットである。
A+の両方であり、且つii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCR
P及び高ESRの両方を有するかどうかを確定するステップを含む、RAの治療を目的と
して患者を選択するためのインビトロ試験方法である。試験方法のいくつかの実施形態に
おいて、患者は、次のレジメンに対して改善された治療反応を有すると予期される。すな
わち、a)i)IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、I
L−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体
結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)を約10mg/kgの
用量で3回患者に投与し(第1の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を2週目に送達し
、第3の用量を4週目に送達する)、或いはii)IL−17アンタゴニスト、例えば、
IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セ
クキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗
原結合断片)の約75mg又は約150mgの用量を4又は5(好ましくは5)用量につ
いて週1回患者に投与し、b)その後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又
は3ヵ月ごと(好ましくは月1回)、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300
mgで患者に投与する。これらのインビトロでの方法は、患者から抜き出した生物学的試
料(例えば、血液、軟骨、骨、血清等)について実施することができ、個々の患者に対す
る治療の態様又はコース、例えば、患者にIL−17アンタゴニストを投与する(単独又
は例えば、メトトレキセートなどの他の化合物と併用して)かどうか、或いは代替療法(
例えば、抗TNF治療)を選択するかどうかを決定するのに用いることができる。
本明細書で開示するのは、RA患者がIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17
結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ
)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片
)による治療に対して好ましい反応(例えば、徴候及び症状の低減、関節損傷の低減、生
活の質の向上等)を示す可能性を判断する(予測する)方法である。そのような方法は、
医師が個々のRA患者に対する治療のコースを決定する助けとなる。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにb)C反応性タンパ
ク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)、又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイするステップを含む、RA患者がIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結
合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)
又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)
による治療に反応する可能性を判断する方法であり、ここで、患者がRF+、ACPA+
、又はRF+及びACPA+であり、且つ患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レ
ベルのCRP及び高ESRを有する場合、患者は、IL−17アンタゴニスト(例えば、
セクキヌマブ)によるRAの治療に反応する可能性がある。いくつかの実施形態において
、アッセイステップの前に、試料を最初に患者から得る(例えば、患者から血液又は他の
生体組織を抜き出すことにより)。
高レベルのCRP及び/又は高ESRを有するかどうかを確定するステップを含む、RA
患者がIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17
抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分
子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)による治療に反応する可能性を
予測する方法であり、ここで、患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+で
あり、且つ高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場
合、患者は、IL−17アンタゴニストによる治療に対する高い可能性を有する又は反応
する。いくつかの実施形態において、確定するステップの前に、試料を最初に患者から得
る(例えば、患者から血液又は他の生体組織を抜き出すことにより)。
スラインレベルについてアッセイするステップを含む、RA患者がIL−17アンタゴニ
スト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断
片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体
若しくはその抗原結合断片)による治療に反応する可能性を判断する方法であり、ここで
、患者がベースラインCRPの上昇を有する場合、患者は、IL−17アンタゴニスト(
例えば、セクキヌマブ)によるRAの治療に反応する可能性がある。いくつかの実施形態
において、アッセイステップの前に、試料を最初に患者から得る(例えば、患者から血液
又は他の生体組織を抜き出すことにより)。
P、ESR)又は因子のレベルを検出する任意の従来の手段、例えば、放射免疫拡散法、
電気的免疫測定法、免疫比濁法、ウエスタンブロット、ノーザンブロット、ELISA、
比濁法、蛍光偏光免疫測定法、レーザー比濁分析法、凝集試験、比濁法試験、赤血球が管
中で時間とともに沈降する距離の測定(例えば、ESRの場合)等によりアッセイするこ
とができる。「アッセイする」及び「確定する」という用語は、当試料を物理的試験に供
することによる1つの状態から他の状態への物質の変換、例えば、生物学的試料、例えば
、血液試料又は他の組織試料の変換を意図するものである。さらに、本明細書で用いてい
るように、「アッセイする」及び「確定する」という用語は、試験する及び/又は測定す
ることを指すために用いる。「患者からの試料を...についてアッセイする」などの語
句は、所定の因子の存在若しくは非存在について、又は特定の因子のレベルについて試料
を試験することができる(直接的又は間接的に)ことを指すために用いる。物質の存在が
1つの可能性を意味し、物質の非存在が異なる可能性を意味する状況では、そのような物
質の存在又は非存在を治療上の決定の指針として用いることができることは、理解されよ
う。いくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニストによる治療の前に、熟練の
臨床医は、患者が高リスクRA患者であるかどうかを確定する。
らば、医師又は遺伝子カウンセラー又は患者又は他の研究者に結果を知らせることができ
る。具体的には、結果は、他の研究者又は医師又は遺伝子カウンセラー又は患者に知らせ
る又は伝達することができる、伝達できる形態の情報に変換することができる。そのよう
な形態は、変化し得る、また有形又は無形であり得る。試験した個人におけるRF及び/
又はACPAの存在若しくは非存在、及び/又はCRP及び/又はESRのレベルに関す
る結果は、記述的表現、図、写真、図表、画像又は任意の他の視覚形態に具体化すること
ができる。例えば、PCR生成物のゲル電気泳動の画像は、結果を説明するのに用いるこ
とができる。記述的表現及び視覚形態は、紙、フロッピーディスク、コンパクトディスク
等などのコンピュータ可読媒体などの有形媒体上、又は無形媒体、例えば、インターネッ
ト若しくはイントラネットにおける電子メール若しくはウェブサイトの形態の電子媒体上
に記録することができる。さらに、試験した個人におけるRF及び/又はACPAの存在
若しくは非存在、及び/又はCRP及び/又はESRのレベルに関する結果はまた、音声
の形態で記録し、電話、ファクシミリ、無線携帯電話、インターネット電話及び同類のも
のにより、任意の適切な媒体、例えば、アナログ又はデジタルケーブル回線、光ファイバ
ーケーブル等を介して伝達することができる。そのようなすべての形態(有形及び無形)
は、「伝達できる形態の情報」を構成するものである。したがって、試験結果に関する情
報及びデータは、世界のどこでも作成し、異なる場所に伝達することができる。例えば、
遺伝子型決定アッセイを海外で行う場合、試験結果に関する情報及びデータは、上述のよ
うに発生させ、伝達できる形態に変換することができる。このように伝達できる形態の試
験結果は、米国にインポートすることができる。したがって、本開示は、個人におけるR
F及び/又はACPAの存在若しくは非存在、及び/又はCRP及び/又はESRのレベ
ルに関する伝達できる形態の情報を作成する方法も含む。
リン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びにii)C反応性タン
パク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方についてアッ
セイするステップと、b)アッセイするステップの結果を伝達できる形態の情報に具体化
するステップとを含む、RAを有する患者に関する伝達できる形態の情報を作成する方法
である。いくつかの実施形態において、具体化するステップの後に、医療提供者(例えば
、医師)は、本明細書で開示したIL−17アンタゴニストを用いる本明細書で開示した
治療レジメンの1つを処方する決定をくだす際に伝達できる形態の情報を用いる。いくつ
かの実施形態において、具体化するステップの後に、医療提供者(例えば、医師)は、伝
達できる形態の情報で患者が高リスクRA患者と同定される場合、IL−17アンタゴニ
ストを患者に投与する。
本明細書において言及するすべての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献及び他の資
料は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。本開示の1つ又は複数の
実施形態の詳細は、上の添付記述に示されている。本明細書で述べたものと類似又は同等
の任意の方法及び物質を本開示の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及
び物質をこれから述べる。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲
から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈により別段に明
示されない限り、単数形は、複数の指示対象を含む。別段定義されない限り、本明細書で
用いたすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の技術者により一般的に理
解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての特許及び刊行物は、参照に
より組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に説明するた
めに示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲により定義される開示した患者の状
況(patient matter)の範囲を限定すると決して解釈すべきではない。
1)
(実施例1.1)試験デザイン
試験集団は、少なくとも3ヵ月間にわたりRAのACR1987改訂分類基準を満たす
少なくとも18歳の患者(男性又は非妊娠、非授乳女性)の代表的な群からなる。適格患
者は、ACR基準を用いて治療に対する反応を検出する能力を保証するために無作為化時
に28個中6個以上の圧痛関節及び28個中6個以上の腫脹関節並びに10mg/L以上
のhsCRP又は28mm/最初の1時間(mm/時)以上のESRにより定義される活
動性RAを示すことが要求された。適格な候補者は、少なくとも3ヵ月間MTXの投与を
受け、選択時現在、少なくとも4週間にわたりMTXの週1回の安定用量(≧7.5mg
/週〜≦25mg/週)による治療を受けていた。
mg、75mg、150mg、300mg又はプラセボの月1回のs.c.注射を受ける
ように一様に無作為化した。生物製剤への以前の曝露を受けた患者をすべてのコホートに
含めた(18〜22%)。主要エンドポイントは、16週目に米国リウマチ学会(ACR
)20を達成する患者の割合であった。20週目(来院8)に、0週目にプラセボに無作
為化された又はセクキヌマブに無作為化されたが、16週目にACR20反応を達成しな
かった患者は、20週目に開始して以下のように48週目までの二重盲検治療を受けるよ
うに再割り付けし、52週目に最終有効性評価を、60週目にフォローアップ来院を実施
した(図1):
・反応者であった実薬治療を受けていた患者は、それらの投与レジメンを継続した。
・すべてのプラセボ患者は、疾患の活動度に無関係に実薬治療、4週ごとに(月1回)
150mg、s.c.に切り替えた。
・非反応者であった、4週ごとに25mg又は75mgのセクキヌマブにより治療した
すべての患者は、4週ごとに150mg、s.c.に切り替えた。
・150mg群の非反応者は、次の最高用量−4週ごとに300mg、s.c.に切り
替えた。
・300mg群のすべての患者は、16週間より長い期間の曝露がこれらの患者におけ
る臨床反応を誘導するかどうかを評価するために、それらの各用量の投与のままとした。
)、727-35頁)及びDAS28反応/寛解(Fransenら(2003) Ann Rheum Dis、62巻(補遺1
)、10頁、Prevooら(1995) Arthritis Rheum、38巻(1号)、44-48頁)である。主要有効性
変数は、16週目における疾患活動度のACR20個別改善に従う治療に対する臨床反応
である。結果は、16週目にACR20反応基準を達成する患者の割合により評価する。
患者が以下を有する場合、患者はACR20基準に従って反応者とみなされる。
A)以下の2つの尺度の少なくとも20%の改善
・圧痛28関節カウント
・腫脹28関節カウント、及び
B)以下の5つの尺度の少なくとも3つの少なくとも20%の改善
・RA疼痛の患者による評価(VAS100mm)
・疾患活動度の患者による包括的評価(VAS100mm)
・疾患活動度の医師による包括的評価(VAS100mm)
・患者の自己評価身体障害(健康評価質問票[HAQ(C)]スコア)
・急性期反応物質(C反応性タンパク質[hsCRP]又は赤血球沈降速度(ESR)
)
さらなる尺度は、ACR50(5つの尺度の少なくとも3つにおける項目B(上)の50
%改善並びに腫脹及び圧痛関節カウントの50%改善)並びにACR70(5つの尺度の
少なくとも3つにおける項目B(上)の70%改善並びに腫脹及び圧痛関節カウントの7
0%改善)などである。
た尺度である。スコアは、圧痛及び腫脹関節の数(合計28個のうちの)、赤血球沈降速
度(ESR)又はhsCRP並びに包括的健康の患者による包括的評価(非常に良いと非
常に悪いとの間の100mmの直線に印を付けることによって示す)を含む複雑な数式に
より計算される。5.1より大きいDAS28スコアは、活動性疾患を、3.2未満のス
コアは、十分に管理された疾患を、2.6未満のスコアは、寛解を意味する。
・腫脹関節及び圧痛関節の数を28関節カウント(圧痛28及び腫脹28)を用いて評価
すべきである。
・赤血球沈降速度(ESR)をmm/時単位で測定すべきである。
・100mmの視覚アナログスケール(VAS)上で測定される患者の一般健康状態(G
H)又は包括的疾患活動度(両方がこの目的のために使用できる)を得なければならない
。
DAS28=0.56*平方根(圧痛28)+0.28*平方根(腫脹28)+0.70
*ln(ESR)+0.014*GH
SRに代わるものとして用いることができる。CRPは、ESRよりも炎症の直接的な尺
度であり、短期変化により敏感である。CRPの産生は、RAの放射線学的進行に関連し
、RA疾患の活動度を測定するのにESRと少なくとも同様に有効であると考えられる。
CRPの測定の他の利点は、臨床検査結果の待ち時間がより短いことであり、多施設共同
試験の場合、中央施設を用いることができることである。CRP(mg/L)を用いてD
AS28を計算するための以下の式は、群レベルでの最初のDAS28の良好な推定値を
与える。
DAS28−4(crp)=0.56*平方根(TJC28)+0.28*平方根(SJ
C28)+0.36*ln(CRP+1)+0.014*GH+0.96
TJC28:28圧痛関節カウント;SJC28:28腫脹関節カウント;CRP:C反
応性タンパク質;GH:100mm視覚アナログスケール上の一般健康状態
障害、疼痛、薬物副作用及びドル費用の4つの次元を有する(後3者は、臨床試験でほと
んど用いられないが)。この試験においては、身体障害次元のみを用いた。身体障害次元
は、服装と身だしなみ、起立する、食べる、歩く、手を伸ばして取る、個人衛生、握る及
び活動といった8つの一般的な日常生活動作の実施の困難に関する20の多肢選択式項目
からなっている。対象は、「困難を伴わない」から「行うことができない」に及ぶ4つの
反応カテゴリーから選択する。ACRのRAにおけるアウトカム評価項目に関するリウマ
チ学委員会(ACR Rheumatology Committee on Outcome Measures in RA)は、臨床試験に
おけるこの質問票の使用を推奨している。HAQ(C)は、カリフォルニア州のスタンフ
ォード大学の「HAQ PACK」に概説されている開発者による推奨に従って採点する
。
プラセボに対するセクキヌマブ治療群の優位性を検定するために、治療法、施設及びベ
ースラインDAS28を共変量としたロジスティック回帰モデルに基づいてセクキヌマブ
治療群のそれぞれについてACR20反応者率(割合)をプラセボを対照として比較した
。DAS28−CRPのベースラインからの変化を治療法を主効果とし、共変量施設及び
ベースライン値について補正する共分散分析(ANCOVA、SAS PROC MIX
ED)固定効果モデルを用いて解析した。セクキヌマブ治療群対プラセボの対比較のため
のすべての統計的検定は、両側5%有意水準で行った。有効性変数の欠測値については最
終観察の引き延ばし補完法(LOCF)を用いた。16週目(又は適宜52週目)までの
期間にわたる又は特定の時点における反応を示す図を作成した。注目すべきことに、52
週目までの結果を示す図については、24週目において継続していた患者からのデータの
みを含めた。
当てられたすべての患者を含んだ。intent−to−treat(ITT)の原則に
従って、無作為化時に患者が割り付けられた治療法及び層別に患者を解析した。
患者背景及びベースライン特性は、すべての群にわたり同等であった。16週目におけ
るACR20反応者は、プラセボ(36.0%)と比較して、またセクキヌマブ25mg
(34%)と比較して、セクキヌマブ75mg、150mg及び300mg用量群(それ
ぞれ46.9%、46.5%及び53.7%)でより高かった(図2A)。しかし、12
週目(24%)と16週目(36%)との間のプラセボ群におけるACR20の顕著且つ
説明のつかない増加のため、これらの結果は、統計的有意性を達成しなかった。DAS2
8−CRPの臨床的に関連性のある低下がセクキヌマブ75〜300mg治療群対プラセ
ボで認められた(図5A)。16週目における血清CRPレベルは、セクキヌマブ75〜
300mg群対プラセボで著しく低下した(p=0.0012、0.0081及び0.0
241)(データは示さず)。ACR50及びACR70は、16週間にわたりセクキヌ
マブ75〜300mg用量対プラセボで一貫性のあるより大きい改善を示した(図3A及
び4A)。プラセボと比較して150〜300mg群でHAQ(C)スコアのベースライ
ンからの約4倍の平均低下が16週目にあった(図6A)。
24週目までに、16週目から24週目までのセクキヌマブ治療によりACR20反応
は、維持され、DAS28 CRP反応は、75〜300mg群でさらに改善した。HA
Q(C)スコアは、16週目から24週目までのセクキヌマブ治療により75〜300m
g群で維持されていたか又はさらに低下した。75〜300mgACR20反応者治療群
は、24週目までの期間においてHAQ(C)スコアの早期の改善を示した。ACR50
反応は、最初に各用量コホートに無作為化され、その一部が20週目に増量を受けた患者
において19から24%(75mg)、21から25%(150mg)及び19から24
%(300mg)にさらに改善し、同様の改善が75mg〜150mg群におけるACR
70反応に認められた。16週目から24週目までの期間に、プラセボに無作為化された
患者におけるACR20/50/70反応の増加も注目することができる。16週目まで
プラセボ投与のすべての患者を20週目にセクキヌマブ150mgに切り替えた。
セクキヌマブの有効性の時間的推移に関して、16週目に反応者であった患者は、一般
的にACR20(図2C)、ACR50(図3B)及びACR70(図4B)に関してそ
れらの反応を維持しており、最良の反応が150mg反応者コホートに認められた。同じ
ことが、16週目における反応者において52週目までの期間に維持されていたDAS2
8−CRP及びHAQスコア反応についても当てはまり、この場合にも最良の反応が15
0mg反応者コホートに認められた(図5B、6B)。52週目のACR20、50及び
70反応を図7に示すが、この場合にもこれらのすべてのパラメーターの最高反応は、1
50mg反応者コホートに認められた。
0週目の後に150mgのセクキヌマブを投与した、以前に生物製剤に曝露された患者の
うち、52週目に62%(13例中8例)がACR20を達成し、38%(13例中5例
)がACR50を達成し、23%がACR70を達成した。これは、セクキヌマブが、抗
TNF及び他の生物学的療法に不成功であった患者におけるRAを治療することができる
という証拠を提供するものである。
(実施例2.1)統計解析
セクキヌマブによる治療に対するRA患者の反応を予測する指標の探索に際して、本発
明者らは、CAIN457F2201試験データベースからのデータを用いてそれらの基
準が、セクキヌマブによる治療に対する反応にどの程度影響を及ぼし得るか(そして影響
を及ぼし得るかどうか)を判断するために4つの2010年ACR/EULAR採点可能
基準(表1参照)の2つを解析した。第1に、本発明者らは、患者がRF+及び/又は抗
CCP+(すなわち、ACPA+)であるかどうかを判定するために血清学検査を解析し
た。第2に、本発明者らは、患者が高レベルのC反応性タンパク質(CRP)及び/又は
高赤血球沈降速度(ESR)を有するかどうかを判定するために急性期反応物質の存在を
解析した。
までの反応を観察するために経時的に発生させた要約統計量(二値反応変数については割
合、連続変数については平均値)を用いて行った。有効性変数の欠測値については最終観
察の引き延ばし補完法(LOCF)を用いた。16週目(又は適宜52週目)までの期間
にわたる又は特定の時点における反応を示すデータを発生させた。注目すべきことに、5
2週目までの結果を示すデータについては、24週目において継続していた患者からのデ
ータのみを含めた。
疾患の進行の「高リスク」を有する患者(高CRP及び/又はESR並びに陽性RF及
び/又はACPAに基づく)のサブグループ(すなわち、「高リスクRA患者」)の解析
は、CAIN457F2201全体の試験結果と比較してセクキヌマブ治療患者における
有望な結果を示したが、プラセボ群における反応は、同様な増加傾向を示さなかった。A
CR20に関しては、FASにおいて16週目にセクキヌマブ75、150、300mg
及びプラセボにおけるそれぞれ46.9、46.5、53.7及び36%の反応が認めら
れ(図2A及び表6)、一方、高リスクサブグループにおいて16週目に48.8、57
.6、58.1及び41.0%の反応が認められた(図2B及び表6)。同様に、FAS
と比較して、またACR50/70(表6)、DAS28−CRP(表7)及びHAQ(
C)(データは示さず)などの他の変数について高リスクサブグループにおいて16及び
52週目に高い反応率が認められた。
20/50/70%及びDAS28−CRP反応の要約を表6(ACR)及び表7(DA
S28−CRP)に示す。高リスクRA患者及び非高リスクRA患者における16週目の
ACR20/50/70%及びDAS28−CRP反応のグラフ表示を図8A及び8Bに
示す。
ることに注意すること。ACR20非反応者(及びすべてのプラセボ患者)について16
週目に開始して用量の調節を行った。45例中18例の「最初の」25mg患者は、25
mg投与のままであったが、27例の患者は、150mgに上方調節した。同様に、46
例中23例の「最初の」75mg患者は、75mg投与のままであったが、23例は、1
50mgに上方調節した。43例中20例の「最初の」150mg患者は、150mg投
与のままであったが、23例は、300mgに上方調節した。44例すべての「最初の」
プラセボ患者は、150mgに切り替え、すべての「最初の」300mg患者は、300
mg投与のままであった。
高リスクRA患者と比較してIL−17阻害に対する反応の改善を示している。16週目
における高リスクRA患者と非高リスクRA患者とのACR20%及びACR50%反応
(表6及び図8A)を比較すると、高リスクRA患者にセクキヌマブによるIL−17阻
害への反応における用量反応を確認することができる。同様の用量反応が16及び52週
目に高リスクRA患者におけるDAS28−CRPスコアに認められる(表7及び図8B
)。さらに、高リスクRA患者サブセットにおける16週目のACR20%反応は、非高
リスクRA患者に認められたACR20%反応と比較して25mgを超えるセクキヌマブ
のすべての用量で改善されている(表6及び図8A)。さらに、150mgのセクキヌマ
ブにより治療した高リスクRA患者における16及び52週目のACR50/70%反応
は、同じセクキヌマブの用量により治療した非高リスクRA患者におけるACR50/7
0%反応より高い。同様の結果が、16週目における150mgセクキヌマブ及び52週
目におけるセクキヌマブのすべての用量についてDAS28−CRPスコアに認められる
(表7及び図8B)。
(実施例3.1)試験デザイン
プラセボと比較してセクキヌマブの各種用量により治療したRA患者におけるベースラ
イン高感度(hs)CRPレベル別に16週目におけるDAS28及びACR反応の用量
反応関係を評価すること。
けていた成人RA患者(n=237)をセクキヌマブ25mg、75mg、150mg、
300mg又はプラセボの月1回のs.c.注射を受けるように無作為化した。本発明者
らは、各種ベースラインhsCRPレベル(≧0mg/L、≧10mg/L、≧20mg
/L及び≧30mg/L)別に16週目におけるDAS28及びACR反応の用量反応関
係を評価した。
患者背景及びベースライン特性は、すべての群にわたり同等であった。DAS28−C
RPの速やかな低下がセクキヌマブ75mg、150mg、300mg群の患者に2週目
と早期に認められた。12週目までに、これらの患者は、プラセボ投与患者と比較して1
.2を超える臨床的に意味のあるDAS28の低下を達成した(P<0.05)。これら
の反応は、16週目まで持続した(表8)。表8及び図9にみられるように、プラセボ又
はセクキヌマブ25mg及び75mg群と比較してセクキヌマブ150mg及び300m
g用量コホートについて、ベースラインhsCRPレベルに基づく、16週目のDAS2
8−CRP、ACR20及びACR50反応における用量依存的関係が存在する。20週
目までのセクキヌマブの安全性プロファイルは、プラセボと同等であった。大部分のAE
は、重症度が軽度又は中等度であり、被験薬の中止につながらなかった。
RPレベルにより証明される高い炎症負荷の証拠を有していた150mg又は300mg
投与の患者で最大の改善が認められることがわかる。このことから、セクキヌマブが、患
者が進行性疾患になるリスクを高くする因子を有する患者を含むRA患者に恩恵をもたら
すことが示唆される。
縦断データを記述するPK/PDアプローチを用いて、セクキヌマブの用量/レジメン
、セクキヌマブの血漿濃度及びACR20反応の間の関係をモデル化した。これらのモデ
ルは、関節リウマチの治療におけるセクキヌマブの第III相試験のデザインを促進する
ために用いた。
セクキヌマブの薬物動態のモデリング
薬物動態(PK)モデル(図10)のために、種々の臨床試験(CAIN457A11
01、CAIN457A2101、CAIN457A2102、CAIN457A210
3、CAIN457A2104、CAIN457A2206、CAIN457A2208
、CAIN457A2209及びCAIN457F2201)のデータをプールした。2
コンパートメントモデルを用いたポピュレーションアプローチを用いてセクキヌマブのP
Kを記述した。母数をそれらの個人間分散とともに推定した。パラメーターは、分布容積
V1=2.96L及びV2=2.52L、第1の容積からの一次クリアランスCL=0.
169L/日、コンパートメント間交換係数Q=0.784L/日であり、皮下投与での
吸収速度及び絶対生物学的利用能は、それぞれKA=0.192l/日及びF=76%で
あった。体重は、セクキヌマブのクリアランス及び容積に対する共変量として特定された
。
メトトレキセート不十分反応者患者に関するACR20モデリングデータ(表9)のた
めに、2つの臨床試験(CAIN457A2101及びCAIN457F2201)のデ
ータを用いた。プラセボ及び治療群について濃度−反応者確率アプローチを用いて、AC
R20反応者率をモデル化した。仮定は、ACR20反応率がプラセボ及び治療群につい
て16週まで単調に増加したということであった。単調増加曲線は、時間の対数及びセク
キヌマブ濃度の平方根に依存していた。4週目(29日目)、8週目(57日目)、12
週目(86日目)及び16週目(113日目)における観察ACR20(LoCF)をプ
ラセボ及び治療群について2段階でモデル化した。
プラセボ群におけるj番目の患者の時間ti(i=1、2、3、4は4、8、12及び
16週目を意味する)における観察ACR20を以下のように書いた。
ACR200j(ti)≒二項式(1,p0(ti))
Logit(p0(ti))=α+βlog(ti)/log(t4)
であり、時間0においては、それは、時間ゼロにおける0の反応の確率に対応する−∞で
あった。
セクキヌマブ治療群におけるj番目の患者の時間tiにおける観察ACR20を以下の
ように書いた。
ACR20j(ti)≒二項式(1,p(ti))
Logit(p(ti))=Logit(p0(ti))+γ(ti)h(concj(ti
))、ここで、h()は、個々のモデル予測濃度の平方根であった。ここで、γは、時間
tiにおける濃度に対するACR20反応者率の感度の変化であった。
γ(ti)=γ0log(ti)/log(t4)
れた。関数形γは、プラセボ時間効果と同じである試験日のlogであるように選択した
。言い換えると、h(conc)における比例オッズを仮定した。
と仮定した。
(実施例4.2.1)PKモデリング結果
図10においてわかるように、モデルは、無導入レジメンと比較してセクキヌマブのよ
り高い血漿濃度をi.v.又はs.c.導入レジメンを用いて達成することができること
を予測している。さらに、モデルは、0、2及び4週目に、i.v.送達される10mg
/kgセクキヌマブを用いる導入レジメンが、0、1、2、3及び4週目に、s.c.送
達される300mgセクキヌマブを用いる導入レジメンよりセクキヌマブの高い血漿濃度
(及び速い速度で)をもたらし得ることをさらに予測している。モデル化されたs.c.
及びi.v.導入レジメンは、導入レジメンを欠く投与レジメンと比較して改善された反
応をもたらした。
ACR20反応者モデリングの結果を表9に示す。ACR20シミュレーションは、無
導入レジメン(35%)と比較してi.v.(63%)又はs.c.(57%)導入レジ
メンを用いてより大きいACR20反応率を達成することができることを予測している。
さらに、モデルは、0、2及び4週目にi.v.送達される10mg/kgセクキヌマブ
を用いる導入レジメンが、0、1、2、3及び4週目に、s.c.送達される300mg
セクキヌマブを用いる導入レジメンより大きいACR20反応率をもたらし得ることをさ
らに予測している。モデル化されたs.c.及びi.v.導入レジメンは、導入レジメン
を欠く投与レジメンと比較して改善された反応をもたらした。
(実施例5.1)試験デザインCAIN457A2209
CAIN457A2209は、中等度から重度のASを有する患者における第II相多
施設共同無作為化二重盲検並行群プラセボ対照概念実証試験である。試験集団は、改訂ニ
ューヨーク基準に従って診断されたAS、4以上の背痛及び夜間疼痛スコア(0〜10ポ
イントスケール)、4以上のBASDAIスコア(0〜10ポイントスケール)並びに最
大推奨用量で少なくも3ヵ月にわたって投与される少なくとも1つのNSAIDの現在又
は以前の使用に対する不十分な反応を有する18〜65歳の患者である。以前のTNF−
α遮断薬の使用を有する患者は、適切なウォッシュアウト期間の後に登録することを許容
した。患者に試験中安定用量のNSAIDS、メトトレキセート(MTX)、スルファサ
ラジン及びプレドニゾロンによる併用治療を継続することを許容した。しかし、活動性結
核の証拠を有する患者は除外した。
i.v.又はプラセボi.v.の2回のi.v.注入を受けるように4:1の比率で無作
為化した。患者は、28週目まで安全性について追跡調査する。AIN457及びプラセ
ボの6週目のASAS20反応率のベイジアン分析を行った。反応率の事前分布をベータ
分布と確定し、各群の反応者の観察数について二項分布を仮定した。ASにおける抗TN
Fアルファ治療の8つの無作為化プラセボ対照試験のメタ解析から得られたプラセボ反応
率の予測分布をプラセボ反応率の事前分布として用いた。この事前分布は、43例の反応
者のうちの11例を観察することと同等であった(すなわち、26%の反応率)。弱い事
前分布を実薬反応率(active response rate)に用いた(1.5反応者のうちの0.5を
観察することと同等)。
する患者の割合であった。
患者背景及びベースライン特性は、群間で同等であった。ベースラインにおける平均(
SD)BASDAIは、セクキヌマブ治療患者で7.1(1.4)であり、プラセボ治療
患者で7.2(1.8)であった。プラセボ投与の3例の患者及びAIN457投与の2
例の患者は、主として不十分な治療効果のため、主要エンドポイントの前に試験を中止し
た。1例の患者の有効性データは、無作為化後のプロトコール違反のため、得られなかっ
た。6週目に、有効性解析に入ったセクキヌマブ治療患者23例中14例がASAS20
反応を達成したのに対して、プラセボ治療患者では6例中1例であった(61%対17%
、ポジティブ治療差(positive-treatment difference)の確率=99.8%、信頼区間
11.5%、56.3%)。セクキヌマブ治療患者のASAS40及びASAS5/6反
応は、それぞれ30%及び35%であり、平均(範囲)BASDAI変化は、−1.8(
−5.6〜0.8)であった。ASAS20反応者の大多数において、セクキヌマブは、
治療の1週間以内に反応を誘導した。薬物動態プロファイルは、IgG1mAbについて
予測されたものであり、他の適応症に対して投与されたセクキヌマブと同等であった。
、本試験の主要エンドポイントは達成された。本試験集団において早期の安全性に関する
徴候は認められなかった。ここで示した中間データは、セクキヌマブが活動性強直性脊椎
炎の治療に効用を有することを示唆するものである。
性関節炎の徴候及び症状を低減する
(実施例6.1)試験デザイン及び患者背景
CASPAR基準を満たした活動性乾癬性関節炎(PsA)を有する42例の患者を3
週間の間隔をあけたセクキヌマブ(10mg/kg)又はプラセボの2回の注射を受ける
ように2:1で割り付けた。主要有効性エンドポイントは、プラセボレシピエントと比較
した6週目のACR20反応者の割合であった(片側p値<0.1)。プロトコールに従
って、欠測データについてデータ補完は行わなかった(脱落を欠測として扱った)。
験を完了した。5例の患者(セクキヌマブの4例及びプラセボの1例)は、プロトコール
違反のため、有効性解析から除外した。セクキヌマブ投与の3例(11%)の患者及びプ
ラセボ投与の4例(29%)は、有効性の欠如又は同意の撤回のため早期に中止した。患
者背景及びベースライン特性は、年齢、性及び平均(SD)SJC(セクキヌマブ対プラ
セボ):8.3(5.6)対9.5(5.4)、TJC 23.5(19.4)対22.
6(11.0)、DAS28 4.8(1.2)対4.8(1.2)、MASES 3.
0(4.1)対3.4(2.3)を含むパラメーターについて群間で均衡していた。共存
性乾癬、事前のTNFi曝露及びDMARDSとの併用投与は、それぞれセクキヌマブ投
与の23例(98%)、11例(46%)及び21例(88%)の患者に、プラセボ投与
の11例(89%)、5例(38%)及び10例(70%)に存在していた。
6週目のACR20反応率は、セクキヌマブ投与で39%(9/23)であったのに対
してプラセボ投与で23%(3/13)であった(P=0.27)。ACR20反応率は
、12週目に39%(9/23)対15%(2/13)、28週目に43%(10/23
)対18%(2/11)(それぞれセクキヌマブ対プラセボ)であった。6週目のACR
50及びACR70反応率(セクキヌマブ対プラセボ)は、それぞれ17%対8%及び9
%対0%であった。ベースラインと比較した6週目のCRPの低減がセクキヌマブ投与で
認められた(ベースラインにおける5.0[0.3、43.0]の中央値[範囲]対6週
目における3.0[0.2、15.2])が、プラセボ投与では認められなかった(ベー
スラインにおける3.9[1.3、39.7]対6週目における5.0[0.8、29.
6])。同様な低減がESRについて認められ、急性期パラメーターの低減が28週目ま
で維持されていた。有害事象(AE)の全体的な率は、セクキヌマブとプラセボとで同等
であった(26件(94%)対11件(79%))。1件の重度の有害事象(手の蜂巣炎
)がセクキヌマブ投与で発生し、それは、被験薬に関連すると治験責任医師により推測さ
れなかった。7件の重篤なAEが4例のセクキヌマブ患者(腱断裂/手根管症候群/蜂巣
炎、肥満、転倒、乳癌[投与前に診断され、組み入れはプロトコール違反を構成する])
及び1例のプラセボ(多発性関節炎)で報告された。感染が16例(57%)のセクキヌ
マブ投与患者及び7例(50%)のプラセボ投与患者で報告された。
達成されなかったが、実質的な割合の患者が28週目まで臨床スコア及び急性期パラメー
ターの速やか且つ持続的な改善を示した。有益な臨床的効果の傾向があることは、臨床的
有効性を評価するためにデザインされたより大規模な臨床試験の論理的根拠を裏付けてい
る。
上記の実施例で述べたものを含む様々な試験から得られたデータに基づいて、セクキヌ
マブに関する以下のPK情報を得た(表10)。
確認された。このPK情報は、関節炎、例えば、RA、例えば、高リスクRAの治療のた
めの種々の投与レジメンをデザインするために用いることができる。このPK情報を用い
て、実施例で用いた用量と異なる用量のIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17
結合性分子(例えば、セクキヌマブなどのIL−17抗体)又はIL−17受容体結合性
分子(例えば、IL−17受容体抗体)を送達、或いは実施例で用いたのと同じ用量(た
だし、実施例で用いた時点と異なる時点に供給される)を送達することができる。同じP
Kプロファイルを維持することにより、たとえ投与レジメン又は用量が変化するとしても
、当業者は、高リスクRA患者の治療を含む関節炎の治療のためにIL−17アンタゴニ
スト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、セクキヌマブなどのIL−17抗体)又
はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体)を用いることができる
と期待される。
高い力価の製品、例えば、150mgのセクキヌマブの単位用量を有するバイアルを開
発する目的で、セクキヌマブ原薬を用いた処方試験を開始した。各種安定化剤(マンニト
ール、グリシン、アルギニンHCl)と組み合わせた4種のスクロースベースの製剤を、
12ヵ月間にわたる実際、加速及びストレス条件での安定性プログラムに含めた(表11
)。
n)栓で施栓した6mLのI型ガラスバイアルに3.6mL(20%過剰充填)充填し、
保存的凍結乾燥サイクル(表12)を用いて凍結乾燥した。
る残留水分、SE−HPLCによる凝集体及び分解生成物、還元条件下でのSDS−PA
GEによる不純物、LLSによる平均分子量、RP−HPLCによる分解生成物及びシス
タミンCEXによる理論的活性の測定により製剤においてモニターした。重量オスモル濃
度及び粘度は、最初の時点に注射用水による3:1再構成の後に測定した(表13)。
界内に十分にあり、粘度結果は、10mPa*sの受入範囲にあった。実際の温度条件で
保存した試料の12ヵ月安定性データは、異なる安定化剤を含む製剤間の純度プロファイ
ルの差を示さなかった。保存後に凍結乾燥体ケーキの外観及びpHの製剤間の有意な差は
認められなかったが、マンニトールを含む製剤は、他の製剤と比較したとき、わずかに長
い再構成時間を示した(6分対3分)。含水率は、製剤に無関係に約0.2%から0.4
%に増加した(データは示さず)。SEHPLCによる凝集体は、約0.9%から1.4
%に増加したのに対して、分解生成物は、定量限界以下であった(データは示さず)。A
IN457の平均分子量は、保存の後に約155kDaと未変化のままであった。総RP
−HPLC種の出発レベルは、約8.5〜10%であり、5℃で12ヵ月の保存後に14
.6%まで有意に増加した(データは示さず)。これらのレベルは1ヵ月以上の保存でプ
ラトーに達したことは注目すべきである。シスタミンCEXによるAIN457活性は、
98〜99%に維持されていた(データは示さず)。加速及びストレス温度条件で保存し
た試料の6ヵ月安定性データから、スクロース+マンニトールを含む製剤は、保存後の最
長再構成時間(6分対3分)、最高凝集生成物レベル及びRP−HPLC分解生成物の生
成の点で他の製剤と明らかに異なっていたことが明らかになった。保存後に凍結乾燥体ケ
ーキの外観及びpHの製剤間の有意な差は認められなかった。含水率は、40℃で6ヵ月
の保存後に組成物に無関係に約0.2%から0.6〜0.7%に増加した(データは示さ
ず)。スクロースを含む製剤は、さらにマンニトール、グリシン及びアルギニンHClを
含む他の製剤よりわずかに低い凝集レベルを示した(SE−HPLCによる5.2%対5
.8〜6.8%)。すべての製剤について、分解生成物は、定量限界以下であった(デー
タは示さず)。AIN457の平均分子量は、40℃で6ヵ月の保存の後に約160kD
aと未変化のままであった。総RP−HPLC分解生成物は、40℃で6ヵ月の保存の後
に独立型スクロースベースの製剤又はアルギニンHClを含む製剤において、他の2つの
製剤における32.8及び35.6%と比較したとき、31.0%及び31.4%までの
わずかに低いレベルであった(データは示さず)。シスタミンCEXによるAIN457
活性は、94〜95%に維持されていた(データは示さず)。
本願は以下の発明を包含する。
[項1]治療上有効量のIL−17アンタゴニストを高リスクRA患者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法。
[項2]a)患者が高リスクRA患者であることに基づいて治療を目的として患者を選択するステップと、
b)治療上有効量のIL−17アンタゴニストを患者に投与するステップと
を含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法。
[項3]前記投与するステップが、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回前記患者に静脈内投与するステップを含み、前記用量のそれぞれを隔週に投与する、項1又は2に記載の方法。
[項4]前記投与するステップが、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgの用量で前記患者に皮下投与するステップを含み、前記用量のそれぞれを月1回投与する、項1又は2に記載の方法。
[項5]前記投与するステップが、
a)IL−17アンタゴニストを導入レジメン中に高リスクRA患者に投与するステップと、
b)その後、IL−17アンタゴニストを維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む、項1又は2に記載の方法。
[項6]
導入レジメンが、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に静脈内投与するステップを含む、項5に記載の方法。
[項7]
約10mg/kgの第1の用量をゼロ週目に送達し、約10mg/kgの第2の用量を2週目に送達し、約10mg/kgの第3の用量を4週目に送達する、項6に記載の方法。
[項8]
維持レジメンが、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に皮下投与するステップを含む、項5に記載の方法。
[項9]
維持レジメンが、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとにIL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に皮下投与するステップを含む、項8に記載の方法。
[項10]
維持レジメンが、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項9に記載の方法。
[項11]
維持レジメンが、8週目に始めて、月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg又は約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項10に記載の方法。
[項12]
高リスクRA患者が、
a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する、
項1から11のいずれか一項に記載の方法。
[項13]
hsCRPにより測定するとき、高レベルのCRPが10mg/L以上である、項12に記載の方法。
[項14]
高ESRが28mm/時以上である、項12に記載の方法。
[項15]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すること
に基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、治療上有効量のIL−17アンタゴニストを患者に投与するステップを含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法。[項16]
前記投与するステップが、
a)IL−17アンタゴニストを導入レジメン中に患者に投与するステップと、
b)その後、IL−17アンタゴニストを維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む、項15に記載の方法。
[項17]
導入レジメンが、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するステップを含む、項16に記載の方法。
[項18]
約10mg/kgの第1の用量をゼロ週目に送達し、約10mg/kgの第2の用量を2週目に送達し、約10mg/kgの第3の用量を4週目に送達する、項17に記載の方法。
[項19]
維持レジメンが、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に投与するステップを含む、項16に記載の方法。
[項20]
維持レジメンが、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとにIL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に皮下投与するステップを含む、項19に記載の方法。
[項21]
維持レジメンが、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項20に記載の方法。
[項22]
維持レジメンが、8週目に始めて、月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg又は約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項21に記載の方法。
[項23]
IL−17アンタゴニストを投与する前に、患者が、免疫抑制薬、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの抗リウマチ薬を投与するステップを含む以前のRA治療を受けた、項1から22のいずれか一項に記載の方法。
[項24]
IL−17アンタゴニストを投与する前に、患者が、DMARD、TNFアルファアンタゴニスト又はメトトレキセートによる治療に対して不十分な反応を示した、不成功を示した又は不耐性であった、項23に記載の方法。
[項25]
免疫抑制薬、DMARD、疼痛管理薬、ステロイド、NSAID、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される治療上有効量の少なくとも1つの抗リウマチ薬を患者にさらに投与するステップを含む、項1から24のいずれか一項に記載の方法。
[項26]
a)IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回、高リスクRA患者に投与する(3回の用量をそれぞれ隔週に送達する)ステップと、
b)その後、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで、第3の静脈内用量の送達から1ヵ月目に始めて毎月患者に投与するステップと
を含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法。
[項27]
a)
i.患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
ii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する
という基準に基づいてRAを有する患者を選択するステップと、
b)IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与する(第1の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4週目に送達する)ステップと、
c)その後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与するステップと
を含む、関節リウマチ(RA)を治療するための治療レジメン。
[項28]
a)患者からの試料を
i.リウマチ因子(RF)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びに
ii.C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方
についてアッセイするステップと、
b)その後、患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+であり、且つ患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場合に、IL−17アンタゴニストを患者に投与するステップと
を含む、関節リウマチ(RA)を治療する方法。
[項29]
a)リウマチ因子(RF)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びに
b)C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)、又はCRP及びESRの両方
について患者からの試料をアッセイするステップを含み、
患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+であり、患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場合、患者がIL−17アンタゴニストによるRAの治療に反応する可能性がある、
RA患者がIL−17アンタゴニストによる治療に反応する可能性を判断する方法。
[項30]
IL−17アンタゴニストを高リスクRA患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト。
[項31]
患者が高リスクRA患者であることに基づいて治療を目的として選択される患者にIL−17アンタゴニストを投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト。
[項32]
約10mg/kgの用量で3回投与し、前記用量のそれぞれを隔週に投与する、項30又は31に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項33]
約75mg〜約300mgの用量で投与し、前記用量のそれぞれを月1回投与する、項30又は31に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項34]
導入レジメン中とそれに続く維持レジメン中にそれを必要とする患者に投与する、項30又は31に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項35]
導入レジメンが、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に静脈内投与するステップを含む、項34に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項36]
約10mg/kgの第1の用量をゼロ週目に送達し、約10mg/kgの第2の用量を2週目に送達し、約10mg/kgの第3の用量を4週目に送達する、項35に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項37]
維持レジメンが、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に皮下投与するステップを含む、項34に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項38]
維持レジメンが、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に皮下投与するステップを含む、項37に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項39]
維持レジメンが、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項38に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項40]
維持レジメンが、8週目に始めて、月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg又は約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項39に記載の方法。
[項41]
高リスクRA患者が、
a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する、
項30から40のいずれか一項に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項42]
hsCRPにより測定するとき、高レベルのCRPが10mg/L以上である、項41に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項43]
高ESRが28mm/時以上である、項41に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項44]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すること
に基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、IL−17アンタゴニストを患者に投与することを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト。
[項45]
IL−17アンタゴニストを導入レジメン中に患者に投与し、その後、維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、項44に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項46]
導入レジメンが、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するステップを含む、項45に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項47]
約10mg/kgの第1の用量をゼロ週目に送達し、約10mg/kgの第2の用量を2週目に送達し、約10mg/kgの第3の用量を4週目に送達する、項46に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項48]
維持レジメンが、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に投与するステップを含む、項45に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項49]
維持レジメンが、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとにIL−17アンタゴニストを約75mg〜約300mgで患者に皮下投与するステップを含む、項48に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項50]
維持レジメンが、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項49に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項51]
維持レジメンが、8週目に始めて、月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg又は約150mgで患者に皮下投与するステップを含む、項50に記載の使用。
[項52]
IL−17アンタゴニストを投与する前に、患者が、免疫抑制薬、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの抗リウマチ薬を投与するステップを含む以前のRA治療を受けた、項30から51のいずれか一項に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項53]
IL−17アンタゴニストを投与する前に、患者が、DMARD、TNFアルファアンタゴニスト又はメトトレキセートによる治療に対して不十分な反応を示した、不成功を示した又は不耐性であった、項53に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項54]
免疫抑制薬、DMARD、疼痛管理薬、ステロイド、NSAID、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せからなる群から選択される治療上有効量の少なくとも1つの抗リウマチ薬を患者にさらに投与するステップを含む、項30から51のいずれか一項に記載の用いるIL−17アンタゴニスト。
[項55]
IL−17アンタゴニストを
a)約10mg/kgの用量で3回、高リスクRA患者に投与し(3回の用量をそれぞれ隔週に送達する)、
b)その後、第3の静脈内用量の送達から1ヵ月目に始めて、毎月約75mg〜約150mgの用量で患者に投与する
ことを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト。
[項56]
a)患者からの試料を
i.リウマチ因子(RF)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びに
ii.C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方
についてアッセイし、
b)患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+であり、且つ患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRを有する場合に、IL−17アンタゴニストを患者に投与する
ことを特徴とする、関節リウマチ(RA)を治療するのに用いるIL−17アンタゴニスト。
[項57]
IL−17アンタゴニストを高リスクRA患者に投与することを特徴とする、RAを治療するための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用。
[項58]
IL−17アンタゴニストを導入レジメン中とそれに続く維持レジメン中に高リスクRA患者に投与することを特徴とする、RAを治療するための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用。
[項59]
高リスクRA患者に投与する、IL−17アンタゴニストを有効成分として含む、RAを治療するための医薬組成物。
[項60]
導入レジメン中とそれに続く維持レジメン中に高リスクRA患者に投与する、IL−17アンタゴニストを有効成分として含む、RAを治療するための医薬組成物。
[項61]
高リスクRA患者が、
a)リウマチ因子(RF+)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA+)について血清反応陽性、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのC反応性タンパク質(CRP)、高赤血球沈降速度(ESR)、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有する、
項57若しくは58に記載の使用、又は項59若しくは60に記載の医薬組成物。
[項62]
a)高リスクRA患者を選択するステップと、
b)0、2及び4週目に、IL−17アンタゴニストを約10mg/kgで患者に投与するステップと、
c)その後、8週目に始めて月1回、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与するステップと
を含む、RAを治療するための治療レジメン。
[項63]
a)導入レジメン中にIL−17結合性分子をそれを必要とする患者に投与して、約360μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(C max )をもたらすステップと、
b)その後、維持レジメン中に患者にIL−17結合性分子を投与して、
i)約8μg/ml〜約30μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又は
ii)約331mg*日/L〜約1323mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウ
をもたらすステップと
を含む、RA患者又は高リスクRA患者を治療する方法。
[項64]
IL−17結合性分子を
a)導入レジメン中に患者に投与して、約360μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(C max )をもたらし、
b)その後、維持レジメン中に患者に投与して、
i)約8μg/ml〜約30μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又は
ii)約331mg*日/L〜約1323mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウ
をもたらす
ことを特徴とする、RA患者又は高リスクRA患者を治療するのに用いるIL−17結合性分子。
[項65]
導入レジメンが、10週間の期間にわたり80μg/mlを超えるIL−17結合性分子のトラフレベルを維持する、項63に記載の方法又は項64に記載の使用。
[項66]
維持レジメンが、約8μg/ml〜約17μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす、項63に記載の方法又は項64に記載の使用。
[項67]
維持が、約8μg/ml又は約17μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす、項66に記載の方法又は使用。
[項68]
a)導入レジメン中にIL−17結合性分子をそれを必要とする患者に投与して、約401μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(C max )をもたらすステッ
プと、
b)その後、維持レジメン中に患者にIL−17結合性分子を投与して、
i)約9.4μg/ml〜約31μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又は
ii)約314mg*日/L〜約1256mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウ
をもたらすステップと
を含む、高リスクRA患者を治療する方法。
[項69]
IL−17結合性分子を
a)導入レジメン中に患者に投与して、約401μg/mlのIL−17結合性分子の平均最高血漿濃度(C max )をもたらし、
b)その後、維持レジメン中に患者に投与して、
i)約9.4μg/ml〜約31μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベル及び/又は
ii)約314mg*日/L〜約1256mg*日/Lの定常状態における平均AUCタウ
をもたらすことを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるIL−17結合性分子。
[項70]
維持レジメンが、約9.4μg/ml〜約17.3μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす、項68に記載の方法又は項69に記載の使用。
[項71]
維持が、約9.4μg/ml又は約17.3μg/mlのIL−17結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす、項70に記載の方法又は使用。
[項72]
導入レジメンが、IL−17結合性分子の隔週のi.v.投与を含む、項63若しくは68に記載の方法又は項64若しくは69に記載の使用。
[項73]
維持レジメンが、IL−17結合性分子の月1回のs.c.投与を含む、項63若しくは68に記載の方法又は項64若しくは69に記載の使用。
[項74]
a)患者における関節リウマチ(RA)の治療に用いるIL−17アンタゴニストを含む医薬組成物と、
b)患者に前記医薬組成物を投与する方法を記述した使用説明書と
を含み、患者がi)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つii)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すると特徴づけられる、キット。
[項75]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すること
に基づいて治療を目的として患者を選択するという条件で、RAを治療するための薬剤の調製におけるIL−17アンタゴニストの使用。
[項76]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用であって、薬剤が容器を含み、各容器が単位用量当たり少なくとも約75mg〜約150mgのIL−17アンタゴニストの送達を可能にするのに十分な量のIL−17アンタゴニストを有するように処方される、IL−17アンタゴニストの使用。
[項77]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用であって、薬剤が容器を含み、各容器が単位用量当たり少なくとも約10mg/kgの送達を可能にするのに十分な量のIL−17アンタゴニストを有するように処方される、IL−17アンタゴニストの使用。
[項78]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用であって、薬剤が単位用量当たり約10mg/kgの静脈内送達を可能にする用量で処方される、IL−17アンタゴニストの使用。
[項79]
a)RF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
b)高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有すると特徴づけられる患者におけるRAの治療のための薬剤の製造のためのIL−17アンタゴニストの使用であって、薬剤が単位用量当たり約75mg〜約150mgのIL−17アンタゴニストの皮下送達を可能にする用量で処方される、IL−17アンタゴニストの使用。
[項80]
i.患者がRF+、ACPA+、又はRF+及びACPA+の両方であり、且つ
ii.患者が高レベルのCRP、高ESR、又は高レベルのCRP及び高ESRの両方を有するかどうかを確定するステップを含む、RAの治療を目的として患者を選択するためのインビトロ試験方法。
[項81]
患者が、次のレジメン、すなわち、
a)IL−17アンタゴニストを約10mg/kgの用量で3回患者に投与するものであり、第1の用量をゼロ週目に送達し、第2の用量を2週目に送達し、第3の用量を4週目に送達することと、
a)その後、8週目に始めて、月2回、月1回、2ヵ月ごと又は3ヵ月ごとに、IL−17アンタゴニストを約75mg〜約150mgで患者に投与することと
に対して改善された治療反応を有する、項80に記載のインビトロ試験方法。
[項82]
a)患者からの試料を
i)リウマチ因子(RF)、抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)、又はRF及びACPA、並びに
ii)C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)又はCRP及びESRの両方
についてアッセイするステップと、
b)ステップa)の結果を伝達できる形態の情報に具体化するステップと
を含む、RAを有する患者に関する伝達できる形態の情報を作成する方法。
[項83]
IL−17アンタゴニストがIL−17結合性分子又はIL−17受容体結合性分子である、項1から29、項63、項65から68、項70から73、項80から82のいずれか一項に記載の方法、項74に記載のキット、項30から58、項61、項64から67、項69から73、項75から79のいずれか一項に記載の使用、項59から61のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は項62に記載のレジメン。
[項84]
IL−17結合性分子又はIL−17受容体分子が、
a)セクキヌマブ、
b)Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体、
c)Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体、
d)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体(前記エピトープは、1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)、
e)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合するIL−17抗体(前記エピトープは、1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、IL−17結合性分子が約100〜200pMのK D を有し、IL−17結合性分子が約4週間のインビボ半減期を有する)、並びに
f)
i)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(V H )、
ii)配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(V L )、
iii)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV H ドメイン及び配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV L ドメイン、
iv)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン、
v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV L ドメイン、
vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン、
vii)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV L ドメイン、並びに
viii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV L ドメイン
からなる群から選択されるIL−17結合性分子である、項83に記載の方法、使用、医薬組成物、キット又はレジメン。
[項85]
IL−17結合性分子がセクキヌマブである、項84に記載の方法、使用、医薬組成物、キット又はレジメン。
Claims (14)
- セクキヌマブを含む、乾癬性関節炎(PsA)を治療するための医薬組成物であって、セクキヌマブは、
a)150mg〜300mgの用量のセクキヌマブをそれを必要とする患者に5回皮下投与し、当該5回の用量のそれぞれは週1回送達され、
b)その後、前記患者に、150mg〜300mgの用量でセクキヌマブを前記ステップa)の第5回目の皮下投与の送達から1ヵ月目に始めて毎月皮下投与するものである、
前記医薬組成物。 - セクキヌマブを含む、乾癬性関節炎(PsA)を治療するための医薬組成物であって、セクキヌマブは、
a)150mg〜300mgの用量のセクキヌマブをそれを必要とする患者に5回皮下投与し、当該5回の用量のそれぞれは週1回送達され、
b)その後、前記患者に、150mg〜300mgの用量でセクキヌマブを毎月皮下投与するものである、前記医薬組成物。 - セクキヌマブが、0、1、2、3、4及び8週目に150mg〜300mgの用量として皮下投与され、その後1ヶ月ごとに投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- ステップa)の全ての用量及びステップb)の全ての用量が150mgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ステップa)の全ての用量及びステップb)の全ての用量が300mgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者が、活動性PsAを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者が、共存性乾癬を有する、請求項6に記載の医薬組成物。
- 患者が、TNF不成功例又はDMARD不成功例である請求項6に記載の医薬組成物。
- さらに、DMARDの患者への投与を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- DMARDがメトトレキセートである、請求項9に記載の医薬組成物。
- セクキヌマブを含む、PsAを治療するための医薬組成物であって、150mgのセクキヌマブを、0、1、2、3および4週目にそれを必要とする患者に皮下投与し、続いて4週ごとに150mg投与する、前記医薬組成物。
- さらにメトトレキセートの患者への投与を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- セクキヌマブを含む、PsAを治療するための医薬組成物であって、300mgのセクキヌマブを、0、1、2、3および4週目にそれを必要とする患者に皮下投与し、続いて4週ごとに300mg投与する、前記医薬組成物。
- さらにメトトレキセートの患者への投与を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
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