WO2021034228A1 - Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение - Google Patents

Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение Download PDF

Info

Publication number
WO2021034228A1
WO2021034228A1 PCT/RU2020/050197 RU2020050197W WO2021034228A1 WO 2021034228 A1 WO2021034228 A1 WO 2021034228A1 RU 2020050197 W RU2020050197 W RU 2020050197W WO 2021034228 A1 WO2021034228 A1 WO 2021034228A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
concentration
pharmaceutical composition
aqueous pharmaceutical
antibody
prolgolimab
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/050197
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Екатерина Александровна ЛОМКОВА
Мария Станиславовна ШУСТОВА
Алина Александровна ЦУКУР
Александр Олегович ЯКОВЛЕВ
Олеся Николаевна КОЗЛОВА
Виктория Олеговна ШИТИКОВА
Дмитрий Валентинович МОРОЗОВ
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2019126511A external-priority patent/RU2806320C2/ru
Priority to AU2020333023A priority Critical patent/AU2020333023A1/en
Priority to MA61742A priority patent/MA61742A1/fr
Priority to BR112022003378A priority patent/BR112022003378A2/pt
Priority to JP2022512336A priority patent/JP2022544850A/ja
Priority to EP20853868.6A priority patent/EP4019047A4/en
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Биокад" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority to MX2022002185A priority patent/MX2022002185A/es
Priority to CA3148978A priority patent/CA3148978A1/en
Priority to PE2022000293A priority patent/PE20220932A1/es
Priority to KR1020227009582A priority patent/KR20220147061A/ko
Priority to JOP/2022/0045A priority patent/JOP20220045A1/ar
Priority to MA56263A priority patent/MA56263A1/fr
Publication of WO2021034228A1 publication Critical patent/WO2021034228A1/ru
Priority to CONC2022/0001829A priority patent/CO2022001829A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Definitions

  • the present invention relates to novel aqueous compositions for anti-PD-1 antibodies, and in particular to novel aqueous compositions for anti-PD-1 antibodies of prolgolimab, which can be used as a drug for the treatment of malignant neoplasms.
  • PD-1 is an inhibitory member of the CD28 receptor family, which also includes CD28, CTLA-4, ICOS and BTLA. PD-1 is expressed by activated B cells, T cells and myeloid cells (Agata et al., Supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennet et al. (2003) J Immunol 170: 711-8). The original members of this family, CD28 and ICOS, have been found to functionally increase T cell proliferation following the addition of monoclonal antibodies (Hutloff et al. (1999) Nature 397: 263-266; Hansen et al.
  • PD-1 was detected by screening for differential expression in apoptotic cells (Ishida et al. (1992) EMBO J 11: 3887-95).
  • CTLA-4 and BTLA were detected by screening for differential expression in cytotoxic T lymphocytes and TH1 cells, respectively.
  • CD28, ICOS and CTLA-4 all have an unpaired cysteine residue allowing homodimerization.
  • PD-1 is believed to exist as a monomer, lacking the unpaired cysteine residue found in other members of the CD28 family.
  • PD-1 is a 55 kDa type I transmembrane protein that is part of the Ig gene superfamily (Agata et al. (1996) Int Immunol 8: 765-72). PD-1 contains a tyrosine-based membrane-proximal immunoreceptor inhibitory motif (IT ⁇ M) and a tyrosine-based membrane-distal switching motif (ITSM) (Thomas, ML (1995) J Exp Med 181: 1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18: 286-91). PD-1, although structurally similar to CTLA-4, lacks the MYPPPY motif, which is critical for B7-1 and B7-2 binding.
  • IT ⁇ M tyrosine-based membrane-proximal immunoreceptor inhibitory motif
  • ITSM tyrosine-based membrane-distal switching motif
  • PD-1 Two ligands for PD-1, PD-L1 and PD-L2, have been identified that have been shown to negatively regulate T cell activation after binding to PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027- 34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2: 261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32: 634-43). Both PD-L1 and PD-L2 are homologues of B7 that bind to PD-1 but do not bind to other members of the CD28 family.
  • PD-1 PD-L1
  • PD-L1 One ligand for PD-1, PD-L1 is abundant in various types of human cancers (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8: 787-9). Interaction between PD-1 and PD-L1 leads to a decrease in the number of tumor infiltrating lymphocytes, a decrease in T cell receptor-mediated proliferation, and evasion of cancer cell immunological surveillance (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7 ; Blank et al (2005) Cancer Immunol Immunother 54: 307-314; Konishi et al (2004) Clin Cancer Res 10: 5094-100).
  • Immunosuppression can be reversed by inhibiting local interaction of PD-1 with PD- LI, and this action is additive in blocking the interaction of PD-1 with PD-L2 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99: 12293-7; Brown et al. (2003) J Immunol 170: 1257-66).
  • PD-1 is an inhibitory member of the CD28 family expressed on activated B cells, T cells and myeloid cells (Agata et al., Supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170: 711-8).
  • PD-1 deficient animals develop a variety of autoimmune phenotypes, including autoimmune cardiopathy and lupus-like syndrome with arthritis and nephritis (Nishimura et al. (1999) Immunity 11: 141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291: 319-22 ).
  • PD-1 has been found to play a role in autoimmune encephalomyelitis, systemic lupus erythematosus, graft versus host disease (GVHD), type I diabetes and rheumatoid arthritis (Salama et al. (2003) J Exp Med 198: 71-78 ; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13: R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13: 510).
  • GVHD graft versus host disease
  • Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13: R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13: 510 In the ITSM PD-1 murine tumor B cell line, it has been shown that it is necessary to block BCR-mediated Ca2 + entry and tyrosine phosphorylation of downstream effector molecules (Okazaki et al. (2001) PNAS 98: 13866-71) ...
  • a number of anti-PD-1 antibodies are currently known, for example nivolumab (BMS), pembrolizumab (Merck), which are a human monoconal antibody of the IgG4 isotype.
  • prolgolimab also known as BCD-100
  • BCD-100 is a human monoclonal antibody of the IgG1 isotype with effector-free L234A, L235A mutations.
  • Prolgolimab showed increased affinity for PD-1, increased aggregation stability in comparison with antibodies of the IgG4 isotype.
  • prolgolimab is currently undergoing clinical trials for various types of malignant neoplasms, including melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Figure 1 are graphs illustrating the dynamics of the concentrations of BCD-100 in the serum of patients during 6 injections of the drug (taking into account the coefficient) in ⁇ g / ml. (Study BCD-100-1).
  • Figure 3 is a graph illustrating study design BCD-100-2 / MIRACULUM.
  • Figure 4 is a graph illustrating a study flow chart.
  • Figure 5 is a graph illustrating the overall survival of patients in group 1 (BCD-100, 1 mg / kg every 2 weeks) according to the results of the study BCD-100-2 / MIRACULUM.
  • Figure b is a graph illustrating the overall survival of patients in group 2 (BCD-100, 3 mg / kg every 3 weeks) according to the results of the study BCD-100-2 / MIRACULUM.
  • Figure 7 is a graph illustrating the progression-free survival of patients in the BCD-100 group, 1 mg / kg (according to irRECIST criteria) according to the results of the BCD-100-2 / MIRACULUM study.
  • Figure 8 is a graph illustrating the progression-free survival of patients in the BCD-100 group, 3 mg / kg (according to irRECIST criteria) according to the results of the BCD-100-2 / MIRACULUM study.
  • Figure 9 is a graph illustrating the concentration of BCD-100 in patients receiving 1 mg / kg every 2 weeks after administration of a single dose of the drug (results of the study BCD-100-2 / MIRACULUM).
  • Figure 10 is a graph illustrating the concentration of BCD-100 in patients treated with 3 mg / kg every 3 weeks (results of the BCD-100-2 / MIRACULUM study).
  • Figure 11 is a graph illustrating the proportion of Th9 in the total T-helper population in subgroups of patients treated with BCD-100 at a dose of 1 mg / kg Q2W, with different types of response to therapy (results of the BCD-100-2 / MIRACULUM study) ...
  • Figure 12 is a graph illustrating the proportion of Th9 in the total T-helper population in subgroups of patients receiving BCD-100 at a dose of Zmg / kg Q3W, with different types of response to therapy (results of the BCD-100-2 / MIRACULUM study) ...
  • Monoclonal antibody refers to a humanized antibody or fully human antibody, unless otherwise indicated in this application.
  • Monoclonal antibodies of the invention can be produced using, for example, recombinant technologies, phage display technologies, synthetic technologies, or combinations of such technologies or other technologies well known in the art.
  • a population of "monoclonal antibodies” as used herein refers to a homogeneous or substantially homogeneous population of antibodies (i.e., at least about 96%, but more preferably at least about 97 or 98% or even more preferably at least 99% of the antibodies in the population will compete in an ELISA for the same antigen or epitope, or more preferably the antibodies are identical in amino acid sequence).
  • a naturally occurring full-length antibody is an immunoglobulin molecule that consists of four polypeptide chains (two heavy (H) chains (approximately 50-70 kDa at full length) and two light (L) chains (approximately 25 kDa at full length)) connected by disulfide bridges.
  • the amino-terminal portion of each chain comprises a variable domain of about 100-110 or more amino acids that are responsible for antigen binding.
  • the carboxy-terminal portion of each strand defines a constant region primarily responsible for effector function.
  • Light chains are classified as kappa or lambda and are characterized by a specific constant region.
  • Each light chain consists of an N-terminal light chain variable region ("VL” or “VK” herein) and a single-domain light chain constant region (CL or CK).
  • Heavy chains are classified as g (gamma), d (delta), alpha (a), mu (m), or epsilon (e), and they define the isotype of an antibody such as IgG, IgM, IgA, IgD, and IgE, respectively, and several of these can be further subdivided into subclasses (isotypes) such as IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl and IgA2.
  • Each type of heavy chain is characterized by a specific Fc constant region.
  • Each heavy chain consists of an N-terminal heavy chain variable region ("VH" in this application) and a CH (heavy chain) constant region.
  • the heavy chain constant region consists of three domains (CHI, CH2 and CH3) for IgG, IgD and IgA and 4 domains (CHI, CH2, CH3 and CH4) for IgM and IgE.
  • Variable domains VH and VL can be further subdivided into regions of hypervariability (hypervariable regions, CDRs), alternating with more conserved framework regions (FRs).
  • Each variable domain consists of three CDRs and four FRs, arranged in the following order from N-terminus to C-terminus: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, and FR4.
  • variable regions of each of the light / heavy chain pairs form antigen-binding sites of the antibody.
  • an intact IgG antibody has two binding sites. Except for bifunctional or bispecific antibodies, the two binding sites are the same.
  • antigen-binding portion or "antigen-binding site” or “antigen-binding domain” refers, interchangeably, to that portion of an antibody molecule that contains amino acid residues that interact with an antigen and determine the specificity and affinity of the antibody for the antigen. ... This portion of the antibody contains "scaffold" amino acid residues required to maintain the proper conformation of antigen-binding residues.
  • an "antibody fragment” can be an antibody fragment or an antibody fragment having the activity of a full-length antibody.
  • the specified fragment of the antibody can be F (ab ') 2, F (ab) 2, Fab', Fab Fv and scFv.
  • inhibitor or “neutralize”, as used in this application, in relation to the functional activity of an antibody of the invention, means the ability to significantly interfere, prevent, limit, slow, stop, reduce or reverse, for example, the development or the severity of what is inhibited, including, but not limited to, a biological activity (eg, PD-1 activity) or a property, disease or condition.
  • a biological activity eg, PD-1 activity
  • the inhibition or neutralization of PD-1 activity by binding of an antibody of the invention to PD-1 is preferably at least about 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% or higher.
  • nucleic acid or protein preparation refers to a nucleic acid molecule or protein molecule that is identified and separated from at least one contaminant with which it usually associated with a natural source.
  • an "isolated antibody” is an antibody that is substantially free of other antibodies that have distinct antigenic specificity (e.g., pharmaceutical compositions of the present invention contain an isolated antibody that specifically binds PD-1 and is substantially free of antibodies that specifically bind antigens, other than PD-1).
  • a polynucleotide is "operably linked” if it is operably linked to another polynucleotide.
  • a promoter or enhancer is operably linked to a coding sequence if it affects the transcription of the sequence.
  • a polypeptide is "operably linked" to another polypeptide if the polynucleotides encoding them are operably linked, preferably in the same open reading frame.
  • Specific binding between an antibody and an antigen target (antigen) refers to immunological specificity.
  • An antibody can specifically bind to a target of an antigen if it binds an epitope on an antigen more than other epitopes on an antigen. Specific binding does not exclude cross-reactivity with other antigens carrying similar antigen epitopes.
  • VL domains in antibodies of the invention may be of the VL lambda type, or the VL kappa type.
  • VL domain refers to both isotypes of VK lambda and VL kappa that contain one or more amino acid substitutions, insertions or deletions.
  • composition refers to a composition and / or composition comprising an antibody of the invention in a therapeutically effective amount and excipients or excipients (carriers, diluents, fillers, diluents, and other excipients).
  • buffer or “buffer solution” refers to an aqueous solution containing a mixture of an acid (usually a weak acid, such as, for example, acetic acid, citric acid) and its conjugated base (such as, for example, an acetate or citrate salt, for example sodium acetate, sodium citrate, as well as hydrates of these salts, for example sodium acetate trihydrate), or alternatively a mixture of a base (usually a weak base, for example histidine) and its conjugated acid (for example, histidine hydrochloride).
  • the pH value of the "buffered solution” changes little when a small amount of a strong base or strong acid is added thereto, and when diluted and concentrated, due to the "buffering effect" provided by the "buffering agent".
  • a “buffer system” comprises one or more buffering agents and / or their acid or base conjugate (s), and more suitably comprises one or more buffering agents and their acid or base conjugate (s), and most suitably contains only one buffering agent and its acid / alkaline conjugate.
  • any concentrations referred to in the present invention with respect to the "buffer system” may refer to the combined concentration of the buffering agent (s) and / or its acid or base conjugate (s).
  • the concentrations referred to herein in relation to the "buffer system” may refer to the combined concentration of the relevant buffering species (ie, species in dynamic equilibrium with each other, eg citrate / citric acid).
  • the total pH of the composition containing the relevant buffering system is a representation of the equilibrium concentration of each of the relevant buffering species (ie, the balance of the buffering agent (s) with its acid or base conjugate (s)).
  • buffering agent refers to an acidic or alkaline component (usually a weak acid or weak base) of a buffer or buffer solution.
  • a buffering agent helps maintain the pH of a given solution at or near a predetermined value, and buffering agents are usually selected to complement the predetermined value.
  • the buffering agent may be the only compound that results in the desired buffering effect, especially if said buffering agent is mixed with (and suitably proton exchangeable with) a suitable amount (depending on the predetermined desired value) of its corresponding "acidic / base conjugate ".
  • solubilizer when used in this text means a pharmaceutically acceptable non-ionic surfactant.
  • solubilizer can be used as well as combinations of solubilizers. Examples of solubilizers include, but are not limited to, polysorbate 20 or polysorbate 80, poloxamer 184 or poloxamer 188 or PLURONIC ®.
  • osmotic agent or “tonicity regulating agent”, and the osmolytic as used herein, refer to an excipient that can provide the desired osmotic pressure of an antibody liquid solution.
  • the tonicity regulating agent can adjust the osmotic pressure of the liquid antibody preparation to isotonic such that the antibody preparation is physiologically compatible with tissue cells of the subject.
  • the "tonicity agent” can help increase the stability of antibodies.
  • An “isotonic” drug is a drug that has an osmotic pressure equivalent to human blood. Isotonic formulations typically have an osmotic pressure of about 250 to 350 mOsm / kg.
  • hypotonic describes a drug with an osmotic pressure lower than the osmotic pressure of human blood. Accordingly, the term “hypertonic” is used to describe a drug with an osmotic pressure greater than that of human blood. Isotonicity can be measured using, for example, a steam or cryoscopic osmometer.
  • the tonicity regulating agent can be in enantiomeric (eg, L- or D-enantiomer) or racemic form; in the form of isomers such as alpha or beta, including alpha, alpha; or beta, beta; or alpha, beta; or beta, alpha; free acid or free base; in the form of a salt; in hydrated form (eg monohydrate) or in anhydrous form.
  • osmotic agents include, but are not limited to, sugars (trehalose dihydrate, sucrose, glucose), polyols (mannitol, sorbitol), amino acids (proline, arginine, glycine), or salts (sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride).
  • long-term storage or “long-term stability” should be understood as meaning that the pharmaceutical composition can be stored for three months or more, for six months or more, and preferably for one year or more, most preferably with a minimum stable shelf life of at least two years.
  • long term storage and “long term stability” further include stable storage times that are at least comparable to or better than the stable storage times generally required for currently available commercial anti-PD antibody formulations. - 1 prolgolimab without loss of stability that could render the formulation unsuitable for its specified pharmaceutical use.
  • parenteral administration means modes of administration, usually by injection, and includes, but is not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intratracheal, intracapsular, intraorbital, intracardial, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, intraarticular, subarachno , intraspinal, epidural and epigastric injection or infusion.
  • the term "use” refers to the possibility of using an antibody of the invention, or a pharmaceutical composition containing it, to treat, ameliorate a disease, accelerate remission, reduce the rate of relapse due to diseases or receptor-mediated disorders to which the antibody of the invention can bind ...
  • diseases include, but are not limited to, malignant neoplasms, including melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer; non-squamous cell non-small cell lung cancer, squamous cell lung cancer; small cell lung cancer, including inoperable or metastatic small cell lung cancer; lung cancer of early stages before and after radical treatment; cervical cancer, including metastatic cervical cancer, early stages of cervical cancer before and after radical treatment; head and neck tumors, including squamous cell carcinoma of the head and neck; Hodgkin's lymphoma; tumors of the stomach and intestines, metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus; bladder cancer, including metastatic urothelial carcinoma, kidney cancer; endometrial cancer, including metastatic endometrial cancer, early stages of endometrial cancer before and after
  • the term "method of treatment” refers to the possibility of using an antibody according to the invention or a pharmaceutical composition containing it to treat, alleviate the course of diseases, to accelerate remission, reduce the frequency of relapses due to diseases or disorders associated with PD1 activity.
  • or "treating" a disease, disorder, or condition may include preventing or delaying the onset of clinical symptoms of a disease, disorder or condition developing in a person, inhibiting the disease, disorder or condition, that is, stopping, reducing or slowing the development of the disease or its recurrence (in the case of maintenance therapy) or at least one clinical or subclinical symptom thereof, or alleviating or ameliorating the disease, that is, causing regression of the disease, disorder or condition.
  • diseases include, but are not limited to, malignant neoplasms, including melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical surgery; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • malignant neoplasms including melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical surgery
  • lung cancer non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • aqueous composition when used in this document refers to a composition based on water, as water can be used: water, water for injection, physiological solution (0.9-1.0% aqueous solution of sodium chloride ).
  • the subject of treatment or patient is a mammal, preferably a human subject.
  • the aforementioned subject can be male or female of any age.
  • the present invention discloses aqueous pharmaceutical compositions of anti-PD-1 antibody of prolgolimab, which has improved aggregation stability, increased affinity compared to known antibodies to PD-1, which are based on a human IgG4 isotype antibody.
  • the anti-PD-1 antibody prolgolimab which is a human monoclonal antibody of the IgG1 isotype with effector-free mutations L234A, L235A, (referred to herein as the "antibody of the invention"), has improved aggregation stability, increased affinity and improved pharmacinetic parameters such as 11 / 2b (h) or Cmax ( ⁇ g / ml) compared to known antibodies to PD-1, which are based on a human IgG4 isotype antibody, such as nivolumab.
  • Prolgolimab has a weight average molecular weight of about 146 kDa and is specific for human PD-1.
  • Prolgolimab has a heavy chain of 459 amino acids (SEQ ID NO: 1) and a human lung of 214 amino acids (SEQ ID NO: 2), the constant portion (Fc) of prolgolimab contains mutations L234A, L235A.
  • a broad aspect of the present invention is an aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of a PD-1 protein.
  • the aqueous pharmaceutical composition contains a pharmaceutically effective amount of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab, an effective amount of trehalose dihydrate, an acetate or histidine buffering agent.
  • an aqueous pharmaceutical anti-PD-1 antibody composition comprising:
  • said prololimab may be present at a concentration of 15 mg / ml to 25 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 20 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present in a concentration of 95 mg / ml to 105 mg / ml. [0053] In some embodiments, said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be present in a concentration of 1.6 mg / ml to 1.9 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.7 mg / ml to 1.8 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.742 mg / ml.
  • the specified acetic acid can be added to pH 5.0.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.04 to 0.77 mg / ml.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.40 mg / ml to 0.50 mg / ml.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.43 mg / ml.
  • an aqueous anti-PD-1 antibody pharmaceutical composition comprising:
  • said prololimab may be present in a concentration of 90 mg / ml to 110 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present in a concentration of 75 mg / ml to 85 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 80 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.6 mg / ml 1.9 to mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.7 mg / ml to 1.8 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.742 mg / ml.
  • the specified acetic acid can be added to a pH of from 5.0 to 5.5.
  • the specified acetic acid can be added to pH 5.0.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.045 mg / ml to 0.77 mg / ml.
  • said acetic acid may be present in a concentration of 0.40 mg / ml to 0.50 mg / ml.
  • the specified acetic acid may be in a concentration of 0.43 mg / ml.
  • an aqueous pharmaceutical anti-PD-1 antibody composition comprising:
  • said prololimab can be present at a concentration of 15 mg / ml to 40 mg / ml.
  • said prololimab can be present at a concentration of 15 mg / ml to 25 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 20 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present in a concentration of 95 mg / ml to 105 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.7 to 1.0 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.92 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.8 to 3.3 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.96 mg / ml.
  • the composition may have a pH of 5.5 to 6.5.
  • the composition may have a pH of 5.5.
  • said prololimab may be present at a concentration of 90 mg / ml to 110 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present in a concentration of 75 mg / ml to 85 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 80 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.7 to 1.0 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.92 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.8 to 3.3 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.96 mg / ml.
  • the composition may have a pH of 5.5 to 6.5.
  • the composition may have a pH of 5.5 to 6.0.
  • the composition may have a pH of 5.5.
  • aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of prololimab of the present invention may further comprise a suitable solubilizer.
  • said solubilizer may be poloxamer 188.
  • said poloxamer 188 may be in an amount greater than 0 mg / ml but equal to or less than 1 mg / ml.
  • said poloxamer 188 may be present in an amount of 0 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.2 mg / ml, 0.3 mg / ml, 04 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml.
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • prolgolimab at a concentration of 100 mg / ml as an antibody
  • trehalose dihydrate at a concentration of 80 mg / ml
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • composition wherein said composition has a pH of 5.5 to 6.5.
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • composition wherein said composition has a pH of 5.5.
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies, comprising:
  • composition wherein said composition has a pH of 5.5 to 6.0.
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • composition wherein said composition has a pH of 5.5.
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • the aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of the prololimab of the present invention may further comprise a suitable solubilizer.
  • said solubilizer may be poloxamer 188.
  • said poloxamer 188 may be in an amount greater than 0 mg / ml but equal to or less than 1 mg / ml.
  • said poloxamer 188 may be present at 0 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.2 mg / ml, 0.3 mg / ml, 0.4 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml.
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-l antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • prolgolimab at a concentration of 100 mg / ml as an antibody
  • trehalose dihydrate at a concentration of 80 mg / ml
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies, comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the present invention provides an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • said poloxamer 188 may be present in an amount of 0 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.2 mg / ml, 0.3 mg / ml, 0.4 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml , 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of the present invention can be administered parenterally.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of the present invention can be administered intramuscularly.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of the present invention can be administered subcutaneously.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of the present invention can be administered intravenously.
  • an aqueous pharmaceutical anti-PD-1 antibody composition of the present invention can be administered intravenously as an infusion.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of the present invention can be administered intravenously as an infusion lasting 60 minutes, with good tolerance, the duration of the infusion can be shortened to 30 minutes.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of the prololimab of the present invention may be in a vial.
  • said vial may be a glass vial.
  • said vial may have a volume of 1 ml to 50 ml.
  • said vial may have a volume of 1 ml to 20 ml.
  • the vial may have a volume of 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 25 ml , 30 ml, 35 ml, 40 ml, 45 ml or 50 ml.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of the prololimab of the present invention may be in a syringe.
  • the implementation of the specified syringe may have a capacity of 1 ml.
  • the implementation of the specified syringe may have a capacity of 2 ml.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-l antibodies of prololimab of the present invention may be in a pre-filled syringe.
  • the implementation of the specified pre-filled syringe may have a capacity of 1 ml.
  • the implementation of the specified pre-filled syringe may have a capacity of 2 ml.
  • a method of preparing an aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of a PD-1 protein comprises combining a pharmaceutically effective amount of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab with an acetate-based buffering agent; and an effective amount of trehalose.
  • the method comprises combining a pharmaceutically effective amount of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab with a histidine-based buffering agent; and an effective amount of trehalose.
  • poloxamer 188 can be added as a solubilizer.
  • an aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab as defined herein for the treatment of malignant neoplasms.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody of prolgolimab for the treatment of malignant neoplasms which may be selected from the group consisting of melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stage melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer; non-squamous cell non-small cell lung cancer, squamous cell lung cancer; small cell lung cancer, including inoperable or metastatic small cell lung cancer; lung cancer of early stages before and after radical treatment; cervical cancer, including metastatic cervical cancer, early stages of cervical cancer before and after radical treatment; head and neck tumors, including squamous cell carcinoma of the head and neck; Hodgkin's lymphoma; tumors of the stomach and intestines, metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus; bladder cancer, including metastatic urot
  • an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab for the treatment of cancer comprising administering a pharmaceutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition as defined herein.
  • an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies comprising:
  • said prololimab may be present in a concentration of 15 mg / ml to 25 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 20 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present in a concentration of 95 mg / ml to 105 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be in a concentration
  • said sodium acetate trihydrate may be in a concentration
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.742 mg / ml.
  • the specified acetic acid can be added to pH 5.0.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.04 to 0.77 mg / ml.
  • the specified acetic acid may be in a concentration of from 0.40 mg / ml to 0.50 mg / ml.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.43 mg / ml.
  • said prololimab can be present at a concentration of 15 mg / ml to 25 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 20 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 95 mg / ml to 105 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.7 to 1.0 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.92 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.8 to 3.3 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.96 mg / ml.
  • the composition may have a pH between 5.5 and 6.5.
  • the composition may have a pH of 5.5.
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides the use of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • composition for 1 ml Prolgolimab 20.0 mg Trehalose dihydrate 100 mg L-histidine 0.92 mg
  • L-histidine hydrochloride 2.96 mg Water for injection up to 1 ml; for the treatment of malignant neoplasm in a subject in need thereof.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-l antibodies of the prololimab of the present invention may further comprise a suitable solubilizer.
  • said solubilizer may be poloxamer 188.
  • said poloxamer 188 may be in an amount greater than 0 mg / ml but equal to or less than 1 mg / ml.
  • said poloxamer 188 can be present in an amount of 0 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.2 mg / ml, 0.3 mg / ml, 04 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition at a dose of anti-PD-1 antibody of prolgolimab of 1 mg / kg body weight.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition at a dose of anti-PD-1 antibody of prolgolimab of 3 mg / kg body weight.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition every 2 weeks.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition once every
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition every
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition every 3 weeks.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition at a dose of anti-PD-1 antibody of prolgolimab of 1 mg / kg body weight every 2 weeks.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of antibodies to Prolgolimab PD-1 may comprise administering the composition at a dose of 1 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody every 2 weeks.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition at a dose of anti-PD-1 antibody of prolgolimab of 3 mg / kg body weight every 3 weeks.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab may comprise administering the composition at a dose of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab of 3 mg / kg body weight every 3 weeks.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise parenteral administration of the composition.
  • said parenteral administration may be intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration.
  • the use of said aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab may comprise administering the composition intravenously as an infusion.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-1 antibodies of the prololimab of the present invention can be administered intravenously as an infusion lasting 60 minutes, with good tolerance, the duration of the infusion can be shortened to 30 minutes.
  • the malignant neoplasm is melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • said prololimab may be present at a concentration of 15 mg / ml to 25 mg / ml.
  • said prololimab may be present at a concentration of 20 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 95 mg / ml to 105 mg / ml. [00207] In some embodiments, said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said sodium acetate trihydrate may be in a concentration
  • the specified sodium acetate trihydrate may be in a concentration from
  • said sodium acetate trihydrate may be present at a concentration of 1.742 mg / ml.
  • the specified acetic acid can be added to pH 5.0.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.04 to 0.77 mg / ml.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.40 mg / ml to 0.50 mg / ml.
  • said acetic acid may be present at a concentration of 0.43 mg / ml.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • said prololimab may be present at a concentration of 15 mg / ml to 25 mg / ml.
  • said prololimab can be present at a concentration of 20 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present in a concentration of 95 mg / ml to 105 mg / ml.
  • said trehalose dihydrate may be present at a concentration of 100 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.7 to 1.0 mg / ml.
  • said L-histidine may be present at a concentration of 0.92 mg / ml.
  • said L-histidine hydrochloride may be in a concentration of
  • said L-histidine hydrochloride may be present at a concentration of 2.96 mg / ml.
  • the composition may have a pH of 5.5 to 6.5.
  • the composition may have a pH of 5.5.
  • aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • composition wherein said composition has a pH of 5.5 to 6.5.
  • the invention provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • composition wherein said composition has a pH of 5.5.
  • the invention provides a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-1 antibodies of the prololimab of the present invention may further comprise a suitable solubilizer.
  • said solubilizer may be poloxamer 188.
  • said poloxamer 188 may be in an amount greater than 0 mg / ml but equal to or less than 1 mg / ml.
  • said poloxamer 188 may be present at 0 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.2 mg / ml, 0.3 mg / ml, 0.4 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies to prololimab at a dose of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab of 1 mg / kg body weight.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of antibodies to Prolgolimab PD-1 at a dose of 3 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab every 2 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab every 2 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab every 3 weeks.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab every 3 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prololimab at a dose of anti-PD-1 antibodies of prololimab of 1 mg / kg body weight every 2 weeks ...
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prololimab at a dose of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab 1 mg / kg body weight once every 2 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies to prololimab at a dose of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab 3 mg / kg body weight every 3 weeks ...
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab at a dose of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab 3 mg / kg body weight once every 3 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab parenterally.
  • said parenteral administration may be intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of said aqueous pharmaceutical anti-PD-1 antibody composition of prolgolimab intravenously as an infusion.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-1 antibodies of the prololimab of the present invention can be administered intravenously as an infusion for 60 minutes, with good tolerance, the duration of the infusion can be shortened to 30 minutes.
  • the malignant neoplasm is melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the invention provides a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of prolgolimab.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab at a dose of 1 mg / kg.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab at a dose of 3 mg / kg.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab every 2 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab every 2 weeks.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may include administering a therapeutically effective amount of prolgolimab every 3 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab every 3 weeks.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab at a dose of 1 mg / kg every 2 weeks.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab at a dose of 1 mg / kg every 2 weeks.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab at a dose of 3 mg / kg every 3 weeks.
  • a method for treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab at a dose of 3 mg / kg every 3 weeks.
  • a method of treating malignant neoplasms in a subject in need thereof may include administering a therapeutically effective amount of prolgolimab parenterally.
  • said parenteral administration may be intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab intravenously as an infusion.
  • the prololimab can be administered intravenously as a 60 minute infusion, with good tolerance the duration of the infusion can be shortened to 30 minutes.
  • the malignant neoplasm is melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stages of melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the invention provides an aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of a PD-1 protein, the pharmaceutical composition comprising for each 1 ml of the pharmaceutical composition:
  • the invention provides an aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of a PD-1 protein, the pharmaceutical composition comprising for each 1 ml of the pharmaceutical composition:
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein can be administered at a dose of 1 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody.
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein may be administered at a dose of 3 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody.
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of a PD-1 protein may be administered every 2 weeks.
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein may be administered every 2 weeks.
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein may be administered every 3 weeks.
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein can be administered at a dose of prolgolimab anti-PD-1 antibody of 1 mg / kg body weight every
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein may be administered at a dose of 1 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody every 2 weeks.
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein can be administered at a dose of 3 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody every
  • said aqueous pharmaceutical composition suitable for administration to a subject to inhibit the activity of PD-1 protein may be administered at a dose of 3 mg / kg of prolgolimab anti-PD-1 antibody every 3 weeks.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab parenterally.
  • parenteral administration may be intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration.
  • a method of treating cancer in a subject in need thereof may comprise administering a therapeutically effective amount of prolgolimab by intravenous infusion.
  • the prololimab can be administered intravenously as an infusion lasting 60 minutes, with good tolerance, the duration of the infusion can be reduced to 30 minutes.
  • the malignant neoplasm is melanoma, including inoperable or metastatic melanoma, early stage melanoma before and after radical treatment; lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • melanoma including inoperable or metastatic melanoma, early stage melanoma before and after radical treatment
  • lung cancer non-small cell lung cancer (NSCLC), including inoperable or metastatic non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the present invention relates to suitable aqueous pharmaceutical compositions of anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the aqueous pharmaceutical composition of prolgolimab may contain an acetate buffer and trehalose. Poloxamer 188 can be added as a solubilizer.
  • the aqueous pharmaceutical composition of prolgolimab may contain a histidine-based buffer and trehalose. Poloxamer 188 can be added as a solubilizer.
  • the histidine buffer can be formed by combining L-histidine with histidine hydrochloride or optionally with hydrochloric acid or other acids. It should be understood that while histidine hydrochloride can be used as the salt for the histidine buffer, any other histidine salt can be used for the histidine buffer without departing from the teachings of the present invention.
  • the acetate buffer can be formed by combining acetic acid with sodium acetate trihydrate. It should be understood that while sodium acetate trihydrate can be used as the salt for the acetate buffer, any other acetate salt, such as potassium acetate, can be used for the acetate buffer without departing from the teachings of the present invention.
  • composition of the present invention may further comprise one or more other suitable excipients that are well known to those skilled in the art.
  • the liquid pharmaceutical composition is formulated to be shelf stable in the sense that no further protein aggregation or modification occurs as compared to the stability index at time zero.
  • the inventors have surprisingly prepared highly concentrated aqueous pharmaceutical compositions of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab, wherein the prololimab may be present at a concentration of 90 mg / ml to 150 mg / ml.
  • said prololimab may be at a concentration of 90 mg / ml, 95 mg / ml, 100 mg / ml, 105 mg / ml, 110 mg / ml, 115 mg / ml, 120 mg / ml, 125 mg / ml, 130 mg / ml, 135 mg / ml, 140 mg / ml, 145 mg / ml, 150 mg / ml.
  • Such highly concentrated aqueous pharmaceutical compositions of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab of the present invention showed colloidal stability under vigorous stirring (800 rpm) for 120 hours and high thermal stability when heated at 50 ° C and 37 ° C, and also acceptable for parenteral administration, a viscosity of less than 50 cP.
  • compositions are suitable for parenteral administration such as intravenous, subcutaneous, intradermal, intraarterial, intrathecal, intraperitoneal, intraarticular and / or intramuscular administration.
  • the Provided pharmaceutical compositions can be administered to an individual in need of treatment by systemic injection, for example, by intravenous or subcutaneous, or intramuscular injection; or by injection or application to an appropriate site, for example, by direct injection or direct application to a site when the site is accessible by surgery; or by topical application.
  • compositions can be administered to an individual in need of treatment by intravenous infusion.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-1 antibodies of the prololimab of the present invention can be administered intravenously as an infusion lasting 60 minutes, with good tolerance, the duration of the infusion can be shortened to 30 minutes.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the anti-PD-1 antibody of the prololimab of the present invention can be used after dilution.
  • the required amount of the composition from the vial is transferred into an infusion container containing a sterile 0.9% sodium chloride solution or a sterile 5% dextrose solution.
  • the concentration of the specified composition in the prepared solution can be from 0.5 to 10 mg / ml.
  • the prepared solution is mixed by gently inverting the infusion container to avoid foaming.
  • the present invention relates to a method of treating a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of pharmaceutical compositions, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is from 15 mg / ml to 40 mg / ml, according to the present invention, wherein the mammal may have a disease or disorder that can be effectively treated with the anti-PD-1 antibody prolgolimab of the present invention.
  • the present invention relates to a method of treating a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of pharmaceutical compositions, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 20 mg / ml, of the present invention, wherein the mammal may have a disease or disorder , which can be effectively treated with the anti-PD-1 antibody prolgolimab of the present invention.
  • the mammal is a human.
  • the present invention relates to a method of treating a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of pharmaceutical compositions, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is from 15 mg / ml to 40 mg / ml, according to the present invention where the subject may have a disease or disorder that can be effectively treated with the anti-PD-1 antibody prololimab of the present invention.
  • the present invention relates to a method of treating a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of pharmaceutical compositions, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 20 mg / ml, according to the present invention, wherein the subject may have a disease or disorder that can be effectively treated with the anti-PD-1 antibody prololimab of the present invention.
  • the subject is a human.
  • the invention relates to a method of treating melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the following compositions, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is from 15 mg / ml to 40 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the following compositions, wherein the concentration of prolgolimab anti-PD-1 antibody is 20 mg / ml, according to the invention.
  • the invention relates to a method of treating inoperable melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 15 mg / ml up to 40 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method of treating inoperable melanoma, comprising administering to a subject in need of a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 20 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating metastatic melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 15 mg / ml up to 40 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating metastatic melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 20 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating early stages of melanoma before and after radical treatment, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is ranges from 15 mg / ml to 40 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating early stages of melanoma before and after radical treatment, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is is 20 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating lung cancer, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 15 mg / ml up to 40 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating lung cancer, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 20 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method of treating non-small cell lung cancer (NSCLC), comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is from 15 mg / ml to 40 mg / ml, according to this invention.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the invention relates to a method of treating non-small cell lung cancer (NSCLC), comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is 20 mg / ml, according to this invention.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the invention relates to a method for treating inoperable or metastatic non-small cell lung cancer, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibody compositions of prolgolimab, wherein the concentration of the anti-PD-1 antibody of prolgolimab is from 15 mg / ml to 40 mg / ml, according to this invention.
  • the invention relates to a method for treating an inoperable or metastatic non-small cell lung cancer, comprising administering to a subject in need of a therapeutically effective amount of one of the anti-PD-1 antibodies of prolgolimab, wherein the concentration of anti-PD-1 antibodies of prolgolimab is 20 mg / ml, according to this invention.
  • the invention provides a method of treating melanoma in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating melanoma in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating inoperable melanoma in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating inoperable melanoma in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating metastatic melanoma in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating metastatic melanoma in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating early stages of melanoma before and after radical treatment in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating early stages of melanoma before and after radical treatment in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating lung cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating lung cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating non-small cell lung cancer (NSCLC) in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of an anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating non-small cell lung cancer (NSCLC) in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention provides a method of treating inoperable or metastatic non-small cell lung cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibodies comprising:
  • the invention provides a method of treating inoperable or metastatic non-small cell lung cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of an aqueous pharmaceutical composition of anti-PD-1 antibody comprising:
  • the invention relates to a method for treating melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the invention relates to a method for treating inoperable melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the invention provides a method for treating metastatic melanoma, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the invention relates to a method for treating early stages of melanoma before and after radical treatment, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the invention relates to a method for treating lung cancer comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of an anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the invention relates to a method for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of an anti-PD-1 antibody of prololimab.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the invention relates to a method for treating inoperable or metastatic non-small cell lung cancer, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of anti-PD-1 antibody of prolgolimab.
  • the therapeutically effective amount of the anti-PD-1 antibody of the prololimab of the present invention and the aqueous compositions comprising the anti-PD-1 antibody of the prololimab of the present invention in the compositions of the present invention depends on the condition to be treated, the severity of the condition, the previous therapy and the medical history. the patient, and the response to the therapeutic agent.
  • a suitable dose can be adjusted at the discretion of the attending physician so that it can be administered to the patient once or through multiple administrations.
  • the effective amount of anti-PD-1 antibody per patient dose is about 0.01 to 10 mg per kilogram of body weight, or about 1 to 10 mg per kilogram of body weight, or about 0.05 mg per kilogram of body weight. body weight, or about 0.25 mg per kilogram of body weight, or about 0.5 mg per kilogram of body weight, or about 1 mg per kilogram of body weight, or about 2 mg per kilogram of body weight, or about 3 mg per kilogram of body weight, or about 4 mg per kilogram of body weight, or approximately 5 mg per kilogram of body weight, or approximately 6 mg per kilogram of body weight, or approximately 7 mg per kilogram of body weight, or approximately 8 mg per kilogram of body weight, or approximately 9 mg per kilogram of body weight , or approximately 10 mg per kilogram of body weight.
  • the frequency of dosing can usually be about once a week, or about once every 2 weeks, or about once every 3 weeks.
  • a suitable dose for administration by infusion may contain 5-450 mg / dose, or may contain 40 mg, or 50 mg, or 60 mg per dose; or may contain 70 mg, or 80 mg, or 90 mg, or 100 mg per dose; or may contain 110 mg, or 120 mg, or 130 mg, or 140 mg per dose; or may contain 150 mg, or 160 mg, or 170 mg, or 180 mg per dose; or may contain 190 mg, or 200 mg, or 210 mg, or 220 mg per dose; or may contain 230 mg, or 240 mg, or 250 mg, or 260 mg per dose; or may contain 270 mg, or 280 mg, or 290 mg per dose, or may contain 300 mg, or 310 mg, or 320 mg, or 330 mg, or 340 mg, or 350 mg per dose; or may contain 360 mg, or 370 mg, or 380 mg, or 390 mg, or 400 mg, or 410 mg, or 420 mg, or 430 mg, or 440 mg, or 450 mg per dose.
  • the dose can be delivered by one or more infusions.
  • the dose can be delivered in one, two, or three infusions.
  • the duration of therapy may be from one or more infusions.
  • the patient may be improved by treatment over an extended period of time. In some embodiments, the duration of therapy may be until disease progression or lifelong.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared as a bulk formulation, and essentially the components the pharmaceutical compositions are present in amounts higher than may be required for administration and are suitably diluted prior to administration.
  • the pharmaceutical composition can be frozen, spray dried, or lyophilized and reconstituted in a suitable sterile vehicle before use. Lyophilization can be performed using methods known in the art, which include various steps such as freezing, annealing, primary and secondary drying.
  • the pharmaceutical compositions can be administered as a single therapeutic agent or in combination with additional therapeutic agents as needed.
  • the methods of treatment and / or prevention are used in combination with the administration of a therapeutically effective amount of another active agent.
  • the other active agent can be administered dot during or after administration of the pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the other active agent can be administered as part of a composition according to the invention or, alternatively, as a separate composition.
  • Parenteral administration may include, without limitation, transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intratracheal, intrathecal, intramuscular injection, intravitreal injection.
  • compositions of the present invention are particularly suitable for parenteral administration, i. E. subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intraperitoneally, into the spinal cord, into the joints, intrasynovially and / or intrathecally.
  • Parenteral administration can be performed by bolus injection or continuous infusion.
  • Pharmaceutical compositions for injection may be in unit dosage form, for example, in ampoules, vials, pre-filled syringes, or in multi-dose containers with an added preservative, but are not limited to.
  • compositions of the present invention are suitable for administration by these new routes, for example, BD Physioject TM, Inject-ease®, Genject®, injector pens such as GenPen®, and needleless devices such as MediJector®40 and BioJector®.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be adapted for routes of administration not yet discovered.
  • the proposed pharmaceutical compositions can also be formulated as a depot preparation. Such long acting formulations can be administered by implantation (eg, subcutaneous or intramuscular injection) or by intramuscular injection.
  • the formulations can be modified using suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as an emulsion in a suitable oil), or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, eg sparingly soluble salts.
  • suitable polymeric or hydrophobic materials eg, as an emulsion in a suitable oil
  • ion exchange resins eg, as an emulsion in a suitable oil
  • sparingly soluble derivatives eg sparingly soluble salts.
  • Pharmaceutical compositions if desired, can be provided in a vial, package or dispenser, which may contain one or more unit dosage forms containing the active ingredient.
  • the dispenser device may comprise a syringe containing a single dose of a liquid formulation ready for injection. The syringe may be accompanied by instructions
  • the present invention relates to a kit or container containing the aqueous pharmaceutical composition of the invention.
  • concentration of antibody in the aqueous pharmaceutical composition can vary over a wide range, but typically within a range of about 1 to about 200 mg / ml.
  • the kit can also be accompanied by instructions for use.
  • the method of obtaining the above compositions includes adding acetate buffering agents to the aqueous phase, followed by the addition, in any order, of the following components: trehalose, prolgolimab, and / or a solubilizer selected from the group: polysorbate 20, polysorbate 80, poloxamer 188 or their combination.
  • the method of obtaining the above compositions includes adding to the aqueous phase histidine buffering agents, followed by the addition, in any order, of the following components: trehalose, prolgolimab, and / or a solubilizer selected from the group: polysorbate 20, polysorbate 80, poloxamer 188 or their combination.
  • Obtaining protein samples with a concentration of more than 50 mg / ml was carried out in Pellicon cassettes (Millipore) in the tangential flow mode.
  • the antibody in the initial composition was placed in a container for diafiltration, the protein was concentrated to a concentration of 50-100 mg / ml, after which the system was fed at least 10 times the volume of a solution with the target composition containing buffer, osmotic agents and, if necessary, additional water-soluble stabilizers.
  • surfactant concentrates were added to the antibody after diafiltration and concentration were completed with the final dilution of the antibody with a solution of auxiliary substances to the target concentration.
  • the antibody solution was filtered through a membrane with a pore size of 0.22 ⁇ m.
  • Example 2 Determination of the protein concentration in the test samples
  • the protein concentration was determined using UV spectrophotometry at a wavelength of 280 nm in UV transparent plates.
  • Each sample was diluted with an appropriate excipient solution to a concentration of ⁇ 0.5 mg / ml.
  • 150 ⁇ l of the diluted sample was placed in the well of the UV spectrophotometry plate.
  • the optical density of the solutions placed in the plate was measured on a plate spectrophotometer at a wavelength of 280 nm.
  • a corresponding solution of auxiliary substances was used as a reference solution.
  • Ar 8 about - the value of optical density at a wavelength of 280 nm; e is the extinction coefficient of the protein under study; b is the total dilution factor of the sample;
  • a PEG 6000 solution was prepared with a mass concentration of 20 -
  • Protein precipitation in the presence of PEG is associated with a volume displacement effect, that is, the protein is sterically displaced from the solvent regions by the polymer. This leads to the concentration of the protein until its solubility is exceeded and a precipitate forms. Than the less stable the sample, the lower the concentration of PEG 6000 it will form visible aggregates (opalescence).
  • test samples were divided into 2 parts, 200 ⁇ l each and placed in glass vials, 1 vial for each composition was placed in the refrigerator for storage at 2-8 ° C, the rest were placed in a shaker and shaken at 800 rpm at temperature 2 - 8 ° ⁇ during the specified time. After the end of the stress, the tubes were vortexed and transferred for analysis.
  • test samples were divided into 2 parts and placed in polymer test tubes: 1 test tube for each composition was put in a refrigerator for storage at 2-8 ° C, the rest were placed in a freezer and stored at minus 16-20 ° C for specified time. After the end of stress, the tubes were removed from the freezer, kept at room temperature until the contents were completely thawed, the solutions were mixed using a vortex, and transferred for analysis.
  • test samples were divided into 2 parts and placed in separate glass vials: 1 vial for each composition was put in a refrigerator for storage at 2-8 ° C, the rest were placed in a thermostat and incubated at the required temperature for the specified time. After the end of heating, the vials were removed from the thermostat, kept at room temperature for about 15 min, and transferred for analysis.
  • Example 7 Determination of sample homogeneity by size exclusion (E) high performance liquid chromatography (HPLC)
  • Injection volume 10 ⁇ L.
  • Example 8 Determination of charge heterogeneity (profile of charged forms) of samples on a Caliper Labchip GX II instrument
  • Samples were diluted to a concentration of 1 mg / ml.
  • To 200 ⁇ l of the resulting solution was added 2 ⁇ l of a solution of carboxypeptidase B (CpB) with a concentration of 5 mg / ml, stirred and incubated for 2 hours at 37 ° C.
  • the test samples were dialyzed against three changes of water.
  • the test solutions were placed in 0.5 ml Amicon Ultra centrifuge tubes and centrifuged for 10 min at a rotor speed of 10000 rpm in a centrifuge Eppendorf Centrifuge 5417R.
  • the absorption intensity of the solutions was measured with a Cary 50 Bio spectrophotometer relative to water.
  • Samples of the studied series were prepared with a concentration of 2 mg / ml.
  • a 9b-well Bio-Rad plate was filled with 3 ⁇ l Labeling Buffer (from the HT Protein Charge Variant Labeling Kit), 15 ⁇ l of the test solutions, and 3 ⁇ l of Dye Mixture solution (from the HT Protein Charge Variant Labeling Kit).
  • the plate was placed in a dark place for 10 minutes, after which 36 ⁇ l of water was added to each well and mixed by pipetting. Centrifuged for 1 minute at 1000 rpm in an Eppendorf Centrifuge 5417R.
  • HT Protein Express Sample Buffer 700 ⁇ L of HT Protein Express Sample Buffer were used. To recover the samples, 24.5 ⁇ l of 1M dithiothreitol (DTT) was added. An alkylating agent, 24.5 ⁇ L of 1M iodoacetamide (IAM), was added to the buffer for non-reduced samples.
  • DTT dithiothreitol
  • IAM 1M iodoacetamide
  • Example 10 Determination of the profile of charged forms of samples by ion exchange (IO) high performance liquid chromatography (HPLC)
  • Injection volume 50 ⁇ L.
  • Eluent A 0.03M 2-monfolinoethanesulfonic acid (MES), pH 6.0.
  • Eluent B 0.03 M MES, 0.5 M NaCl, pH 6.0.
  • test sample was treated with a solution of carboxypeptidase B at a temperature of +37 + 1 ° C for 2 h.
  • Example 11 Determination of low molecular weight impurities by vertical gel electrophoresis (VEG) in polyacrylamide gel (PAGE) under reducing and non-reducing conditions
  • PAGE was prepared in glass plates in the presence of sodium dodecyl sulfate, consisting of a concentrating layer - 4% PAGE and a separating layer: under reducing conditions - 12.5% PAGE, under non-reducing conditions - 8% PAGE.
  • the electrophoresis chamber was assembled and installed in accordance with the instruction manual for the vertical electrophoresis apparatus. Samples were prepared by diluting the samples with purified water to a final concentration of 1 mg / ml. A volume equivalent to 40 ⁇ g was taken and the prepared samples of the test sample were mixed in a ratio of 3: 1 (v / v) with a 4-fold buffer solution for sample application, containing 2-mercaptoethanol (reducing conditions) and not containing 2-mercaptoethanol (non-reducing conditions) , mixed.
  • the resulting solutions were incubated at a temperature of (99 + 1) ° ⁇ for 3 min (samples containing 2-mercaptoethanol) and at a temperature of (99 + 1) ° ⁇ for 1 min (samples without 2-mercaptoethanol).
  • the solutions were cooled to room temperature, mixed, and applied to the wells of PAGE under a layer of electrode buffer solution.
  • Electrophoresis was performed in constant current mode using a water cooling system.
  • the operating parameters of the power supply were set: when the front of the dye passed through the concentrating gel, the current voltage was 110 V. After the front of the dye entered the lower separation gel by 5 - 7 mm, the voltage was increased to 180 V. The power supply was turned off when the front of the dye reached the lower boundary of the gel. ...
  • the gels were separated from the slides and the proteins were fixed in the fixing solution for 16-18 hours at room temperature. Then the gels were stained (in acid blue solution 83) and washed until the bands were clearly visualized. The gels were scanned. The purity and impurities in the test samples were evaluated using the GelPro software.
  • ED5ost value of the half effective dose of a standard sample, ng / ml
  • ED5otest is the value of the half effective dose of the test sample, ng / ml.
  • the dynamic viscosity of the solutions under study was determined by rotational viscometry on a Brookfield CAP2000 + L viscometer.
  • Table 1 Average optical density of solutions immediately after preparation at a wavelength of 400 nm.
  • Example 15 Selection of pH and buffer capacity of the solution [00407] Test formulations (per ml)
  • Example 16 Selection of a pharmaceutical composition based on histidine
  • the stability of the samples was studied by the thermostress method at 50 ° C for 72 hours, the shake test for 120 hours at a speed of 800 rpm, as well as a single freezing at a temperature of minus 16-20 ° C and defrosting at a temperature of +25 ⁇ 1 ° FROM.
  • the turbidity of the solutions was assessed by spectrophotometry at 400 nm.
  • the homogeneity of the samples was analyzed by E HPLC and electrophoresis on a Labchip instrument. The profile of the charged forms of the samples was analyzed on a Labchip instrument.
  • Table 3 shows the negative effect of mannitol on the thermal and colloidal stability of the monoclonal antibody against PD-1 in 20 mM histidine buffer solution with pH 5.5: during the thermostress for 96 h, the increase in impurities on E HPLC ranged from 1.24 to 3.18% in During the shake test for 120 h, the solutions acquired visible aggregation.
  • Compositions with mannitol also showed negative stability results during cryoconcentration: after one freeze-thaw cycle, the increase in impurities on E HPLC ranged from 1.05 to 4.45%, which is much higher than this indicator for other compositions.
  • Formulations containing L-proline also showed low colloidal stability due to the formation of visible aggregation during the shake test. After freeze-thaw and heat stress tests, the increase in impurities of the formulations with L-proline averaged more than 1% per E HPLC.
  • solutions containing 20 mg / ml or 100 mg / ml of the monoclonal antibody to PD-1 prolgolimab were poured into glass vials of I hydrolytic class, the vials were loosely sealed with a rubber slit stopper.
  • the vials with the solution were placed in a freeze-drying chamber. Freeze drying was carried out in automatic mode. The freezing stage was carried out at a temperature of minus 40 ° ⁇ , the primary drying was carried out at a pressure of (0.10 ⁇ 0.03) mbar, during the secondary drying, the temperature was increased, the pressure was (0.05 ⁇ 0.02) mbar.
  • Test formulations (per ml).
  • the study of the stability of the samples was carried out by the thermostress method at 50 ° C for 72 hours, a shake test for 120 hours at a speed of 800 rpm, as well as a single freezing of minus 16 - 20 ° C and defrosting at a temperature of +25 ⁇ 1 ° C.
  • the turbidity of the solutions was assessed by spectrophotometry at 400 nm.
  • the homogeneity of the samples was analyzed by E HPLC and electrophoresis on a Labchip instrument.
  • the profile of the charged forms of the samples was analyzed on a Labchip instrument.
  • compositions containing L-proline also showed low thermal stability in terms of purity in the study by E HPLC: the increase in impurities after 96 hours of stress was 1.64 - 1.93%. After freezing-thawing, the increase in impurities of the formulations with L-proline did not exceed the average value of the most stable formulations in the group. During the experiment, no effect of solubilizers on the thermal or colloidal stability of the protein was revealed. Prolgolimab in formulations with trehalose dihydrate exhibited high stability against all stress exposures in the absence of surfactants such as polysorbate 80 and poloxamer 188.
  • Tregadoses dihydrate 100 mg / w Tregadoses dihydrate
  • BCD-100 Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and immunogenicity of BCD-100 (prolgolimab) in monotherapy for intravenous administration studied in a phase I dose escalation clinical study.
  • the safety and benefits of the investigational product were demonstrated in patients with common forms of malignant neoplasms of various localizations (melanoma, NSCLC,) and, according to the results of the study, two modes of administration of BCD-100 were selected for further clinical development, 3 mg / kg iv 1 time in 3 weeks and 1 mg / kg / in 1 time in 2 weeks.
  • BCD-100-2 / MIRACULUM of the use of BCD-100 in patients with unresectable or metastatic melanoma was to evaluate the pharmacokinetics, efficacy, safety and immunogenicity in monotherapy in two modes of administration: 3 mg / kg IV 1 time 3 weeks and 1 mg / kg IV 1 time in 2 weeks.
  • the primary endpoint (OR) was assessed from the interim analysis 6 months later.
  • BCD-100 has demonstrated a favorable safety profile at all dose regimens. Both dose regimens have demonstrated efficacy of about 60% CV and 30% RR in patients with unresectable or metastatic melanoma.
  • Example 18 The use of prolgolimab (BCD-100) for the treatment of patients with common forms of malignant neoplasms of various localizations, study phase I, BCD-100-1
  • Study W BCD-100-1 the pharmacokinetics and tolerability of BCD-100 (prolgolimab) were studied.
  • Study W BCD-100-1 (NCT03050047) was a multicenter, open-label phase I trial in patients with solid tumors conducted in the Russian Federation. The primary objective of the study was to evaluate the pharmacokinetics and clinical pharmacological parameters of BCD-100. The main characteristics of the BCD-100-1 study are shown in Table 1.
  • the first patient was given a starting dose of BCD-100 of 0.3 mg / kg every two weeks. In the absence of the effects of dose-limiting toxicity within 4 weeks, the patient was given an increase in the dose to 1 mg / kg every two weeks. After the first patient, the study continued according to the classic design with dose escalation 3 + 3, i.e. in the absence of SWL, a cohort of 3 patients at the next dose level was sequentially included in the study every 4 weeks. At each dose level, BCD-100 was administered for 85 days (about 3 months) or until signs of SWL or disease progression appeared.
  • SWL at the current dose level was observed in one patient, the next cohort of three patients received the drug at the same level, that is, only six patients began to receive this dose of BCD-100. If SWL was observed in two or more patients at the same dose level, the dose recruitment and drug administration to new patients were discontinued.
  • the duration of the follow-up of patients after therapy with BCD-100 was 126 days. During this period, adverse events were monitored, medical examinations were carried out, blood tests were carried out (once every 2 weeks - the first 28 days, then once every 28 days).
  • melanoma including choroidal melanoma, NSCLC, renal cell carcinoma, mesothelioma
  • the final analysis included data from 15 patients (b patients from the BCD-100 1 mg / kg cohort, including 1 patient after dose escalation, b patients from the BCD-100 3 mg / kg cohort and 3 patients from the BCD-10010 cohort mg / kg). All patients received therapy in the main phase of the study (85 days).
  • the population was dominated by patients with melanoma (9/15 patients).
  • the population also included 4 patients with NSCLC, 1 patient with pleural mesothelioma, and 1 patient with renal cell carcinoma.
  • the duration of the disease at the time of screening in the entire population was (median) 17.07 months, minimum 0.6 months, maximum 91.2 months.
  • AEs with a severity of 3 or more were considered by the investigator to be therapy-related: in a patient receiving BCD-100 at a dosage of 1 mg / kg, a patient receiving BCD-100 at a dosage of 3 mg / kg, and two patients treated with BCD-100 at a dose of 10 mg / kg. Many of these adverse events were hematological in nature.
  • DLT dose-limiting toxicity
  • Immunogenicity was assessed during screening, on the 28th day of the study therapy, at the end of the main period (on the 85th day), and among patients who continued to receive therapy with BCD-100, also every 42 days thereafter.
  • the assessment of immunogenicity was carried out in two stages: at the first stage, screening was performed for the content of binding antibodies to the drug (CAT) in the samples the sera of patients, the second - screening samples with a positive CAT titer for neutralizing antibodies (HAT).
  • CAT binding antibodies to the drug
  • HAT neutralizing antibodies
  • PK pharmacokinetics
  • the pharmacokinetic analysis included the evaluation of standard PK characteristics of distribution and excretion of the study drug after repeated intravenous administration. The analysis results are presented in table 17.
  • Blood samples for pharmacokinetic analysis were collected from all patients included in the study at each dose level. The following sampling time points were used: before the first injection of the drug; after 30 minutes, 2 hours ( ⁇ 15 minutes), 4 hours ( ⁇ 15 minutes), b hours ( ⁇ 15 minutes), 24 hours
  • BCD-100 helps to assess the interaction of an investigational drug with its target and is the most important pharmacodynamic marker of anti-PD-1 monoclonal antibody activity, since blockade of the PD-1 receptor initiates an anti-tumor immune response.
  • Blood sampling to assess pharmacodynamics was performed in all patients. Samples for PD assessment were taken before drug administration, 4 hours and 336 hours after drug administration (but before the second administration), and before the sixth drug administration.
  • Example 19 Use of Prolgolimab (BCD-100) to Treat Patients with Unresectable / Metastatic Melanoma, Phase II Study, BCD-100-2 / MIRACULUM
  • BCD-100-2 / MIRACULUM (MIRACULUM, NCT03269565) is a multicenter, open-label, randomized study of the pharmacokinetics, efficacy, safety and immunogenicity of BCD-100 (prolgolimab) as monotherapy in patients with unresectable / metastatic melanoma who have not previously received or receiving treatment.
  • a comparison was made between BCD-100 administered intravenously at a dose of 3 mg / kg every three weeks and BCD-100 administered intravenously at a dose of 1 mg / kg every two weeks.
  • the research is currently ongoing in the Russian Federation and Belarus. Data were obtained and analyzed for 1 year of therapy.
  • Evaluation of each performance parameter was carried out separately for each group.
  • the primary endpoint for evaluating efficacy was the overall response rate (partial response rate + complete response rate) according to irRECIST in study participants treated with BCD-100. The best response to therapy over the above period was taken to calculate the ORR (overall response rate) and disease control. Secondary endpoints for assessing efficacy were progression-free and overall survival of patients after 12 months from the start of therapy, the frequency of achieving control over the disease (the frequency of achieving stabilization + partial response + complete response), the time to achieve a response to therapy, the duration of response to therapy (Figure 3, table 20).
  • Table 21 Characteristics of the disease in the patient population (study BCD-10 0-2 / MIRACULUM)
  • 12-month GSV was 41.27% for patients in the BCD-100, 1 mg / kg group and 34.92% for patients in the BCD-100, 3 mg / kg group.
  • BCD-100 was equally effective in untreated patients as well as in previously treated patients.
  • BCD-100 showed a favorable safety profile at both dose regimens (Table 23). Supposed that BCD-100-2 / MIRACULUM
  • the BCD-100 preparation both at a dose of 1 mg / kg every 2 weeks and at a dose of 3 mg / kg every 3 weeks, was characterized by pharmacokinetic parameters that ensure a long-term stay of the drug in the body, sufficient to maintain a stable therapeutic concentration on the background of repeated administration. There was no dose dependence in relation to the indicators of the effectiveness and safety of the drug.
  • Ki-67 is a universal marker of cell proliferation, which is due to its presence in the cell only during the process of division and destruction within 1.5-2 hours. after the end of mitosis.
  • the Ki-67 marker is found in the telomeres, centromeres and nucleoli.
  • the percentage of Ki-67 positive cytotoxic T-lymphocytes during therapy increased in both groups, but no significant differences were found. cytotoxic T-lymphocytes also showed no statistically significant differences between groups.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим композициям для антитела к PD-1 пролголимаба и к применению таких фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства для лечения PD-1-опосредованных заболеваний.

Description

ВОДНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИТЕЛА К PD-1 ПРОЛГОЛИМАБА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Область техники
[001] Настоящее изобретение относится к новым водным композициям для антител к PD-1, и, в частности, к новым водным композициям для антитела к PD-1 пролголимаба, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения злокачественных новобразований .
Уровень техники
[002] Белок программируемой смерти 1 (PD-1) является ингибиторным членом семейства рецепторов CD28, которое включает в себя также CD28, CTLA-4, ICOS и BTLA. PD-1 экспрессируется активированными В-клетками, Т-клетками и миелоидными клетками (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779- 82; Bennet et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Первоначальные члены данного семейства, CD28 и ICOS, были обнаружены по функциональным действиям на увеличение пролиферации Т-клеток после добавления моноклональных антител (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260). PD-1 был обнаружен скринингом на дифференциальную экспрессию в апоптотических клетках (Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95). Другие члены данного семейства, CTLA-4 и BTLA, были обнаружены скринингом на дифференциальную экспрессию в цитотоксических Т-лимфоцитах и ТН1- клетках, соответственно. CD28, ICOS и CTLA-4, все, имеют неспаренный остаток цистеина, дающий возможность гомодимеризации. В противоположность этому, предполагается, что PD-1 существует в виде мономера, не имея неспаренного остатка цистеина, характерного для других членов семейства CD28.
[003] PD-1 является трансмембранным белком типа I 55 кДа, который является частью суперсемейства генов Ig (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 содержит мембранопроксимальный иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина (ITΊM) и мембранодистальный мотив переключения на основе тирозина (ITSM) (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E и Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). PD-1, хотя и является структурно сходным с CTLA-4, лишен мотива MYPPPY, который является критическим для связывания В7-1 и В7-2. Были идентифицированы два лиганда для PD-1, PD-L1 и PD-L2, которые, как было показано, отрицательно регулируют активацию Т-клеток после связывания с PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Как PD-L1, так и PD-L2 являются гомологами В7, которые связываются с PD-1, но не связываются с другими членами семейства CD28.
[004] Один лиганд для PD-1, PD-L1, является изобилующим в различных типах рака человека (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787- 9). Взаимодействие между PD-1 и PD-L1 приводит к снижению количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, уменьшению опосредованной рецептором Т-клеток пролиферации и ускользанию от иммунологического надзора раковых клеток (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Иммуносупрессия может быть обращена ингибированием локального взаимодействия PD-1 с PD- LI, и это действие является аддитивным при блокировании взаимодействия PD-1 с PD-L2 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
[005] PD-1 является ингибирующим членом семейства CD28, экспрессируемым на активированных В-клетках, Т-клетках и миелоидных клетках (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). PD-1- недостаточные животные развивают различные аутоиммунные фенотипы, включая аутоиммунную кардиопатию и подобный волчанке синдром с артритом и нефритом (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). Кроме того, было обнаружено, что PD-1 играет роль в аутоиммунном энцефаломиелите, системной красной волчанке, болезни трансплантат против хозяина (GVHD), диабете типа I и ревматоидном артрите (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). Было показано, что в линии мышиных опухолевых В-клеток ITSM PD-1 является необходимым для блокирования BCR-опосредованного вхождения Са2+ и фосфорилирования тирозина, находящихся ниже по ходу процесса эффекторных молекул (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
[006] В настоящее время известен ряд антител против PD-1, например, nivolumab (BMS), pembrolizumab (Merck), которые представляют собой монокональное антитело человека изотипа IgG4.
[007] Также известно новое антитело к PD-1 пролголимаб (также известное как BCD-100) представляет собой моноклональное антитело человека изотипа IgGl с безэффекторными мутациями L234A, L235A. Пролголимаб показал повышенную аффинность к PD-1, повышенную агрегационную стабильность в сравнении с антителами изотипа IgG4. Кроме того, пролголимаб в настоящее время проходит клинические исследования для различных типов злокачественных новообразований, включая меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
[008] Таким образом, в настоящее время является актуальной разработка новых улучшенных стабильных водных фармацевтических композиций для антитела к PD-1 пролголимаба.
Краткое описание чертежей
[009] Изобретение станет более понятным из последующего подробного описания вариантов осуществления настоящего изобретения со ссылкой на прилагаемые чертежи, где:
[0010]Фигура 1, Фигура 2 представляют собой графики, иллюстрирующие динамику концентраций BCD-100 в сыворотке крови пациентов на протяжении 6 введений препарата (с учетом коэффициента) в мкг/мл. (Исследование BCD-100-1).
[ООП] Фигура 3 представляет собой график, иллюстрирующий дизайн исследования BCD-100-2/MIRACULUM .
[0012] Фигура 4 представляет собой график, иллюстрирующий блок- схему исследования. [0013] Фигура 5 представляет собой график, иллюстрирующий общую выживаемость пациентов 1-ой группы (BCD-100, 1 мг/кг раз в 2 недели) по результатам исследования BCD-100-2/MIRACULUM.
[0014] Фигура б представляет собой график, иллюстрирующий общую выживаемость пациентов 2-ой группы (BCD-100, 3 мг/кг раз в 3 недели) по результатам исследования BCD-100-2/MIRACULUM.
[0015]Фигура 7 представляет собой график, иллюстрирующий беспрогрессивную выживаемость пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг (в соответствии с критериями irRECIST) по результатам исследования BCD- 100-2/MIRACULUM .
[0016] Фигура 8 представляет собой график, иллюстрирующий беспрогрессивную выживаемость пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг (в соответствии с критериями irRECIST) по результатам исследования BCD- 100-2/MIRACULUM.
[0017]Фигура 9 представляет собой график, иллюстрирующий концентрацию BCD-100 у пациентов, получавших 1 мг/кг каждые 2 недели, после введения одной дозы препарата (результаты исследования BCD- 100-2/MIRACULUM) .
[0018] Фигура 10 представляет собой график, иллюстрирующий концентрацию BCD-100 у пациентов, получавших 3 мг/кг каждые 3 недели (результаты исследования BCD-100-2/MIRACULUM).
[0019] Фигура 11 представляет собой график, иллюстрирующий долю Th9 в общей популяции Т-хелперов в подгруппах пациентов, получавших BCD-100 в дозе 1мг/кг Q2W, с различными типами ответа на терапию (результаты исследования BCD-100-2/MIRACULUM).
[0020] Фигура 12 представляет собой график, иллюстрирующий долю Th9 в общей популяции Т-хелперов в подгруппах пациентов, получавших BCD-100 в дозе Змг/кг Q3W, с различными типами ответа на терапию (результаты исследования BCD-100-2/MIRACULUM).
Описание изобретения
Определения :
[0021]Термины, используемые в настоящем описании, как правило, имеют их обычные для данной области значения в пределах контекста изобретения и в конкретном контексте, где используют каждый термин. Ниже, или в другом месте описания, определены некоторые термины, которые используют для описания изобретения, для предоставления практику дополнительного руководства в отношении описания изобретения. Приведены синонимы некоторых терминов. Изложение одного или нескольких синонимов не исключает использование других синонимов. Использование примеров в любом месте настоящего описания, включая примеры любых терминов, описываемых в настоящем документе, является исключительно иллюстративным и никоим образом не ограничивает объем и значение изобретения или любого иллюстрируемого объекта. Изобретение не ограничено различными вариантами осуществления, приведенными в настоящем описании.
[0022] "Моноклональное антитело", как используется в данной заявке, относится к гуманизированному антителу или полностью человеческому антителу, если в данной заявке не указано иное. Моноклональные антитела по изобретению могут быть получены с использованием, например, рекомбинантных технологий, технологий фагового дисплея, синтетических технологий или комбинаций таких технологий или других технологий, хорошо известных из уровня техники .
[0023]Популяция "моноклональных антител", как используется в настоящем документе, относится к гомогенной или по существу гомогенной популяции антител (т.е. по крайней мере приблизительно 96%, но более предпочтительно по крайней мере приблизительно 97 или 98% или еще более предпочтительно по крайней мере 99% антител в популяции будут конкурировать в иммунно-ферментном анализе ELISA за тот же антиген или эпитоп, или более предпочтительно антитела являются идентичными в аминокислотной последовательности).
[0024]Полноразмерное антитело, существующее в природе, представляет собой молекулу иммуноглобулина, которая состоит из четырех полипептидных цепей (две тяжелые (Н) цепи (приблизительно 50-70 кДа при полной длине) и две легкие (L) цепи (приблизительно 25 кДа при полной длине)), связанных дисульфидными мостиками. Аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельный домен из приблизительно 100-110 или более аминокислот, которые отвечают за связывание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи определяет константный участок, главным образом, отвечающий за функцию эффектора. Легкие цепи классифицируют как каппа или лямбда, и они характеризуются специфичным константным участком. Каждая легкая цепь состоит из вариабельного участка N-концевой легкой цепи (в данной заявке "VL" или "VK") и константного участка легкой цепи, состоящего из одного домена (CL или СК). Тяжелые цепи классифицируют как g (гамма), d (дельта), альфа (а), мю (m) или эпсилон (e), и они определяют изотип антитела, такой как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, соответственно, и несколько из них могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), такие как, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl и IgA2. Каждый тип тяжелой цепи характеризуется конкретным константным участком Fc. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельного участка N-концевой тяжелой цепи (в данной заявке "VH") и константного участка СН (тяжелой цепи). Константный участок тяжелой цепи состоит из трех доменов (CHI, СН2 и СНЗ) для IgG, IgD и IgA и 4 доменов (CHI, СН2, СНЗ и СН4) для IgM и IgE. Вариабельные домены VH и VL могут быть дополнительно разделены на участки гипервариабельности (гипервариабельные участки, CDR), чередующиеся с более консервативными каркасными участками (FR). Каждый вариабельный домен состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных в следующем порядке от N-конца к С-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.
[0025]Вариабельные участки каждой из пар легкая/тяжелая цепь образуют антиген-связывающие сайты антитела. Таким образом, интактное IgG антитело имеет два сайта связывания. За исключением бифункциональных или биспецифических антител два сайта связывания являются одинаковыми. Как используется в данной заявке, "антигенсвязывающая часть", или "антигенсвязывающий участок", или "антигенсвязывающий домен" относятся, взаимозаменяемо, к такой части молекулы антитела, которая содержит аминокислотные остатки, взаимодействующие с антигеном и обуславливающие специфичность и аффинность антитела по отношению к антигену. Такая часть антитела включает "каркасные" аминокислотные остатки, необходимые для поддержания надлежащей конформации антиген-связывающих остатков. [0026] «Фрагмент антитела» может представлять собой фрагмент антитела или фрагмент антитела, имеющий активность полноразмерного антитела. Указанный фрагмент антитела может представлять собой F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab Fv и scFv.
[0027]Термин "ингибировать" или "нейтрализовать", как используется в данной заявке, по отношению к функциональной активности антитела по изобретению, означает способность в значительной степени препятствовать, предотвращать, ограничивать, замедлять, прекращать, уменьшать или обращать, например, развитие или тяжесть того, что ингибируют, включая, но не ограничиваясь вышеприведенными, биологическую активность (например, активность PD- 1) или свойство, заболевание или состояние. Ингибирование или нейтрализация активности PD-1 в результате связывания антитела по изобретению с PD-1 составляет предпочтительно по крайней мере приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% или выше.
[0028]Термин "выделенный" или "изолированный" при использовании по отношению к нуклеиновой кислоте или белковому препарату (например, антителу) относится к молекуле нуклеиновой кислоты или белковой молекуле, которые идентифицируют и отделяют по крайней мере от одного контаминантного вещества, с которым она обычно связана в природном источнике. Предпочтительно "выделенное антитело" является антителом, которое по существу не содержит другие антитела, обладающие отличительной антигенной специфичностью (например, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат выделенное антитело, которое специфически связывает PD-1 и по существу не содержит антитела, которые специфически связывают антигены, отличные от PD-1).
[0029]Полинуклеотид является "функционально связанным", если он имеет функциональные связи с другим полинуклеотидом. Например, промотор или энхансер функционально связаны с кодирующей последовательностью, если они влияют на транскрипцию последовательности. Полипептид "функционально связан" с другим полипептидом, если полинуклеотиды, кодирующие их, связаны функционально, предпочтительно, если они находятся в той же открытой рамке считывания.
[0030]Термин «Специфическое связывание» между антителом и мишенью антигена (антигеном) относится к иммунологической специфичности. Антитело может специфически связываться с мишенью антигена, если оно связывает эпитоп на антигене в большей степени, чем другие эпитопы на антигене. Специфическое связывание не исключает кросс-реактивность с другими антигенами, несущими сходные эпитопы антигенов.
[0031]VL домены в антителах, согласно изобретению, могут быть типа VL лямбда, или типа VL каппа. Термин «VL домен» относится к обоим изотипам VK лямбда и VL каппа, которые содержат одну или более аминокислотных замен, инсерций или делеций.
[0032]Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции и/или составу, содержащему антитело согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве и эксцепиенты или вспомогательные вещества (носители, разбавители, наполнители, растворители и другие эксцепиенты). [0033]В настоящей заявке, термин "буфер" или "буферный раствор" относится к водному раствору, содержащему смесь кислоты (обычно слабой кислоты, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота) и ее конъюгированного основания (такой как, например, ацетатной или цитратной соли, например, ацетат натрия, цитрат натрия, а также гидраты указанных солей, например, натрия ацетат тригидрат) или альтернативно смесь основания (обычно слабого основания, например, гистидина) и его конъюгированной кислоты (например, гистидина гидрохлорида). Значение pH "буферного раствора" мало изменяется при добавлении к нему небольшого количества сильного основания или сильной кислоты, а также при разбавлении и концентрировании, благодаря "буферному эффекту", обеспечиваемому "буферным агентом".
[0034]В настоящей заявке, "буферная система" содержит один или несколько буферных агентов и/или их конъюгата(ов) с кислотой или основанием, и более подходяще содержит один или несколько буферных агентов и их конъюгата(ов) с кислотой или основанием, и наиболее подходяще содержит только один буферный агент и его кислотный/щелочной конъюгат. Если не указано иное, любые концентрации, указанные в настоящем изобретении по отношению к "буферной системе" (концентрация буфера) могут относится к объединенной концентрации буферного (ых) агента(ов) и/или его конъюгата (ов) с кислотой или основанием. Другими словами, концентрации, указанные в настоящей заявке по отношению к "буферной системе", могут относиться к объединенной концентрации релевантных буферных видов (то есть, видов в динамическом равновесии друг с другом, например, цитрат/лимонная кислота). Суммарное значение pH композиции, содержащей релевантную буферную систему, является отображением равновесной концентрация каждого из релевантных буферных видов (то есть, баланса буферного (ых) агента (ов) с его конъюгатом (ами) с кислотой или основанием).
[0035]В настоящей заявке, термин "буферный агент" относится к кислотному или щелочному компоненту (обычно слабой кислоте или слабому основанию) буфера или буферного раствора. Буферный агент помогает поддерживать значение pH данного раствора при или около заранее определенного значения, и буферные агенты обычно выбирают для дополнения заранее определенного значения. Буферный агент может представляет собой единственное соединение, которое приводит к желательному буферному эффекту, в особенности, если указанный буферный агент смешанный с (и подходяще способен к протонному обмену с) подходящим количеством (в зависимости от заранее определенного желательного значения) его соответствующего "кислотного/щелочного конъюгата" .
[0036]Термин "солюбилизатор" при использовании в данном тексте означает фармацевтически приемлемое неионногенное поверхностно- активное вещество. Можно использовать один солюбилизатор, а также комбинации солюбилизаторов. Примерами солюбилизаторов являются, но не ограничиваются ими, полисорбат 20 или полисорбат 80, полоксамер 184 или полоксамер 188, или PLURONIC®.
[0037]Термины "осмотический агент" или «агент, регулирующий тоничность», а также осмолитик в том виде, как они здесь использованы, относятся к эксципиенту, который может обеспечивать требуемое осмотическое давление жидкого раствора антитела. В некоторых воплощениях агент, регулирующий тоничность, может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела до изотоничного так, что данный препарат антитела является физиологически совместимым с клетками ткани организма субъекта. В еще одном воплощении «агент, регулирующий тоничность», может способствовать увеличению стабильности антител. «Изотоничный» препарат представляет собой препарат, который имеет осмотическое давление, эквивалентное человеческой крови. Изотоничные препараты обычно имеют осмотическое давление от примерно 250 до 350 мОсм/кг. Термин «гипотонический» описывает препарат с осмотическим давлением, меньшим, чем осмотическое давление человеческой крови. Соответственно, термин «гипертонический» используется для описания препарата с осмотическим давлением, превышающим осмотическое давление человеческой крови. Изотоничность можно измерять с использованием, например, парового или криоскопического осмометра. Агент, регулирующий тоничность, может находиться в энантиомерной (например, L- или D-энантиомер) или рацемической форме; в форме изомеров, таких как альфа или бета, включая альфа, альфа; или бета, бета; или альфа, бета; или бета, альфа; в форме свободной кислоты или свободного основания; в форме соли; в гидратированной форме (например, моногидрат) или в безводной форме. Примерами осмотических агентов являются, но не ограничиваются ими, сахара (трегалозы дигидрат, сахароза, глюкоза), полиолы (маннитол, сорбитол), аминокислоты (пролин, аргинин, глицин), или соли (натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид).
[0038]Термин «длительное хранение» или «долговременная стабильность» следует понимать, как обозначение того, что фармацевтическая композиция может храниться в течение трех месяцев или более, в течение шести месяцев или более и предпочтительно в течение одного года или более, наиболее предпочтительно, с минимальным сроком хранения в стабильном состоянии по меньшей мере два года. В общем, термины «длительное хранение» и «долговременная стабильность» дополнительно включают продолжительности хранения в стабильном состоянии, которые по меньшей мере сравнимы или лучше, чем срок хранения в стабильном состоянии, как правило, необходимый для доступных в настоящее время коммерческих составов антитела к PD- 1 пролголимаба без потерь в стабильности, которые могут сделать состав непригодным для определенного для него фармацевтического применения .
[0039]Термин "парентеральное введение" означает режимы введения, обычно с помощью инъекции, и включает, в частности, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутритрахеальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрикардиальную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутриспинальную, эпидуральную и надчревную инъекцию или инфузию.
[0040]Термин «применение» относится к возможности применения антитела согласно изобретению или фармацевтической композиции, его содержащей, для лечения, облегчения течения заболеваний, для ускорения ремиссии, снижения частоты рецидивов вследствие заболеваний или нарушений, опосредуемых рецепторами, с которыми может связываться антитело согласно изобретению. Примерами заболеваний являются, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования, включая меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого; неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого; мелкоклеточный рак легкого, в том числе неоперабельный или метастатический мелкоклеточный рак легкого; рак легкого ранних стадий до и после радикального лечения; рак шейки матки, в том числе метастатический рак шейки матки, ранние стадии рака шейки матки до и после радикального лечения; опухоли головы и шеи, в том числе плоскоклеточный рак головы и шеи; лимфома Ходжкина; опухоли желудка и кишечника, метастатический плоскоклеточный рак пищевода; рак мочевого пузыря, в том числе метастатическая уротелиальная карцинома, рак почки; рак эндометрия, в том числе метастатический рак эндометрия, ранние стадии рака эндометрия до и после радикального лечения; рак молочной железы, в том числе метастатический рак молочной железы, ранние стадии рака эндометрия до и после радикального лечения; рак печени, в том числе метастатический или неоперабельный рак печени, ранние стадии рака печени до и после радикального лечения; неоперабельная или метастатическая солидная опухоль, в том числе неоперабельная или метастатическая солидная опухоль с признаками микросателлитной нестабильности .
[0041]Термин «способ лечения» относится к возможности применения антитела согласно изобретению или фармацевтической композиции, его содержащей, для лечения, облегчения течения заболеваний, для ускорения ремиссии, снижения частоты рецидивов вследствие заболеваний или нарушений, связанных с активностью PD1.. "Лечить" или "лечение" заболевания, нарушения или состояния может включать предотвращение или замедление появления клинических симптомов заболевания, нарушения или состояния, развивающегося у человека, ингибирования заболевания, нарушения или состояния, то есть остановки, уменьшения или замедления развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающей терапии) или по меньшей мере его одного клинического или субклинического симптома, или облегчение или ослабление заболевания, то есть вызывание регресса заболевания, нарушения или состояния. Примерами заболеваний являются, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования, включая меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального оперативного лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
[0042]Термин "водная композиция" при использовании в данном документе относится к композиции на основе воды, в качестве воды могут быть использованы: вода, вода для инъекций, физиологический раствор (0,9-1,0%-ный водный раствор хлористого натрия).
[0043]В одном варианте осуществления изобретения субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.
[0044]В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.
Сущность изобретения
[0045]В настоящем изобретении раскрыты водные фармацевтические композиции антитела к PD-1 пролголимаба, которое имеет улучшенную агрегационную стабильность, повышенную аффинность по сравнению с известными антителами к PD-1, которые базируются на человеческом антителе изотипа IgG4.
[0046]Как описано в публикации международной заявки на изобретение W0/2018/013017, включенной в настоящий документ посредством ссылки, было показано, что антитело к PD-1 пролголимаб, которое представляет собой моноклональное антитело человека изотипа IgGl с безэффекторными мутациями L234A, L235A, (именуемое в настоящем документе «антитело по изобретению»), обладает улучшенной агрегационной стабильностью, повышенной аффинностью и улучшенными фармакинетическими параметрами, такими как 11/2b (час) или Стах (мкг/мл), по сравнению с известными антителами к PD-1, которые базируются на человеческом антителе изотипа IgG4, такими как ниволумаб. Пролголимаб имеет средневесовую молекулярную массу около 146 кДа и является специфическим по отношению к PD-1 человека. Пролголимаб имеет тяжелую цепь, которая насчитывает 459 аминокислот (SEQ ID NO: 1), и имеет легкую человека, насчитывающую 214 аминокислот (SEQ ID NO: 2), константная часть (Fc) пролголимаба содержит мутации L234A, L235A.
[0047]В этой связи было бы полезно вводить водную композицию с антителом по изобретению пациенту с злокачественным новобразованием.
[0048]Широким аспектом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1. Водная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество антитела к PD-1 пролголимаба, эффективное количество трегалозы дигидрата, буферный агент на основе ацетата или гистидина.
[0049]В соответствии с одним широким аспектом настоящего изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция анти- PD-1 антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации от 15 мг/мл до 40 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 80 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 мг/мл до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5.
[0050]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
[0051]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 20 мг/мл.
[0052]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл. [0053]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[0054]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от 1.6 мг/мл до 1.9 мг/мл.
[0055]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл.
[0056]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации 1.742 мг/мл.
[0057]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может быть добавлена до pH 5.0.
[0058]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.04 до 0.77 мг/мл.
[0059]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.40 мг/мл до 0.50 мг/мл.
[0060]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации 0.43 мг/мл.
[0061]В соответствии с одним широким аспектом настоящего изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция анти- PD-1 антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации от 90 мг/мл до 150 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 50 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 мг/мл до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5.
[0062]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 90 мг/мл до 110 мг/мл.
[0063]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[0064]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 75 мг/мл до 85 мг/мл.
[0065]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 80 мг/мл.
[0066]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от 1.6 мг/мл 1.9 до мг/мл.
[0067]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл.
[0068]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации 1.742 мг/мл.
[0069]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может быть добавлена до pH от 5.0 до 5.5.
[0070]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может быть добавлена до pH 5.0. [0071]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации 0.045 мг/мл до 0.77 мг/мл.
[0072]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.40 мг/мл до 0.50 мг/мл.
[0073]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.43 мг/мл.
[0074]В соответствии с одним широким аспектом настоящего изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция анти- PD-1 антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации от 5 мг/мл до 150 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 70 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0,2 до 2,5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0,2 до 3,5 мг/мл.
[0075]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 40 мг/мл.
[0076]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
[0077]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 20 мг/мл.
[0078]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл.
[0079]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[0080]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации от 0,7 до 1,0 мг/мл.
[0081]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации 0,92 мг/мл.
[0082]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации от 2,8 до 3,3 мг/мл.
[0083]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации 2,96 мг/мл.
[0084]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH от 5.5 до 6.5.
[0085]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH 5.5.
[0086]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 90 мг/мл до 110 мг/мл.
[0087]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[0088]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 75 мг/мл до 85 мг/мл.
[0089]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 80 мг/мл.
[0090]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации от 0,7 до 1,0 мг/мл.
И [0091]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации 0,92 мг/мл.
[0092]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации от 2,8 до 3,3 мг/мл .
[0093]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации 2,96 мг/мл.
[0094]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH от 5.5 до 6.5.
[0095]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH от 5.5 до 6.0.
[0096]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH 5.5.
[0097]Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению дополнительно может содержать подходящий солюбилизатор.
[0098]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный солюбилизатор может представлять собой полоксамер 188.
[0099]В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00100] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве 0 мг/мл, 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл, 0.3 мг/мл, 04 мг/мл, 0.5 мг/мл, 0.6 мг/мл, 0.7 мг/мл, 0.8 мг/мл, 0.9 мг/мл, 1.0 мг/мл .
[00101] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5до 5.5.
[00102] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
[00103] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
[00104] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(а) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела; (b) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5.
[00105] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 5.0 до 5.5.
[00106] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 5.0 до 5.5.
[00107] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
[00108] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5до 6.5.
[00109] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5.
[00110] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5. [00111] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.0.
[00112] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5.
[00113] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг Трегалозы дигидрат 100 мг Кислота уксусная лед. до pH 5.0 Вода для инъекций до 1 мл .
[00114] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг Трегалозы дигидрат 100 мг L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл
[00115] Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению дополнительно может содержать подходящий солюбилизатор.
[00116] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный солюбилизатор может представлять собой полоксамер 188.
[00117] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00118] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве 0 мг/мл, 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл, 0.3 мг/мл, 0.4 мг/мл, 0.5 мг/мл, 0.6 мг/мл, 0.7 мг/мл, 0.8 мг/мл, 0.9 мг/мл, 1.0 мг/мл . [00119] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00120] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00121] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00122] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00123] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 5.0 до 5.5;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00124] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(а) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела; (b) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 5.0 до 5.5;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00125] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0;
(e) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00126] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5;
(f) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00127] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5;
(f) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00128] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5;
(f) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00129] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.0; (f) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00130] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции анти-PD-l антитела, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5;
(f) полоксамер 188 в концентрации больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00131] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве 0 мг/мл, 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл, 0.3 мг/мл, 0.4 мг/мл, 0.5 мг/мл, 0.6 мг/мл, 0.7 мг/мл, 0.8 мг/мл, 0.9 мг/мл, 1.0 мг/мл.
[00132] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по настоящему изобретению может быть введена парентерально.
[00133] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по настоящему изобретению может быть введена внутримышечно.
[00134] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по настоящему изобретению может быть введена подкожно.
[00135] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по настоящему изобретению может быть введена внутривенно.
[00136] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по настоящему изобретению может быть введена внутривенно в виде инфузии.
[00137] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по настоящему изобретению может быть введена внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
[00138] В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению может находиться во флаконе.
[00139] В некоторых вариантах осуществления указанный флакон может представлять собой стеклянный флакон.
[00140] В некоторых вариантах осуществления указанный флакон может иметь объем от 1 мл до 50 мл.
[00141] В некоторых вариантах осуществления указанный флакон может иметь объем от 1 мл до 20 мл.
[00142] В некоторых вариантах осуществления указанный флакон может иметь объем 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 6 мл, 7 мл, 8 мл, 9 мл, 10 мл, 15 мл, 20 мл, 25 мл, 30 мл, 35 мл, 40 мл, 45 мл или 50 мл. [00143] В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению может находиться в шприце.
[00144] В некоторых вариантах осуществления указанный шприц может иметь вместимость 1 мл.
[00145] В некоторых вариантах осуществления указанный шприц может иметь вместимость 2 мл.
[00146] В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению может находиться в преднаполненном шприце.
[00147] В некоторых вариантах осуществления указанный преднаполненный шприц может иметь вместимость 1 мл.
[00148] В некоторых вариантах осуществления указанный преднаполненный шприц может иметь вместимость 2 мл.
[00149] В соответствии с другим широким аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения водной фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1. Способ включает комбинирование фармацевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба с буферным агентом на основе ацетата; и эффективного количества трегалозы. Способ включает комбинирование фармацевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба с буферным агентом на основе гистидина; и эффективного количества трегалозы.
[00150] В некоторых вариантах осуществления полоксамер 188 может быть добавлен в качестве солюбилизатора.
[00151] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба, как определено в настоящем документе, для лечения злокачественных новообразований.
[00152] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба для лечения злокачественных новообразований, которое может быть выбрано из группы, содержащей меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого; неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого; мелкоклеточный рак легкого, в том числе неоперабельный или метастатический мелкоклеточный рак легкого; рак легкого ранних стадий до и после радикального лечения; рак шейки матки, в том числе метастатический рак шейки матки, ранние стадии рака шейки матки до и после радикального лечения; опухоли головы и шеи, в том числе плоскоклеточный рак головы и шеи; лимфома Ходжкина; опухоли желудка и кишечника, метастатический плоскоклеточный рак пищевода; рак мочевого пузыря, в том числе метастатическая уротелиальная карцинома, рак почки; рак эндометрия, в том числе метастатический рак эндометрия, ранние стадии рака эндометрия до и после радикального лечения; рак молочной железы, в том числе метастатический рак молочной железы, ранние стадии рака эндометрия до и после радикального лечения; рак печени, в том числе метастатический или неоперабельный рак печени, ранние стадии рака печени до и после радикального лечения; неоперабельная или метастатическая солидная опухоль, в том числе неоперабельная или метастатическая солидная опухоль с признаками микросателлитной нестабильности .
[00153] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба для лечения злокачественного образования, включающий введение фармацевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[00154] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации от 15 мг/мл до 40 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 80 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 мг/мл до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 4.5-5.5, для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00155] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
[00156] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 20 мг/мл.
[00157] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл.
[00158] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[00159] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от
1.6 мг/мл до 1.9 мг/мл.
[00160] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от
1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл.
[00161] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации 1.742 мг/мл.
[00162] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может быть добавлена до pH 5.0.
[00163] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.04 до 0.77 мг/мл.
[00164] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.40 мг/мл до 0.50 мг/мл.
[00165] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации 0.43 мг/мл. [00166] В соответствии с другим широким аспектом предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей :
(a) пролголимаб в концентрации от 5 мг/мл до 40 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 70 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0,2 до 2,5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0,2 до 3,5 мг/мл; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00167] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
[00168] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 20 мг/мл.
[00169] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл.
[00170] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[00171] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации от 0,7 до 1,0 мг/мл.
[00172] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации 0,92 мг/мл.
[00173] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации от 2,8 до 3,3 мг/мл.
[00174] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации 2.96 мг/мл.
[00175] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH от 5.5 до 6.5.
[00176] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH 5.5.
[00177] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00178] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл; (c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00179] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00180] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00181] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00182] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0 Вода для инъекций до 1 мл; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00183] В одном варианте осуществления изобретения предлагается применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл: Пролголимаб 20.0 мг Трегалозы дигидрат 100 мг L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл; для лечения злокачественного новообразования у субъекта нуждающего в этом.
[00184] Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению дополнительно может содержать подходящий солюбилизатор.
[00185] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный солюбилизатор может представлять собой полоксамер 188.
[00186] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00187] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве 0 мг/мл, 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл, 0.3 мг/мл, 04 мг/мл, 0.5 мг/мл, 0.6 мг/мл, 0.7 мг/мл, 0.8 мг/мл, 0.9 мг/мл, 1.0 мг/мл.
[00188] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела.
[00189] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела.
[00190] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции каждые 2 недели.
[00191] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции 1 раз в
2 недели.
[00192] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции каждые
3 недели.
[00193] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции 1 раз в 3 недели.
[00194] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели.
[00195] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.
[00196] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела каждые 3 недели.
[00197] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели.
[00198] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции парентерально .
[00199] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное парентеральное введение может представлять собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение.
[00200] В некоторых вариантах осуществления изобретения применение указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба может включать введение данной композиции внутривенно в виде инфузии.
[00201] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция антитела к PD-1 пролголимаба по настоящему изобретению может быть введена внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
[00202] В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
[00203] В одном варианте изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации от 15 мг/мл до 40 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 80 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 мг/мл до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 4.5-5.5.
[00204] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
[00205] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 20 мг/мл.
[00206] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл. [00207] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[00208] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от
1.6 мг/мл до 1.9 мг/мл.
[00209] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации от
1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл.
[00210] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетат тригидрат может находиться в концентрации 1.742 мг/мл.
[00211] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может быть добавлена до pH 5.0.
[00212] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.04 до 0.77 мг/мл.
[00213] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации от 0.40 мг/мл до 0.50 мг/мл.
[00214] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота может находиться в концентрации 0.43 мг/мл.
[00215] В одном варианте изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации от 5 мг/мл до 40 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 70 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0,2 до 2,5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0,2 до 3,5 мг/мл.
[00216] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
[00217] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 20 мг/мл.
[00218] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл.
[00219] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный трегалозы дигидрат может находиться в концентрации 100 мг/мл.
[00220] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации от 0,7 до 1,0 мг/мл.
[00221] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидин может находиться в концентрации 0,92 мг/мл.
[00222] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации от
2.8 до 3,3 мг/мл. [00223] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный L-гистидина гидрохлорид может находиться в концентрации 2.96 мг/мл.
[00224] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH от 5.5 до 6.5.
[00225] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная композиция может иметь pH 5.5.
[00226] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5.
[00227] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
[00228] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
[00229] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5.
[00230] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
(а) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела; (B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл.;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5.
[00231] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл .
[00232] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг
Вода для инъекций до 1 мл.
[00233] Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела пролголимаба по настоящему изобретению дополнительно может содержать подходящий солюбилизатор.
[00234] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный солюбилизатор может представлять собой полоксамер 188.
[00235] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
[00236] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полоксамер 188 может находиться в количестве 0 мг/мл, 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл, 0.3 мг/мл, 0.4 мг/мл, 0.5 мг/мл, 0.6 мг/мл, 0.7 мг/мл, 0.8 мг/мл, 0.9 мг/мл, 1.0 мг/мл .
[00237] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела.
[00238] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела.
[00239] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба каждые 2 недели.
[00240] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба 1 раз в 2 недели.
[00241] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба каждые 3 недели.
[00242] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба 1 раз в 3 недели.
[00243] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели.
[00244] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.
[00245] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела каждые 3 недели.
[00246] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели.
[00247] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба парентерально. [00248] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное парентеральное введение может представлять собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение.
[00249] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества указанной водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба внутривенно в виде инфузии.
[00250] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция антитела к PD-1 пролголимаба по настоящему изобретению может быть введена внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
[00251] В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
[00252] В одном варианте изобретения предлагается способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества пролголимаба .
[00253] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба в дозе 1 мг/кг.
[00254] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба в дозе 3 мг/кг.
[00255] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба каждые 2 недели.
[00256] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба 1 раз в 2 недели.
[00257] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба каждые 3 недели.
[00258] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба 1 раз в 3 недели.
[00259] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели. [00260] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели.
[00261] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели.
[00262] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 недели.
[00263] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба парентерально.
[00264] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное парентеральное введение может представлять собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение.
[00265] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба внутривенно в виде инфузии.
[00266] В некоторых вариантах осуществления пролголимаб может быть введен внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
[00267] В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатичесий немелкоклеточный рак легкого.
[00268] В одном варианте осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1, при этом фармацевтическая композиция содержит на каждый 1 мл фармацевтической композиции :
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл.
[00269] В одном варианте осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1, при этом фармацевтическая композиция содержит на каждый 1 мл фармацевтической композиции :
Пролголимаб 20.0 мг Трегалозы дигидрат 100 мг L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл
[00270] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела.
[00271] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела.
[00272] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена каждые 2 недели.
[00273] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена 1 раз в 2 недели.
[00274] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена 1 раз в 3 недели.
[00275] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела каждые
2 недели.
[00276] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.
[00277] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела каждые
3 недели.
[00278] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция, подходящая для введения субъекту для ингибирования активности белка PD-1 может быть введена в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели.
[00279] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба парентерально.
[00280] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное парентеральное введение может представлять собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение. [00281] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения злокачественных новообразований у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества пролголимаба внутривенно в виде инфузии.
[00282] В некоторых вариантах осуществления пролголимаб может быть введен внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
[00283] В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатичесий немелкоклеточный рак легкого.
ПРИМЕРНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ:
[00284] Настоящее изобретение относится к подходящим водным фармацевтическим композициям антитела к PD-1 пролголимаба, В одном варианте осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция пролголимаба может содержать буфер на основе ацетата и трегалозу. Полоксамер 188 может быть добавлен в качестве солюбилизатора. В еще одном варианте осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция пролголимаба может содержать буфер на основе гистидина и трегалозу. Полоксамер 188 может быть добавлен в качестве солюбилизатора.
[00285] Буфер на основе гистидина может быть образован за счет комбинирования L-гистидина с гистидина гидрохлоридом или, дополнительно, с соляной кислотой или другими кислотами. Следует понимать, что хотя в качестве соли для буфера на основе гистидина можно использовать гистидина гидрохлорид, для буфера на основе гистидина можно использовать любую другую соль на основе гистидина, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
[00286] Буфер на основе ацетата может быть образован за счет комбинирования уксусной кислоты с натрия ацетат тригидратом. Следует понимать, что хотя в качестве соли для буфера на основе ацетата можно использовать натрия ацетат тригидрат, для буфера на основе ацетата можно использовать любую другую ацетатную соль, например, ацетат калия, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
[00287] Кроме того, композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать один или несколько других подходящих эксципиентов, которые хорошо известны специалистам в данной области.
[00288] В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция исполнена так, что она стабильна при хранении в том смысле, что не происходит каких-либо дальнейших процессов агрегации белка или его модификаций по сравнению с показателем стабильности в нулевой временной точке.
[00289] В одном варианте осуществления авторы изобретения неожиданно получили высококонцентрированные водные фармацевтические композиции антитела к PD-1 пролголимаба, где пролголимаб может находиться в концентрации от 90 мг/мл до 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанный пролголимаб может находиться в концентрации 90 мг/мл, 95 мг/мл, 100 мг/мл, 105 мг/мл, 110 мг/мл, 115 мг/мл, 120 мг/мл, 125 мг/мл, 130 мг/мл, 135 мг/мл, 140 мг/мл, 145 мг/мл, 150 мг/мл .
[00290] Такие высококонцентрированные водные фармацевтические композиции антитела к PD-1 пролголимаба по настоящему изобретению показали коллоидную стабильность при интенсивном перемешивании (800 об./мин) в течение 120 часов и высокую термическую стабильность при нагревании при 50°С и 37°С, а также приемлемую для парентерального введения вязкость менее 50 сР.
[00291] Указанные выше композиции подходят для парентерального введения, такого как внутривенное, подкожное, интрадермальное, внутриартериальное, интратекальное, внутрибрюшинное, внутрисуставное и/или внутримышечное введение.
[00292] Предоставляемые фармацевтические композиции можно вводить нуждающемуся в лечении индивидууму посредством системной инъекции, например, посредством внутривенной или подкожной, или внутримышечной инъекции; или посредством инъекции или нанесения на соответствующий участок, например, посредством прямой инъекции или прямого нанесения на участок, когда участок доступен при хирургическом вмешательстве; или посредством местного применения.
[00293] Указанные выше композиции можно вводить нуждающемуся в лечении индивидууму внутривенно в виде инфузии.
[00294] В некоторых вариантах осуществления водная фармацевтическая композиция антитела к PD-1 пролголимаба по настоящему изобретению может быть введена внутривенно в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
[00295] Водная фармацевтическая композиция антитела к PD-1 пролголимаба по настоящему изобретению может быть использована после разведения. Для этого необходимое количество композиции из флакона переносят в ёмкость для инфузий, содержащую стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или стерильный 5% раствор декстрозы. Концентрация указанной композиции в приготовленном растворе может составлять от 0,5 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий во избежание пенообразования .
Способы лечения и применение водной композиции
[00296] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по настоящему изобретению, где у млекопитающего может присутствовать заболевание или нарушение, которые можно эффективно лечить антителом к PD-1 пролголимабом по настоящему изобретению.
[00297] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по настоящему изобретению, где у млекопитающего может присутствовать заболевание или нарушение, которые можно эффективно лечить антителом к PD-1 пролголимабом по настоящему изобретению.
[00298] В предпочтительном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.
[00299] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по настоящему изобретению, где у субъекта может присутствовать заболевание или нарушение, которые можно эффективно лечить антителом к PD-1 пролголимабом по настоящему изобретению.
[00300] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по настоящему изобретению, где у субъекта может присутствовать заболевание или нарушение, которые можно эффективно лечить антителом к PD-1 пролголимабом по настоящему изобретению .
[00301] В предпочтительном варианте осуществления субъект представляет собой человека.
[00302] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению .
[ООЗОЗ] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00304] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения неоперабельной меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению.
[00305] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения неоперабельной меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00306] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения метастатической меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению. [00307] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения метастатической меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00308] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения ранних стадий меланомы до и после радикального лечения, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению.
[00309] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения ранних стадий меланомы до и после радикального лечения, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00310] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака легкого, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению.
[00311] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака легкого, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00312] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению.
[00313] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00314] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет от 15 мг/мл до 40 мг/мл, по данному изобретению.
[00315] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одной из приведенных композиций антитела к PD-1 пролголимаба, где концентрация антитела к PD-1 пролголимаба составляет 20 мг/мл, по данному изобретению.
[00316] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения меланомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл: Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл.
[00317] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения меланомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг
Вода для инъекций до 1 мл.
[00318] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения неоперабельной меланомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0 Вода для инъекций до 1 мл.
[00319] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения неоперабельной меланомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл.
[00320] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения метастатической меланомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл.
[00321] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения метастатической меланомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл: Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл.
[00322] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения ранних стадий меланомы до и после радикального лечения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл.
[00323] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения ранних стадий меланомы до и после радикального лечения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг
Вода для инъекций до 1 мл. [00324] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения рака легкого у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл.
[00325] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения рака легкого у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг
Вода для инъекций до 1 мл.
[00326] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0
Вода для инъекций до 1 мл.
[00327] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл: Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл.
[00328] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
I. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
Кислота уксусная лед. до pH 5.0 Вода для инъекций до 1 мл.
[00329] В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции антитела к PD-1, содержащей:
II. Состав на 1 мл:
Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг
L-гистидин 0.92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг
Вода для инъекций до 1 мл.
[ООЗЗО] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба.
[00331] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения неоперабельной меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба.
[00332] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения метастатической меланомы, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба.
[00333] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения ранних стадий меланомы до и после радикального лечения, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба.
[00334] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения рака легкого, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба.
[00335] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 пролголимаба.
[00336] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества антитела к PD- 1 пролголимаба. [00337] Терапевтически эффективное количество антитела к PD- 1 пролголимаба по настоящему изобретению, и водных композиций, включающих антитело к PD-1 пролголимаб, по настоящему изобретению, в предлагаемых составах зависит от состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, предшествующей терапии и истории болезни пациента, и ответу на терапевтическое средство. Подходящую дозу можно регулировать по решению лечащего врача так, что ее можно вводить пациенту один раз или посредством нескольких введений.
[00338] В одном из вариантов осуществления эффективное количество антитела к PD-1 на дозу для пациента составляет приблизительно от 0.01 до 10 мг на килограмм массы тела, или приблизительно от 1 до 10 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 0.05 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 0.25 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 0.5 мг на килограмм веса тела, или приблизительно 1 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 2 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 3 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 4 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 5 мг на килограмм массы тела, или приблизительно б мг на килограмм массы тела, или приблизительно 7 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 8 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 9 мг на килограмм массы тела, или приблизительно 10 мг на килограмм массы тела.
[00339] Частота введения доз обычно может быть примерно один раз в неделю, или примерно один раз каждые 2 недели, или примерно один раз каждые 3 недели.
[00340] В другом варианте осуществления приемлемая доза для введения посредством инфузии может содержать 5-450 мг/дозу, или может содержать 40 мг, или 50 мг, или 60 мг на одну дозу; или может содержать 70 мг, или 80 мг, или 90 мг, или 100 мг на одну дозу; или может содержать 110 мг, или 120 мг, или 130 мг, или 140 мг на одну дозу; или может содержать 150 мг, или 160 мг, или 170 мг, или 180 мг на одну дозу; или может содержать 190 мг, или 200 мг, или 210 мг, или 220 мг на одну дозу; или может содержать 230 мг, или 240 мг, или 250 мг, или 260 мг на одну дозу; или может содержать 270 мг, или 280 мг, или 290 мг на одну дозу, или может содержать 300 мг, или 310 мг, или 320 мг, или 330 мг, или 340 мг, или 350 мг на одну дозу; или может содержать 360 мг, или 370 мг, или 380 мг, или 390 мг, или 400 мг, или 410 мг , или 420 мг, или 430 мг, или 440 мг, или 450 мг на одну дозу.
[00341] В одном варианте осуществления изобретения доза может быть доставлена посредством одной или более одной инфузий. Доза может быть доставлена посредством одной, двух или трех инфузий. В некоторых вариантах изобретения длительность терапии может составлять от одной или нескольких инфузий. В некоторых вариантах изобретения улучшения состояния пациента можно добиться посредством лечения в течение продолжительного периода времени. В некоторых вариантах изобретения длительность терапии может быть до прогрессирования заболевания или пожизненно .
[00342] В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать в виде нерасфасованного состава, и, по существу, компоненты фармацевтической композиции присутствуют в количествах выше, чем может требоваться для введения, и их соответствующим образом разбавляют до введения.
[00343] Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть заморожена, высушена распылением, либо лиофилизирована и восстановлена перед применением в подходящем стерильном носителе. Лиофилизация может быть выполнена с использованием способов, известных в данной области техники, которые включают в себя различные шаги, такие как замораживание, отжиг, первичная и вторичная сушка.
[00344] Фармацевтические композиции можно вводить в виде одного терапевтического средства или в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами по мере необходимости. Таким образом, в одном варианте осуществления предлагаемые способы лечения и/или профилактики используют в комбинации с введением терапевтически эффективного количества другого активного средства. Другое активное средство можно вводить доt в течение или после введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Другое активное средство можно вводить как часть предлагаемой композиции или, альтернативно, в виде отдельного состава.
[00345] Введение предлагаемых фармацевтических композиций можно проводить различными способами, включая парентеральное, пероральное, буккальное, назальное, ректальное и местное введение. Парентеральное введение может включать, без ограничения, трансдермальное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интрадермальное, внутрисердечное, внутрижелудочковое, внутричерепное, внутритрахеальное, интратекальное введение, внутримышечную инъекцию, внутривитреальную инъекцию.
[00346] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно пригодны для парентерального введения, т.е. подкожно, внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально, в спинной мозг, в суставы, интрасиновиально и/или интратекально. Парентеральное введение можно проводить посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Фармацевтические композиции для инъекций могут находиться в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, флаконах, преднаполненных шприцах или в контейнерах с несколькими дозами с добавленным консервантом, но не ограничиваясь этим. Кроме того, разработан ряд недавних подходов к доставке лекарственного средства, и фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для введения этими новыми способами, например, BD Physioject™, Inject-ease®, Genject®, ручки-инжекторы, такие как GenPen®, и безыгольные устройства, такие как MediJector®40 и BioJector®. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно адаптировать для еще не открытых способов введения.
[00347] Также см. Langer, 1990, Science, 249: 1527-1533.
[00348] Предлагаемые фармацевтические композиции также можно формулировать в качестве депо-препарата. Такие длительно действующие составы можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, составы можно модифицировать с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. [00349] Фармацевтические композиции при желании можно предоставлять во флаконе, упаковке или в устройстве-распределителе, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. В одном варианте осуществления устройство-распределитель может содержать шприц, содержащий однократную дозу жидкого состава, готового к инъекции. Шприц может сопровождаться инструкцией по введению.
[00350] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору или контейнеру, содержащим водную фармацевтическую композицию по изобретению. Концентрация антитела в водной фармацевтической композиции может варьировать в широком диапазоне, но, как правило, в пределах диапазона приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг/мл. Набор также может сопровождаться инструкциями по применению.
[00351] Способ получения вышеуказанных композиций включает добавление в водную фазу ацетатных буферных агентов, с последующим добавлением, в любой последовательности, следующих компонентов: трегалозы, пролголимаба, и/или солюбилизатора, выбранного из группы: полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188 или их комбинация.
[00352] Способ получения вышеуказанных композиций включает добавление в водную фазу гистидиновых буферных агентов, с последующим добавлением, в любой последовательности, следующих компонентов: трегалозы, пролголимаба, и/или солюбилизатора, выбранного из группы: полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188 или их комбинация.
ПРИМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ:
[00353] Ниже представлены примеры исследования по определению реагентов и их концентраций для получения водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба по настоящему изобретению.
[00354] Исследования и примеры, представленные в настоящем документе, предназначены исключительно для иллюстративных целей, которые демонстрируют подходимость определенных компонентов, используемых в водных фармацевтических композициях антитела к PD-1 пролголимаба. Подразумевается, что средний специалист в данной области техники может использовать и другие способы, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
[00355] Подходимость водных композиций по настоящему изобретению была испытана посредством иллюстративных способов, описанных в настоящем документе.
[00356] Пример 1. Получение стабильных составов антитела к PD- 1 пролголимаба
[00357] Получение образцов антитела с концентрацией 5 мг/мл осуществляли в концентрационных ячейках Stirred Cell (Millipore) под давлением. Для этого антитело в исходном составе помещали в ячейку, при непрерывном перемешивании белок концентрировали под потоком сжатого воздуха до концентрации 10 мг/мл, после чего вносили в ячейку не менее чем 10 кратный объем водного раствора с целевым составом, включающим буферные, осмотические агенты и, если необходимо, дополнительные водорастворимые стабилизаторы. По завершении процесса диафильтрации антитело концентрировали до концентрации около 10 мг/мл, выгружали из ячейки, определяли точную концентрацию белка методом УФ- спектрофотометрии. Затем к образцу вносили соответствующий раствор вспомогательных веществ для получения раствора с целевой концентрацией белка 5 + 0.2 мг/мл. [00358] Получение образцов белка с концентрацией более 50 мг/мл проводили в кассетах Pellicon (Millipore) в режиме тангенциального потока. Для этого антитело в исходном составе помещали в емкость для диафильтрации, концентрировали белок до концентрации 50 - 100 мг/мл, после чего к системе подключали подачу не менее чем 10 кратного объема раствора с целевым составом, содержащим буферные, осмотические агенты и, если необходимо, дополнительные водорастворимые стабилизаторы. Допускается внесение концентрата осмотических агентов и водорастворимых стабилизаторов после завершения диафильтрации. По завершении процесса диафильтрации антитело концентрировали до концентрации, превышающей целевую, выгружали из системы и определяли точную концентрацию белка. Затем к образцу вносили соответствующий раствор вспомогательных веществ для получения раствора с целевой концентрацией белка.
[00359] При получении составов, содержащих солюбилизаторы, концентраты поверхностно-активных веществ вносили к антителу после завершения диафильтрации и концентрирования при финальном разведении антитела раствором вспомогательных веществ до целевой концентрации.
[00360] Перед асептическим наполнением в конечный контейнер
(например, стеклянный или полимерный сосуд, флакон или шприц) раствор антитела фильтровали через мембрану с размером пор 0.22 мкм.
[00361] Пример 2. Определение концентрации белка в исследуемых образцах
[00362] Концентрацию белка определяли с помощью метода УФ- спектрофотометрии при длине волны 280 нм в УФ-прозрачных планшетах.
[00363] Каждый образец разводили соответствующим раствором вспомогательных веществ до концентрации ~ 0.5 мг/мл. В лунку планшета для УФ-спектрофотометрии помещали 150 мкл разведенного образца. Измеряли оптическую плотность помещенных в планшет растворов на планшетном спектрофотометре при длине волны 280 нм. В качестве раствора сравнения использовали соответствующий раствор вспомогательных веществ.
[00364] Концентрацию белка (С) в мг/мл рассчитывали по формуле: с _ А(280)*Ь = - e*— , где
Аг8о - значение оптической плотности при длине волны 280 нм; e - коэффициент экстинкции исследуемого белка; b - суммарный коэффициент разведения образца;
1 - толщина слоя в лунке планшета; для 150 мкл 1 = 0.42 см.
[00365] Пример 3. Исследование ПЭГ-агрегации
[00366] Готовили раствор ПЭГ 6000 с массовой концентрацией 20 -
25% в исследуемом составе эксципиентов. Итоговые растворы фильтровали через фильтр Durapore 0.45 мкм.
[00367] В 96-луночные планшеты для УФ-спектрофотометрии переносили расчетное количество образца, раствора вспомогательных веществ и 20 - 25 % раствора ПЭГ 6000 так, чтобы в ряде лунок была концентрация ПЭГ6000 от 0 до 18%, а концентрация белка в каждой лунке составляла 1 мг/мл. Все полученные в лунках растворы хорошо перемешивали, пипетированием.
[00368] После этого оценивали степень мутности растворов визуально, а также измеряли оптическую плотность растворов при длине волны 400 нм.
[00369] Осаждение белка в присутствии ПЭГ связано с эффектом замещения объема, то есть белок стерически вытесняется из регионов растворителя полимером. Это приводит к концентрированию белка до тех пор, пока не будет превышена его растворимость и не выпадет осадок. Чем менее стабилен образец, тем при меньшей концентрации ПЭГ 6000 он будет образовывать видимые агрегаты (опалесценцию).
[00370] Пример 4. Определение коллоидной стабильности методом
«шейк-тест»
[00371] Исследуемые образцы разделяли на 2 части по 200 мкл и помещали в стеклянные виалы, по 1 виале на каждый состав закладывали в холодильник на хранение при 2 - 8 °С, остальные устанавливали в шейкер и шейкировали со скоростью 800 об./мин при температуре 2 - 8°С в течение указанного времени. После окончания стресса пробирки встряхивали на вортексе и передавали на анализ.
[00372] Пример 5. Определение коллоидной стабильности методом криоконцентрирования
[00373] Исследуемые образцы разделяли на 2 части и помещали в полимерные пробирки: по 1 пробирке на каждый состав откладывали в холодильник на хранение при 2 - 8 °С, остальные устанавливали в морозильную камеру и хранили при температуре минус 16 - 20 °С в течение указанного времени. После окончания стресса пробирки убирали из морозильной камеры, выдерживали при комнатной температуре до полного оттаивания содержимого, перемешивали растворы с помощью vortex и передавали на анализ.
[00374] Пример 6. Определение термической стабильности методом
«термостресс»
[00375] Исследуемые образцы разделяли на 2 части и помещали в отдельные стеклянные виалы: по 1 виале на каждый состав откладывали в холодильник на хранение при 2 - 8 °С, остальные устанавливали в термостат и инкубировали при необходимой температуре в течение указанного времени. После окончания прогрева виалы убирали из термостата, выдерживали при комнатной температуре около 15 мин и передавали на анализ.
[00376] Пример 7. Определение гомогенности образцов методом эксклюзионной (Э) высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
Колонка Tosoh TSK-GelG3000SWXL 7.8 mm ID c 30 cm, cat. W 08541.
Температура колонки: 25 °C
Скорость потока подвижной фазы: 0.7 мл/мин.
Объем вкола: 10 мкл.
Концентрация образца: 5 мг/мл.
Длина волны детектора: 220 нм.
Продолжительность элюирования: 25 мин.
Подвижная фаза: Динатрия гидрофосфат б/в 7.1 мг/мл.
Натрия хлорид 17.54 мг/мл. pH подвижной фазы доводили до 7.0 ортофосфорной кислотой.
Изменение чистоты после стресса рассчитывали по формуле:
D = (доля основного пика после стресса - доля основного пика до стресса)
[00377] Пример 8. Определение гетерогенности по заряду (профиль заряженных форм) образцов на приборе Caliper Labchip GX II
[00378] Приготовление анализируемых образцов.
[00379] Образцы разводили до концентрации 1 мг/мл. К 200 мкл полученного раствора добавляли 2 мкл раствора карбоксипептидазы В (СрВ) с концентрацией 5 мг/мл, перемешивали и инкубировали в течение 2 часов при температуре 37°С. Испытуемые образцы диализовывали против трёх смен воды. Для проведения диализа поместили испытуемые растворы в центрифужные пробирки Amicon Ultra объемом 0.5 мл и центрифугировали в течение 10 мин при скорости вращения ротора 10000 об/мин в центрифуге Eppendorf Centrifuge 5417R. Измеряли интенсивность поглощения растворов при помощи спектрофотометра Сагу 50 Bio относительно воды. Готовили пробы исследуемых серий с концентрацией 2 мг/мл. В 9б-луночный планшет Bio-Rad вносили по 3 мкл Labelling Buffer (из набора НТ Protein Charge Variant Labeling Kit), no 15 мкл испытуемых растворов и по 3 мкл раствора Dye Mixture (из набора НТ Protein Charge Variant Labeling Kit). Помещали планшет в темное место на 10 минут, после чего добавляли в каждую лунку по 36 мкл воды и перемешивали, пипетируя. Центрифугировали в течение 1 минуты при 1000 об/мин в центрифуге Eppendorf Centrifuge 5417R.
[00380] Приготовление рабочих растворов и заполнение чипа.
[00381] Приготовление рабочих растворов и подготовку чипа проводили в соответствии с методикой от производителя с использованием набора НТ Protein Charge Variant Labeling Kit. Запуск анализа является стандартной процедурой. Метод анализа НТ Protein Charge Variant 90s.
[00382] Пример 9. Определение чистоты образцов на приборе
Caliper Labchip GXII в редуцирующих и нередуцирующих условиях
[00383] Приготовление анализируемых образцов.
Для приготовления денатурирующего и восстанавливающего растворов использовали по 700 мкл НТ Protein Express Sample Buffer. Для восстановления образцов вносили 24,5 мкл 1М дитиотреитола (DTT). В буфер для невосстанавливаемых образцов вносили алкилирующий агент - 24,5 мкл 1М йодацетамида (IAM).
[00384] Для каждого образца подготавливали две микропробирки - в одну вносили 35 мкл денатурирующего буфера, в другую - 35 мкл восстанавливающего. Образцы разводили до концентрации 2 мг/мл. Вносили в каждую пару пробирок по 5 мкл образца. Денатурировали образцы при 100°С в течение 5 минут. Перемешивали пробирки на вортексе, после чего добавляли 70 мкл воды в каждую пробирку и перемешивали на вортексе. Переносили по 44 мкл каждого образца в лунки 96-луночного планшета.
[00385] Приготовление рабочих растворов и заполнение чипа
Рабочие растворы и подготовку чипа проводили в соответствии с методикой от производителя с использованием набора НТ Protein Express Reagent Kit. Запуск анализа является стандартной операцией. Метод анализа НТ Protein Express 200.
[00386] Пример 10. Определение профиля заряженных форм образцов методом ионообменной (ИО) высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
Колонка: ProPac WCX-10 Analytical, 4 c 250 мм.
Предколонка: Pro Рас WCX-10G, 4 c 50 мм.
Температура колонки: 30 °С.
Скорость потока подвижной фазы: 0.7 мл/мин.
Объем вкола: 50 мкл.
Концентрация образца: 1 мг/мл.
Длина волны детектора: 220 нм.
Продолжительность элюирования: 60 мин.
Подвижная фаза:
Элюент А: 0,03М 2-монфолиноэтансульфаоновая кислота (MES), pH 6.0.
Элюент В: 0,03 М MES, 0,5 М NaCl, pH 6.0.
Градиент элюента А: 86% - 0 % - 86 %.
[00387] Перед анализом испытуемый образец обрабатывали раствором карбоксипептидазы Б при температуре +37 + 1°С в течение 2 ч.
[00388]Абсолютное изменение профиля заряженных форм после стресса рассчитывали по формуле: D = Iсодержание кислых фракций до стресса - содержание кислых фракций после стресса| + | содержание доминирующей фракции до стресса - содержание доминирующей фракции после стресса | + | содержание щелочных фракций до стресса - содержание щелочных фракций после стресса.
[00389] Пример 11. Определение низкомолекулярных примесей методом вертикального гель-электрофореза (ВЭФ) в полиакриламидном геле (ПААГ) в редуцирующих и нередуцирующих условиях
[00390] Готовили ПААГ в стеклянных пластинах в присутствии натрия додецилсульфата, состоящие из концентрирующего слоя - 4% ПААГ и разделяющего слоя: в редуцирующих условиях - 12.5% ПААГ, в нередуцирующих условиях - 8 % ПААГ.
[00391] Собирали и устанавливали электрофорезную камеру в соответствии с инструкцией по эксплуатации прибора для проведения вертикального электрофореза. Пробы готовили, разводя образцы очищенной водой до конечной концентрации 1 мг/мл. Отбирали объем, эквивалентный 40 мкг и смешивали подготовленные пробы исследуемого образца в соотношении 3:1 (объем/объем) с буферным раствором для нанесения образцов 4-кратным, содержащим 2-меркаптоэтанол (редуцирующие условия) и не содержащим 2-меркаптоэтанол (нередуцирующие условия), перемешивали. Полученные растворы инкубировали при температуре (99 + 1) °С в течение 3 мин (образцы, содержащие 2-меркаптоэтанол) и при температуре (99 + 1) °С в течение 1 мин (образцы, не содержащие 2- меркаптоэтанол). Растворы охлаждали до комнатной температуры, перемешивали и наносили в лунки ПААГ под слой электродного буферного раствора.
[00392] Электрофорез проводили в режиме постоянного тока, используя систему водяного охлаждения. Задавали параметры работы источника питания: при прохождении фронта красителя через концентрирующий гель напряжение тока составляло 110 В. После вхождения фронта красителя в нижний разделяющий гель на 5 - 7 мм напряжение тока увеличивали до 180 В. Источник питания отключали, когда фронт красителя достиг нижней границы геля.
[00393] После окончания электрофореза гели отделяли от стекол и проводили фиксацию белков в фиксирующем растворе в течение 16 - 18 часов при комнатной температуре. Затем проводили окрашивание гелей (в растворе кислотном синем 83) и отмывку до получения четкой визуализации полос. Гели сканировали. Чистоту и примеси в испытуемых образцах оценивали с помощью программного обеспечения GelPro.
[00394] Пример 12. Определение относительной специфической активности
[00395] Относительную специфическую активность образцов моноклонального антитела против PD-1 оценивали по способности специфично связываться с белком PD-1 на поверхности мембраны клеток линии Jurkat PD-1 NFAT. За день до проведения анализа иммобилизировали PDL-1 в лунках культуральных планшетов. На следующий день промывали планшеты, вносили по 50 мкл/лунку раствора фитогемагглютинина-П (ПанЭко, Россия, кат. W М021). При помощи роботизированной станции Freedom Evo готовили серийные разведения стандартного и исследуемого образцов и вносили в культуральные планшеты по 10 мкл/лунку. Вносили в культуральные планшеты по 40 мкл/лунку клеточной суспензии Jurkat PD-1 NFAT. Инкубировали планшеты 4-6 часов при 37°С, 5% СОг. Все описанные выше процедуры проводили в асептических условиях.
[00396] По завершении инкубации добавляли 100 мкл/лунку раствора BioGlo (Promega, США, кат. ДО G7941) и определяли уровень люминесценции. [00397] С помощью программного обеспечения Magellan строили четырехпараметровые кривые зависимости среднего значения люминесценции от концентрации белка для растворов стандартного образца и испытуемого образцов, расположенных на одном планшете.
[00398] Относительную специфическую активность испытуемого образца в процентах (RP) рассчитывали по формуле:
Figure imgf000047_0001
, где
ED5ost - значение половинной эффективной дозы стандартного образца, нг/мл;
ED5otest - значение половинной эффективной дозы испытуемого образца, нг/мл.
[00399] За конечный результат принимали среднее значение относительной специфической активности, рассчитанное по трем независимым определениям (определенное на 3-х разных культуральных планшетах).
[00400] Пример 13. Определение вязкости
Динамическую вязкость исследуемых растворов определяли методом ротационной вискозиметрии на вискозиметре Брукфильда CAP2000+L.
[00401] Пример 14. Исследования природы буферного раствора
[00402] Исследуемые составы
Для настоящего исследования выбраны четыре буферных раствора. При выборе молярности и pH буфера учтены ограничения при возможном подкожном введении, а также pi антитела (pH исследуемых буферных растворов выбраны в минимальном возможном физиологичном значении).
Состав (на 1 мл):
Figure imgf000047_0002
[00403] Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ- агрегации.
Исследование проводили в трех повторностях для каждого образа. Результаты представлены в таблице 1 и на Фиг. 1. [00404] Таблица 1. Средняя оптическая плотность растворов сразу после приготовления при длине волны 400 нм.
Figure imgf000048_0001
[00405] В результате исследования наиболее высокую коллоидную стабильность в присутствии ПЭГ показали образцы в гистидиновом и ацетатном буферных растворах. Композиции на основе цитрата и фосфата были исключены из дальнейшего исследования, так как агрегация при б % ПЭГ является показателем неудовлетворительной коллоидной стабильности. На основании полученных результатов для дальнейшего выбора pH и молярности буферного раствора выбраны ацетатный и гистидиновый буферные растворы.
[00406] Пример 15. Выбор pH и буферной емкости раствора [00407] Исследуемые составы (на 1 мл)
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
[00408] Исследование проводили методом термостресс при 50°С в течение 72 часов. Результаты представлены в таблице 2. Гомогенность образцов анализировали методом Э ВЭЖХ и электрофореза на приборе Labchip. Профиль заряженных форм образцов анализировали на приборе Labchip.
s
!
I ώ s a
G в to л и rd ev t о* о
Figure imgf000050_0001
[00410] В результате исследования показано, что присутствие моноклонального антитела против PD-1 (пролголимаб) в водном растворе приводит к увеличению уровня pH. Наибольшая стабилизация pH обеспечивается 20 мМ буферными растворами.
[00411] Все исследуемые образцы продемонстрировали высокую агрегационную стабильность на Э ВЭЖХ, так как прирост примесей в ходе термостресса составил не более 0.5 % для всех образцов. Наилучшую стабильность показали образцы на основе гистидина с pH 5.5 - б.0, а также на основе ацетата с pH 5.0 - 5.5.
[00412] Все составы продемонстрировали схожую стабильность профиля заряженных форм, количественная разница изменения содержания фракций между составами находится в пределах погрешности метода.
[00413] Согласно результатам гель-электрофореза в редуцирующих условиях, более высокую стабильность продемонстрировали все составы на основе гистидина, в то время как в нередуцирующих условиях лучшие показатели были получены для ацетатных буферных растворов.
[00414] На основании полученных данных стабильности по показателям pH, чистота и профиль заряженных форм моноклонального антитела против PD-1 для дальнейшей работы рекомендованы следующие составы вспомогательных веществ:
Figure imgf000052_0001
[00415] Пример 16. Выбор фармацевтической композиции на основе гистидина
[00416] Исследуемые составы
Для скрининга стабильной фармацевтической композиции на основе 20 мМ гистидинового буферного раствора с pH 5.5 были взяты следующие вспомогательные вещества: маннитол, трегалозы дигидрат, сахароза (осмотические агенты). Все исследуемые растворы являются изотоническими . [00417] Исследуемые составы (мг до 1 мл)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
[00418]
Исследование стабильности образцов проводили методом термостресс при 50°С в течение 72 часов, шейк-тест в течение 120 ч при скорости 800 об/мин, а также однократного замораживания при температуре минус 16- 20 °С и размораживания при температуре +25 ± 1°С. Мутность растворов оценивали методом спектрофотометрии при 400 нм. Гомогенность образцов анализировали методом Э ВЭЖХ и электрофореза на приборе Labchip. Профиль заряженных форм образцов анализировали на приборе Labchip.
Figure imgf000056_0001
в
33
5} ш
Рп,: о к к к в u
>5! Ф as t «ч as о
М о
U Я и о ч а, й
Ен о m о
Ф a
« ifl
У Ф о a
И
ЕФ i
О а
£ч
Я Ф
Ф I u s
Ф з1 яз а &
ЕЙ ЕЙ ф
■S3
Ф S м as ί
ЕН
ЕВ
СП
Ф к I
Р $
Й
I Еч
СВ i
&
4 §
1 е ^ ей ϊ3
Ф
Рч f-l ф
I КС
КС о о ti
Й 3
. ф
" 1
! к? © б £ч ей в fr а
Figure imgf000057_0001
ш ш а I ж pi
>. п о п
S
W
El о
*8 : аз ш м 1 m ф о I о
U
U 5 ф g
Йч о « о а u в
Й
§ ю
О
* 1
РЕ “ I
ОН
Й ы р & t а
Jrf s с и
Ф
И
Ф <&
С
£
8
5] i
Й t;
Ш 8
1
I i о % и s cd
£j
I
Й. (И
3 ftj ё Ф
El
& fri
Cl
Figure imgf000058_0001
ад
Ф
1 те ад
P
& q ад о те ад
& о те к те о а
»
I ад
Ей
& I ЁН u ·! ад
»' а
P3 &< ί* Eri ад
F u
R <& a Р ад те ад л те те о к ад и ад & й
I ш р ад а а ад а те те те о ад и со ю ад ад и ад
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
[00420] Таблица 4. Сводные результаты исследования кислотно- щелочного профиля образцов до и после стресс воздействия
Figure imgf000061_0001
* Изменение раееч &йНсю фо уле А =(содержание фракции после стресса — содержания акции до стресса)
** Абсолютное ж ененне расстаганши о мул & = [содержанке кисл, фракций до стресса ч- еоде жаниекнся. ф акци лаеле стресса] f [содержанке щел, фракци до стресса— содержаниещед. ракций ва е стресса] 4 [содержа ие доншшр,фракции до стресса — содержание до шкр,. фракции после ст есса!
-входной контроль или
Figure imgf000061_0002
средник результат [00421] В таблице 3 показано негативное влияние маннитола на термическую и коллоидную стабильность моноклонального антитела против PD-1 в 20 мМ гистидиновом буферном растворе с pH 5.5: в ходе термостресса в течение 96 ч прирост примесей на Э ВЭЖХ составил от 1.24 до 3.18 % в ходе шейк-теста в течение 120 ч растворы приобрели видимую агрегацию. Составы с маннитолом показали также отрицательные результаты стабильности в ходе криоконцентрирования: после одного цикла заморозки-разморозки прирост примесей на Э ВЭЖХ составил от 1.05 до 4.45 %, что гораздо выше данного показателя для других составов.
[00422] Составы, содержащие L-пролин, также продемонстрировали низкую коллоидную стабильность вследствие образования видимой агрегации в процессе шейк-теста. После тестов заморозки-разморозки и термостресса прирост примесей составов с L- пролином составил в среднем более 1 % на Э ВЭЖХ.
[00423] В ходе эксперимента выявлена высокая термическая и коллоидная стабильность пролголимаба (отсутствие значимых изменений показателей качества на всех стресс-воздействиях) в составах с трегалозы дигидратом без наличия солюбилизаторов, таких как полисорбат 80 и полоксамер 188.
[00424] Наибольшим стабилизирующим эффектом на моноклональное антитело против PD-1 в 20 мМ гистидиновом буферном растворе обладают: трегалозы дигидрат, сахароза, а также их комбинации с глицином. Эти составы могут быль использованы для лиофильной лекарственной формы моноклонального антитела.
[00425] Оценка стабильности перспективных составов на основе гистидина при лиофильной сушке
[00426] Образцы, продемонстрировавшие наилучшую стабильность на предыдущем этапе скрининга, были исследованы на возможность получения лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.
[00427] Для этого растворы, содержащие 20 мг/мл или 100 мг/мл моноклонального антитела к PD-1 пролголимаба, разливали в стеклянные флаконы I гидролитического класса, флаконы неплотно укупоривали резиновой пробкой с прорезью. Флаконы с раствором помещали в камеру лиофильной сушки. Проводили лиофильную сушку в автоматическом режиме. Стадию заморозки проводили при температуре минус 40°С, первичную сушку проводили при давлении (0,10 ± 0,03) мбар, во время вторичной сушки температуру повышали, давление составляло (0,05 ± 0,02) мбар. После завершения процесса сушки давление сбрасывали до необходимого значения вакууму 0.76 ± 0,03 мбар, проводили укупорку флаконов резиновыми пробками и далее сбрасывали вакуум до атмосферного давления. Укупоренные флаконы передавали на дальнейшие исследования. Лиофилизированные образцы моноклонального антитела к PD-1 пролголимаба хранили при температуре 2 - 8 °С.
[00428] Для подтверждения стабильности белка после лиофилизации образцы восстанавливали. Содержание мономера оценивали методом Э ВЭЖХ, профиль заряженных форм анализировали на приборе Labchip. Также определяли значение pH до и после лиофилизации. Результаты представлены в таблице 5.
[00429] При лиофильной сушке отобранных составов на основе гистидина и после восстановления лиофилизатов наблюдали незначительный сдвиг pH, находящийся в пределах погрешности метода. Все составы продемонстрировали высокую стабильность по чистоте на Э ВЭЖХ и профилю заряженных форм после восстановления. Однако ощутимое различие чистоты образцов было продемонстрировано методом гель- электрофорез в системе LabChip Caliper. Наиболее стабильными образцами по этому показателю являются составы W 22, 27, 36, содержащие трегалозы дигидрат. Составы в L-пролином также показали значимое изменение профиля заряженных форм, поэтому не рекомендованы для использования. Была продемонстрирована возможность лиофилизации составов N!22 и 27 с концентрацией белка 100 мг/мл.
Figure imgf000064_0001
[00431] Получение высококонцентрированной формы и подтверждение стабильности при ускоренном хранении
[00432] На основании результатов скрининга в жидкой и лиофильной лекарственных форм для ускоренного исследования стабильности выбраны следующие составы:
Figure imgf000065_0001
[00433] Содержание трегалозы дигидрата было снижено для выравнивания уровня осмоляльности растворов с повышенной концентрацией моноклонального антитела против PD-1 до физиологического уровня (около 300 мОсм/кг), а также для снижения вязкости растворов до уровня менее 100 сР. Стабильность образцов подтверждали ускоренным хранением при +37° С, анализ проводили методами Э ВЭЖХ, ИО ВЭЖХ и ВЭФ, а также определяли относительную специфическую активность пролголимаба. Результаты представлены в таблицах б и 7.
P0434] Таблица 6. Рез льтаты исследования стабилвыоо : при 37*0,
Figure imgf000066_0001
[06435] Та&ш T* шсстмов щя тбщьтст пря? *
Figure imgf000067_0001
[00436] Пример 17. Выбор фармацевтической композиции на основе ацетата
[00437] Исследуемые составы
Для скрининга стабильной фармацевтической композиции на основе 20 мМ ацетатного буферного раствора с pH 5.0 были взяты следующие вспомогательные вещества: маннитол, трегалозы дигидрат, сахароза (осмотические агенты), L-пролин (осмотический агент и стабилизатор), глицин (осмотический агент и стабилизатор), полисорбат 80 и полоксамер Р188 (солюбилизаторы). Все исследуемые растворы являются изотоническими .
[00438] Исследуемые составы (на 1 мл).
Figure imgf000068_0001
[00439] Исследование стабильности образцов проводили методом термостресс при 50°С в течение 72 часов, шейк-тест в течение 120 ч при скорости 800 об/мин, а также однократного замораживания минус 16 - 20 °С и размораживания при температуре +25 ± 1°С. Мутность растворов оценивали методом спектрофотометрии при 400 нм. Гомогенность образцов анализировали методом Э ВЭЖХ и электрофореза на приборе Labchip. Профиль заряженных форм образцов анализировали на приборе Labchip.
ВД о i rtfn
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000071_0001
[00441] Таблица 9, Результа кнслошо-щелоч го профиля обращов]
Figure imgf000072_0003
* Изменение ассзйтаваж по фо муле =· СОД®^Ж8»Й8 ф акция sticfee пресса -
Figure imgf000072_0001
соде жание ел, ф акций после crpecsaf |^ ерш1ш» ел«ф ад дэ стресса - соде жание щеп, фракций после стресса] + (соде ание д иннр. фракции дв стресса - ль ат?
Figure imgf000072_0002
е маннитола на термическую и коллоидную стабильность моноклонального антитела против PD-1 в 20 мМ ацетатном буферном растворе с pH 5.0: в ходе термостресса в течение 96 ч прирост примесей на Э ВЭЖХ составил от 0.48 до 2.59 %, в ходе шейк-теста в течение 120 ч все исследуемые растворы не приобрели видимой агрегации (см. результаты УФ-спектрофотометрии) . Составы с маннитолом показали также отрицательные результаты стабильности в ходе криоконцентрирования: после одного цикла заморозки-разморозки прирост примесей на Э ВЭЖХ составил от 0.69 до 9.44 %, что гораздо выше данного показателя для других составов.
[00443] Составы, содержащие L-пролин, также продемонстрировали низкую термическую стабильность по показателю чистота при исследовании методом Э ВЭЖХ: прирост примесей через 96 ч стресса составил 1.64 - 1.93 %. После заморозки-разморозки прирост примесей составов с L-пролином не превысил среднее значение наиболее стабильных составов в группе. В ходе эксперимента не было выявлено влияния солюбилизаторов на термическую или коллоидную стабильность белка. Пролголимаб в составах с трегалозы дигидратом проявил высокую стабильность на всех стресс-воздействиях в отсутствии поверхностно- активных веществ, таких как полисорбат 80 и полоксамер 188.
[00444] Наибольшим стабилизирующим эффектом на моноклональное антитело против PD-1 в 20 мМ ацетатном буферном растворе обладают: трегалозы дигидрат, сахароза, а также их комбинации с глицином. Эти составы могут быть использованы для получения лиофильной лекарственной формы моноклонального антитела.
[00445] Определение стабильности перспективных составов на основе ацетата при лиофильной сушке
[00446] Образцы, продемонстрировавшие наилучшую стабильность на предыдущем этапе скрининга, были исследованы на возможность получения лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.
[00447] Для этого растворы, содержащие 20 мг/мл или 100 мг/мл моноклонального антитела против PD-1, разливали в стеклянные флаконы I гидролитического класса, флаконы неплотно укупоривали резиновой пробкой с прорезью. Флаконы с раствором помещали в камеру лиофильной сушки. Проводили лиофильную сушку в автоматическом режиме. Стадию заморозки проводили при температуре минус 40°С, первичную сушку проводили при давлении (0,10 ± 0,03) мбар, во время вторичной сушки температуру повышали, давление составляло (0,05 ± 0,02) мбар. После завершения процесса сушки давление сбрасывали до необходимого значения вакууму 0.76 ± 0,03 мбар, проводили укупорку флаконов резиновыми пробками и далее сбрасывали вакуум до атмосферного давления. Укупоренные флаконы передавали на дальнейшие исследования. Лиофилизированные образцы моноклонального антитела против PD-1 хранили при температуре 2 - 8 °С.
[00448] Для подтверждения стабильности белка после лиофилизации образцы восстанавливали. Содержание мономера оценивали методом Э ВЭЖХ, профиль заряженных форм анализировали на приборе Labchip. Также определяли значение pH до и после лиофилизации. Результаты представлены в таблице 8.
[00449] При лиофильной сушке отобранных составов на основе ацетата и после восстановления лиофилизатов наблюдается значительный сдвиг pH в диапазоне 0.26 - 0.45. Данный сдвиг является может быть обусловлен потерей ацетат-ионов в процессе сушки. Таким образом, составы на основе ацетата могут быть рекомендованы к лиофильной сушке при условии учета данного явления.
[00450] Все составы продемонстрировали высокую стабильность по чистоте на Э ВЭЖХ и профилю заряженных форм после восстановления. В ходе работы была продемонстрирована возможность лиофилизации составов N! 10 и 12 с концентрацией белка 100 мг/мл.
Figure imgf000074_0001
[00452] Получение высококонцентрированной формы и подтверждение стабильности при ускоренном хранении
[00453] На основании результатов скрининга в жидкой и лиофильной лекарственных форм для ускоренного исследования стабильности выбраны следующие составы юдголшаВ 2Q - ISOт / Продгсдимаб 20 - 150 иг/мя
Натрия:ацетат с/т 1*712 мг/мд Натрия ацетат т/г 1,Н2 т/т.
Уксусная кислота цел, до pH 5,0 Уксусная кислота дед, до pH 5,0
Трегадозы дищ рат 100 мг/ш Трегадозы дигидрат |00т /т
Вода для инъекций до 1ж Вода для инъекций до 1мд
Figure imgf000075_0001
[00454] Содержание трегалозы дигидрата было снижено для выравнивания уровня осмоляльности растворов с повышенной концентрацией моноклонального антитела против PD-1 до физиологического уровня (около 300 мОсм/кг), а также снижения вязкости растворов до уровня менее 100 сР. Образцы закладывали на хранение при +37°С и анализировали методами Э ВЭЖХ, ИО ВЭЖХ и ВЭФ, а также определяли специфическую активность белка. Результаты представлены в таблицах 9 и 10.
[00455] Таблица 11. Результа ы исследования стабильности ир 37 °С .
Figure imgf000076_0001
[00456] Таблица 12, Результаты исследования стабильности при 37*С.
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
[00457] При том, что изобретение было описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, следует понимать, что можно прибегнуть к изменениям и модификациям, как очевидно для специалистов в данной области техники. Подобные изменения и модификации следует рассматривать в рамках и объеме притязаний настоящего изобретения. [00458] Выше были подробно описаны иллюстративные, неограничивающие примеры осуществления настоящего изобретения. Данное детальное описание приведено просто для того, чтобы ознакомить специалиста в данной области техники с дополнительными деталями практической реализации предпочтительных аспектов настоящих идей, и не ограничивает объема данного изобретения. Кроме того, каждый из дополнительных признаков и идей, раскрытых выше по тексту и ниже по тексту, могут быть использованы по отдельности или в совокупности с другими признаками или идеями.
[00459] Более того, комбинации отличительных признаков и шагов, раскрытых в нижеприведенном детальном описании, также, как и эксперементальные примеры, могут быть необязательными для практической реализации изобретения в самом широком смысле, и приведены только для того, чтобы подробно описать конкретные примеры для настоящего изобретения. Более того, отличительные признаки описанных выше конкретных примеров и независимые и зависимые пункты формулы изобретения, приведенные в данном изобретении, можно комбинировать способами, которые конкретно и непосредственно не указаны, с целью реализации дополнительных целесообразных вариантов осуществления настоящего изобретения.
[00460] Были проведены дополнительные примеры исследований с использованием различных водных фармацевтических композиций, содержащих антитело к PD-1 пролголимаб, для лечения злокачественных новобразований, таких как меланома, в том числе неоперабельная или метастатическая меланома, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого. Типовые фармацевтические композиции, используемые для данных исследований, охарактеризованы следующими составами ниже (таблица 12.1).
Таблица 12.1 I. Состав на 1 мл: Пролголимаб 20.0 мг
Натрия ацетата тригидрат 1.742 мг Трегалозы дигидрат 100 мг Кислота уксусная лед. до pH 5.0 Вода для инъекций до 1 мл.
II. Состав на 1 мл: Пролголимаб 20.0 мг
Трегалозы дигидрат 100 мг L-гистидин 0,92 мг
L-гистидина гидрохлорид 2.96 мг Вода для инъекций до 1 мл
[00461] Основные сведения о клинической разработке исследуемого препарата
Фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и иммуногенность BCD-100 (пролголимаб) в монотерапии при внутривенном введении изучены в клиническом исследовании фазы I с эскалацией дозы. В данном исследовании были продемонстрированы безопасность и преимущества исследуемого продукта у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций (меланома, НМРЛ,) и по результатам исследования два режима введения BCD-100 выбраны для дальнейшей клинической разработки, 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели и 1 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели.
[00462] Целью исследования W BCD-100-2/MIRACULUM применения BCD-100 у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой была оценка фармакокинетики, эффективности, безопасности и иммуногенности в монотерапии в двух режимах введения: 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели и 1 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели. Первичная конечная точка (ОЧО) оценивалась по результатам промежуточного анализа через б месяцев. BCD-100 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности на всех дозовых режимах. Оба дозовых режима продемонстрировали эффективность около 60% КЗ и 30% ОЧО у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.
[00463] Пример 18. Применение пролголимаба (BCD-100) для терапии пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций, исследование I фазы, BCD-100- 1
[00464] Дизайн исследования
В исследовании W BCD-100-1 были изучены фармакокинетика и переносимость препарата BCD-100 (пролголимаба). Исследование W BCD- 100-1 (NCT03050047) являлось многоцентровым открытым исследованием I фазы у пациентов с солидными опухолями, проведенным на территории Российской Федерации. Первичной задачей исследования была оценка фармакокинетики и клинических фармакологических параметров BCD-100. Основные характеристики исследования BCD-100-1 приведены в таблице 1
[00465] Таблица 13. Х рактеристики кс ледов ания BCD- 100-1
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
[00466] Первому пациенту назначалась стартовая доза препарата BCD-100 - 0,3 мг/кг каждые две недели. В случае отсутствия явлений дозолимитирующей токсичности в течение 4-х недель, пациенту проводилось увеличение дозы до 1 мг/кг раз в две недели. После первого пациента исследование продолжалось по классическому дизайну с эскалацией дозы 3+3, т.е. при отсутствии ДЛТ каждые 4 недели в исследование последовательно включалась когорта из 3-х пациентов на следующем дозовом уровне. На каждом дозовом уровне BCD-100 назначался на 85 дней (около 3 месяцев) либо до появления признаков ДЛТ или прогрессирования заболевания. [00467] Если явления ДЛТ на текущем дозовом уровне отмечались у одного пациента, следующая когорта из трёх пациентов получала препарат на этом же уровне, то есть всего шесть пациентов начинало получать данную дозу BCD-100. Если явления ДЛТ отмечались у двух и более пациентов на одном уровне дозы, набор дозы и назначение препарата новым пациентам прекращались.
[00468] Длительность последующего наблюдения за пациентами после терапии препаратом BCD-100 составляла 126 дней. На протяжении этого периода производился мониторинг нежелательных явлений, медицинские осмотры, осуществлялись анализы крови (1 раз в 2 недели - первые 28 дней, далее 1 раз в 28 дней).
[00469] Результаты исследования
Сводная информация о характеристиках популяции пациентов
В исследование были включены 15 пациентов с распространенными формами злокачественных солидных новообразований различных локализаций (меланома, включая меланому хориоидеи, НМРЛ, почечно- клеточный рак, мезотелиома), в возрасте 18 лет и старше, обоих полов. Для включения в исследование пациенты должны были соответствовать 0- 2 баллам по шкале ECOG и иметь как минимум один измеряемый целевой очаг согласно RECIST 1.1 (не считая костных метастазов). Описание характеристик заболевания у пациентов и распределение пациентов представлено в таблиц14, таблице 15.
[00471] Таблица 15. Распределение пациентов (исследование BCD-100-1
Figure imgf000085_0001
[00472] В итоговый анализ были включены данные 15 пациентов (б пациентов из когорты BCD-100 1 мг/кг, включая 1 пациента после эскалации дозы, б пациентов из когорты BCD-100 3 мг/кг и 3 пациента из когорты BCD-10010 мг/кг). Все пациенты получили терапию в рамках основного этапа исследования (85 дней).
[00473] Все когорты пациентов были сбалансированы по основным демографическим характеристикам. Распределение всех пациентов по половой принадлежности было равномерным: женщины - 53,33% (8 пациентов), мужчины - 46,67% (7 пациентов). Медиана возраста пациентов составила 56 лет (минимум - 35 лет, максимум - 77 лет).
[00474] По характеристикам основного заболевания в популяции преобладали пациенты с меланомой (9/15 пациентов). Популяция также включала 4 пациентов с НМРЛ, 1 пациента с мезотелиомой плевры и 1 больного почечно-клеточным раком. Длительность заболевания на момент скрининга во всей популяции составила (медиана) 17,07 месяцев, минимум - 0,6 месяца, максимум - 91,2 месяца.
[00475] Сводная информация о клинической безопасности, полученная в ходе I фазы исследования
Безопасность была исследована на популяции, в которую были включены все пациенты, получившие как минимум одну дозу исследуемого препарата (п=15). У каждого из 15 пациентов были отмечены НЯ и/или СНЯ, общее число явлений составило 247. Статистический анализ не выявил различий между когортами по количеству НЯ (р=0,567, критерий Краскела - Уоллиса). Сводная таблица 16 с данными по безопасности препарата приведена ниже. [00476] НЯ, соответствующие 3-й степени тяжести по шкале СТСАЕ 4.03, были отмечены у 40,00% (б из 15) пациентов - у двух пациентов в каждой когорте. У 4 из б данных пациентов НЯ со степенью тяжести 3 и выше были сочтены исследователем связанными с терапией: у пациента, получавшего BCD-100 в дозировке 1 мг/кг, у пациента, получавшего BCD-100 в дозировке 3 мг/кг, и у двух пациентов, получавших BCD-100 в дозировке 10 мг/кг.Многие из этих нежелательных явлений носили гематологический характер.
[00477] СНЯ были отмечены у трех пациентов, получавших BCD- 100 в дозировке 1 мг/кг, и у одного пациента, получавшего 3 мг/кг BCD-100.
[00478] В ходе исследования был выявлен один случай дозолимитирующей токсичности (ДЛТ). У пациента 13-09, получившего две дозы BCD-100 в дозировке 3 мг/кг, нарушился гормональный фон (снизился ТТГ) и развился аутоиммунный тиреоидит (иммуноопосредованное нежелательное явление 2-й степени тяжести по критериям СТСАЕ 4.03). Комиссия по мониторингу данных и безопасности сочла данный случай явлением ДЛТ. Пациент 13-09 продолжил получать исследуемую терапию, течение его заболевания было охарактеризовано как стабильное по критериям RECIST 1.1 и irRC.
[00479] Помимо аутоиммунного тиреоидита, иммуноопосредованные НЯ были отмечены у 33,33% (5 из 15) пациентов: у 33,33% (2 из б) пациентов, получавших 1 мг/кг BCD-100, у 50,00% (3 из б) пациентов, получавших 3 мг/кг BCD-100, но ни у одного из пациентов, получавших 10 мг/кг BCD-100. Все эти НЯ были явлениями 1-й степени тяжести по шкале СТСАЕ 4.03, и не были сочтены явлениями ДЛТ.
[00480] НЯ/СНЯ привели к временному прекращению исследуемой терапии у трех пациентов: у 16,67% (1 из 6) пациентов, получавших 1 мг/кг BCD-100 и у 33,33% (2 из 6) пациентов, получавших 3 мг/кг BCD- 100. Все НЯ, из-за которых была временно прекращена терапия, носили иммунный характер (гипертиреоз 1-й степени тяжести у пациента 10- 03, получавшего 1 мг/кг BCD-100; аутоиммунный тиреоидит 1-й степени тяжести у пациента 13-10, и аутоиммунный тиреоидит 2-й степени тяжести у пациента 13-09 - оба пациента получали 3 мг/кг BCD-100). Получение исследуемой терапии пациентом 10-03 было приостановлено. Пациентам 13-09 и 13-10 были назначены глюкокортикоиды по поводу заболевания, после чего исследуемая терапия была возобновлена. Ни один из перерывов в терапии не превысил норм (2-4 недели), установленных в протоколе исследования.
[00481] У трех пациентов исследуемый препарат был отменен из- за прогрессирования заболевания (у двух из них - после 5 введений в дозировке 1 мг/кг и у одного - после 5 введений в дозировке 10 мг/кг). Причиной отмены во всех случаях было прогрессирование заболевания, а не прием BCD-100.
[00482] СНЯ привело к отмене терапии, а затем к смерти одного из испытуемых. У пациента 13-10, перенесшего три введения препарата в дозировке 3 мг/кг, произошло кровоизлияние 5-й степени тяжести в правом полушарии. Исследователь счел, что данное НЯ было, вероятно, связано с исследуемой терапией.
[00483] Не было отмечено различий между группами пациентов в плане изменения лабораторных и физиологических параметров с течением времени. Хотя анализ данных параметров и выявил изолированные примеры статистически значимых различий, было сочтено, что эти различия отражают естественную вариабельность в рамках нормы. Отклонения, обнаруженные по результатам биохимического анализа крови и анализа крови на свертываемость (повышение уровней трансаминаз, билирубина, отклонения в показателях свертываемости крови и т.п.) в большинстве случаев были типичны для исследуемой популяции (пациентов с неоперабельными новообразованиями) , ожидаемыми, и преходящими; нормализация параметров прошла без последствий, дополнительной терапии не потребовалось.
[00484] Описанные результаты демонстрируют благоприятный профиль безопасности препарата BCD-100 в любой из изученных дозировок при внутривенном применении.
[00485] Таблица 16. Данные по безопасности (исследование BCD-
100-1
Figure imgf000087_0001
[00486] Иммуногенность
Оценка иммуногенности производилась во время скрининга, на 28- й день исследуемой терапии, по завершению основного периода (на 85- й день), а среди пациентов, продолжавших получать терапию препаратом BCD-100, также и каждые 42 дня после этого. Оценка иммуногенности осуществлялась в два этапа: на первом этапе производился скрининг на содержание связывающих антител к препарату (CAT) в образцах сыворотки пациентов, на втором - скрининг образцов с положительным титром CAT на содержание нейтрализующих антител (HAT).
[00487] В анализ иммуногенности были включены все пациенты, образцы сыворотки которых были доступны для анализа на момент скрининга и в последующие дни анализов (п=15). Не было обнаружено ни одного образца, содержащего CAT. Ввиду отсутствия образцов с CAT анализ на содержание HAT не осуществлялся.
[00488] Сводная информация по фармакокинетике и метаболизму, полученная в ходе I фазы исследования
В анализ фармакокинетики (ФК) включены данные пациентов, у которых не было пропущено/утеряно/испорчено более 3-х образцов сыворотки крови для определения концентрации BCD-100 после первого введения препарата (п=15).
[00489] Исследование фармакокинетики (как после первого введения препарата, так и на протяжении всех введений) проводилось по следующим группам:
• у первого пациента (доза BCD-1000,3 мг/кг) (п=1);
• в первой когорте пациентов (доза BCD-1001 мг/кг) (п=5);
• во второй когорте пациентов (доза BCD-1003 мг/кг) (п=б).
• в третьей когорте пациентов (доза BCD-10010 мг/кг) (п=3).
[00490] В фармакокинетический анализ входила оценка стандартных ФК характеристик распределения и выведения исследуемого препарата после неоднократного внутривенного введения. Результаты анализа представлены в таблице 17.
[00491] Образцы крови для анализа фармакокинетики (содержания BCD-100 в сыворотке) собирались у всех пациентов, включенных в исследование, на каждом дозовом уровне. Использовались следующие временные точки забора образцов: до первого введения препарата; через 30 минут, 2 ч (±15 мин), 4 ч (±15 мин), б ч (±15 мин), 24 ч
(±1 ч), 48 ч (±2 ч), 192 ч (±8 ч), и 336 ч (±8 ч) после первого введения препарата (перед вторым введением), и перед каждым последующим введением препарата раз в две недели. Забор образцов крови для анализа концентрации BCD-100 в сыворотке производился одновременно с забором образцов для анализа иммуногенности (для того, чтобы оценить возможное воздействие антител к препарату на фармакокинетические показатели BCD-100). Концентрация BCD-100 в сыворотке крови определялась с помощью валидированной методики ИФА.
[00492] Таблица 17. Фармакокинетические параметры
(исследование BCD-100-1)
Figure imgf000089_0001
[00493] Измерение всех параметров происходило после единичного введения препарата, за исключением показателя Cmin, который рассчитывался для 6 введений препарата (12 недель).
[00494] Статистически значимые отличия между тремя когортами, получавшими разные дозы, были отмечены для показателя АИСц-ззб ч)
(р=0,0088, критерий Краскела - Уоллиса); АЦМС(о-ззб ч) (р=0,0088, критерий Краскела - Уоллиса); AUC(o-y (р=0,0123, критерий Краскела - Уоллиса); Стах (р=0,0103, критерий Краскела - Уоллиса). На дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг были отмечены более благоприятные профили фармакокинетики по сравнению с дозой 1 мг/кг; однако при этом показатели ФК, эффективности и безопасности оказались не связаны с дозировкой .
[00495] Профили концентрации препарата BCD-100 в период с первого введения до 10-й недели во всех дозовых когортах (когорта 1 мг/кг [n=5], когорта 3 мг/кг [п=6] и когорта 10 мг/кг [п=3]) показаны на фигуре 1 и фигуре 2.
[00496] Расчет параметров ФК показал, что концентрация BCD- 100 изменяется прямо пропорционально введенной дозе, достигая пика между 30 мин и б ч после введения и постепенно снижаясь после этого. Не было обнаружено зависимости между периодом полувыведения и количеством введенного препарата. Значение показателя Тф оказалось типичным для моноклональных антител (12—18 дней).
[00497] Сводная информация о фармакодинамике, полученная в ходе I фазы исследования
В анализ фармакодинамики были включены все пациенты, образцы сыворотки которых были доступны для анализа на момент скрининга и в последующие дни анализов (п=15).
[00498] Исследование фармакодинамики проводилось по следующим группам:
• у первого пациента (доза BCD-1000,3 мг/кг) (п=1);
• в первой когорте пациентов (доза BCD-1001 мг/кг) (п=5);
• во второй когорте пациентов (доза BCD-1003 мг/кг) (п=б).
• в третьей когорте пациентов (доза BCD-10010 мг/кг) (п=3).
[00499] Показатель насыщенности рецептора PD-1 препаратом
BCD-100 помогает оценить взаимодействие исследуемого препарата с его мишенью и является наиболее важным фармакодинамическим маркером активности моноклонального антитела к PD-1, поскольку блокада рецептора PD-1 инициирует антиопухолевый иммунный ответ. Забор крови для оценки фармакодинамики (% насыщенности рецептора PD-1 препаратом BCD-100) производился у всех пациентов. Забор образцов для оценки ФД осуществлялся до введения препарата, через 4 ч и 336 ч после введения (но до второго введения), и перед шестым введением препарата.
[00500] Результаты демонстрируют высокую насыщенность рецептора PD-1 препаратом BCD-100 (от 95% до 100%) на всех дозовых уровнях и во всех популяциях клеток (таблица 18).
X iίί о
(Jj
I-:
Рч ei я
Рч
& и ϊ« я й.
U н Q гон r:
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
[00502] Сводная информация о клинической эффективности, полученная в ходе I фазы исследования
В популяцию для оценки эффективности было включено 14 из 15 пациентов, получавших BCD-100. Терапия одного из пациентов была прекращена из-за СНЯ (смерть); к моменту смерти пациента оценка ответа опухоли на терапию с помощью КТ не была проведена.
[00503] Определение общей частоты ответов (частота частичного ответа + частота полного ответа) и контроля заболевания (стабильное заболевание + частичный ответ + полный ответ) производилось через 85 дней терапии препаратом BCD-100. Оценка эффективности, производившаяся через 85 дней терапии препаратом BCD-100, была основана на анализе результатов КТ-сканирования. Ответ опухоли оценивался по критериям RECIST 1.1 и Immune-Related RECIST (irRECIST).
[00504] Согласно критериям irRECIST, которые были разработаны с учетом иммунотерапии, контроль заболевания был достигнут у 28,57% (4 из 14) пациентов. Общая частота ответа составила 7,14% (1 из 14). Не было обнаружено значимых различий по частоте ответа между разными когортами пациентов (таблица 19).
[00505] Таблица 19. Опухолевый ответ(исследование BCD-100-1)
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
[00506] Вывод
Проведенный анализ полученных данных наглядно демонстрирует благоприятный профиль безопасности препарата BCD-100 при его использовании в широком диапазоне доз от 0,03 мг/кг до 10,0 мг/кг. Для дальнейшего клинического изучения представляется оптимальным выбор 2-х режимов введения препарата BCD-100: 1 мг/кг 1 раз в 2 недели и 3 мг/кг раз в 3 недели.
[00507] Пример 19. Применение пролголимаба (BCD-100) для терапии пациентов с нерезектабельной/метастатической меланомой, исследование II фазы, BCD-100-2/MIRACULUM
[00508] Дизайн исследования
Исследование W BCD-100-2/MIRACULUM (MIRACULUM, NCT03269565) - многоцентровое открытое рандомизированное исследование фармакокинетики, эффективности, безопасности и иммуногенности препарата BCD-100 (пролголимаб) в качестве монотерапии у пациентов с нерезектабельной/метастатической меланомой, ранее не получавших либо получавших лечение. Сравнение осуществлялось между препаратом BCD-100, вводимым внутривенно в дозе 3 мг/кг раз в три недели, и BCD-100, вводимым внутривенно в дозе 1 мг/кг раз в две недели. Исследование в настоящий момент продолжается в Российской Федерации и Белоруссии. Были получены и проанализированы данные за 1 год терапии.
[00509] Оценка каждого параметра эффективности проводилась в отдельности для каждой группы. Первичной конечной точкой для оценки эффективности являлась общая частота ответа (частота достижения частичного ответа + полного ответа) по irRECIST у участников исследования на фоне терапии препаратом BCD-100. К расчету ОЧО (общей частоты ответа) и контроля над заболеванием принимался лучший ответ на терапию за вышеуказанный период. Вторичными конечными точками для оценки эффективности являлись беспрогрессивная и общая выживаемость пациентов через 12 месяцев от начала терапии, частота достижения контроля над заболеванием (частота достижения стабилизации + частичного ответа + полного ответа), время достижения ответа на терапию, длительность ответа на терапию (фигура 3, таблица 20).
[00510] Таблица 20. Характеристики исследования BCD-100- 2/MIRACULUM (NCT03269565)
Figure imgf000096_0001
[00511] Результаты исследования
Сводная информация о характеристиках популяции пациентов
[00512] В исследование был включен 131 пациент в возрасте от 18 лет. Популяция пациентов включала как мужчин, так и женщин, страдавших распространенной меланомой, в том числе меланомой хориоидеи. Данная популяция включала пациентов, которые заняли место тех, кто выбыл до первого введения BCD-100 либо вследствие серьезных отклонений от Протокола. Образованная в итоге модифицированная 1ТТ-популяция, состоящая из пациентов, получивших хотя бы одну дозу BCD-100, насчитывала 126 пациентов. Для включения в исследование пациенты должны были соответствовать 0-1 баллам по шкале EC0G и иметь как минимум один измеряемый целевой очаг согласно RECIST 1.1 (не считая метастазов в костях) (фигура 4, таблица 21).
[00513] Таблица 21. Характеристики заболевания в популяции пациентов (исследование BCD-10 0-2/MIRACULUM)
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
[00514] В анализ безопасности вошли все пациенты, получившие как минимум одно введение исследуемого препарата («modified Intent- to-treat» (mITT) популяция, n=126).
[00515] Анализ эффективности проведен в двух популяциях пациентов:
• все пациенты, получившие как минимум одно введение исследуемого препарата (mITT популяция, п=126);
• пациенты, получившие, как минимум, одно введение исследуемого препарата и прошедшие, как минимум, 1 плановое КТ-исследование в динамике для оценки ответа (популяция «per protocol» (РР), h=114).
[00516] В анализ фармакокинетики были включены данные пациентов, получивших, как минимум, одно введение препарата BCD-100, у которых не было пропущено/утеряно/испорчено необходимых образцов, согласно протоколу, действующей версии, на момент определения (п=125).
[00517] Сводная информация о клинической эффективности, полученная в ходе исследования W BCD-100-2/MIRACULUM
Результаты оценки эффективности по первичной конечной точке (040) свидетельствуют о достаточной эффективности препарата BCD-100 в обоих дозовых режимах, во всех исследуемых популяциях пациентов. Так, 040 и контроль над заболеванием в популяции РР составили 40,68% и 67,80% в 1-ой группе и 32,73% и 52,73% - во 2-ой группе терапии. В популяции mITT наблюдались схожие показатели эффективности. Таким образом, ожидаемая целевая частота ответа (28%) и критическое значение г (11 ответов) были достигнуты в обеих группах терапии.
[00518] Подгрупповой анализ по линиям терапии продемонстрировал высокую эффективность препарата BCD-100 в минимальной дозе 1 мг/кг в популяции не леченных прежде пациентов (040 составила 50,00%).
[00519] Результаты анализа эффективности по вторичным конечным точкам подтвердили заключение о достаточной эффективности препарата BCD-100 в обеих дозах. Показатели БПВ, ОВ, длительности ответа были сопоставимы с таковыми лучших в классе ингибиторов PD-
1.
[00520] 12-месячная БПВ составила 41,27% для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг и 34,92% - для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг. Медиана БПВ составила 5,78 месяца (95% ДИ 3,52 - -) для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг и 2,33 месяца (95% ДИ 2,07-10,25) - для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг (р=0,400, лог-ранговый критерий). При детальной оценке беспрогрессивной выживаемости в каждой из групп, по линиям терапии (по критериям irRECIST, в mITT популяции), статистически значимых различий выявлено не было. Препарат BCD-100 был равно эффективен как при применении у не леченных прежде пациентов, так и при применении у ранее получавших терапию пациентов.
[00521] При медиане наблюдения 13,8 месяца (95% ДИ 13,2-14,7) медиана общей выживаемости для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг не была достигнута (95% ДИ -1 - -). 12-месячная ОВ составила 74,60% для пациентов группы BCD-100, 1 мг/кг. Медиана ОВ для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг составила 15 месяцев (95% ДИ 9,99 - -) при медиане наблюдения 14,5 месяца (95% ДИ 13,9-15,2). 12-месячная ОВ составила
1 В данном случае и далее по тексту означает "не достигнута" 53,97% для пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг. При детальной оценке общей выживаемости в каждой из групп, по линиям терапии, статистически значимых различий выявлено не было. Препарат BCD-100 был равноэффективен как при применении у не леченных прежде пациентов, так и при применении у ранее получавших терапию пациентов. Медианы ОВ не были достигнуты ни в одной из подгрупп у пациентов, получавших препарат BCD-100 в дозе 1 мг/кг (р=0,800; лог-ранговый критерий) . Медиана ОВ составила 16,8 месяца (95% ДИ 9,33 - -) для не леченных прежде пациентов и 15 месяцев (95% ДИ 7,46 - -) для получавших ранее терапию, в группе препарата BCD-100, 3 мг/кг (р=0,900; лог-ранговый критерий) (таблица 22, таблица 23, таблица 24, таблица 25, фигура 5, фигура 6, фигура 7, фигура 8, ).
[00522] Таблица 221. Первичная конечная точка, отражающая эффективность препарата в РР-популяции (популяции пациентов, прошедших лечение в соответствии с протоколом) по результатам исследования BCD-100-2/MIRACULUM
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
[00523] Сводная информация о клинической безопасности, полученная в ходе исследования W BCD-100-2/MIRACULUM
BCD-100 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в обоих дозовых режимах (таблица 23).
Figure imgf000101_0001
визиге [00524] Таблица 23. Профиль безопасности препарата BCD-100 по результатам исследования BCD-100-2/MIRACULUM
Figure imgf000102_0001
[00525] На основании приведенных выше данных можно сделать вывод о том, что результаты, полученные в настоящем исследовании, не противоречат известным данным о профиле безопасности препаратов моноклональных антител к рецептору PD-1. Статистически значимых различий в профиле безопасности препарата в изученных дозах выявлено не было, за исключением количества СНЯ с последующим летальным исходом (значимо большее количество отмечалось среди пациентов группы BCD-100, 3 мг/кг).
[00526] Иммуногенность
В анализ иммуногенности были включены все пациенты, образцы сыворотки которых были доступны для анализа на момент скрининга и в последующие дни анализов (п=121). Ни у одного из пациентов не было обнаружено CAT к BCD-100.
[00527] Сводная информация по фармакокинетике и метаболизму, полученная в ходе исследования W BCD-100-2/MIRACULUM
Проведенный анализ показал, что однократное внутривенное введение препарата BCD-100 в дозе от 1 до 3 мг/кг характеризуется линейным нарастанием концентрации исследуемого вещества в плазме крови, с последующим равномерным снижением, при этом период полувыведения препарата, независимо от введенной в организм дозы, характеризуется обычной для иммуноглобулинов класса IgG продолжительностью - от 11,5 до 17 дней (фигура 9, фигура 10).
[00528] Тенденция к дозозависимому нарастанию концентрации исследуемого вещества в плазме крови (по параметрам Стах и AUCo-t,ss) сохраняется также и после многократного введения препарата BCD-100, что соответствует литературным данным о ФК профиле других препаратов анти-PD-l антител.
[00529] Продемонстрированное в рамках клинического исследования W BCD-100-2/MIRACULUM стойкое сохранение Cmin на достаточном уровне на фоне проведения курса лечения свидетельствует о том, что терапевтические концентрации препарата сохраняются как при применении препарата BCD-100 в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, так и при применении препарата в дозе 3 мг/кг в режиме 1 раз в 3 недели. Таким образом, применение BCD-100 в обоих дозовых режимах является оправданным с позиции фармакокинетических свойств.
[00530] Оценка параметра Т1/2, в том числе и сравнительная оценка между группами терапии, была затруднена ввиду отсутствия у ряда пациентов типичного терминального периода фазы элиминации препарата после однократного введения.
[00531] В целом, препарат BCD-100 как в дозе 1 мг/кг раз в 2 недели, так и в дозе 3 мг/кг раз в 3 недели характеризовался фармакокинетическими показателями, обеспечивающими длительное пребывание препарата в организме, достаточное для поддержания стабильной терапевтической концентрации на фоне многократного введения. Дозозависимости в отношении показателей эффективности и безопасности препарата отмечено не было.
[00532] Сводная информация о фармакодинамике, полученная в ходе I фазы исследования
[00533] Процент насыщенности PD-1 рецепторов препаратом BCD- 100 во всех изученных субпопуляциях лейкоцитов не отличался между группами терапии. Насыщенность PD-1 на уровне >99% в популяции активированных Т-хелперов и цитотоксических лейкоцитов была зарегистрирована у 33,33% пациентов, включенных в анализ данного показателя (14 из 42). При этом статистически значимой разницы между группами терапии отмечено не было: 8 пациентов получали BCD-100 в дозе 1 мг/кг, б пациентов - в дозе 3 мг/кг.
[00534] Ki-67 является универсальным маркером клеточной пролиферации, что обусловлено его присутствием в клетке только во время процесса деления и разрушением в течение 1,5 - 2ч. после окончания митоза. Маркер Ki-67 выявляется в области теломер, центромер и ядрышках. Процент Ki-67 положительных цитотоксических Т- лимфоцитов в ходе терапии возрастал в обеих группах, но достоверных различий при этом обнаружено не было.Анализ доли Ki-67 положительных цитотоксических Т-лимфоцитов также не выявил статистически значимых различий между группами.
[00535] Процент Th9 в общей популяции Т-хелперов в ходе терапии возрастал преимущественно в группе 2 (BCD-100, 3 мг/кг Q3W), но достоверных различий при этом обнаружено не было. Достоверные различия отсутствовали и при межгрупповом сравнении.
[00536] По имеющимся литературным данным, раннее повышение уровня Th9 ассоциировано с лучшим ответом на терапию ниволумабом при меланоме3. Следует обратить внимание, что эти результаты были получены на ограниченной выборке пациентов (п=42), гетерогенной по половой принадлежности и характеристикам основного заболевания.
[00537] Сравнительный анализ доли Th9 в общей популяции Т- хелперов в подгруппах с различными типами ответа на терапию препаратом BCD-100 не выявил статистически значимых различий в обеих дозовых когортах. Тем не менее, на представленных графиках видна тенденция к лучшему ответу на проводимую терапию у пациентов с исходно повышенным уровнем Th9 (фигура 11, фигура 12).
[00538] Вывод
[00539] Полученные данные об эффективности, безопасности и фармакокинетических свойствах BCD-100 являются достаточными для обоснования применения препарата как в дозовом режиме 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, так и в дозовом режиме 3 мг/кг 1 раз в 3 недели.
[00540] В рамках международного многоцентрового рандомизированного открытого исследования II фазы W BCD-100- 2/MIRACULUM в популяции пациентов с нерезектабельной и метастатической меланомой были продемонстрированы значимые терапевтические преимущества по сравнению с известными данными об эффективности химиотерапии, и результаты сопоставимые с лучшими существующими методами лечения. С учетом полученных в рамках исследования показателей эффективности при благоприятном профиле безопасности, применение препарата BCD-100 в рутинной клинической практике отвечает балансу риска и пользы в данной популяции пациентов.
Figure imgf000104_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации от 15 мг/мл до 40 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 80 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 мг/мл до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 4.5-5.5.
2. Водная фармацевтическая композиция по п. 1, где указанный пролголимаб находится в концентрации 20 мг/мл.
3. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-2, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл.
4. Водная фармацевтическая композиция по п. 3, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации 100 мг/мл.
5. Водная фармацевтическая композиция по п. 4, где указанный натрия ацетат тригидрат находится в концентрации от 1.6 мг/мл до 1.9 мг/мл.
6. Водная фармацевтическая композиция по п. 5, где указанный натрия ацетат тригидрат находится в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл.
7. Водная фармацевтическая композиция по п. 6, где указанный натрия ацетат тригидрат находится в концентрации 1.742 мг/мл.
8. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-2, где указанная уксусная кислота добавлена до pH 5.0.
9. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации от 90 мг/мл до 150 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 50 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 мг/мл до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5.
10. Водная фармацевтическая композиция по п. 9, где указанный пролголимаб находится в концентрации от 90 мг/мл до 110 мг/мл.
11. Водная фармацевтическая композиция любому из пп. 9-10, где указанный пролголимаб находится в концентрации 100 мг/мл.
12. Водная фармацевтическая композиция по п. 9, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации от 75 мг/мл до 85 мг/мл.
13. Водная фармацевтическая композиция по п. 12, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации 80 мг/мл.
14. Водная фармацевтическая композиция по п. 9, где указанный натрия ацетат тригидрат находится в концентрации от 1.6 мг/мл 1.9 до мг/мл.
15. Водная фармацевтическая композиция по п. 14, где указанный натрия ацетат тригидрат находится в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл.
16. Водная фармацевтическая композиция по п. 15, где указанный натрия ацетат тригидрат находится в концентрации 1.742 мг/мл.
17. Водная фармацевтическая композиция по п. 8, где указанная уксусная кислота добавлена до pH от 5.0 до 5.5.
18. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации от 5 мг/мл до 150 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации от 70 мг/мл до 110 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0,2 до 2,5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0,2 до 3,5 мг/мл.
19. Водная фармацевтическая композиция по п. 18, где указанный пролголимаб находится в концентрации от 15 мг/мл до 40 мг/мл.
20. Водная фармацевтическая композиция по п. 19, где указанный пролголимаб находится в концентрации от 15 мг/мл до 25 мг/мл.
21. Водная фармацевтическая композиция по п. 20, где указанный пролголимаб находится в концентрации 20 мг/мл.
22. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-21, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации от 95 мг/мл до 105 мг/мл.
23. Водная фармацевтическая композиция по п. 22, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации 100 мг/мл.
24. Водная фармацевтическая композиция по п. 18, где указанный пролголимаб находится в концентрации от 90 мг/мл до 110 мг/мл
25. Водная фармацевтическая композиция по п. 24, где указанный пролголимаб находится в концентрации 100 мг/мл.
26. Водная фармацевтическая композиция по п. 18, 24-25, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации от 75 мг/мл до 85 мг/мл.
27. Водная фармацевтическая композиция по п. 26, где указанный трегалозы дигидрат находится в концентрации 80 мг/мл.
28. Водная фармацевтическая композиция по п. 18, где указанный L- гистидин находится в концентрации от 0,7 до 1,0 мг/мл.
29. Водная фармацевтическая композиция по п. 28, где указанный L- гистидин находится в концентрации 0,92 мг/мл.
30. Водная фармацевтическая композиция по п. 18, где указанный L- гистидина гидрохлорид находится в концентрации от 2,8 до 3,3 мг/мл.
31. Водная фармацевтическая композиция по п. 30, где указанный L- гистидина гидрохлорид находится в концентрации 2,96 мг/мл.
32. Водная фармацевтическая композиция по п. 18, где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5.
33. Водная фармацевтическая композиция по п. 32, где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.0.
34. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп 1, 18, дополнительно содержащая подходящий солюбилизатор.
35. Водная фармацевтическая композиция по п. 34, где указанный солюбилизатор представляет собой полоксамер 188.
36. Водная фармацевтическая композиция по п. 35, где указанный полоксамер 188 находится в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
37. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5 до 5.5.
38. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по п. 37, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
39. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по п. 38, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
40. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 4.5до 5.5.
41. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по п. 40, содержащая :
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации от 1.7 мг/мл до 1.8 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 5.0 до 5.5.
42. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по п. 41, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл; и
(d) уксусную кислоту до pH от 5.0 до 5.5.
43. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5.
44. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по п. 43, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл;
(e) где указанная композиция имеет pH 5.5.
45. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации от 0.2 до 2.5 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации от 0.2 до 3.5 мг/мл;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.5.
46. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела по п. 45, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 100 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 80 мг/мл;
(c) L-гистидин в концентрации 0.92 мг/мл; и
(d) L-гистидина гидрохлорид в концентрации 2.96 мг/мл;
(e) где указанная композиция имеет pH от 5.5 до 6.0.
47. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг/мл в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг/мл;
(d) уксусную кислоту до pH 5.0.
48. Водная фармацевтическая композиция анти-PD-l антитела, содержащая:
(a) пролголимаб в концентрации 20 мг в качестве антитела;
(B) трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг;
(c) натрия ацетат тригидрат в концентрации 1.742 мг;
(d) уксусную кислоту до pH 5.0, и
(e) вода для инъекций до 1 мл.
49. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 37-48, дополнительно содержащая подходящий солюбилизатор.
50. Водная фармацевтическая композиция по п. 49, где указанный солюбилизатор представляет собой полоксамер 188.
51. Водная фармацевтическая композиция по п. 50, где указанный полоксамер 188 находится в количестве, которое больше 0 мг/мл, но равно или меньше 1 мг/мл.
52. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-51, где указанная композиция предназначена для парентерального введения
53. Водная фармацевтическая композиция по п. 52, где указанная композиция предназначена для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения.
54. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-51, где указанная композиция находится во флаконе.
55. Водная фармацевтическая композиция по п. 54, где указанный флакон представляет собой стеклянный флакон.
56. Водная фармацевтическая композиция по п. 54, где указанный флакон имеет объем от 1 мл до 50 мл.
57. Водная фармацевтическая композиция по п. 54, где указанный флакон имеет объем 5 мл, 10 мл, 15 мл или 20 мл.
58. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-51, где указанная композиция находится в шприце.
59. Водная фармацевтическая композиция по п. 58, где указанный шприц имеет вместимость 1 мл.
60. Водная фармацевтическая композиция по п. 58, где указанный шприц имеет вместимость 2 мл.
61. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-51, где указанная композиция находится в преднаполненном шприце.
62. Водная фармацевтическая композиция по п. 61, где указанный преднаполненный шприц имеет вместимость 1 мл.
63. Водная фармацевтическая композиция по п. 61, где указанный преднаполненный шприц имеет вместимость 2 мл.
64. Применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба по любому из пп. 1-63 для лечения злокачественного новообразования у субъекта, нуждающегося в этом.
65. Применение по п. 64, где злокачественное новообразование выбрано из группы, содержащей меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого; неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого; мелкоклеточный рак легкого, в том числе неоперабельный или метастатический мелкоклеточный рак легкого; рак легкого ранних стадий до и после радикального лечения; рак шейки матки, в том числе метастатический рак шейки матки, ранние стадии рака шейки матки до и после радикального лечения; опухоли головы и шеи, в том числе плоскоклеточный рак головы и шеи; лимфома Ходжкина; опухоли желудка и кишечника, метастатический плоскоклеточный рак пищевода; рак мочевого пузыря, в том числе метастатическая уротелиальная карцинома, рак почки; рак эндометрия, в том числе метастатический рак эндометрия, ранние стадии рака эндометрия до и после радикального лечения; рак молочной железы, в том числе метастатический рак молочной железы, ранние стадии рака эндометрия до и после радикального лечения; рак печени, в том числе метастатический или неоперабельный рак печени, ранние стадии рака печени до и после радикального лечения; неоперабельная или метастатическая солидная опухоль, в том числе неоперабельная или метастатическая солидная опухоль с признаками микросателлитной нестабильности . по
66. Применение водной фармацевтической композиции антитела к PD-1 пролголимаба по любому из пп. 1-8, 19-22, 37-39, 43-44 для лечения злокачественного новообразования у субъекта, нуждающегося в этом.
67. Применение по п. 66, указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела.
68. Применение по п. 66, указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела.
69. Применение по п. 66, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят каждые 2 недели.
70. Применение по п. 66, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят каждые 3 недели.
71. Применение по п. 66, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели.
72. Применение по п. 66, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела каждые 3 недели.
73. Применение по п. 66, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
74. Применение по п. 73, где указанную парентеральное введение представляет собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение.
75. Применение по п. 73, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят внутривенно в виде инфузии.
76. Применение по п. 66, где злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельную или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
77. Способ лечения злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8, 19-22, 37-39, 43-44.
78. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела.
79. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела.
80. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят каждые 2 недели.
81. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят каждые 3 недели.
82. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели.
83. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе антитела к PD-1 пролголимаба 3 мг/кг массы тела каждые 3 недели.
84. Способ по п. 77, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
85. Способ по п. 84, где указанную парентеральное введение представляет собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение.
86. Способ по п. 84, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят внутривенно в виде инфузии.
87. Способ по п. 77, где злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельная или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
88. Способ лечения злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества пролголимаба.
89. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят в дозе 1 мг/кг.
90. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят в дозе 3 мг/кг.
91. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят каждые 2 недели.
92. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят каждые 3 недели.
93. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели.
94. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели.
95. Способ по п. 88, где указанный пролголимаб вводят парентерально.
96. Способ по п. 95, где указанную парентеральное введение представляет собой внутривенное, подкожное или внутримышечное введение.
97. Способ по п. 95, где указанный пролголимаб вводят внутривенно в виде инфузии.
98. Способ по п. 88, где злокачественное новообразование представляет собой меланому, в том числе неоперабельная или метастатическую меланому, ранние стадии меланомы до и после радикального лечения; рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в том числе неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого.
PCT/RU2020/050197 2019-08-22 2020-08-21 Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение WO2021034228A1 (ru)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MA56263A MA56263A1 (fr) 2019-08-22 2020-08-21 Composition pharmaceutique aqueuse d'anticorps anti pd-1 prolgolimab et son utilisation
CA3148978A CA3148978A1 (en) 2019-08-22 2020-08-21 Aqueous pharmaceutical composition of anti-pd1 antibody prolgolimab and the use thereof
BR112022003378A BR112022003378A2 (pt) 2019-08-22 2020-08-21 Composição farmacêutica aquosa do anticorpo anti-pd1 prolgolimab, seu uso e métodos para tratamento de neoplasia
JP2022512336A JP2022544850A (ja) 2019-08-22 2020-08-21 抗ｐｄ１抗体プロルゴリマブの水性医薬組成物およびその使用
EP20853868.6A EP4019047A4 (en) 2019-08-22 2020-08-21 AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PROLGOLIMAB ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND THEIR USE
AU2020333023A AU2020333023A1 (en) 2019-08-22 2020-08-21 Aqueous pharmaceutical composition of anti-PD1 antibody prolgolimab and the use thereof
MX2022002185A MX2022002185A (es) 2019-08-22 2020-08-21 Composicion farmaceutica acuosa de anticuerpo anti-pd1 prolgolimab y su uso.
MA61742A MA61742A1 (fr) 2019-08-22 2020-08-21 Composition pharmaceutique aqueuse d'anticorps anti pd-1 prolgolimab et son utilisation
PE2022000293A PE20220932A1 (es) 2019-08-22 2020-08-21 Composicion farmaceutica acuosa de anticuerpo anti-pd1 prolgolimab y su uso
KR1020227009582A KR20220147061A (ko) 2019-08-22 2020-08-21 항-pd1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물 및 이의 용도
JOP/2022/0045A JOP20220045A1 (ar) 2019-08-22 2020-08-21 تركيبة صيدلانية مائية من جسم مضاد ANTI-PD1 برولجوليماب prolgolimab واستخدامها
CONC2022/0001829A CO2022001829A2 (es) 2019-08-22 2022-02-21 Composición farmacéutica acuosa de anticuerpo anti-pd1 prolgolimab y su uso

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019126511A RU2806320C2 (ru) 2019-08-22 Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение
RU2019126511 2019-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021034228A1 true WO2021034228A1 (ru) 2021-02-25

Family

ID=71558267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/050197 WO2021034228A1 (ru) 2019-08-22 2020-08-21 Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP4019047A4 (ru)
JP (1) JP2022544850A (ru)
KR (1) KR20220147061A (ru)
CN (1) CN111420049A (ru)
AR (1) AR119805A1 (ru)
AU (1) AU2020333023A1 (ru)
BR (1) BR112022003378A2 (ru)
CA (1) CA3148978A1 (ru)
CO (1) CO2022001829A2 (ru)
EC (1) ECSP22021881A (ru)
JO (1) JOP20220045A1 (ru)
MA (2) MA56263A1 (ru)
MX (1) MX2022002185A (ru)
PE (1) PE20220932A1 (ru)
TW (1) TW202114637A (ru)
UY (1) UY38851A (ru)
WO (1) WO2021034228A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017198741A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti pd-1 and anti-lag3 antibodies for cancer treatment
WO2018013017A1 (ru) 2016-07-13 2018-01-18 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
US20180369377A1 (en) * 2015-12-07 2018-12-27 Merck Patent Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation comprising anti-pd-l1 antibody avelumab

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180369377A1 (en) * 2015-12-07 2018-12-27 Merck Patent Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation comprising anti-pd-l1 antibody avelumab
WO2017198741A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti pd-1 and anti-lag3 antibodies for cancer treatment
WO2018013017A1 (ru) 2016-07-13 2018-01-18 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGATA ET AL., INT IMMUNOL, vol. 8, 1996, pages 765 - 72
BENNETT ET AL., J IMMUNOL, vol. 170, 2003, pages 711 - 8
BLANK ET AL., CANCER IMMUNOL. IMMUNOTHER, vol. 54, 2005, pages 307 - 314
BROWN ET AL., J. IMMUNOL., vol. 170, 2003, pages 1257 - 66
CARTER ET AL., EUR J IMMUNOL, vol. 32, 2002, pages 634 - 43
DONG ET AL., J. MOL. MED., vol. 81, 2003, pages 281 - 7
DONG ET AL., NAT. MED., vol. 8, 2002, pages 787 - 9
FREEMAN ET AL., J EXP MED, vol. 192, 2000, pages 1027 - 34
HANSEN ET AL., IMMUNOGENICS, vol. 10, 1980, pages 247 - 260
HUTLOFF ET AL., NATURE, vol. 397, 1999, pages 263 - 266
ISHIDA ET AL., EMBO J, vol. 11, 1992, pages 3887 - 95
IWAI ET AL., PROC. NAT'L. ACAD. SCI. USA, vol. 99, 2002, pages 12293 - 7
KONISHI ET AL., CLIN. CANCER RES., vol. 10, 2004, pages 5094 - 100
LANGER, SCIENCE, vol. 249, 1990, pages 1527 - 1533
LATCHMAN ET AL., NAT IMMUNOL, vol. 2, 2001, pages 261 - 8
NIELSEN ET AL., LUPUS, vol. 13, 2004, pages 510
NISHIMURA ET AL., IMMUNITY, vol. 11, 1999, pages 141 - 51
NISHIMURA ET AL., SCIENCE, vol. 291, 2001, pages 319 - 22
NONOMURA YOTSUKA AHAKASHIMA CSEIDEL JAKITOH ADAINICHI THAKAJIMA SSAWADA YMATSUSHITA SAOKI M: "Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamic biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients", ONCOIMMUNOLOGY, vol. 5, no. 12, 18 October 2016 (2016-10-18), pages el248327
OKAZAKI ET AL., CURR OPIN IMMUNOL, vol. 14, 2002, pages 391779 - 82
OKAZAKI ET AL., CURR. OPIN. IMMUNOL., vol. 14, 2002, pages 391779 - 82
PROKUNINAALARCON-RIQUELME, HUM MOL GENET, vol. 13, 2004, pages R143
SALAMA ET AL., J EXP MED, vol. 198, 2003, pages 71 - 78
THOMAS, M.L., J EXP MED, vol. 181, 1995, pages 1953 - 6
VIVIER, E MDAERON, M, IMMUNOL TODAY, vol. 18, 1997, pages 286 - 91

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022003378A2 (pt) 2022-05-17
KR20220147061A (ko) 2022-11-02
JP2022544850A (ja) 2022-10-21
AR119805A1 (es) 2022-01-12
ECSP22021881A (es) 2022-04-29
JOP20220045A1 (ar) 2023-01-30
CN111420049A (zh) 2020-07-17
RU2019126511A3 (ru) 2021-04-30
CO2022001829A2 (es) 2022-03-29
TW202114637A (zh) 2021-04-16
EP4019047A1 (en) 2022-06-29
MA61742A1 (fr) 2023-11-30
MA56263A1 (fr) 2022-11-30
UY38851A (es) 2021-02-26
EP4019047A4 (en) 2023-06-07
RU2019126511A (ru) 2021-02-24
MX2022002185A (es) 2022-04-20
CA3148978A1 (en) 2021-02-25
PE20220932A1 (es) 2022-05-31
AU2020333023A1 (en) 2022-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7402693B2 (ja) 単独のおよびプログラム死受容体１（ｐｄ－１）抗体と組み合わされた抗ｔｉｇｉｔ抗体の安定な製剤、ならびにその使用方法
CN107743401B (zh) 包含抗pd-1抗体和另外的抗体的组合的组合物
KR102624564B1 (ko) 항-ctla4 항체 단독의, 및 프로그램화된 사멸 수용체 1 (pd-1) 항체와 조합된 항-ctla4 항체의 안정한 제제 및 그의 사용 방법
WO2018204374A1 (en) Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
EP3876978A1 (en) Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
JP7356525B2 (ja) ヒト抗ｒａｎｋｌ抗体の製剤及びその使用方法
EP3878461A1 (en) TGF-ß RECEPTOR FUSION PROTEIN PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
JP2020520912A (ja) 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置
RU2806320C2 (ru) Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение
RU2745814C1 (ru) Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение
WO2021034228A1 (ru) Водная фармацевтическая композиция антитела к pd-1 пролголимаба и ее применение
CN115484982A (zh) 用于单独或组合使用b7-h3抗体-药物缀合物的方法
WO2020156500A1 (zh) 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
CN111683681A (zh) 包含抗ox40抗体的制剂、其制备方法及其用途
US20240182573A1 (en) Stable formulations of anti-tigit antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
KR20220129548A (ko) 생물제약 조성물 및 관련 방법
EA045933B1 (ru) Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение
WO2023146437A1 (en) Pharmaceutical composition of anti-trbv9 antibody and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20853868

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022512336

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 3148978

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022003378

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020853868

Country of ref document: EP

Effective date: 20220322

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022003378

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20220222

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020333023

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200821

Kind code of ref document: A