CN116510006A - 抗trbv9抗体的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药学和医学领域，特别地涉及抗TRBV9抗体的药物组合物。本发明进一步涉及所述组合物在需要其的受试者中用于治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症的用途。

Description

抗TRBV9抗体的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药学和医学领域，特别地涉及可以用于治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症的抗TRBV9抗体的药物组合物。
背景技术
自身免疫疾病由自身反应性T淋巴细胞引起(Haroon N等人,ArthritisRheum.2013年10月；65(10):2645-54；Duarte J.等人,PloS One 2010年5月10日；5(5):e10558；Konig M.等人，Front Immunol 2016年1月25日；7:11)。在自身反应性T淋巴细胞克隆的出现中，识别抗原的T细胞受体(TCR)与主要组织相容性复合物的蛋白质的相互作用发挥主要作用，所述蛋白质在其表面上呈递细胞内蛋白质或致病生物体的蛋白质的加工肽。许多自身免疫疾病与人类HLA基因的某些变体的存在有关。因此，HLA-B27等位基因与强直性脊柱炎、反应性关节炎和克罗恩病相关。在某些HLA等位基因变体的携带者中发展自身免疫疾病的风险可以通过这些等位基因优先呈递为自身抗原的某些肽的事实来解释，针对所述肽的免疫应答触发自身免疫疾病的发展。作为自身免疫反应的基础的一种可能的机制是通过组织相容性复合物分子呈递来自细菌或病毒来源的蛋白质的肽，所述肽与生物体自身的肽同源，这一事实可能由于交叉反应性而导致针对自身抗原的免疫应答。
现有技术提供了T细胞受体(TCR)序列是允许鉴定参与自身免疫疾病发病机理的T淋巴细胞克隆的标记物。T细胞受体亚单位在结构上属于免疫球蛋白超家族，并且由若干基因区段形成。TCR的可变区形成TCR的抗原结合中心。这意味着它们是克隆特异性的，即它们在与不同抗原反应的那些T淋巴细胞中是不同的。
当抗原与其T细胞受体(TCR)结合时，T淋巴细胞(T细胞)受到刺激。TCR(T细胞的确定结构)是跨膜异二聚体，由通过二硫键连接的α和β链或δ和γ链组成。在这些链中，存在互补决定区(CDR)，其决定TCR将结合的抗原。TCR的形成通过基因重组的淋巴细胞特异性过程而发生，该过程从大量潜在的区段组装最终序列。在胸腺发育的早期阶段期间在体细胞T细胞中发生TCR基因区段的这种基因重组。TCRα基因座含有可变(V)和连接(J)基因区段(Vβ和Jβ)，而TCRβ基因座除了Vα和Jα区段外还含有D基因区段。因此，α链由VJ重组产生，而β链参与VDJ重组。
TCRα链基因座由46个可变区段(TRAV)、8个连接区段(TRAJ)和恒定区组成。TCRβ链基因座由48个可变区段(TRBV)接着两个多样性区段(TRBD)、12个连接区段(TRBJ)和两个恒定区组成。(Bio-Rad.Mini-review|An overview of T cell receptors[电子资源]//Bio-Rad.URL：https://www.bio-rad-antibodies.com/T cell-receptor-minireview.html(24.04.2020存取))。
迄今为止，已经积累了大量数据证明HLA-B27相关疾病的发展是由于抗原特异性T淋巴细胞克隆的扩增。
自身免疫TCR的共有变体已经在强直性脊柱炎(放射性轴向脊柱关节炎)中描述；其已经显示在患有强直性脊柱炎的患者的滑液和外周血液中存在，并且在相同的分析深度下在健康供体中不存在，与HLA*B27等位基因状态无关(FahamМ.等人,ArthritisRheumatol.2017；69(4):774-784；Komech E等人.12th EJI-EFIS Tatra ImmunologyConference；2016年9月3-7日；Strbske Pleso,Slovakia.Abstract book第39页)。所述TCR属于TRBV9家族(根据IMGT命名)。
已经显示，携带TRBV9家族β链的T细胞受体也参与自身免疫疾病(例如乳糜泻)的发展(Petersen J等人,J Immunol.2015；194(12)：6112-22)。它们也发现于在T细胞淋巴瘤和T细胞白血病(包括由EB病毒(EBV)引起的T细胞淋巴瘤)中经受恶性化的T细胞的表面(Toyabe S等人,Clin Exp Immunol.2003；134(1):92-97)。
考虑到上述情况，TRBV9蛋白质可以用作细胞毒性单克隆抗体的靶，所述抗体诱导TRBV9+T淋巴细胞(TRBV9阳性的T淋巴细胞)的消耗，包括致病自身反应性T淋巴细胞克隆。
单克隆抗TRBV9抗体由现有技术WO2019/132738、WO2020/139171、WO2020/091635、WO2020/139175已知。现有技术还提供了包含柠檬酸盐缓冲液的抗TRBV9抗体的药物组合物(WO2020/139171)。然而，本发明的作者已经发现，在柠檬酸盐缓冲液中的抗TRBV9抗体倾向于聚集，因此包含柠檬酸盐缓冲液的抗TRBV9抗体的组合物将不稳定。
结合以上，需要开发稳定的抗TRBV9抗体的药物组合物，其可以用作用于治疗由携带TRBV9的人T细胞受体介导的疾病或病症的医药产品。
发明内容
一方面，本发明涉及抗TRBV9抗体的药物组合物，所述组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体包含：
1)重链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1，
(b)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2，和
(c)含有选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR3；
2)轻链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR1，
(b)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR2，和
(c)含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR3。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体是全长IgG抗体。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体属于人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体以0.5-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体以0.5-225.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体以1.5-50.0mg/ml、或60.0-150.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体以1.5-35.0mg/ml、或70.0-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体以4.0-6.0mg/ml、或8.0-12.0mg/ml、或23.0-32.0mg/ml、或50.0-105.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述抗TRBV9抗体以1.5mg/ml、或5.0mg/ml、或10.0mg/ml、或25.0mg/ml、或30.0mg/ml、或50.0mg/ml、或60.0mg/ml、或70.0mg/ml、或73.0mg/ml、或80.0mg/ml、或85.0mg/ml、或90.0mg/ml、或91.4mg/ml、或91.8mg/ml、或100.0mg/ml、或103.0mg/ml、或125.0mg/ml、或186.0mg/ml、或212.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述组氨酸缓冲液为组氨酸和一水合组氨酸盐酸盐的混合物。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-14.11mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-11.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-10.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-5.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-1.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-1.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.45-0.6mg/ml、或0.65-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.517mg/ml、或0.580mg/ml、或0.689mg/ml、或0.746mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-19.06mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-15.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-12.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-10.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-6.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-5.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-4.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-1.0mg/ml或2.0-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-0.15mg/ml、或0.2-0.4mg/ml、或2.2-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.117mg/ml、或0.270mg/ml、或0.350mg/ml、或3.185mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述乙酸盐缓冲液为乙酸钠和乙酸的混合物。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.014-12.88mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.014-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.5-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.5-0.8mg/ml、或1.6-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.644mg/ml、或2.311mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠是三水合乙酸钠。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为3.5-6.1。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为5.4-5.6或至pH为5.9-6.1。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为5.5或至pH为6.0。
在本发明的一些实施方案中，所述乙酸为冰醋酸。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种渗透剂。
在本发明的一些实施方案中，所述渗透剂以0.001-200.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述渗透剂以0.001-130.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述渗透剂是脯氨酸、山梨糖醇、海藻糖或氯化钠。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以0.001-60.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以14.0-32.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以17.0-23.0mg/ml或25.0-29.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以19.0mg/ml、或21.0mg/ml、或27.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以20.0-80.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以35.0-65.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以50.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以0.001-200.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以0.001-180.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以40.0-160.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以60.0-140.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以70.0-130.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以0.001-18.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以3.0-16.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以5.0-14.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以7.0-12.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以7.5-11.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以9.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种稳定剂。
在本发明的一些实施方案中，所述稳定剂以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述稳定剂以0.35-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述稳定剂是氨基酸或表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述氨基酸以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述氨基酸以1.1-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述氨基酸是甘氨酸或甲硫氨酸。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-80.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-60.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-40.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-20.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-15.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以3.0-12.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以5.5-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以7.51mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以0.001-5.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以1.1-5.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以1.1-1.9mg/ml或3.2-5.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以1.49mg/ml或4.48mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述表面活性剂以0.001-6.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述表面活性剂以0.35-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述表面活性剂是泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80或聚丙二醇。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.001-6.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.001-4.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.001-2.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.35-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.35-0.65mg/ml或0.7-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.5mg/ml或1.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.001-5.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.001-3.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.001-2.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.7-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以1.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.1-5.8mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为海藻糖 70-130.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80 0.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
/>
在一方面，本发明涉及上述抗TRBV9抗体的药物组合物在需要其的受试者中用于治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症的用途。
在本发明的一些实施方案中，所述由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：关节病、炎性肠病、眼病、血管炎、循环系统疾病、肾病、消化系统疾病、淋巴组织增生病症。
在本发明的一些实施方案中，所述由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：脊柱关节病、与银屑病有关的骶髂关节炎、与炎性肠病有关的骶髂关节炎、未分化的少关节病、青少年脊椎炎/起止点炎相关的关节炎、青少年强直性脊柱炎(与起止点炎有关的关节炎)、青少年关节炎、未分化的青少年关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、贝赫切特病、主动脉炎、具有反流的主动脉和/或二尖瓣小叶的纤维化、节律紊乱、传导紊乱、左心室功能障碍、心包炎、心肌炎、IgA肾病、乳糜泻、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病。
在本发明的一些实施方案中，脊柱关节炎是放射性轴向脊柱关节炎(强直性脊柱炎)、轴向脊柱关节炎、外周脊柱关节炎、银屑病关节炎、与炎性肠病有关的脊柱关节炎、反应性关节炎、未分化的外周脊柱关节炎。
具体实施方式
定义
除非本文另有定义，否则与本发明结合使用的所有技术和科学术语将具有与本领域技术人员通常理解的相同的含义。
此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数术语，并且复数术语应包括单数术语。
如本说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另有规定，否则词语“具有”、“包括”和“包含”或其变型，例如“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述的整体或整体的组，但不排除任何其它整体或整体的组。
术语“抗体”或“免疫球蛋白”(Ig)包括全长抗体或其任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”)或其单独的链。本发明范围内的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且可以包括但不限于单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体和嵌合抗体。
全长抗体是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包含重链可变区(在本说明书中缩写为VH)和重链恒定区。恒定区在相同同种型的所有抗体中是相同的，但在不同的同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有由三个恒定结构域CH1、СН2和CH3(在一条线上)组成的恒定区，和用于增加的柔性的铰链区(Woof J.,Burton D.,Nat Rev Immunol 4,2004,第89-99页)。在哺乳动物中，已知仅有两种类型的轻链，用λ(λ)和κ(κ)表示。每条轻链由轻链可变区(在本说明书中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链的近似长度为211-217个氨基酸。优选地，轻链是λ(λ)轻链，并且恒定结构域CL优选是Cλ(λ)。
VL和VH区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高可变性区，位于更保守的区之间，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补充系统的第一组分(C1q)。
如本说明书中所用，术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”是指保留特异性结合到抗原的能力的一个或多个抗体片段。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来进行。如本发明所用，术语“抗原结合片段”是指Fab片段，即单价片段，由与Fc片段单体连接的VL、VH、CL和CH1结构域组成。
术语“可变结构域”是指可变结构域的某些部分在抗体之间在序列上大不同的事实。V结构域介导抗原结合，并决定每种特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性在可变结构域的110个氨基酸跨度上不是均匀分布的。相反，V区由称为15-30个氨基酸的构架区(FR)的不变片段组成，构架区被称为“高变区”或CDR的极端可变性的较短区分开。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR，其主要采用β-折叠构型，通过三个高变区连接，所述高变区形成环，连接β-折叠结构，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的高变区通过FR紧密靠近地保持在一起，并且与来自另一条链的高变区一起有助于抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest.第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应功能，例如抗体参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
根据本说明书，术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基和/或来自“高变环”的那些残基。
“Kabat编号方案”或“根据Kabat的编号”在本发明中是指用于编号比抗体的重链和轻链的可变区中的其它氨基酸残基更可变(即高变的)的氨基酸残基的系统(Kabat等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,190:382-93(1971)；Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242(1991))。
本发明的“结合”靶抗原的抗体是指以足够的亲和力结合抗原的抗体，使得抗体可以用作靶向表达抗原的蛋白质或细胞或组织的诊断剂和/或治疗剂，并且与其它蛋白质轻微交叉反应。根据分析方法：荧光激活的细胞分选(FACS)、放射免疫测定(RIA)或ELISA，在这样的实施方案中，抗体与非靶蛋白质结合的程度小于抗体与特异性靶蛋白结合的10％。关于抗体与靶分子的结合，术语“特异性结合”或“特异性结合到”或“特异性针对”特定多肽或特定靶多肽上的表位是指结合显著地(可测量地)不同于非特异性相互作用。
特异性结合可以例如通过确定与对照分子的结合相比的分子结合来测量。例如，特异性结合可以通过与类似于靶(例如过量的未标记的靶)的另一个分子的竞争来确定。在这种情况下，如果标记的靶与探针的结合被过量的未标记的靶竞争性地抑制，则指示特异性结合。如本说明书中所用，术语“特异性结合”或短语“特异性结合到”或“特异性针对”特定多肽或特定靶多肽上的表位可以例如描述为分子对靶的KD(亲和力常数)为至少约200nM、或至少约150nM、或至少约100nM、或至少约60nM、或至少约50nM、或至少约40nM、或至少约30nM、或至少约20nM、或至少约10nM、或至少约8nM、或至少约6nM、或至少约4nM、或至少约2nM、或至少约1nM或更大。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指其中分子结合特定多肽或特定多肽上的表位而基本上不结合任何其它多肽或多肽上的表位的结合。
术语“单克隆抗体”或“mAb”是指由单独的细胞克隆群体合成和分离的抗体。
术语“重组抗体”指在包含编码抗体的一个或多个核苷酸序列的细胞或细胞系中表达的抗体，其中所述一个或多个核苷酸序列在自然界中不与细胞关联。
用于描述根据本发明的各种抗体的术语“分离的”是指已经从表达抗体的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或再生的抗体。来自自然环境的杂质(污染物组分)是通常干扰多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质溶质。分离的多肽通常通过至少一个纯化步骤来制备。
术语“抗TRBV9抗体”、“TRBV9的抗体”、“与TRBV9家族β链特异性结合的抗体”和“针对TRBV9家族β链的抗体”在本发明的范围内可互换，并且涉及与人T细胞受体的TRBV9家族β链的表位特异性结合的抗体。
术语“药物组合物”是指包含治疗有效量的抗TRBV9抗体和赋形剂或辅助物质(载体、稀释剂、填料、溶剂等)的组合物和/或制剂，其选择和比例取决于给予类型和途径以及剂量。
术语“赋形剂”或“辅助物质”在本文中用于描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。这些是用于药物生产/制造以便给予药物产品必需的物理化学性质的无机或有机性质的物质。
如本文所用，术语“水性组合物”是指水基组合物，组合物中的水可以是：水、注射用水、生理盐水(0.9％-1.0％氯化钠的水性溶液)。
本文所用的术语“冷冻干燥的”是指已经经受本领域称为冷冻干燥的方法的制剂，所述方法包括冷冻制剂，随后从冷冻的内容物中去除冰。
如果活性剂在规定的储存期限期间，在储存温度(例如2-8℃)下保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性，则药物组合物是“稳定的”。另外，活性剂可以保持物理稳定性和化学稳定性两者，以及生物活性。基于在加速老化或自然老化条件下的稳定性测试的结果来调节储存期。
术语“长期储存”或“长期稳定性”应理解为是指药物组合物可以储存三个月或更多、六个月或更多、一年或更多，并且组合物的最小稳定储存期限也可以是至少两年。
术语“缓冲剂”是指缓冲液或缓冲溶液的酸或碱组分(通常为弱酸或弱碱)。缓冲剂有助于将给定的溶液的pH值保持在预定的值或接近预定的值，并且通常选择缓冲剂以补充预定的值。缓冲剂可以是产生期望的缓冲作用的单一化合物，尤其是当所述缓冲剂与适量(取决于期望的预定的值)的相应的“酸/碱共轭物”混合(并适当地能够进行质子交换)时。
术语“缓冲液”或“缓冲溶液”或“缓冲系统”是指包含酸(通常为弱酸，例如乙酸、柠檬酸)及其共轭碱(例如乙酸盐或柠檬酸盐，例如乙酸钠、柠檬酸钠，以及所述盐的水合物，例如三水合乙酸钠)的混合物或碱(通常为弱碱，例如组氨酸)及其共轭酸(例如组氨酸盐酸盐或一水合组氨酸盐酸盐或一水合(m/h)L-组氨酸盐酸盐(h/c)或L-组氨酸h/c m/h或组氨酸h/c m/h)的混合物的水性溶液。“缓冲溶液”的pH值在向其中加入少量强碱或强酸时，以及在稀释或浓缩时由于“缓冲剂”所赋予的“缓冲作用”而仅轻微变化。
缓冲溶液可以是例如乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐和其它缓冲溶液。通常，药物组合物优选pH在4.0-8.0范围内。
“稳定剂”是指提供活性剂的物理和/或化学稳定性的赋形剂或两种或更多种赋形剂的混合物。
如本文所用，术语“渗透剂(osmotic agent)”或“张力调节剂”以及“渗透剂(osmolyte)”是指可以提供液体抗体溶液的所需渗透压的赋形剂。在一些实施方案中，张力调节剂可以将液体抗体制剂的渗透压增加至等渗压，使得所述液体抗体制剂与受试者的生物体组织的细胞生理相容。在另一个实施方案中，张力调节剂可以有助于增加抗体的稳定性。“等渗”制剂是具有与人血液相等的渗透压的制剂。等渗制剂的渗透压通常为约239-376mOsm/kg。
如本文所用，术语“增溶剂”是指药学上可接受的非离子表面活性剂。可以使用一种增溶剂和多种增溶剂的组合。示例性增溶剂为但不限于聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、泊洛沙姆184或泊洛沙姆188或
通常，氨基酸是L-氨基酸。例如，如果使用组氨酸和一水合组氨酸盐酸盐，则其通常是L-组氨酸和一水合L-组氨酸盐酸盐。例如，如果使用脯氨酸，则其通常是L-脯氨酸。也可使用氨基酸等价物，例如，药学上可接受的脯氨酸盐(例如，脯氨酸盐酸盐)。
术语“药物”或“制剂”是指片剂、胶囊、溶液、软膏和旨在用于恢复、改进或改变人类和动物的生理功能，以及用于治疗和预防疾病，用于诊断、麻醉、避孕、美容及其它的其它现成形式的物质(或药物组合物形式的物质的混合物)。
术语“用途”适用于使用根据本发明的抗TRPV9抗体的药物组合物治疗疾病或病症、缓解疾病或病症的进程、加速疾病或病症的缓解、降低疾病或病症的复发率的可能性。
术语“由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症”是指与在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞直接或间接相关的任何疾病或病症，包括疾病或病症的病因、发展、进展、持久性或病理学。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除生物病症和/或其伴随症状中的至少一种的方法。如本文所用，“减轻”疾病、病症或病况是指降低疾病、病症或病况的症状的严重性和/或发生频率。此外，本文中提到的“治疗”包括提及治愈性、姑息性和预防性治疗。
术语“肠胃外给药”是指给药方案，通常通过注射(输注)进行，并且特别包括静脉内、肌内、动脉内、气管内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射或输注。
缩写
抗TRBV9(抗TRBV9)-TRBV9的单克隆抗体
IC-来料控制
FT-冻融
kD-扩散相互作用参数
SH-振动
Tag-聚集温度
Tonset-熔化起始温度
Tm-熔点
T-温度
TS-热应力
C-蛋白质浓度
Osm-克分子渗透压浓度
TS50 96H-在50℃下热应力96小时
ΔTS50 96H-在50℃下热应力96小时后质量参数的变化
TS50 120H-在50℃下热应力120小时
ΔTS50 120H-在50℃下热应力120小时后质量参数的变化
Acid 3.0 24H-酸水解至pH 3.0并老化1或24小时
ΔAcid 3.0 24H-酸水解至pH 3.0并老化1或24小时应力后质量参数的变化
Basic 9.0 1H-碱水解至pH 9.0并老化1小时
ΔBasic 9.0 1H-通过碱水解至pH 9.0并老化1小时应力后质量参数的变化
SH800 96H-在800rpm下振动96小时
ΔSH800 96H-在800rpm下振动96小时后质量参数的变化
SH800 120H-在800rpm下振动120小时
ΔSH800 120H-在800rpm下振动120小时后质量参数的变化
fr-th 3循环-三次冻融循环
Δfr-th 3cycle-三次冻融循环后质量参数的变化
FT 5C-五次冻融循环
ΔFT 5C-五次冻融循环后质量参数的变化
IE HPLC-离子交换高效液相色谱法
SW-软件
SE HPLC-尺寸排阻高效液相
n/a-未测定
abs-质量参数的绝对变化
C con-浓缩后的浓度
DSF-差示扫描荧光测定法
DLS-动态光散射
ABP-酸-碱特性
Oxid 0.1％-通过0.1％过氧化氢溶液氧化
ΔOxid 0.1％-通过0.1％过氧化氢溶液氧化后质量参数的变化
Surfactant-表面活性剂
AS37-在37℃下加速储存
2W-2周
4W-4周
ΔAS37-在37℃下加速储存后质量参数的变化
Max-最大值
Min-最小值
pH-氢指数
Cfin./Cin.-浓缩之前和之后的浓度比
N-粘度
CE-毛细管电泳
Red.-还原条件
Non-red.-非还原条件
本发明公开了抗TRBV9抗体的稳定的药物组合物，其可以用作医药产品，以治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症。
一方面，本发明涉及包含治疗有效量的至少一种抗TRBV9抗体与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物。一方面，本发明涉及包含抗TRBV9抗体与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物。
在选择制剂期间，我们考虑了目的、给药途径和药物产品的耐受性(例如，减少给药期间的不适)，以及制剂内蛋白质分子的稳定性和活性的保持。
一方面，本发明涉及药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)注射用水。
抗TRBV9抗体可以是特异性结合到TRBV9家族β链的抗体。抗TRBV9抗体可以是特异性结合到TRBV9家族β链的全长抗体或其抗原-结合片段。抗TRBV9抗体可以具有不同的特异性(例如，单特异性、二特异性抗体)、不同的化合价(例如，一价、二价、三价抗体)、不同的形式(例如，经典抗体、scFv、scFv-Fc、Minibody)、不同的来源(例如，鼠科动物、人、骆驼、嵌合抗体)。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体涉及分离的单克隆抗体。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体涉及单特异性抗体。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体是重组抗体。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体包含：
1)重链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1，
(b)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2，和
(c)含有选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR3；
2)轻链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR1，
(b)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR2，和
(c)含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR3。
根据本发明的抗体可以是任何类型(例如，IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)、或亚类(同种型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体是全长IgG抗体。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体属于人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链(候选物42或抗体42)。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体包含含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链(候选物43或抗体43)。
包含在本发明的药物组合物中的抗TRBV9抗体的浓度可以根据组合物的期望性质以及药物组合物使用的特定条件、方法和目的而变化。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以0.5-300.0mg/ml的浓度存在。在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以0.5-280.0mg/ml的浓度存在。在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以0.5-250.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以0.5-225.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以1.5-190.0mg/ml、或200.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-125.0mg/ml、或150.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-95mg/ml、或100-125.0mg/ml、或150.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-95mg/ml、或100-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-85mg/ml、或90.0-125.0mg/ml、或150.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-95mg/ml、或100-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-75mg/ml、或80.0-125.0mg/ml、或150.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-75mg/ml、或80.0-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-50.0mg/ml、或60.0-125.0mg/ml、或150.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-50.0mg/ml、或60.0-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-30.0mg/ml、或40.0-125.0mg/ml、或150.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml；或1.5-30.0mg/ml、或40.0-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以1.5-50.0mg/ml、或60.0-150.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以1.5-35.0mg/ml、或40.0-60.0mg/ml、或70.0-125.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以4.0-6.0mg/ml、或8.0-12.0mg/ml、或23.0-32.0mg/ml、或40.0-60.0mg/ml、或70.0-105.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以4.0-6.0mg/ml、或8.0-12.0mg/ml、或23.0-32.0mg/ml、或50.0-105.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以4.0-6.0mg/ml、或8.0-12.0mg/ml、或23.0-32.0mg/ml、或70.0-105.0mg/ml、或180.0-225.0mg/ml、或240.0-300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以1.5mg/ml、或5.0mg/ml、或10.0mg/ml、或25.0mg/ml、或30.0mg/ml、或40.0mg/ml、或50.0mg/ml、或60.0mg/ml、或70.0mg/ml、或73.0mg/ml、或80.0mg/ml、或85.0mg/ml、或90.0mg/ml、或91.4mg/ml、或91.8mg/ml、或100.0mg/ml、或103.0mg/ml、或125.0mg/ml、或186.0mg/ml、或212.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液；
(iii)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸缓冲液为组氨酸和一水合组氨酸盐酸盐的混合物。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-14.11mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-11.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-10.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-5.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-1.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-1.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.4-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.45-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.5-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.45-0.6mg/ml、或0.65-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.5-0.6mg/ml、或0.65-0.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸以0.517mg/ml、或0.580mg/ml、或0.689mg/ml、或0.746mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-19.06mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-15.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-12.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-10.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-6.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-5.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.05-4.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-4.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.1-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.1-4.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.1-3.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-1.0mg/ml或2.0-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.08-0.15mg/ml、或0.2-0.4mg/ml、或2.2-4.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，一水合组氨酸盐酸盐以0.117mg/ml、或0.270mg/ml、或0.350mg/ml、或3.185mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸缓冲液为以下的混合物：
组氨酸 0.4-1.0mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2mg/ml。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸缓冲液为以下的混合物：
组氨酸 0.517mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350mg/ml。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸缓冲液为以下的混合物：
组氨酸 0.746mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 3.185mg/ml。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸缓冲液为以下的混合物：
组氨酸 0.580mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.270mg/ml。
在本发明的一些实施方案中，组氨酸缓冲液为以下的混合物：
组氨酸 0.689mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.117mg/ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.746mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 3.185mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.580mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.270mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.689mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.117mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以0.5-300.0mg/ml、或1.5-225.0mg/ml、或5.0-125.0mg/ml、或5.0-100.0mg/ml、5.0-50.0mg/ml、或5.0-30.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以1.5mg/ml、或5.0mg/ml、或10.0mg/ml、或25.0mg/ml、或30.0mg/ml、或40.0mg/ml、或50.0mg/ml、或60.0mg/ml、或70.0mg/ml、或73.0mg/ml、或80.0mg/ml、或85.0mg/ml、或90.0mg/ml、或91.4mg/ml、或91.8mg/ml、或100.0mg/ml、或103.0mg/ml、或125.0mg/ml、或186.0mg/ml、或212.0mg/ml、225.0mg/ml、300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体5-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体25mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 5-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；5-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350mg/ml；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)乙酸盐缓冲液；
(iii)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，乙酸盐缓冲液为乙酸钠和乙酸的混合物。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.014-12.88mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.014-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.5-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.5-2.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.5-0.8mg/ml、或1.6-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠以0.644mg/ml、或2.311mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，乙酸钠是三水合乙酸钠。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为3.5-6.1。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为5.4-6.1。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为5.4-5.6或至pH为5.9-6.1。
在本发明的一些实施方案中，加入乙酸至pH为5.5或至pH为6.0。
在本发明的一些实施方案中，乙酸为冰醋酸。
在本发明的一些实施方案中，乙酸盐缓冲液为以下的混合物：
乙酸钠 0.5-3.0mg/ml和
乙酸 至pH为5.4-6.1。
在本发明的一些实施方案中，乙酸盐缓冲液为以下的混合物：
乙酸钠 0.5-2.5mg/ml和
乙酸 至pH为5.4-6.1。
在本发明的一些实施方案中，乙酸盐缓冲液为以下的混合物：
乙酸钠 0.644mg/ml和
乙酸 至pH为6.0。
在本发明的一些实施方案中，乙酸盐缓冲液为以下的混合物：
乙酸钠 2.311mg/ml和
乙酸 至pH为5.5。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.644mg/ml和
乙酸 至pH为6.0。
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 2.311mg/ml和
乙酸 至pH为5.5。
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以0.5-300.0mg/ml、或1.5-225.0mg/ml、或5.0-125.0mg/ml、或5.0-100.0mg/ml、5.0-50.0mg/ml、或5.0-30.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，抗TRBV9抗体以1.5mg/ml、或5.0mg/ml、或10.0mg/ml、或25.0mg/ml、或30.0mg/ml、或40.0mg/ml、或50.0mg/ml、或60.0mg/ml、或70.0mg/ml、或73.0mg/ml、或80.0mg/ml、或85.0mg/ml、或90.0mg/ml、或91.4mg/ml、或91.8mg/ml、或100.0mg/ml、或103.0mg/ml、或125.0mg/ml、或186.0mg/ml、或212.0mg/ml、225.0mg/ml、300.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.5-3.0mg/ml和
乙酸 至pH为5.4-6.1；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-125.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.5-3.0mg/ml和
乙酸 至pH为5.4-6.1；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(iv)抗TRBV9抗体 0.5-100.0mg/ml；
(v)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.5-3.0mg/ml和
乙酸 至pH为5.4-6.1；
(vi)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.5-3.0mg/ml和
乙酸 至pH为5.4-6.1；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.644mg/ml和
乙酸 至pH为6.0；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 2.311mg/ml和
乙酸 至pH为5.5；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-125.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.644mg/ml和
乙酸 至pH为6.0；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(iv)抗TRBV9抗体 5-100.0mg/ml；
(v)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.644mg/ml和
乙酸 至pH为6.0；
(vi)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-125.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 2.311mg/ml和
乙酸 至pH为5.5；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(iv)抗TRBV9抗体 5-100.0mg/ml；
(v)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 2.311mg/ml和
乙酸 至pH为5.5；
(vi)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 0.644mg/ml和
乙酸 至pH为6.0；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)乙酸盐缓冲液为以下的混合物
乙酸钠 2.311mg/ml和
乙酸 至pH为5.5；
(iii)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种渗透剂。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂；
(iv)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂；
(iv)注射用水 至1ml。
渗透剂可以以对映体(例如，L-或D-对映异构体)或外消旋形式；异构体形式，例如α或β，包括α,α；或β,β；或α,β；或β,α；游离酸或游离碱形式；盐形式；水合形式(例如，一水合物或二水合物)或无水形式存在。示例性渗透剂是但不限于糖(海藻糖、二水合海藻糖、蔗糖、葡萄糖)、多元醇(甘露醇、山梨糖醇)、氨基酸(脯氨酸或L-脯氨酸、精氨酸或L-精氨酸、甘氨酸或L-甘氨酸)或盐(氯化钠、氯化钾、氯化镁)。
在本发明的一些实施方案中，渗透剂以0.001-200.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，渗透剂以0.001-180.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，渗透剂以0.001-150.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，渗透剂以0.001-130.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，渗透剂以6.0-130.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，渗透剂是脯氨酸、山梨糖醇、海藻糖或氯化钠。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以0.001-60.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以14.0-32.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以17.0-32.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以17.0-23.0mg/ml或25.0-29.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，脯氨酸以19.0mg/ml、或21.0mg/ml、或27.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以20.0-80.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以35.0-65.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以40.0-60.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以45.0-55.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，山梨糖醇以50.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以0.001-200.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以0.001-180.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以40.0-160.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以60.0-140.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以70.0-130.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以80.0-120.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以90.0-110.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，海藻糖以100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以0.001-18.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以3.0-16.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以5.0-14.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以7.0-12.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以7.0-11.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以7.5-11.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以7.5-10.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以8.0-10.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以8.5-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氯化钠以9.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种稳定剂。
稳定剂可以是氨基酸，例如但不限于精氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸；表面活性剂，例如但不限于聚山梨醇酯20(商品名：吐温20)、聚山梨醇酯80(商品名：吐温80)、聚乙二醇-聚丙二醇及其共聚物(商品名：泊洛沙姆、Pluronic、十二烷基硫酸钠(SDS)；抗氧化剂，例如但不限于甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、单硫代甘油、亚硫酸盐等；螯合剂，例如但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、柠檬酸钠等。
在本发明的一些实施方案中，稳定剂以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，稳定剂以0.001-50.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，稳定剂以0.001-30.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，稳定剂以0.35-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，稳定剂是氨基酸或表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，氨基酸以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氨基酸以0.001-50.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氨基酸以0.001-30.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氨基酸以0.35-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氨基酸以1.1-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，氨基酸是甘氨酸或甲硫氨酸。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-100.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-80.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-60.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-40.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-20.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以0.001-15.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以3.0-12.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以5.5-9.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以6.0-9.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以6.5-8.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以7.0-8.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甘氨酸以7.51mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以0.001-5.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以1.1-5.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以1.1-1.9mg/ml或3.2-5.8mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，甲硫氨酸以1.49mg/ml或4.48mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，表面活性剂以0.001-6.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，表面活性剂以0.001-4.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，表面活性剂以0.001-3.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，表面活性剂以0.1-2.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，表面活性剂以0.35-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80或聚丙二醇。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.001-6.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.001-4.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.001-2.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.35-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.35-0.65mg/ml或0.7-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.35-0.65mg/ml或0.8-1.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，泊洛沙姆188以0.5mg/ml或1.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.001-5.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.001-3.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.001-2.5mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.7-1.3mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以0.8-1.2mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，聚山梨醇酯80以1.0mg/ml的浓度存在。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂 0.001-200.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂 0.001-130.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂 0.001-200.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂 0.001-130.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂；
(iv)稳定剂；
(v)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂；
(iv)稳定剂；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂；
(iv)稳定剂； 0.001-100.0mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂；
(iv)稳定剂； 0.35-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂； 0.001-130.0mg/ml；
(iv)稳定剂 0.35-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂 0.001-200.0mg/ml；
(iv)稳定剂 0.35-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂 0.001-130.0mg/ml；
(iv)稳定剂 0.35-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 27mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 27mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 27mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 19mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 19mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 19mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸；
(iv)稳定剂为甘氨酸；
(v)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸
(iv)稳定剂为甘氨酸 0.001-100.0mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液,
(iii)渗透剂为脯氨酸 21mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 7.51mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液,
(iii)渗透剂为脯氨酸 21mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 7.51mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含
(i)抗TRBV9抗体 25mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188；
(v)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5.0-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5.0-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸 9.0mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.5mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇；
(iv)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 50.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.1-5.8mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.1-5.8mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.1-5.8mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.05-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为海藻糖；
(iv)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为海藻糖 0.001-200.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为海藻糖 70-130.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为海藻糖 70-130.0mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5.0-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5.0-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
/>
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠；
(iv)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5mg/ml；
(iv)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-125.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5.0-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
/>
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80；
(v)注射用水。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80 0.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体； 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯800.35-1.3mg/ml；
(v)注射用水 至1ml。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 5.0-100.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 0.5-300.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体 25.0mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
一方面，本发明涉及药物组合物，用于在需要其的受试者中治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症，其包含抗TRBV9抗体和至少一种其它治疗活性化合物。
在一些实施方案中，治疗活性化合物是抗体、化疗剂或抗激素剂。
一方面，本发明涉及抗TRBV9抗体的药物组合物，其以干燥(即粉末或颗粒)形式提供，用于在给药前在合适的溶剂(例如水)中重构。这样的制剂可以通过例如冻干(即本领域称为冷冻干燥的方法)来制备，并且其包括冷冻产品，随后从冷冻的材料中去除溶剂。
一方面，本发明涉及通过冻干任何上述抗TRBV9抗体的药物组合物而生产的抗TRBV9抗体的药物组合物。因此，根据本发明的药物组合物可以是水性药物组合物或冻干的药物组合物(冻干物)。
冻干物用于生产其它剂型。例如，用于生产可注射溶液的冻干物，用于生产浓缩物的冻干物，所述浓缩物用于生产可注射溶液。通过将冻干物溶解在合适的溶剂中(最典型地，在注射用水中)而重构冻干物。此外，冻干的组合物首先在所需体积的溶剂中(最典型地，在水中)重构，并随后在合适的溶剂(例如5％葡萄糖溶液、0.9％氯化钠溶液)中进一步稀释。
根据本发明的药物组合物通常适于作为无菌制剂肠胃外给药，所述无菌制剂旨在通过皮肤或粘膜屏障的裂口，借助于注射、输注和植入而绕过胃肠道来在人体中给药。特别地，预期肠胃外给药尤其是包括皮下、腹膜内、肌内、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、颅内、滑膜内、经皮注射或输注，和肾透析输注技术。优选的实施方案包括静脉内和皮下途径。本领域接受的用于给予肽或蛋白质的任何方法可以适用于根据本发明的抗TRBV9抗体的组合物。
在本发明的一些实施方案中，根据本发明的抗TRBV9抗体的所述药物组合物旨在用于肠胃外给药。
在本发明的一些实施方案中，根据本发明的抗TRBV9抗体的所述药物组合物旨在用于肌内、静脉内或皮下给药。
在本发明的一些实施方案中，根据本发明的抗TRBV9抗体的所述药物组合物可以作为输注静脉内给药。
根据本发明的抗TRBV9抗体的药物组合物可以在稀释后使用。为此，将所需体积的组合物从小瓶转移至包含无菌0.9％氯化钠溶液或无菌5％葡萄糖溶液的输注容器中。通过轻轻地翻转输液容器来搅拌所得溶液。
根据本发明的药物组合物可以储存在任何合适的容器中。例如期望体积的玻璃或塑料容器、小瓶、安瓿、注射器、药筒或瓶子。容器可以提供有用于给药的另外的装置，例如滴管、自动注射器。
根据本发明的药物组合物可以以单一单位剂量或多个单一单位剂量的形式以现成制剂的形式制造、包装或广泛销售。如本文所用，术语“单一单位剂量”是指含有预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于待给予受试者的活性成分的剂量，或这样的剂量的方便的部分，例如这样的剂量的一半或三分之一。
一方面，本发明涉及上述抗TRBV9抗体的药物组合物在需要其的受试者中用于治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症的用途。
根据本发明的抗TRBV9抗体的药物组合物的治疗有效量取决于受试者的病况、病况的严重性、先前的治疗和患者的历史和对治疗剂应答。合适的剂量可以由主治医师的决定来调节，使得它可一次或通过几次注射给予患者。
在本发明的一些实施方案中，治疗的受试者或患者是哺乳动物，优选人受试者。所述受试者可以是任何年龄的雄性或雌性。
在本发明的一些实施方案中，由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：关节病、炎性肠病、眼病、血管炎、循环系统疾病、肾病、消化系统疾病、淋巴组织增生病症。
在本发明的一些实施方案中，由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：
—关节病，特别是脊柱关节病(放射性轴向脊柱关节炎(强直性脊柱炎)、轴向脊柱关节炎、外周脊柱关节炎、银屑病关节炎、与炎性肠病有关的脊柱关节炎、反应性关节炎、未分化的外周脊柱关节炎)、与银屑病有关的骶髂关节炎、与炎性肠病有关的骶髂关节炎、未分化的少关节病、青少年脊椎炎/起止点炎相关的关节炎、青少年强直性脊柱炎(与起止点炎有关的关节炎)、青少年关节炎、未分化的青少年关节炎；
—炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎、克罗恩病；
—眼病，特别是非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎；
—血管炎，特别是贝赫切特病；
—循环系统疾病，特别是主动脉炎、具有反流的主动脉和/或二尖瓣小叶的纤维化、节律紊乱、传导紊乱、左心室功能障碍、心包炎、心肌炎；
—肾病，特别是IgA肾病；
—消化系统疾病，特别是乳糜泻；
—淋巴组织增生疾病，特别是T细胞淋巴瘤、T细胞白血病。
在本发明的一些实施方案中，由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：脊柱关节病、与银屑病有关的骶髂关节炎、与炎性肠病有关的骶髂关节炎、未分化的少关节病、青少年脊椎炎/起止点炎相关的关节炎、青少年强直性脊柱炎(与起止点炎有关的关节炎)、青少年关节炎、未分化的青少年关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、贝赫切特病、主动脉炎、具有反流的主动脉和/或二尖瓣小叶的纤维化、节律紊乱、传导紊乱、左心室功能障碍、心包炎、心肌炎、IgA肾病、乳糜泻、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病。
在本发明的一些实施方案中，脊柱关节炎是放射性轴向脊柱关节炎(强直性脊柱炎)、轴向脊柱关节炎、外周脊柱关节炎、银屑病关节炎、与炎性肠病有关的脊柱关节炎、反应性关节炎、未分化的外周脊柱关节炎。
药物组合物可以作为单一治疗剂或按需与另外的治疗剂组合来给药。因此，在一个实施方案中，用于治疗和/或预防的本方法与给予治疗有效量的另一种活性剂组合使用。其它活性剂可以在给予根据本发明的药物组合物之前、期间或之后给药。其它活性剂可以作为本组合物的一部分或作为单独的制剂给药。
本发明的实施
提供以下实施例以更好地理解本发明。这些实施例仅用于说明的目的，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文。尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实例的方式相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教导对于本领域普通技术人员将容易地显而易见的是，在不背离所附实施方案的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
方法
1.制备TRBV9单克隆抗体的样品。
在压力下在搅拌室(Millipore)中制备浓度为5-50mg/ml的抗体样品。为此，将初始抗体制剂放置在室中，在连续搅拌下在压缩空气流中将蛋白质浓缩至期望的浓度，随后逐步向室中加入至少10倍体积的具有包含缓冲剂、渗透剂和(如果需要)另外的水溶性稳定剂的目标制剂的水性溶液。渗滤后，我们继续浓缩至超过目标浓度的浓度，将其从室中卸载，并通过UV光谱法测量精确的蛋白质浓度。随后我们向样品中加入赋形剂的相应溶液的浓缩物和表面活性剂的浓缩物，以生产具有目标蛋白质浓度的溶液。
以切向流模式在Pellicon盒(Millipore)中制备浓度为20mg/ml或更高的蛋白质样品。为此，将初始抗体制剂放置在渗滤槽中，将蛋白质浓缩至期望的浓度，随后将至少10倍体积的具有包含缓冲剂和(如果需要)另外的水溶性稳定剂的目标制剂的溶液供应至系统。渗滤后，我们继续浓缩至超过目标浓度的浓度，将其从系统中卸载，并测量精确的蛋白质浓度。
当获得包含增溶剂(例如泊洛沙姆188)的制剂时，在渗滤和浓缩后将表面活性剂浓缩物加入到抗体中，其中用赋形剂的溶液将抗体最终稀释至目标浓度。
在无菌填充至最终容器(例如，无菌玻璃/塑料容器、小瓶或注射器)期间，使用0.22μm灭菌膜过滤抗体溶液。
2.确定测试样品中的蛋白质浓度
在UV分光光度法板中，在280nm波长下通过UV分光光度法确定蛋白质浓度。用适当的赋形剂溶液将每个样品稀释至约0.5mg/ml的浓度。将150μl稀释的样品放置在UV分光光度计板的孔中。使用板分光光度计在280nm波长下测量板孔中溶液的光密度。赋形剂的适当溶液用作参考溶液。
使用下式计算蛋白质的浓度(C)(mg/ml)：
С＝，
其中А280是在280nm波长下的光密度值；
ε为测试蛋白质的消光系数；
b是样品的总稀释因子；
l是板孔中的层厚度，以cm计，其中对于标准200μl 96孔板其为0.56cm。对于175μl半面积板，其为1cm。对于150μl全尺寸板，其为0.42cm。
3.通过动态光散射确定蛋白质聚集温度。
使用DynaPro Plate Reader II确定测试蛋白质(浓度为1-5mg/ml)的聚集点。为此，将35μl溶液放置在具有光学透明底部的黑色聚合物板的孔中，在仪器中逐渐加热，同时恒定测量散射光强度。
测量设置：
·初始测量温度-25℃。
·θ＝158°处的散射光强度。
·每次重复的测量次数为3。
·每次测量的时间为5秒。
·加热速率为0.15℃/分钟。
·最终温度为80℃。
使用Dynamics V7软件确定温度趋势和聚集点。
4.通过差示扫描荧光测定法确定蛋白质熔点。
将Sypro Orange荧光染色剂加入到蛋白质样品中。在CFX96 C1000 TouchThermal Cycler放大器中以实时模式分析样品。从25℃加热至85℃，检测通道为ROX。使用CFX Manager(Bio-Rad)软件来处理结果。
5.通过动态光散射确定溶液中颗粒的流体动力学半径
为了分析，将35μl各浓度的样品放置在具有光学透明底部的黑色聚合物板的孔中。使用DynaPro Plate Reader II仪器进行分析。每个孔分析10次。在Dynamics V7软件中处理所得数据。
6.通过动态光散射确定扩散相互作用参数(kD)
通过逐步稀释生产30mg/ml至0.94mg/ml的许多蛋白质溶液。适当的赋形剂溶液用作溶剂。
为了分析，将35μl各浓度的样品放置在具有光学透明底部的黑色聚合物板的孔中。使用DynaPro Plate Reader II仪器进行分析。每个孔分析10次。在Dynamics V7软件中处理所得数据，其中绘制扩散系数对溶液中蛋白质浓度的依赖性，并确定所得依赖性的线倾角。
7.确定在50℃热应力(TS50)下的热稳定性。
将测试样品分成2个等分试样，每个150μl，并放置在单独的玻璃小瓶中：将每种组合物1个小瓶储存在5±3℃的冰箱中，将其余小瓶放置在恒温器中并在50℃下孵育96小时或120小时。当选择对照点或随后的加热时，从恒温器中去除小瓶，在室温下保持约15分钟并转移用于分析。
8.确定在振动(SH800)下的胶体稳定性。
将测试样品分成2个等分试样，每个150μl，并放置在玻璃小瓶中，将每种制剂1个小瓶储存在5±3℃的冰箱中，将其余小瓶放置在热振动器中并在800rpm下在5±3℃下振动96小时或120小时。在选择对照点或随后的应力期间，从热振动器中去除小瓶并转移用于分析。
9.确定在冻融(FT(-20))下的胶体稳定性。
将测试样品分成2个等分试样并放置在塑料小瓶中：将每种制剂1个小瓶储存在5±3℃的冰箱中，将其余小瓶储存在负(20±2)℃的冷冻机中，直到完全冷冻。此后，从冷冻机中去除小瓶，保持在室温下直到内容物完全解冻；使用涡旋混合溶液并放回到冷冻机中。重复所需的次数。应力后，从冷冻机中去除小瓶，保持在室温下直到内容物完全解冻；使用涡旋混合溶液并转移用于分析。
10.确定在酸水解(酸)下的稳定性。
将测试样品分成2个等分试样并放置在聚合物小瓶中：将每种制剂1个小瓶储存在5±3℃的冰箱中(对于所有研究，在储存开始时，输入对照可以转移用于分析一次)，搅拌下用盐酸溶液将其余小瓶的pH调节至4.0±0.1或3.0±0.1，此后，将它们转移至5±3℃的冰箱用于储存。1小时或24小时后，通过加入氢氧化钠溶液至初始pH值，在搅拌下猝灭水解。随后转移溶液用于分析。
11.确定在碱性水解(碱)下的稳定性。
将测试样品分成2个等分试样并放置在聚合物小瓶中：将每种制剂1个小瓶储存在5±3℃的冰箱中(对于所有研究，在储存开始时，输入对照可以转移用于分析一次)，搅拌下用氢氧化钠溶液将其余小瓶的pH调节至9.0±0.1，此后，将它们转移至冰箱中用于在5±3℃下储存。1小时或24小时后，通过加入盐酸溶液至初始pH值，在搅拌下猝灭水解。随后转移溶液用于分析。
12.加速储存。
将测试样品分成单独的等分试样(一个等分试样用于输入对照，对于所有研究，在储存开始时，允许转移用于分析一次)并放置在单独的无菌玻璃小瓶中：将每种制剂的小瓶的一部分放置在冰箱中用于在5±3℃下储存(输入对照)，将其余小瓶放置在恒温器中并在25±2℃下孵育6个月，根据计划定期选择对照点。当选择对照点和随后的储存时，从恒温器中去除小瓶并转移用于分析。
13.通过尺寸排阻高效液相色谱法(SE HPLC)确定样品纯度。
柱：Tosoh TSK-Gel G3000SWXL 7.8mm ID×30cm，5μm。
预柱：TSK-Gel Guard SWXL，6.0mm ID×4.0cm，7μm，
柱温度：25℃。
流动相流速：0.5ml/min。
注射体积：25μl。
样品浓度：0.5mg/ml。
检测器波长：214和360nm。
洗脱时间：30分钟。
流动相：无水磷酸氢二钠14.196mg/ml。
氯化钠11.688mg/ml。
用正磷酸将流动相pH调节至6.9。
14.在Caliper LabChip GX II仪器上评价毛细管中的电荷变体特性
根据HT蛋白质变体变量试剂盒的说明书进行分析。通过在0.5ml Amicon Ultra10kDa离心过滤器(Millipore)中稀释或浓缩(取决于样品的初始浓度)将测试样品调节至1mg/ml的蛋白质浓度。在280nm波长下通过UV分光光度法确定蛋白质含量。
将2μl羧肽酶溶液加入到每个所得样品中，并将样品在37±2℃的温度下孵育2小时。在规定时间后，将样品在Amicon Ultra离心管中对水透析，并浓缩至2mg/ml。
96孔板负载如在说明书中规定量的标记缓冲溶液、染料混合物溶液和25μl测试样品，将板放置在暗处10分钟，随后每个孔负载60μl水并混合。
使用板离心机转子离心具有溶液的板，并放置在Caliper LabChip GX II仪器中。分析使用特殊芯片，该芯片充满了根据说明书的pH的运行缓冲溶液。用LabChip GX软件处理结果。
15.通过离子交换高效液相色谱法(iE HPLC)确定电荷变体特性。
柱：ProPac WCX-10，4×250mm，粒度：10μm
预柱：ProPac WCX-10G，4×50mm，粒度：10μm
洗脱液A：28.8mM磷酸二氢钠溶液，pH＝6.5
洗脱液B：28.8mM磷酸二氢钠，250mM氯化钠溶液，pH＝6.5
流速：0.7ml/min。
柱温度：30℃
自动取样器温度：4℃
检测器：UV，280nm，带宽：16nm
参考波长：360nm，100nm带宽
样品体积：40μl，针洗涤模式
色谱时间：60分钟。
将测试样品稀释至1.0mg/ml的浓度并用羧肽酶B以100:2.8的比率处理；搅拌所得溶液并在37±2℃的温度下孵育2小时。
洗脱模式：
项目编号 时间，分钟 洗脱液A，％ 洗脱液B，％ 洗脱模式
1 0-3 91 9 等度
2 3-44 91→70 9→30 线性梯度
3 44-45 70→0 30→100 线性梯度
4 45-51 0 100 等度
5 51-52 0→91 100→9 线性梯度
6 52-60 91 9 等度
16.在十二烷基硫酸钠存在下通过毛细管凝胶电泳(CE red.和non-red.)确定纯度和相关的杂质。
将样品稀释至4.0mg/ml的浓度。将25μL所得溶液放置在1.5mL微管中；向其中加入70μl SDS-MW样品缓冲液、2μl分子量为10kDa的内标、5μl 0.5M碘乙酰胺溶液(CE non-red.)或5μl 2-巯基乙醇(CE red.)。将所得溶液搅拌15秒，在2800rpm下离心5秒，并放置在65℃的固态恒温器中4分钟(CE non-red.)或70℃的固态恒温器中10分钟(CE red.)。将溶液冷却至室温。
SDS MW分离-PA 800plus.met分析方法用于32KaRAT软件。
毛细管凝胶电泳的条件：
毛细管：50μm×30.2cm
毛细管的有效长度：20.0cm
极性：相反，进口在左侧(-)，出口在右侧(+)
毛细管温度：25℃
分析时间和分离电压：35分钟，15kV
检测波长：220nm。
17.在非还原条件下在Caliper Labchip GXII仪器上确定样品的纯度。
制备用于分析的样品。
使用700μl HT蛋白质表达样品缓冲液制备重构溶液。将烷基化剂(24.5μl的1M碘乙酰胺(IAM))加入到缓冲液中。
向微管中加入35μL重构缓冲液。将样品稀释至2mg/ml的浓度。将5μL样品加入到管中。将样品在100℃下变性5分钟。使用涡旋混合管，随后加入70μl水，并使用涡旋混合管。将44μL各样品转移到96孔板的孔中。
工作溶液和芯片制备根据制造商的方案使用HT蛋白质表达试剂试剂盒。分析的启动是标准程序。分析方法：HT蛋白质表达200。
18.通过毛细管区域电泳确定样品的酸碱特性
将体积为50-100μl的测试样品放置在Amicon Ultra型离心超滤器(0.5ml，10kDa，UFC501096，Millipore Ltd.)中，加入400μl净化水，并使用离心机在10℃的温度下以10,000rpm进行10分钟超滤。进行3次超滤程序，每次在离心超滤器中向各残余物中加入400-450μl水。超滤后，将残余物转移至0.5ml微管中。
通过分光光度法确定所得溶液中的蛋白质含量。
我们启动32Karat软件并选择具有UV或PDA检测器的仪器。选择波长为214nm的滤光片用于UV检测器。
分析条件：
制备内径为50μm且长度为30.2cm(有效长度为20cm)的石英毛细管。将毛细管安装在具有200×100μm的孔的柱中。将以下溶液引入体积为1.5ml的塑料小瓶中：
-1.5ml的0.1M HCl溶液；
-1.5ml的分离缓冲液；
-1.5ml净化水；
-1.0ml净化的排放水。
在32KaRAT软件中选择“CZE调节-PA 800加ABP met”分析方法。
19.通过粘度测定法测量样品的粘度
用移液管取350-400μl体积的测试样品用于粘度测量微VISC移液管。将移液管放置在RheoSence microVISC粘度计中。使用粘度计恒温器以自动模式(AUTO)在25.0℃下测量粘度。
20.pH测量。
将200-300μl体积的测试样品转移至微管中，使用Mettler ToledoInLabUltraMicro电极在Mettler Toledo SevenEasy仪器上测量pH。
21.确定在氧化下的稳定性。
将测试样品分成2个等分试样，每个150μl，并放置在单独的玻璃小瓶中：将每种制剂1个小瓶储存在5±3℃的冰箱中，将过氧化氢加入到剩余的样品中至样品中过氧化氢的最终浓度为0.1％，将样品在(5±3)℃下老化4小时。通过加入等量的L-甲硫氨酸来猝灭氧化。
22.结果的处理。
通过下式计算当在应力下时质量指标的绝对变化：
Δ＝(应力后的值-应力前的值)
通过下式计算电荷变体特性的绝对变化：
Δ＝|应力前酸性形式含量-应力后酸性部分含量|
+|应力前碱性部分含量-应力后碱性部分含量|
+|应力前主要部分含量-应力后主要部分含量|
23.制备输注溶液。
通过用0.9％ NaCl溶液稀释试验制剂至蛋白质浓度为0.5mg/ml来制备溶液。
实施例
对于抗TRBV9抗体给出以下实施例，其包含重链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1，
(b)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2，和
(c)含有选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR3；
1)轻链可变结构域，其包含：
(d)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR1，
(e)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR2，和
(f)含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR3。
特别地，对于包含含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQID NO:17的氨基酸序列的轻链可变结构域的抗TRBV9抗体给出以下实施例。
特别地，对于包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链的抗TRBV9抗体(候选物42或抗体42)给出以下实施例。
实施例1.缓冲系统性质的选择。
选择用于本研究的缓冲剂是适于药物应用并用于治疗性蛋白质基医药产品的赋形剂。对于药物组合物的基础，选择适于肠胃外给药的4种典型的缓冲系统：乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和磷酸盐缓冲系统。为了促进比较不同性质的缓冲溶液的稳定性质，将溶液的pH和浓度分别降低到5.5和20mM。
为了评估缓冲系统的适用性，我们研究了缓冲溶液的性质对蛋白质的胶体和构象稳定性的作用。为了评价该作用，我们确定聚集温度、熔点、扩散相互作用参数、浓缩能力、热应力后的纯度和酸-碱特性变化。
表1显示测试缓冲溶液的制剂。
表1.测试制剂。
*最大蛋白质浓度受限于直接浓缩并且在表2中规定。
稳定性预测指标的研究。
扩散相互作用参数(kD)反映样品的扩散系数作为分子浓度的函数。如果扩散系数随浓度增加而降低(kD<0)，则给定的溶液的多分散性增加，并且在其中形成较大的颗粒。这样的样品溶解度低并且倾向于聚集，并且其制剂不推荐使用。
聚集温度和熔点使得可能评估蛋白质的聚集倾向。最稳定的样品是其中颗粒在较高温度下开始聚集并且在加热下形成较小颗粒的那些样品。
根据方法3的聚集温度、根据方法4的熔点、根据方法6的扩散相互作用参数和根据方法19的粘度的研究结果示于表2中。
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乙酸盐缓冲液基制剂在构象稳定性(高熔点)、胶体稳定性(通过DLS确定高聚集温度，kD>0，直接浓缩后高蛋白质浓度，在蛋白质浓度为160mg/ml下溶液的低粘度，热应力接着SE HPLC后低聚集含量)、化学稳定性(热应力后同种型特性变化的令人满意的值)方面显示优异的稳定性质。
组氨酸缓冲液基制剂显示优异的胶体稳定性：kD>0，在直接浓缩下所得浓度值高，在蛋白质浓度为160mg/ml下溶液粘度低。
实施例2.缓冲溶液的pH/浓度的选择
在该研究中，选择适于肠胃外给药的两种典型的缓冲系统(乙酸盐和组氨酸缓冲系统)作为药物组合物的基础。在具有两个水平和中心点的完整的双因子实验设计中进行研究。研究pH水平(对于乙酸盐缓冲溶液为5.0-6.0，而对于组氨酸缓冲溶液为5.5-6.5)和缓冲剂的浓度(5-50mM)作为定量因素。
为了评估缓冲系统的适用性，我们研究缓冲溶液的性质对蛋白质的胶体和构象稳定性的作用。确定聚集温度、熔点、扩散相互作用参数、热应力后纯度和酸-碱特性的变化以及浓缩的能力作为应答。测试制剂示于表4中。
表4.测试制剂。
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*每个制剂2次重复
稳定性预测指标的研究。
通过方法3确定聚集温度、通过方法4确定熔点、通过方法6确定扩散相互作用参数和通过方法1确定浓缩的能力的结果示于表5中。
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/>
乙酸盐缓冲液基药物组合物显示优异的构象稳定性，高熔点。此外，这些制剂通过以下表征：高聚集温度和kD值，杂质稍微增加(通过SE HPLC和LabChip跟踪)和在热应力下流体动力学半径没有变化。此外，这些制剂显示稳定电荷变体特性的能力。
组氨酸缓冲液基制剂证明优异的构象稳定性：在给定的缓冲液中测试蛋白质具有高熔点，胶体稳定性，高聚集温度和kD值，这指示其增加的稳定性和在浓缩和渗滤下较少聚集倾析。这些制剂在直接浓缩下显示高浓度值，并且根据对照结果，在热应力下蛋白质质量存在轻微变化(当在非还原条件下通过SE HPLC和Labchip跟踪时)。另外，这些制剂证明酸-碱特性的优异的稳定。
实施例3.渗透剂的选择。
本研究采用组氨酸缓冲系统作为药物组合物的基础。研究适于肠胃外给药的赋形剂以用作渗透剂。通过下式计算提供接近生物体的生理培养基的同渗浓度的渗透剂的量：
其中Cosm为溶液同渗浓度，毫渗透压克分子/升(mOsm/l)；
m为溶液中物质的含量，g/l；
M为物质的摩尔质量，g；
n为由于解离由一个溶质分子产生的总离子数(对于非解离物质，n＝1；对于在溶解后产生相应数量的离子的物质，n＝2，3)。
为了评估缓冲系统的适用性，我们研究了缓冲溶液的性质对蛋白质的胶体和构象稳定性的作用。确定聚集温度、熔点、扩散相互作用参数、热应力、酸水解和振动后纯度和酸-碱特性的变化作为应答；此外，我们评价浓缩的能力。测试制剂示于表7中。
表7.测试制剂。
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*最大蛋白质浓度受限于直接浓缩。
稳定性预测指标的研究。
通过方法3确定聚集温度、通过方法4确定熔点、通过方法6确定扩散相互作用参数和通过方法1确定浓缩的能力的结果示于表8中。
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给定的制剂证明高熔点、高聚集温度以及可接受的kD值。当直接浓缩时给定的制剂显示高浓度值，并且根据对照的结果，在热应力和振动下蛋白质质量存在轻微变化(通过SE HPLC对照)。此外，给定的制剂证明在振动和酸水解下酸-碱特性的绝对变化值不显著。
实施例4.选择渗透剂与加入的稳定剂
本研究采用组氨酸缓冲系统作为药物组合物的基础。研究在表12中列举的适于肠胃外给药的赋形剂以用作稳定剂。
为了确保组合物的生理克分子渗透压浓度，考虑稳定剂在溶液的克分子渗透压浓度中的贡献，降低渗透剂的含量。
作为研究的一部分，我们评估所得制剂对蛋白质的胶体和构象稳定性的作用。确定聚集温度、熔点、扩散相互作用参数、热应力、振动、酸水解、若干冻融循环后纯度和酸-碱特性的变化作为应答。
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实施例5.确定制剂和制剂优化的关键定量因素
本研究采用组氨酸缓冲系统作为药物组合物的基础。在具有两种水平的部分3-因素实验设计中进行研究。研究蛋白质浓度(10-50)、pH(5.7-6.9)、渗透剂浓度(19-35)作为定量因素。
作为研究的一部分，我们评估测试因素对蛋白质的胶体和构象稳定性的作用。确定聚集温度、熔点、扩散相互作用参数、热应力、振动、酸和碱水解、若干冻融循环、氧化后纯度和酸-碱特性的变化作为应答。
测试制剂示于表18中。
表19显示对于参与实验的各种pH的5mM组氨酸缓冲液制剂。
表18.测试制剂
No. 名称 蛋白质C，mg/ml 缓冲溶液 pH 脯氨酸C，mg/ml
1 10mg/ml His 5.7+35Prol 10 5mM His 5.7 35
2 30mg/ml His 6.3+27Prol 30 5mM His 6.3 27
3 10mg/ml His 6.9+19Prol 10 5mM His 6.9 19
4 50mg/ml His 6.9+35Prol 50 5mM His 6.9 35
5 50mg/ml His 5.7+19Prol 50 5mM His 5.7 19
表19.缓冲溶液的制剂
稳定性预测指标的研究。
通过方法4确定熔点和变性起始点，通过方法3确定聚集点。通过方法6确定扩散相互作用参数，通过方法20测量pH。结果示于表20中。
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给定的制剂显示优异的熔点值、聚集温度、流体动力学半径以及扩散相互作用参数值，该事实指示在热和其它类型的应力下的高稳定性。给定的制剂还证明对胶体和化学稳定性的积极作用：在氧化、碱性和酸水解和冻融下单体含量轻微变化(SE HPLC，CE non-red.)。
实施例6.另外的渗透剂和稳定剂的选择
本研究采用组氨酸缓冲系统(5mM组氨酸缓冲液，pH 6.3)作为药物组合物的基础。研究适于肠胃外给药的赋形剂以用作稳定剂和表面活性剂。
作为研究的一部分，我们评估每种测试渗透剂、稳定剂和表面活性剂对蛋白质的胶体和构象稳定性的作用。确定聚集温度、熔点、扩散相互作用参数、热应力、振动、若干冻融循环后纯度和酸-碱特性的变化作为应答。此外，评价在给定的制剂的输注溶液中在2-8℃下储存24小时之前和之后流体动力学半径和纯度(SE HPLC)。
测试制剂示于表27中。
表27.测试制剂
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/>
稳定性预测指标的研究。
包含表面活性剂的那些制剂不经历加热相关的测试，例如确定变性起始温度和熔点、聚集温度，这是由于在加热下表面活性剂的降解，并且因此得到不可解释的结果。另外它们没有经历直接浓缩，因为表面活性剂引起的胶束形成可能影响浓缩过程。
通过方法3确定聚集温度，通过方法4确定变性起始温度和熔点，通过方法6确定扩散相互作用参数和通过方法1直接浓缩的结果示于
表28中。
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确定所得制剂的输注溶液的稳定性。
根据方法23制备输注溶液。在储存输注溶液之前和之后，通过方法13通过SE HPLC确定纯度，通过方法5确定流体动力学半径。结果示于表32中。
表32在用输注溶液稀释下在各种制剂中抗TRBV9的稳定性的研究结果
给定的制剂显示高变性起始温度和熔点，以及聚集温度和扩散相互作用参数，该事实指示增加的热稳定性。给定的制剂证明在振动、冻融和用输注溶液稀释下的优异的胶体稳定性；另外，给定的制剂显示通过SE HPLC跟踪的单体含量轻微变化以及在所有类型的应力下通过IE HPLC跟踪的电荷变体特性的优异的稳定性。
实施例7.证实在加速老化下的稳定性
本研究采用组氨酸缓冲系统(5mM组氨酸缓冲液，pH 6.3)作为药物组合物的基础，脯氨酸用作渗透剂。作为研究的一部分，我们研究在如下两种不同的浓度(0.5和1.0mg/ml)下加入表面活性剂的作用，没有表面活性剂的样品用作参考样品。
在应力之前和之后，确定浓度、pH、纯度和酸-碱特性的变化。
测试制剂示于表33中。
表33.测试制剂。
*研究25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml的蛋白质浓度
确定在加速储存下的稳定性。
通过方法12评估加速稳定性。在应力之前和之后，通过方法2确定蛋白质含量，通过方法20确定pH，通过方法13通过SE HPLC确定纯度，通过方法14在毛细管中确定电荷变体特性。
研究的结果示于表34-36中。
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在加速储存(T＝37℃)下的稳定性研究中，给定的制剂证明优异的胶体稳定性，以及通过SE HPLC跟踪的高单体含量和通过IE HPLC跟踪的电荷变体特性的稳定。

Claims (136)

1.抗TRBV9抗体的药物组合物，所述组合物包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)注射用水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体包含：
1)重链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的HCDR1，
(b)含有SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的HCDR2，和
(c)含有选自SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的HCDR3；
2)轻链可变结构域，其包含：
(a)含有SEQ ID NO: 7的氨基酸序列的LCDR1，
(b)含有SEQ ID NO: 8的氨基酸序列的LCDR2，和
(c)含有SEQ ID NO: 9的氨基酸序列的LCDR3。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体是全长IgG抗体。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体属于人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体包含(i)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变结构域和具有SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的轻链可变结构域，或
(ii)含有SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的重链可变结构域和具有SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的轻链可变结构域。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体包含(i)含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO: 25的氨基酸序列的轻链，或
(ii)含有SEQ ID NO: 23的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO: 25的氨基酸序列的轻链。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体以0.5-300.0 mg/ml的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体以0.5-225.0 mg/ml的浓度存在。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体以1.5-50.0 mg/ml、或60.0-150.0 mg/ml、或180.0-225.0 mg/ml、或240.0-300.0 mg/ml的浓度存在。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体以1.5-35.0 mg/ml、或70.0-125.0 mg/ml、或180.0-225.0 mg/ml、或240.0-300.0 mg/ml的浓度存在。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体以4.0-6.0 mg/ml、或8.0-12.0 mg/ml、或23.0-32.0 mg/ml、或50.0-105.0 mg/ml、或180.0-225.0 mg/ml、或240.0-300.0 mg/ml的浓度存在。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗TRBV9抗体以1.5 mg/ml、或5.0 mg/ml、或10.0 mg/ml、或25.0 mg/ml、或30.0 mg/ml、或50.0 mg/ml、或60.0 mg/ml、或70.0mg/ml、或73.0 mg/ml、或80.0 mg/ml、或85.0 mg/ml、或90.0 mg/ml、或91.4 mg/ml、或91.8mg/ml、或100.0 mg/ml、或103.0 mg/ml、或125.0 mg/ml、或186.0 mg/ml、或212.0 mg/ml的浓度存在。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组氨酸缓冲液为组氨酸和一水合组氨酸盐酸盐的混合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-14.11 mg/ml的浓度存在。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-11.0 mg/ml的浓度存在。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-8.0 mg/ml的浓度存在。
17.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-5.0 mg/ml的浓度存在。
18.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-3.0 mg/ml的浓度存在。
19.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-1.5 mg/ml的浓度存在。
20.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-1.0 mg/ml的浓度存在。
21.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.4-0.8 mg/ml的浓度存在。
22.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.45-0.6 mg/ml、或0.65-0.8mg/ml的浓度存在。
23.根据权利要求13所述的药物组合物，其中组氨酸以0.517 mg/ml、或0.580 mg/ml、或0.689 mg/ml、或0.746 mg/ml的浓度存在。
24.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-19.06 mg/ml的浓度存在。
25.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-15.0 mg/ml的浓度存在。
26.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-12.0 mg/ml的浓度存在。
27.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-10.0 mg/ml的浓度存在。
28.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-8.0 mg/ml的浓度存在。
29.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-6.0 mg/ml的浓度存在。
30.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-5.0 mg/ml的浓度存在。
31.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.05-4.5 mg/ml的浓度存在。
32.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.08-4.2 mg/ml的浓度存在。
33.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.08-1.0 mg/ml或2.0-4.2 mg/ml的浓度存在。
34.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.08-0.15 mg/ml、或0.2-0.4 mg/ml、或2.2-4.2 mg/ml的浓度存在。
35.根据权利要求13所述的药物组合物，其中一水合组氨酸盐酸盐以0.117 mg/ml、或0.270 mg/ml、或0.350 mg/ml、或3.185 mg/ml的浓度存在。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙酸盐缓冲液为乙酸钠和乙酸的混合物。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中乙酸钠以0.014-12.88 mg/ml的浓度存在。
38.根据权利要求36所述的药物组合物，其中乙酸钠以0.014-8.0 mg/ml的浓度存在。
39.根据权利要求36所述的药物组合物，其中乙酸钠以0.5-3.0 mg/ml的浓度存在。
40.根据权利要求36所述的药物组合物，其中乙酸钠以0.5-0.8 mg/ml、或1.6-3.0 mg/ml的浓度存在。
41.根据权利要求36所述的药物组合物，其中乙酸钠以0.644 mg/ml、或2.311 mg/ml的浓度存在。
42.根据权利要求36所述的药物组合物，其中乙酸钠是三水合乙酸钠。
43.根据权利要求36所述的药物组合物，其中加入乙酸至pH为3.5-6.1。
44.根据权利要求36所述的药物组合物，其中加入乙酸至pH为5.4-5.6或至pH为5.9-6.1。
45.根据权利要求36所述的药物组合物，其中加入乙酸至pH为5.5或至pH为6.0。
46.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述乙酸为冰醋酸。
47.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含一种或多种渗透剂。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述渗透剂以0.001-200.0 mg/ml的浓度存在。
49.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述渗透剂以0.001-130.0 mg/ml的浓度存在。
50.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述渗透剂是脯氨酸、山梨糖醇、海藻糖或氯化钠。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中脯氨酸以0.001-60.0 mg/ml的浓度存在。
52.根据权利要求50所述的药物组合物，其中脯氨酸以14.0-32.0 mg/ml的浓度存在。
53.根据权利要求50所述的药物组合物，其中脯氨酸以17.0-23.0 mg/ml或25.0-29.0mg/ml的浓度存在。
54.根据权利要求50所述的药物组合物，其中脯氨酸以19.0 mg/ml、或21.0 mg/ml、或27.0 mg/ml的浓度存在。
55.根据权利要求50所述的药物组合物，其中山梨糖醇以0.001-100.0 mg/ml的浓度存在。
56.根据权利要求50所述的药物组合物，其中山梨糖醇以20.0-80.0 mg/ml的浓度存在。
57.根据权利要求50所述的药物组合物，其中山梨糖醇以35.0-65.0 mg/ml的浓度存在。
58.根据权利要求50所述的药物组合物，其中山梨糖醇以50.0 mg/ml的浓度存在。
59.根据权利要求50所述的药物组合物，其中海藻糖以0.001-200.0 mg/ml的浓度存在。
60.根据权利要求50所述的药物组合物，其中海藻糖以0.001-180.0 mg/ml的浓度存在。
61.根据权利要求50所述的药物组合物，其中海藻糖以40.0-160.0 mg/ml的浓度存在。
62.根据权利要求50所述的药物组合物，其中海藻糖以60.0-140.0 mg/ml的浓度存在。
63.根据权利要求50所述的药物组合物，其中海藻糖以70.0-130.0 mg/ml的浓度存在。
64.根据权利要求50所述的药物组合物，其中海藻糖以100.0 mg/ml的浓度存在。
65.根据权利要求50所述的药物组合物，其中氯化钠以0.001-18.0 mg/ml的浓度存在。
66.根据权利要求50所述的药物组合物，其中氯化钠以3.0-16.0 mg/ml的浓度存在。
67.根据权利要求50所述的药物组合物，其中氯化钠以5.0-14.0 mg/ml的浓度存在。
68.根据权利要求50所述的药物组合物，其中氯化钠以7.0-12.0 mg/ml的浓度存在。
69.根据权利要求50所述的药物组合物，其中氯化钠以7.5-11.5 mg/ml的浓度存在。
70.根据权利要求50所述的药物组合物，其中氯化钠以9.0 mg/ml的浓度存在。
71.根据权利要求1、47中任一项所述的药物组合物，进一步包含一种或多种稳定剂。
72.根据权利要求71所述的药物组合物，其中所述稳定剂以0.001-100.0 mg/ml的浓度存在。
73.根据权利要求71所述的药物组合物，其中所述稳定剂以0.35-9.5 mg/ml的浓度存在。
74.根据权利要求71所述的药物组合物，其中所述稳定剂是氨基酸或表面活性剂。
75.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述氨基酸以0.001-100.0 mg/ml的浓度存在。
76.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述氨基酸以1.1-9.5 mg/ml的浓度存在。
77.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述氨基酸是甘氨酸或甲硫氨酸。
78.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以0.001-100.0 mg/ml的浓度存在。
79.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以0.001-80.0 mg/ml的浓度存在。
80.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以0.001-60.0 mg/ml的浓度存在。
81.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以0.001-40.0 mg/ml的浓度存在。
82.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以0.001-20.0 mg/ml的浓度存在。
83.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以0.001-15.0 mg/ml的浓度存在。
84.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以3.0-12.0 mg/ml的浓度存在。
85.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以5.5-9.5 mg/ml的浓度存在。
86.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甘氨酸以7.51 mg/ml的浓度存在。
87.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甲硫氨酸以0.001-5.8 mg/ml的浓度存在。
88.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甲硫氨酸以1.1-5.8 mg/ml的浓度存在。
89.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甲硫氨酸以1.1-1.9 mg/ml或3.2-5.8mg/ml的浓度存在。
90.根据权利要求77所述的药物组合物，其中甲硫氨酸以1.49 mg/ml或4.48 mg/ml的浓度存在。
91.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述表面活性剂以0.001-6.0 mg/ml的浓度存在。
92.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述表面活性剂以0.35-1.3 mg/ml的浓度存在。
93.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80或聚丙二醇。
94.根据权利要求93所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.001-6.0 mg/ml的浓度存在。
95.根据权利要求93所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.001-4.0 mg/ml的浓度存在。
96.根据权利要求93所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.001-2.5 mg/ml的浓度存在。
97.根据权利要求93所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.35-1.3 mg/ml的浓度存在。
98.根据权利要求93所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.35-0.65 mg/ml或0.7-1.3 mg/ml的浓度存在。
99.根据权利要求93所述的药物组合物，其中泊洛沙姆188以0.5 mg/ml或1.0 mg/ml的浓度存在。
100.根据权利要求93所述的药物组合物，其中聚山梨醇酯80以0.001-5.0 mg/ml的浓度存在。
101.根据权利要求93所述的药物组合物，其中聚山梨醇酯80以0.001-3.5 mg/ml的浓度存在。
102.根据权利要求93所述的药物组合物，其中聚山梨醇酯80以0.001-2.5 mg/ml的浓度存在。
103.根据权利要求93所述的药物组合物，其中聚山梨醇酯80以0.7-1.3 mg/ml的浓度存在。
104.根据权利要求93所述的药物组合物，其中聚山梨醇酯80以1.0 mg/ml的浓度存在。
105.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
106.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
107.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 27 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
108.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体 25 mg/ml；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 27 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
109.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.689 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.117 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 19 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
110.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液，
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
111.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 5.5-9.5 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
112.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 21 mg/ml；
(iv)稳定剂为甘氨酸 7.51 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
113.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.35-1.3 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
114.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 14.0-32.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.35-1.3 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
115.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 9.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 0.5 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
116.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为脯氨酸 9.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188 1.0 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
117.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
118.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
119.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 50.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
120.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.1-5.8 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
121.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 35.0-65.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.1-5.8 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
122.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 50.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 1.49 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
123.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为山梨糖醇 50.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为甲硫氨酸 4.48 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
124.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为海藻糖 70-130.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
125.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为海藻糖 70-130.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
126.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为海藻糖 100.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
127.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
128.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
129.根据权利要求47所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为氯化钠 9.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
130.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80 0.35-1.3 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
131.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.4-1.0 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.08-4.2 mg/ml；
(iii)渗透剂为氯化钠 6.0-11.5 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80 0.35-1.3 mg/ml；
(v)注射用水 至1 ml。
132.根据权利要求71所述的药物组合物，其包含：
(i)抗TRBV9抗体；
(ii)组氨酸缓冲液为以下的混合物
组氨酸 0.517 mg/ml和
一水合组氨酸盐酸盐 0.350 mg/ml；
(iii)渗透剂为氯化钠 9.0 mg/ml；
(iv)稳定剂为泊洛沙姆188或聚山梨醇酯80 1.0 mg/ml；
(iv)注射用水 至1 ml。
133.根据权利要求1-132中任一项所述的抗TRBV9抗体的药物组合物在需要其的受试者中用于治疗由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症的用途。
134.权利要求133所述的用途，其中所述由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：关节病、炎性肠病、眼病、血管炎、循环系统疾病、肾病、消化系统疾病、淋巴组织增生病症。
135.权利要求133所述的用途，其中所述由在T细胞受体内携带TRBV9区段的T淋巴细胞介导的疾病或病症选自：脊柱关节病、与银屑病有关的骶髂关节炎、与炎性肠病有关的骶髂关节炎、未分化的少关节病、青少年脊椎炎/起止点炎相关的关节炎、青少年强直性脊柱炎(与起止点炎有关的关节炎)、青少年关节炎、未分化的青少年关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、贝赫切特病、主动脉炎、具有反流的主动脉和/或二尖瓣小叶的纤维化、节律紊乱、传导紊乱、左心室功能障碍、心包炎、心肌炎、IgA肾病、乳糜泻、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病。
136.权利要求135所述的用途，其中脊柱关节炎是放射性轴向脊柱关节炎(强直性脊柱炎)、轴向脊柱关节炎、外周脊柱关节炎、银屑病关节炎、与炎性肠病有关的脊柱关节炎、反应性关节炎、未分化的外周脊柱关节炎。
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