CN111420049A - 抗-pd1抗体prolgolimab的水性药物组合物及其应用 - Google Patents

抗-pd1抗体prolgolimab的水性药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗‑PD1抗体PROLGOLIMAB的水性药物组合物及其应用，所述的水性药物组合物含有药学有效量的抗‑PD1抗体Prolgolimab，有效量的海藻糖二水合物，基于乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。实验证明，本发明所述的水性药物组合物具有比基于IgG4同种型人抗体的已知抗‑PD1抗体更高的聚集稳定性和亲和力，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物制剂。

Description

抗-PD1抗体PROLGOLIMAB的水性药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及抗PD-1抗体的新型水性组合物，尤其涉及抗PD-1抗体Prolgolimab 的新型水性组合物，其可用作治疗恶性肿瘤的药物。
背景技术
程序性死亡1(PD-1)蛋白为CD28受体家族的一种抑制性蛋白，该家族在PD-1 之外还包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1由活化的B细胞、T细胞及髓系细胞表达(Agata etal.,supra；Okazaki et al.(2002)Curr.Opin.Immunol.14: 391779-82；Bennet et al.(2003)J Immunol 170:711-8)。作为所述受体家族的初始成员，CD28和ICOS因其在添加单克隆抗体后促进T细胞增殖的功能作用而被发现 (Hutloff et al.(1999)Nature 397:263-266；Hansen et al.(1980)Immunogenics 10:247-260)。PD-1在凋亡细胞内的差异表达筛选研究中被发现(Ishida et al.(1992) EMBO J 11:3887-95)。所述受体家族的其他成员——CTLA-4和BTLA分别在细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞内的差异表达筛选研究中被发现。CD28、ICOS和CTLA-4 均具有供其进行同型二聚体化的未配对半胱氨酸残基。与此相比，PD-1据认为以单体形式存在，缺乏CD28家族其他成员的未配对半胱氨酸残基特性。
PD-1是一种55kDa的I型跨膜蛋白，为Ig基因超家族的一员(Agata et al.(1996)Int Immunol 8:765-72)。PD-1含有膜近侧的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远侧的免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181:1953- 6；Vivier,EиDaeron,M(1997)Immunol Today 18:286-91)。PD-1虽然在结构上类似于CTLA-4，但缺乏B7-1和B7-2结合所需的MYPPY基序。已发现，PD-1具有两种配体——PD-L1和PD-L2，而且这两种配体已证实在与PD-1结合后对T细胞活化具有负调控作用(Freeman et al.(2000)J ExpMed 192:1027-34；Latchman et al.(2001) Nat Immunol 2:261-8；Carter et al.(2002)Eur J Immunol 32:634-43)。PD-L1和PD- L2均为B7同源物，能够与PD-1结合，但不与CD28家族的其他成员结合。
作为一种PD-1配体，PD-L1大量存在于各种不同类型的人类癌症中(Dong et al.(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1与PD-L1之间的相互作用会减少肿瘤浸润淋巴细胞的数量，降低T细胞受体介导的增殖作用，并使得癌细胞逃脱免疫监视机制(Dong et al.(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank et al.(2005)Cancer Immunol.Immunother. 54:307-314；Konishi et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。通过抑制局部的 PD-L1/PD-1相互作用，可以逆转免疫抑制机制，而且当阻断PD-L2/PD-1相互作用时，该逆转呈加性作用(Iwai et al.(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99:12293-7； Brown et al.(2003)J.Immunol.170:1257-66)。
PD-1为CD28家族的一种抑制性成员，而且由活化的B细胞、T细胞和髓系细胞表达(Agata et al.,supra；Okazaki et al.(2002)Curr Opin Immunol 14:391779-82；Bennett et al.(2003)J Immunol 170:711-8)。缺乏PD-1的动物容易发展出各种自身免疫性疾病，此类疾病包括自身免疫性心脏病以及含关节炎和肾炎在内的狼疮样综合征(Nishimura et al.(1999)Immunity 11:141-51；Nishimura et al.(2001)Science 291:319-22)。此外，人们已发现PD-1对自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病及类风湿性关节炎也有一定的作用(Salama et al. (2003)J Exp Med198:71-78；Prokunina and Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet 13:R143；Nielsenet al.(2004)Lupus 13:510)。在鼠B细胞肿瘤系中，PD-1的 ITSM已证实是阻断BCR介导的下游效应分子Ca2+通道和酪氨酸磷酸化中必不可少之物(Okazaki et al.(2001)PNAS 98:13866-71)。
本领域中存在若干已知的抗PD-1抗体，例如作为人IgG4单克隆抗体的纳武利尤单抗(Nivolumab)(BMS)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(Merck)。
另一种已知抗PD-1抗体为新型抗体Prolgolimab(也称BCD-100)，该抗体为带有非效应子突变L234A、L235A的IgG1同种型单克隆人抗体。已证实，与IgG4抗体相比，Prolgolimab对PD-1具有更高的亲和力，而且具有更高的聚集稳定性。此外， Prolgolimab目前正处于针对包括下列在内的各类型恶性肿瘤的临床试验阶段：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
结合上述内容可知，为抗PD-1抗体Prolgolimab创制新的改进型稳定水性药物组合物具有重要意义。
发明内容
本发明公开抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物，该组合物具有比基于IgG4同种型人抗体的已知抗PD-1抗体更高的聚集稳定性和亲和力。
如国际专利申请WO/2018/013017(通过引用并入本文)的公开内容所述，抗PD- 1抗体Prolgolimab为带有非效应子突变L234A、L235A的IgG1同种型单克隆人抗体 (在本文中称为“本发明抗体”)，与纳武利尤单抗等基于IgG4同种型人抗体的已知抗 PD-1抗体相比，具有更高的聚集稳定性、更大的亲和力以及更佳的t1/2β(小时)或 Cmax(μg/mL)等药代动力学参数。Prolgolimab的重均分子量约为146kDa，而且对人 PD-1具有特异性。Prolgolimab具有含459个氨基酸的重链(SEQ ID NO：1)和含 214个氨基酸的人轻链(SEQID NO：2)，Prolgolimab的恒定部分(Fc)含L234A、 L235A突变。
由此可见，向患有恶性肿瘤的患者施用含本发明抗体的水性组合物可产生益处。
在一个总体方面中，本发明为一种适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物。一种水性药物组合物含有药学有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab，有效量的海藻糖二水合物，基于乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。
根据本发明的一个总体方面，提供一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为15mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～25mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为20mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 95mg/mL～105mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.6mg/mL～1.9mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.7mg/mL～1.8mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.742mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸可加至pH值为5.0。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.04mg/mL～0.77mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.40mg/mL～0.50mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.43mg/mL。
根据本发明的一个总体方面，提供一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为90mg/mL～150mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为50mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为90mg/mL～110mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 75mg/mL～85mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为80mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.6mg/mL～1.9mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.7mg/mL～1.8mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.742mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸可加至pH值为5.0～5.5。
在本发明的一些实施方式中，乙酸可加至pH值为5.0。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.045mg/mL～0.77mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.40mg/mL～0.50mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.43mg/mL。
根据本发明的一个总体方面，提供一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为5mg/mL～150mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为70mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～40mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～25mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为20mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 95mg/mL～105mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.7mg/mL～1.0mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.92mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为 2.8mg/mL～3.3mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为2.96mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5～6.5。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为90mg/mL～110mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 75mg/mL～85mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为80mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.7mg/mL～1.0mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.92mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为 2.8mg/mL～3.3mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为2.96mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5～6.5。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5～6.0。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5。
一种本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可进一步含合适的增溶剂。
在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂可以为泊洛沙姆188。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的含量可大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的含量可以为0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、 0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.0。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000071
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000072
本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可进一步含合适的增溶剂。
在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂可以为泊洛沙姆188。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可大于0mg/mL且小于或等于 1mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可以为0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、 0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为5.0的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为5.0的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)加至pH值为5.0的乙酸；以及
(e)浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)其中，该组合物的pH值为5.5～6.5，
(f)泊洛沙姆188的浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)其中，该组合物的pH值为5.5，
(f)泊洛沙姆188的浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)其中，该组合物的pH值为5.5～6.5，
(f)泊洛沙姆188的浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)其中，该组合物的pH值为5.5～6.0，
(f)泊洛沙姆188的浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
在一种实施方式中，本发明涉及一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)其中，该组合物的pH值为5.5，
(f)泊洛沙姆188的浓度大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可以为0mg/mL、0.1mg/mL、 0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、 0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体的水性药物组合物可肠胃外施用。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体的水性药物组合物可肌内施用。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体的水性药物组合物可皮下施用。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体的水性药物组合物可静脉内施用。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体的水性药物组合物可静脉输注施用。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体的水性药物组合物可静脉输注施用，输注时间为60分钟。在耐受性良好的情况下，输注时间可缩短为30分钟。
在一种实施方式中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可置于小药瓶内。
在一些实施方式中，所述小药瓶可以为玻璃小药瓶。
在一些实施方式中，所述小药瓶的容积可以为1mL～50mL。
在一些实施方式中，所述小药瓶的容积可以为1mL～20mL。
在一些实施方式中，所述小药瓶的容积可以为1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、 6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、 45mL或50mL。
在一种实施方式中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可置于注射器内。
在一些实施方式中，所述注射器的容积可以为1mL。
在一些实施方式中，所述注射器的容积可以为2mL。
在一种实施方式中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可置于预先灌注的注射器内。
在一些实施方式中，所述预先灌注的注射器的容积可以为1mL。
在一些实施方式中，所述预先灌注的注射器的容积可以为2mL。
在另一总体方面中，本发明为一种适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物的制造方法。该方法包括将药学有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab与基于乙酸盐的缓冲剂和有效量的海藻糖相组合。该方法包括将药学有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab与基于组氨酸的缓冲剂和有效量的海藻糖相组合。
在一些实施方式中，可加入作为增溶剂的泊洛沙姆188。
在另一总体方面中，本发明为PD-1抗体Prolgolimab的本文所述抗水性药物组合物的恶性肿瘤治疗用途。
在本发明的一些实施方式中，抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途为治疗恶性肿瘤，该恶性肿瘤可选自包括如下恶性肿瘤的组：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌 (NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌；非鳞状非小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌；小细胞肺癌，包括不宜手术小细胞肺癌或转移性小细胞肺癌；确定性治疗前后的早期肺癌；子宫颈癌，包括转移性子宫颈癌、确定性治疗前后的早期子宫颈癌；头颈部肿瘤，包括头颈部鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠道肿瘤，转移性鳞状细胞食道癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌、肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌、确定性治疗前后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、确定性治疗前后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性肝癌或不宜手术肝癌、确定性治疗前后的早期肝癌；不宜手术实体瘤或转移性实体瘤，包括具有微卫星稳定性征兆的不宜手术实体瘤或转移性实体瘤。
在另一总体方面中，本发明为抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的恶性肿瘤治疗用途，包括施用药学有效量的本文所述水性药物组合物。
在另一总体方面中，本发明为抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为15mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～25mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为20mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 95mg/mL～105mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.6mg/mL～1.9mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.7mg/mL～1.8mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.742mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸可加至pH值为5.0。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.04mg/mL～0.77mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.40mg/mL～0.50mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.43mg/mL。
在另一总体方面中，本发明为抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为5mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为70mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～25mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为20mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 95mg/mL～105mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.7mg/mL～1.0mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.92mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为 2.8mg/mL～3.3mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为2.96mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5～6.5。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5。
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物，的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐，
(e)其中，该组合物的pH值为5.5～6.5。
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐，
(e)其中，该组合物的pH值为5.5。
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000131
在一种实施方式中，提供抗PD-1抗体的水性药物组合物的治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的用途，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000132
本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可进一步含合适的增溶剂。
在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂可以为泊洛沙姆188。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可大于0mg/mL且小于或等于 1mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可以为0mg/mL、0.1mg/mL、 0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、 0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括每隔两周施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括两周一次施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括每隔三周施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括三周一次施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量每隔两周施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括两周一次以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括每隔三周以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括三周一次以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括肠胃外施用该组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述肠胃外施用可以为静脉内、皮下或肌内施用。
在本发明的一些实施方式中，所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的用途可包括静脉输注施用该组合物。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可静脉输注施用，输注时间为60分钟。在耐受性良好的情况下，输注时间可缩短为30分钟。
在本发明的一些实施方式中，恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为15mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～25mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为20mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 95mg/mL～105mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.6mg/mL～1.9mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.7mg/mL～1.8mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，三水合乙酸钠的浓度可以为1.742mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸可加至pH值为5.0。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.04mg/mL～0.77mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.40mg/mL～0.50mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，乙酸的浓度可以为0.43mg/mL。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为5mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为70mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为15mg/mL～25mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为20mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为 95mg/mL～105mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，海藻糖二水合物的浓度可以为100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.7mg/mL～1.0mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸的浓度可以为0.92mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为 2.8mg/mL～3.3mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，L-组氨酸盐酸盐的浓度可以为2.96mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5～6.5。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物的pH值可以为5.5。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐，
(e)其中，该组合物的pH值为5.5～6.5。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，该组合物含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐，
(e)其中，该组合物的pH值为5.5。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000171
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000172
本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可进一步含合适的增溶剂。
在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂可以为泊洛沙姆188。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可大于0mg/mL且小于或等于 1mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，泊洛沙姆188的量可以为0mg/mL、0.1mg/mL、 0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、 0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔两周施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括两周一次施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔三周施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括三周一次施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔两周以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用治疗有效量的所述抗PD- 1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括两周一次以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用治疗有效量的所述抗PD- 1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔三周以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用治疗有效量的所述抗PD- 1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括三周一次以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用治疗有效量的所述抗PD- 1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括肠胃外施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述肠胃外施用可以为静脉内、皮下或肌内施用。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括静脉输注施用治疗有效量的所述抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可静脉输注施用，输注时间为60分钟。在耐受性良好的情况下，输注时间可缩短为30分钟。
在本发明的一些实施方式中，恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括以1mg/kg的剂量施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括以3mg/kg的剂量施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔两周施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括两周一次施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔三周施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括三周一次施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔两周以1mg/kg的剂量施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括两周一次以1mg/kg的剂量施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括每隔三周以3mg/kg的剂量施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括三周一次以3mg/kg的剂量施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括肠胃外施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，所述肠胃外施用可以为静脉内、皮下或肌内施用。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括静脉输注施用治疗有效量的Prolgolimab。
在一些实施方式中，Prolgolimab可静脉输注施用，输注时间为60分钟。在耐受性良好的情况下，输注时间可缩短为30分钟。
在本发明的一些实施方式中，恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
在本发明的一种实施方式中，提供一种适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的药物组合物，其中，每1mL该药物组合物含：
Figure BDA0002452711110000191
在本发明的一种实施方式中，提供一种适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的药物组合物，其中，每1mL该药物组合物含：
Figure BDA0002452711110000192
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可每隔两周施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可两周一次施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可三周一次施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可每隔两周以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可两周一次以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可每隔三周以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
在本发明的一些实施方式中，所述适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物可三周一次以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括肠胃外施用治疗有效量的Prolgolimab。
在本发明的一些实施方式中，所述肠胃外施用可以为静脉内、皮下或肌内施用。
在本发明的一些实施方式中，一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法可包括静脉输注施用治疗有效量的Prolgolimab。
在一些实施方式中，Prolgolimab可静脉输注施用，输注时间为60分钟。在耐受性良好的情况下，输注时间可缩短为30分钟。
在本发明的一些实施方式中，恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
附图说明
通过以下参考附图对本发明实施方式做出的详细描述，本发明将更加易于理解，附图中：
图1和图2所示为6次施用过程中患者血清中BCD-100浓度(μg/mL)的动态变化(已针对系数调节)(BCD-100-1试验)。
图3为BCD-100-2/MIRACULUM试验设计图。
图4为该试验的示意图。
图5所示为根据BCD-100-2/MIRACULUM试验结果的第一组(BCD-100， 1mg/kg，两周一次)患者总生存状况。
图6所示为根据BCD-100-2/MIRACULUM试验结果的第二组(BCD-100， 3mg/kg，三周一次)患者总生存状况。
图7所示为根据BCD-100-2/MIRACULUM试验结果的BCD-100 1mg/kg组患者的无进展生存状况(依据irRECIST规定)。
图8所示为根据BCD-100-2/MIRACULUM试验结果的BCD-100 3mg/kg组患者的无进展生存状况(依据irRECIST规定)。
图9为BCD-100单剂量施用后每隔两周接受1mg/kg该产品的患者的BCD-100浓度图(BCD-100-2/MIRACULUM试验结果)。
图10为每隔三周接受3mg/kg BCD-100的患者的BCD-100浓度图(BCD-100- 2/MIRACULUM试验结果)。
图11所示为两周一次接受1mg/kg剂量BCD-100的患者小组辅助T细胞总群的 Th9部分，该图展现了对该治疗的不同类型反应(BCD-100-2/MIRACULUM试验结果)。
图12所示为三周一次接受3mg/kg剂量BCD-100的患者小组辅助T细胞总群的 Th9部分，该图展现了对该治疗的不同类型反应(BCD-100-2/MIRACULUM试验结果)。
具体实施方式
定义：
本说明书中使用的词语总体上具有与本发明语境及每一词语具体上下文语境因应的本领域通常含义。为了向与本发明内容有关的从业人员提供额外指导，下文或本说明的其他部分将对本发明行文中使用的某些词语进行说明，并给出某些词语的同义语。其中，对一个或多个同义语的列举并不排除其他同义语的可用性。包括本文中给出说明的任何词语的示例在内，本说明书任何部分使用的示例均仅出于说明目的，并不对本发明或任何已举例说明的词语的范围和含义构成任何限制。本发明并不限于本说明书中给出的各种实施方式。
除非本申请中另有说明，否则本文中使用的“单克隆抗体”一词涉及人源化抗体或完全人抗体。本发明单克隆抗体可例如通过重组技术、噬菌体展示技术、合成技术或这些技术或现有技术中众所周知的其他技术的组合获得。
本文中使用的“单克隆抗体群”一词是指同质或基本上同质的抗体群(即在酶联免疫吸附检测(ELISA)中彼此竞争相同的抗原/表位，或更优选地，在氨基酸序列方面相同的抗体在该群中所占的比例至少为96％或为96％，更优选为不小于约97％或98％，更加优选为至少99％)。
原生的全长抗体为包含由二硫键连接的四条多肽链(两条全长时约为50～70KDa的重(H)链，以及两条全长时约为25KDa的轻(L)链)的免疫球蛋白分子。每条链的氨基端部分包含由约100～110个或更多个用于结合抗原的氨基酸组成的可变区。每条链的羧基端区域形成主要用于实现效应功能的恒定区。轻链分作κ和λ两类，而且具有特定恒定区。每条轻链的特征在于包括一个N端轻链可变区(下文称为VL或VK) 以及一个由单个区域构成的轻链恒定区(CL或CK)。重链分为γ、δ、α、μ和ε五类，而且分别定义了五类免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。部分免疫球蛋白类型还可进一步划分成IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2等亚类(同种型)。每种重链类型均由其特定恒定区Fc表征。每条重链包括一个N端可变区(下文称为 VH)以及恒定区CH。IgG、IgD和IgA的重链恒定区由三个区域构成(CH1、CH2和СН3)，而IgM和IgE的重链恒定区由四个区域构成(CH1、CH2、CH3和СН4)。VH 和VL也可分为所谓的超变区(互补决定区，CDR)，超变区分散于更为保守的骨架区 (FR)之间。每个可变区包括三个CDR和四个FR，其从N端至C端的位置顺序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
每对轻链和重链的可变区均形成抗体的抗原结合位点。因此，完整IgG抗体具有两个结合位点。除双功能或双特异性抗体之外，上述两结合位点完全相同。在本文中，当提及含有能够与抗原相互作用且赋予抗体针对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的抗体区域时，“抗原结合部分”、“抗原结合区域”和“抗原结合区”三词可互换使用。该抗体片段含有使抗原结合残基保持正确构象所需的骨架氨基酸残基。
“抗体片段”可以为抗体片段或具有全长抗体活性的抗体片段。抗体片段可以为 F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab Fv及scFv。
在本申请中，提及本发明抗体活性时使用的“抑制”或“压制”两词是指显著阻断、防止、限制、减慢、停止、降低或逆转抑制对象的发展或严重性等方面的能力，所述抑制对象包括但不限于，生物学活性(例如PD-1的活性)或特性，疾病或病症。本发明抗体与PD-1的结合所导致的PD-1活性的抑制或压制程度优选为至少20％、30％、 40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。
提及核酸或蛋白质产物(如抗体)时使用的“分开”或“分离”两词是指该核酸分子或蛋白分子已从通常在天然来源中与其组合在一起的至少一种污染物质物中分离出来且已经过鉴定。优选地，“分离抗体”是指基本不含其他具有特定抗原特异性的抗体的抗体(例如，本发明药物组合物含有与PD-1特异性结合的分离抗体，但基本上不含与PD- 1之外的抗原特异性结合的抗体)。
多核苷酸与其他多核苷酸的功能性连接称为“功能性结合”。例如，启动子或增强子可功能性结合至其所参与转录的编码序列上。如果两条多肽的编码多核苷酸(优选位于同一开放阅读框架内)可功能性结合，则其中一条多肽可“功能性结合”至另一条多肽上。
抗体和抗原靶(抗原)之间的“特异性结合”一词是指免疫特异性。如果抗体与某抗原表位的结合强度高于与其他抗原表位的结合强度，则可称该抗体可特异性结合该抗原靶。特异性结合并不排除与带有相似抗原表位的其他抗原之间的交叉反应性。
本发明的抗体中的VL区既可为λ型VL，也可为κ型VL。“VL区”一词同时涵盖 VL的含有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的λ和κ两种同种型。
“药物组合物”一词是指含有治疗有效量的本发明抗体和赋形剂(载体、稀释剂、媒剂、溶剂和其它赋形剂)的组合物和/或配方。
本申请中使用的“缓冲液”或“缓冲溶液”一词是指含有酸(通常为弱酸，如乙酸、柠檬酸)与其共轭碱(如乙酸钠、柠檬酸钠等乙酸盐或柠檬酸盐，以及三水合乙酸钠等所述盐的水合物)的混合物的水溶液，含有碱(通常为弱碱，如组氨酸)与其共轭酸(如组氨酸盐酸盐)的混合物的水溶液。由于“缓冲剂”赋予的“缓冲作用”，当加入少量强碱或强酸时，或者当稀释或浓缩时，“缓冲溶液”的pH值仅发生轻微变化。
在本文中，“缓冲系统”含一种或多种缓冲剂及/或其酸/碱共轭物，更适宜含一种或多种缓冲剂及其酸/碱共轭物，最适宜含一种缓冲剂及其酸/碱共轭物。除非另有说明，否则本文中涉及“缓冲系统”时提及的任何浓度(缓冲液浓度)可适宜指缓冲剂及 /或其酸/碱共轭物的总浓度。也就是说，本文中涉及“缓冲系统”时提及的浓度可以指所有相关缓冲物质(即彼此达到动态平衡的物质，如柠檬酸盐/柠檬酸)的总浓度。含相关缓冲系统的组合物的总pH值反映了所有相关缓冲物质的平衡浓度(即缓冲剂与其酸/碱共轭物的平衡)。
本文中提到的“缓冲剂”一词是指缓冲液或缓冲溶液中的酸碱成分(通常为弱酸或弱碱)。缓冲剂有助于将给定溶液的pH值保持于预定值或预定值附近，而且缓冲剂通常用于将pH值调节至预定值。缓冲剂可以为能够产生所需缓冲作用的单一化合物，当缓冲剂与合适量的相应“酸/碱共轭物”混合(并具有与其发生质子交换的适当能力) 时，尤其能够产生所述缓冲作用。
本文中使用的“增溶剂”一词是指药学上可接受的非离子表面活性剂。增溶剂既可单种使用，也可多种组合使用。增溶剂例如为，但不限于，聚山梨酯20或聚山梨酯 80，泊洛沙姆(Poloxamer)184或泊洛沙姆188，或普朗尼克
Figure BDA0002452711110000231
本文中使用的“渗透剂”、“张度剂”及“渗透调节剂”三词是指可使液态抗体溶液获得所需渗透压的赋形剂。在一些实施方式中，张度剂可将液态抗体配方的渗透压增大至等渗压，从而使得该液态抗体配方与对象生物组织中的细胞生理兼容。在另一实施方式中，张度剂可有助于提高抗体稳定性。“等渗”药物是指渗透压与人类血液相等的药物。等渗药物的渗透压通常为约250～350mOsm/kg。“低渗”一词用于描述渗透压低于人类血液的配方。相应地，“高渗”一词用于描述渗透压高于人类血液的配方。等渗性可例如通过蒸汽渗透压计或冰点渗透压计测量。张度剂可以为：对映异构(如L-对映异构或D-对映异构)或外消旋形式；α或β等同分异构形式，包括α/α、β/β、α/β或β/α；游离酸或游离碱形式；盐形式；水合形式(如一水合物)；或无水形式。渗透剂例如为，但不限于，糖类(海藻糖二水合物、蔗糖、葡萄糖)，多元醇(甘露醇、山梨糖醇)，氨基酸(脯氨酸、精氨酸、甘氨酸)或盐(氯化钠、氯化钾、氯化镁)。
“长期保存”和“长期稳定性”两词旨在表示，相应药物组合物能够保存三个月或更长时间，六个月或更长时间，优选一年或更长时间，最优选具有最短为至少两年的稳定保质期。一般而言，“长期保存”和“长期稳定性”两词还包含不因稳定性下降而使配方无法用于其目标药物用途的稳定保存时间长度至少与抗PD-1抗体Prolgolimab的当前市售配方通常所需的稳定保质期相当或更佳之意。
“肠胃外施用”一词是指通常由注射实现的施用方案，并尤其包括静脉内、肌内、动脉内、气管内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外及胸骨内注射或输注。
“用途”一词是指本发明抗体或含本发明抗体的药物组合物具有治疗由本发明抗体可结合的受体介导的疾病或病症，拖慢其进程，加速其缓解或减低其复发率的能力。例示疾病为，但不限于，恶性肿瘤，包括：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌；非鳞状非小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌；小细胞肺癌，包括不宜手术小细胞肺癌或转移性小细胞肺癌；确定性治疗前后的早期肺癌；子宫颈癌，包括转移性子宫颈癌、确定性治疗前后的早期子宫颈癌；头颈部肿瘤，包括头颈部鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠道肿瘤，转移性鳞状细胞食道癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌、肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌、确定性治疗前后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、确定性治疗前后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性肝癌或不宜手术肝癌、确定性治疗前后的早期肝癌；不宜手术实体瘤或转移性实体瘤，包括具有微卫星稳定性征兆的不宜手术实体瘤或转移性实体瘤。
“治疗方法”一词是指本发明抗体或含本发明抗体的药物组合物具有治疗与PD-1活性相关的疾病或病症，拖慢其进程，加速其缓解或减低其复发率的能力。疾病、病症或病况的“治疗”可包括：预防或延迟人体内发展的疾病、病症或病况的临床症状的发作；抑制疾病、病症或病况，即停止、减弱或延迟其发展、复发(在维持疗法的情况下)或至少一种临床或亚临床症状；或减轻或缓解疾病，即使得疾病、病症或病况消退。例示疾病为，但不限于，恶性肿瘤，包括：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性手术治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌 (NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
本文中使用的“水性组合物”一词是指基于水的组合物，该组合物内的水可以为：水；注射用水；生理盐水(氯化钠的0.9％～1.0％水溶液)。
在本发明的一种实施方式中，治疗对象也称患者，为哺乳动物，优选人类对象。该对象也可为任何年龄的雄性或雌性。
在本说明书中，“包括”、“具有”、“包含”或其“有”、“具”、“含”等变体及所有语法变化形式应理解为表示纳入所描述的一个或一组完整物，但不排除任何其他一个或一组完整物。
例示实施方式：
本发明涉及抗PD-1抗体Prolgolimab的合适水性药物组合物。在本发明的一种实施方式中，Prolgolimab的一种水性药物组合物可含有基于乙酸盐的缓冲剂和海藻糖。泊洛沙姆188可作为增溶剂加入。在本发明的另一实施方式中，Prolgolimab的一种水性药物组合物可含有基于组氨酸的缓冲剂和海藻糖。泊洛沙姆188可作为增溶剂加入。
所述基于组氨酸的缓冲剂可通过将L-组氨酸与组氨酸盐酸盐组合，或者进一步与盐酸或其他酸的方式获得。可以理解的是，虽然组氨酸盐酸盐可用作所述基于组氨酸的缓冲剂的盐，但是在不脱离本发明内容的前提下，任何其他基于组氨酸的盐也可用于所述基于组氨酸的缓冲剂。
所述基于乙酸盐的缓冲剂可通过将乙酸与三水合乙酸钠组合的方式获得。可以理解的是，虽然三水合乙酸钠可用作所述基于乙酸盐的缓冲剂的盐，但是在不脱离本发明内容的前提下，乙酸钾等任何其他乙酸盐也可用于所述基于乙酸盐的缓冲剂。
此外，本发明组合物还可含有本领域技术人员熟知的一种或多种其他合适的赋形剂。
在一些实施方式中，所述液态药物组合物的实施形式在如下意义上具有保存稳定性：与时间零点的稳定性指标相比，不进一步发生蛋白聚集或改性。
在一种实施方式中，令人惊异的是，本发明人已获得抗PD-1抗体Prolgolimab的高浓度水性药物组合物，其中，Prolgolimab的浓度可以为90mg/mL～150mg/mL。在本发明的一些实施方式中，Prolgolimab的浓度可以为90mg/mL、95mg/mL、 100mg/mL、105mg/mL、110mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、 130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL。
本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的此类高浓度水性药物组合物呈现出120小时剧烈搅拌(800rpm)条件下的胶体稳定性，50℃和37℃加热条件下的高的热稳定性，以及适于肠胃外施用的小于50cP的粘度。
上述组合物适于肠胃外施用，如静脉内、皮下、皮内、动脉内、鞘内、腹腔内、关节内和/或肌内施用。
本发明药物组合物能够通过如下方式施用至有治疗需求的个体：全身性注射，如静脉、皮下或肌内注射；注射或施用至合适部位，例如当该部位可进行手术时，直接注射或直接施用至该部位；或局部施用。
上述组合物可施用至有静脉输注需要的对象。
在一些实施方式中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可静脉输注施用，输注时间为60分钟。在耐受性良好的情况下，输注时间可缩短为30分钟。
抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物可在稀释后使用。其中，将所需体积的该组合物从小药瓶内移至含无菌的0.9％氯化钠溶液或无菌的5％右旋糖溶液的输注容器内。该组合物在所得溶液内的浓度可以为0.5mg/mL～10mg/mL。为了避免产生泡沫，所得溶液通过轻轻翻转所述输注容器的方式进行搅拌。
治疗方法及水性组合物的用途
在另一实施方式中，本发明涉及一种哺乳动物治疗方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本发明药物组合物，其中，抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为 15mg/mL～40mg/mL，所述哺乳动物可患有能够以本发明抗PD-1抗体Prolgolimab有效治疗的疾病或病症。
在另一实施方式中，本发明涉及一种哺乳动物治疗方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本发明药物组合物，其中，抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL，所述哺乳动物可患有能够以本发明抗PD-1抗体Prolgolimab有效治疗的疾病或病症。
在一种优选实施方式中，所述哺乳动物为人。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗有相应需求的对象的方法，包括向该对象施用治疗有效量的本发明药物组合物，其中，抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为 15mg/mL～40mg/mL，所述对象可患有能够以本发明抗PD-1抗体Prolgolimab有效治疗的疾病或病症。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗有相应需求的对象的方法，包括向该对象施用治疗有效量的本发明药物组合物，其中，抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为 20mg/mL，所述对象可患有能够以本发明抗PD-1抗体Prolgolimab有效治疗的疾病或病症。
在一种优选实施方式中，所述对象为人。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种黑色素瘤治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体 Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种黑色素瘤治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体 Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种不宜手术黑色素瘤治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种不宜手术黑色素瘤治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种转移性黑色素瘤治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种转移性黑色素瘤治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种治疗确定性治疗前后的早期黑色素瘤的方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为 15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种治疗确定性治疗前后的早期黑色素瘤的方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种肺癌治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种肺癌治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种治疗不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体 Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种治疗不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，包括以治疗有效量向有相应需求的对象施用抗PD-1抗体Prolgolimab的其中一种本发明组合物，其中，本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000281
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000282
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内不宜手术黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000283
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内不宜手术黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000284
Figure BDA0002452711110000291
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内转移性黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000292
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内转移性黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000293
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内确定性治疗前后的早期黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000294
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内确定性治疗前后的早期黑色素瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000295
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内肺癌的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000301
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内肺癌的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000302
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内非小细胞肺癌(NSCLC) 的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000303
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内非小细胞肺癌(NSCLC) 的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000304
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
I：
Figure BDA0002452711110000305
Figure BDA0002452711110000311
在一种实施方式中，提供一种治疗有相应需求对象体内不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体的水性药物组合物，每1mL的该组合物含：
II：
Figure BDA0002452711110000312
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种黑色素瘤治疗方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种不宜手术黑色素瘤治疗方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种转移性黑色素瘤治疗方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种治疗确定性治疗前后的早期黑色素瘤的方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种肺癌治疗方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
在一种此类实施方式中，本发明涉及一种治疗不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌的方法，包括向有相应需求的对象施用治疗有效量的抗PD-1抗体Prolgolimab。
本发明配方中本发明抗PD-1抗体及含本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性组合物的治疗有效量取决于所治疗的具体病症、病症的严重程度、以往接受的治疗以及患者的病史和对治疗剂的反应。主治医师可决定对合适的剂量进行调整，以使得其可通过单次或多次注射施用至患者。
在一种此类实施方式中，针对患者的每剂量抗PD-1抗体有效量为约0.01～10mg/千克体重，或约1～10mg/千克体重，或约0.05mg/千克体重，或约0.25mg/千克体重，或约0.5mg/千克体重，或约1mg/千克体重，或约2mg/千克体重，或约3mg/千克体重，或约4mg/千克体重，或约5mg/千克体重，或约6mg/千克体重，或约7mg/千克体重，或约8mg/千克体重，或约9mg/千克体重，或约10mg/千克体重。
给药频率可通常为约每周一次，或约每两周一次，或约每三周一次。
在另一实施方式中，输注施用的可接受剂量的含量可以为：5～450mg/剂，或40mg、50mg或60mg/剂；或70mg、80mg、90mg或100mg/剂；或110mg、120mg、 130mg或140mg/剂；或150mg、160mg、170mg或180mg/剂；或190mg、200mg、 210mg或220mg/剂；或230mg、240mg、250mg或260mg/剂；或270mg、280mg或 290mg/剂；或300mg、310mg、320mg、330mg、340mg或350mg/剂；或360mg、 370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg或450mg/剂。
在本发明的一种实施方式中，一个剂量可通过一次或一次以上的输注递送。一个剂量可通过一次、两次或三次输注递送。在本发明的一些实施方式中，治疗期间可实施一次至多次输注。在本发明的一些实施方式中，可通过延长治疗时间改善患者的状况。在本发明的一些实施方式中，治疗时间可持续至疾病发生进展为止或持续终生。
在另一实施方式中，本发明药物组合物可制成散装形式，其中，药物组合物的各组分含量基本上高于施用所需量。因此，需要在施用前进行相应稀释。
或者，也可以将药物组合物冷冻、喷干或冻干，并在施用前将其在合适的无菌容器中复水恢复。其中，冻干可通过含冷冻、退火、一次干燥和二次干燥等各种步骤的本领域已有技术完成。
所述药物组合物既可作为单一的治疗剂施用，也可根据需要与其他治疗剂组合施用。相应地，在一种实施方式中，上述治疗和/或预防方法可与治疗有效量的另一活性剂的施用结合使用。该另一活性剂可在本公开内容药物组合物施用之前，施用之后或施用期间施用。此外，该另一活性剂既可作为上述组合物的一部分施用，也可作为单独制剂施用。
本发明药物组合物可通过包括肠胃外、口服、经颊、经鼻、经直肠、经局部在内的各种方式引入施用。其中，肠胃外施用可包括但不限于透皮注射、皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射、皮内注射、心内注射、心室内注射、颅内注射、气管内注射、鞘内注射、肌肉内注射、玻璃体内注射。
本发明药物组合物尤其适于肠胃外施用，即以皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、脊髓内、关节内、滑膜内和/或鞘内方式施用。肠胃外施用可通过推注或连续输注实现。当用于注射时，药物组合物可采用标准剂型，例如但不限于，安瓿、小药瓶、预灌注射器或添加有防腐剂的多剂量容器。此外，对于最新开发的各种药物递送方法，如BD PhysiojectTM，
Figure BDA0002452711110000321
等注射笔以及
Figure BDA0002452711110000322
和
Figure BDA0002452711110000323
等无针注射装置，本发明药物组合物同样适于通过此类新方法施用。本发明药物组合物还适于目前尚未开放的各种施用途径。
另外，请参见Langer,1990,Science,249：1527-1533。
本发明药物组合物还可制成长效制剂。此类长效制剂可通过植入(如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射方式施用。相应地，所述组合物例如可通过合适的高分子或疏水性材料(如作为可接受的油剂中的乳液形式)或离子交换树脂改性，或者改性为微溶盐等微溶衍生物。
此类药物组合物可根据需要置于小药瓶、包装或施药装置中，该小药瓶、包装或施药装置可盛有一个或多个含上述活性成分的单位剂型。在一种实施方式中，所述配药装置可包括注射器，该注射器内含可随时注射的单个剂量的所述液态组合物。此外，该注射器可随附施用说明书。
在另一实施方式中，本发明涉及一种内含本发明水性药物组合物的试剂盒或容器。该水性药物组合物内的抗体浓度可在大范围内变动，但总体上处于约1mg/mL～约200mg/mL的范围。同样地，该试剂盒可随附使用说明书。
获得上述组合物的方法包括：在水相中加入乙酸盐缓冲剂；然后，按任何顺序加入以下成分：海藻糖；Prolgolimab；以及/或者选自下组的增溶剂：聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其组合。
获得上述组合物的方法包括：在水相中加入组氨酸缓冲剂；然后，按任何顺序加入以下成分：海藻糖；Prolgolimab；以及/或者选自下组的增溶剂：聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其组合。
例示研究：
以下，对用于确定制备本发明抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的试剂及其浓度的例示研究进行描述。
以下示例和研究出于说明目的，并用于展示抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物中使用的某些成分的适合性。可以理解的是，在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员还可使用其他方法和技术。
本发明水性组合物的适合性通过以下所述例示方法检验。
实施例1：高稳定性抗PD-1抗体Prolgolimab配方的制备
利用Stirred Cell装置(Millipore)，在加压条件下制备抗体样品(5mg/mL)。其中，先将初始抗体制剂置于槽内，然后在连续搅拌条件下，通过压缩空气流将蛋白浓缩至10mg/mL。随后，在槽内加入至少10倍体积的含缓冲剂和渗透剂且在需要时进一步含水溶性稳定剂的目标配方水溶液。渗滤后，将抗体浓缩至约10mg/mL，并从槽中取出，以通过紫外光谱测量精确的蛋白浓度。之后，在样品中加入相应的赋形剂溶液，以制成蛋白浓度为5±0.2mg/mL这一目标浓度的溶液。
利用Pellicon过滤盒(Millipore)，在切向流模式下制备50mg/mL或更高浓度的蛋白样品。其中，先将初始抗体制剂置于渗滤槽内，然后在蛋白浓缩至50～100mg/mL 后，向系统内加入至少10倍体积的含缓冲剂和渗透剂且在需要时进一步含水溶性稳定剂的目标配方溶液。或者，也可在渗滤后，加入渗透剂和水溶性稳定剂的浓缩物。渗滤后，将抗体浓缩至浓度高于目标浓度，并从系统中取出，以测量精确的蛋白浓度。随后，通过在样品中加入相应的赋形剂溶液，制备蛋白浓度为目标浓度的溶液。
当需要配方中含增溶剂时，在渗滤和浓缩后，先加入表面活性剂浓缩物，然后通过加入赋形剂溶液，将抗体最终稀释至目标浓度。
在最终灌入无菌容器(如玻璃/塑料管、小药瓶或注射器)前，还使用0.22μm过滤膜对抗体溶液进行过滤。
实施例2：测试样品中蛋白浓度的测定
利用紫外透明板，在280nm波长下，对蛋白浓度进行紫外光谱测量。
首先，以相应赋形剂溶液将每一样品稀释至约0.5mg/mL，然后将150μL的稀释样品加入紫外光谱板孔中。随后，以分光光度读板仪，在280nm波长下测量各板孔内溶液的吸光度。其中，使用相应的赋形剂溶液作为参比溶液。
蛋白(C)浓度(mg/mL)根据下式计算：
Figure BDA0002452711110000341
其中，
А280为280nm波长下吸光度值；
ε为测试蛋白消光系数；
b为样品的总稀释倍数；
l为板孔内的液层厚度，在150μL下，l＝0.42cm。
实施例3：PEG聚集性研究
制备PEG6000质量浓度为20～25％的测试赋形剂组合物溶液，并以Durapore 0.45μm过滤器过滤所得溶液。
将计算量的样品、赋形剂溶液及20～25％PEG6000溶液移入96孔紫外板，以使得若干板孔内的PEG6000浓度为0％～18％，且每一板孔内的蛋白浓度为1mg/mL。其中，所有板孔中的溶液通过移液管吸吐操作获得充分混合。
通过目视评估溶液浊度后，测量溶液在400nm波长下的吸光度。
PEG的存在导致体积取代效应，即该聚合物将蛋白从其所占的溶剂空间区域中逐出。该效应使得蛋白浓度逐渐增大，当蛋白浓度高于其溶解度时，便发生沉淀。样品越不稳定，则该样品形成可见聚集体(乳浊)时的PEG6000浓度越低。
实施例4：摇动试验法评价胶体稳定性
将测试样品均匀分成200μL的两部分，并置于玻璃小药瓶中。每种配方取一瓶储存在2～8℃的冰箱中，而另一瓶在2～8℃下以800rpm的速度摇动指定时间。在此之后，将各瓶经涡旋处理后移取分析。
实施例5：低温浓缩法评价胶体稳定性
将测试样品分成两部分，并置于塑料小药瓶中。每种配方取一瓶储存在2～8℃的冰箱中，另一瓶在-16～-20℃的冷冻箱中储存指定时间。随后，将冷冻箱内的塑料瓶取出后，静置于室温下，直至内容物完全解冻。所得溶液通过涡旋混合后移取分析。
实施例6：热应力法评价热稳定性
将测试样品分成两部分，并置于不同玻璃小药瓶中。每种组合物取一瓶储存在 2～8℃的冰箱中，另一瓶在所需温度的恒温器内温育指定时间。加热后，将小药瓶从恒温器中取出，在室温下静置约15分钟后移取分析。
实施例7：尺寸排阻高效液相色谱法(SEC HPLC)测定样品均匀性
Tosoh TSK-GelG3000SWXL色谱柱，7.8mm(内径)×30cm，目录号08541；
柱温：25℃；
流动相速度：0.7mL/min；
进样体积：10μL；
样品浓度：5mg/mL；
检测波长：220nm；
洗脱时间：25分钟；
流动相：无水磷酸氢二钠7.1mg/mL，
氯化钠17.54mg/mL。
流动相的pH值通过正磷酸调节至7.0。
处理后的纯度变化量通过下式计算：
Δ＝(处理后主峰占比–处理前主峰占比)
实施例8：以Labchip GXII(Caliper)测量样品的电荷异质性(带电形式分布特性)
测试样品的制备
样品稀释至1mg/mL的浓度后，将2μL的羧肽酶B(CpB)溶液以5mg/mL的浓度加入200μL所得溶液中，然后搅拌，并在37℃下温育2小时。测试样品以水透析三次。透析中，将测试溶液置于0.5mL的超速离心管(Amicon)中，并在5417R离心机(Eppendorf)上以10000rpm的转速离心10分钟。以Cary 50生物分光光度计测量溶液相对于水的吸收强度后，制备浓度为2mg/mL的系列测试探针。在96孔板(Bio- Rad)内，以3μL/孔的量加入标记缓冲液(来自HT蛋白电荷异构体标记试剂盒)，以 15μL/孔的量加入测试溶液，并以3μL/孔的量加入染色混合物(来自HT蛋白电荷异构体标记试剂盒)。该板在避光环境中放置10分钟后，每孔内以36μL/孔的量加入水，并通过移液管吸吐操作进行混合。随后，溶液在5417R离心机(Eppendorf)上以 1000rpm的转速离心。
工作溶液制备和芯片灌注
根据制造商提供的方案，以HT蛋白电荷异构体标记试剂盒制备工作溶液和芯片。相关分析按照标准流程进行，并选用“HT蛋白电荷异构体90s”分析法。
实施例9：以Labchip GXII(Caliper)测定还原和非还原条件下样品纯度
测试样品制备
通过700μL的HT蛋白表达样品缓冲液，同时制备变性溶液和还原溶液。还原样品通过加入24.5μL的1M二硫苏糖醇(DTT)的方式制备，而非还原样品通过在样品缓冲液中加入24.5μL作为烷化剂的1M碘乙酰胺(IAM)的方式制备。
针对每种样品，均准备如下两个微型管：一管中加入35μL变性缓冲液；另一管中加入35μL还原缓冲液。样品稀释至2mg/mL的浓度后，每对管中均加入5μL的样品。随后，样品在100℃下变性5分钟。各管涡旋处理后，以70μL/管的量加入水，然后继续涡旋处理。每一样品均以44μL/孔的量移入96孔板的板孔中。
工作溶液制备和芯片灌注
根据制造商提供的方案，以HT蛋白表达试剂盒制备工作溶液和芯片。相关分析按照标准流程进行，并选用“HT蛋白表达200”分析法。
实施例10：通过离子交换(IE)高效液相色谱法(HPLC)测定样品的带电形式分布特性
色谱柱：ProPac WCX-10分析柱，4×250mm；
预柱：Pro Pac WCX-10G，4×50mm；
柱温：30℃；
流动相速度：0.7mL/min；
进样体积：50μL；
样品浓度：1mg/mL；
检测波长：220nm；
洗脱时间：60分钟；
流动相：
洗脱液A：0.03M 2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)，pH＝6.0，
洗脱液B：0.03МMES，0.5МNaCl，pH＝6.0，
洗脱液A梯度：86％–0％–86％。
分析前，测试样品在+37℃±1°С下以羧肽酶处理2小时。
处理后的带电形式分布特性绝对变化量按照下式计算：
Δ＝|处理前酸级分含量-处理后酸级分含量|+|处理前主级分含量-处理后主级分含量 |+|处理前碱级分含量-处理后碱级分含量|。
实施例11：通过还原和非还原聚丙烯酰胺凝胶(PAG)垂直电泳法(VEP)测定低分子量杂质
在十二烷基硫酸钠存在的情况下，在玻璃板之间制备聚丙烯酰胺凝胶(PAAG)，包括4％PAAG浓缩层以及12.5％PAG(还原条件)/8％PAG(非还原条件)分离层。
按照垂直电泳仪使用说明书装配和安装电泳槽后，通过将样品以纯化水稀释至1mg/mL最终浓度的方式制备探针。取40μg体积当量，并将所制备的测试样品探针分别与含2-巯基乙醇(还原)和不含2-巯基乙醇(非还原)的4×样品缓冲液以3：1的比例(体积/体积)混合后搅拌。所得溶液分别在(99±1)°С下温育3分钟(含2-巯基乙醇的样品)以及在(99±1)°С下温育1分钟(不含2-巯基乙醇的样品)。待溶液冷却至室温后，将其混合，并加入电极缓冲液层下方的PAG上样孔中。
随后，利用水冷系统，实施恒流模式电泳。电源参数设置如下：先施加110V电压，使染料前缘通过浓缩胶；待染料前缘移至5～7mm高度处的下层分离胶时，将电压提高到180V；当染料前缘到达凝胶底部时，关闭电源。
电泳后，将凝胶从玻璃板上剥下，并在室温下将蛋白在固定液中固定16～18小时。随后，将凝胶染色(酸性蓝83溶液)，洗涤后获得鲜明清晰的条带。凝胶扫描后，以GelPro软件评价测试样品的纯度和杂质含量。
实施例12：相对比活性测定
通过单克隆抗PD-1抗体样品特异性结合Jurkat-PD-1-NFAT细胞膜表面上的PD-1蛋白的能力，评价其相对比活性。分析前一天，将PDL-1固定于培养板的板壁上。第二天，将板洗涤后，以50μL/孔的量加入植物血凝素P溶液(PanEco，俄罗斯，目录号：M021)。随后，由Freedom Evo机器人制备标准品和测试样品的连续稀释液，并将其以10μL/孔的量加入培养板中。Jurkat-PD-1-NFAT细胞悬浮液以40μL/孔的量加入培养板中后，在温度为37℃且含5％СО2的环境内将板温育4～6小时。以上所有步骤均在无菌条件下进行。
温育后，以100μL/孔的量加入BioGlo(Promega，美国，目录号：G7941)溶液，并测定发光水平。
通过Magellan软件，为位于同一板上的标准品和测试样品溶液，构建平均发光值与蛋白浓度关系的四参数曲线。
根据下式计算测试样品的相对比活性(％，相对效力)：
Figure BDA0002452711110000371
其中，ЕD50st：标准品的半数有效剂量值(ng/mL)；
ЕD50test：测试样品的半数有效剂量值(ng/mL)
计算三次独立测量(三个不同培养板)的相对比活性平均值，并将该值作为最终结果。
实施例13：粘度测定
按照旋转粘度测量法，利用CAP2000+L(Brookfield)粘度计，测量测试溶液的动态粘度。
实施例14：缓冲溶液来源研究
测试配方
本研究选择四种缓冲溶液，并在考虑可能采用的皮下施用的限制以及抗体рI的基础上选择缓冲液的摩尔浓度和pH值(测试溶液рН值的选择以最小可能生理值为依据)。
组成(每1mL)：
Figure BDA0002452711110000381
通过PEG聚集性确定胶体稳定性
该研究中，每一样品均进行三次平行测定。结果示于表1和图1。
表1：刚制备后溶液的400nm波长下平均吸光度
Figure BDA0002452711110000382
从结果可知，样品在组氨酸缓冲液和乙酸盐缓冲液中对PEG具有最高的胶体稳定性。基于磷酸盐和柠檬酸盐的组合物在6％PEG下的聚集性说明其胶体稳定性不符合要求，因此后续研究中排除此两种组合物。根据这一结果，选择乙酸盐缓冲液和组氨酸缓冲液进行后续的pH值/摩尔浓度选择。
实施例15：溶液pH值/缓冲能力的选择
测试配方(每mL)
Figure BDA0002452711110000383
Figure BDA0002452711110000391
该研究在50°С的热应力下进行72小时，结果示于表2。其中，样品的同质性通过SE HPLC和以Labchip系统实施的电泳测定，而带电形式分布特性通过Labchip系统分析。
表2：热应力处理前后的质量指标结果汇总
Figure BDA0002452711110000392
Figure BDA0002452711110000401
Figure BDA0002452711110000411
*变化量按照下式计算：Δ＝处理后级分含量-处理前级分含量
Figure BDA0002452711110000412
最佳结果
Figure BDA0002452711110000413
-最差结果
Figure BDA0002452711110000414
-初始参照或平均结果
该研究的结果表明，水溶液中存在的单克隆抗PD-1抗体(Prolgolimab)使得pH 水平增大。20mM缓冲溶液具有最大的pH稳定能力。
根据SE HPLC测定结果，所有测试样品在热应力处理后的杂质增大量不大于0.5％，因此呈现出高聚集稳定性。pH＝5.5～6.0的基于组氨酸的样品以及рН＝5.0～5.5的基于乙酸盐的样品具有最佳稳定性。
所有配方在带电形式分布特性方面均表现出类似的稳定性，不同配方间级分含量变化的定量差异均处于相应方法的精度上下限范围内。
根据还原凝胶电泳结果可知，所有基于组氨酸的配方均呈现出更高的稳定性，而在非还原条件下，基于乙酸盐的溶液具有最佳结果。
根据单克隆抗PD-1抗体在pH值、纯度和带电形式分布特性方面的结果数据，以下赋形剂配方为进一步研究的推荐配方：
Figure BDA0002452711110000415
实施例16：基于组氨酸的药物组合物的选择
测试配方
在筛选基于pH＝5.5的20mM组氨酸缓冲溶液的稳定药物组合物时，选择如下赋形剂：甘露醇；海藻糖二水合物；蔗糖(渗透剂)。所有测试溶液均为等渗溶液。
测试样品(mg/1mL)
Figure BDA0002452711110000421
Figure BDA0002452711110000431
样品稳定性通过如下试验评价：50°С下的72小时热应力处理；800rpm转速下的120小时摇动试验；以及在-16～-20°С下一次性冷冻，然后在+25±1°С下解冻。溶液浊度通过400nm分光光度法评价。样品的同质性通过SE HPLC以及使用Labchip系统的电泳测定。带电形式分布特性通过Labchip系统分析。
表3：经过凝胶过滤法和紫外分光光度法分析后获得的样品在处理前后的质量指标结果汇总
Figure BDA0002452711110000441
Figure BDA0002452711110000451
Figure BDA0002452711110000452
-最佳结果
Figure BDA0002452711110000453
-最差结果
Figure BDA0002452711110000454
-初始参照或平均结果表4：处理前后样品酸碱分布特性研究结果汇总
Figure BDA0002452711110000455
Figure BDA0002452711110000461
*变化量通过下式计算：Δ＝(级分含量处理后-级分含量处理前)
**绝对变化量通过下式计算：Δ＝|处理前酸级分含量-处理后酸级分含量|+|处理前碱级分含量-处理后碱级分含量|+|处理前主级分含量-处理后主级分含量|
Figure BDA0002452711110000462
-最佳结果
Figure BDA0002452711110000463
-最差结果
Figure BDA0002452711110000464
-初始参照或平均结果
根据表3可知，甘露醇对单克隆抗PD-1抗体在pH＝5.5的20mM组氨酸缓冲溶液中的热稳定性和胶体稳定性具有负面作用：96小时热应力处理过程中，SE HPLC测定的杂质增大量为1.24～3.18％；120小时摇动试验过程中，溶液发生肉眼可见的聚集现象。此外，含甘露醇的配方在低温浓缩过程中也表现出对稳定性的负面作用：在一轮冷冻/解冻后，SE HPLC测定的杂质增大量为1.05～4.45％，远远高于其他配方。
含L-脯氨酸的配方在摇动试验过程中也发生肉眼可见的聚集现象，因此胶体稳定性较低。在冷冻/解冻和热应力处理后，含L-脯氨酸配方的杂质增大量经SE HPLC测定为平均大于1％。
实验过程发现，Prolgolimab在含海藻糖二水合物但不含聚山梨酯80和泊洛沙姆188等增溶剂的配方中呈现出高的热稳定性和胶体稳定性(在所有处理下均无明显的质量指标变化)。
以下各物对20mM组氨酸缓冲溶液中的单克隆抗PD-1抗体具有最佳稳定作用：海藻糖二水合物、蔗糖及其分别与甘氨酸的组合。这些配方可用于单克隆抗体的亲液剂型。
基于组氨酸的候选配方的冻干后稳定性评价
针对上一筛选阶段内呈现出最佳稳定性的样品，通过检测验证其能否制成适于制备输注溶液的冻干物。
其中，将单克隆抗PD-1抗体Prolgolimab含量为20mg/mL或100mg/mL的溶液置于水解I类玻璃小药瓶中后，以开槽橡胶塞将小药瓶较为松动地盖上。将含上述溶液的小药瓶置于冻干室内，进行自动模式冻干。其中，冷冻步骤的温度为-40°С，一次干燥的压力为(0.10±0.03)毫巴，二次干燥时提高温度，并将压力设定为(0.05±0.02) 毫巴。干燥步骤后，将压力降低至-0.76±0.03毫巴，以进行真空处理，然后将小药瓶以橡胶塞盖上，解除真空，并将压力恢复至大气压。加盖的小药瓶用作后续研究中的单克隆抗PD-1抗体Prolgolimab冻干样品，并在2～8°С下保存。
为了验证蛋白的稳定性，样品在冻干后复水恢复。其中，单体含量通过SE HPLC 评价，带电形式分布特性通过Labchip系统分析。此外，还对冻干前后的pH值进行测量。结果示于表5。
在选出的基于组氨酸的配方的冻干以及冻干物复水恢复的过程中，观察到pH值的微小变化，这些变化均处于相应方法的精度上下限范围内。复水恢复后的SE HPLC和带电形式分布特性分析结果表明，所有配方均在纯度方面呈现出高稳定性。但是， LabChip系统(Caliper)凝胶电泳分析结果表明，不同样品之间的纯度具有显著差异。在该参数方面，稳定性最高的样品为含海藻糖二水合物的22号、27号、36号配方。含L-脯氨酸的配方在带电形式分布特性方面呈现出显著变化，因此作为不建议使用配方。因此，结果证明，蛋白浓度为100mg/mL的22号和27号配方为能够接受冻干处理的配方。
表5：基于pH＝5.5的20mM组氨酸缓冲溶液的配方冻干前后的质量指标结果汇总
Figure BDA0002452711110000471
Figure BDA0002452711110000481
*变化量通过下式计算：Δ＝(级分含量处理后-级分含量处理前)
**绝对变化量通过下式计算：Δ＝|处理前酸级分含量-处理后酸级分含量|+|处理前碱级分含量-处理后碱级分含量|+|处理前主级分含量-处理后主级分含量|
Figure BDA0002452711110000482
-最佳结果
Figure BDA0002452711110000483
-最差结果
Figure BDA0002452711110000484
-初始参照/平均结果
高浓度形式的制备以及加速老化条件下稳定性的确认
根据液态剂型和亲液剂型的筛选结果，选择以下配方用于加速老化条件下的稳定性研究：
Figure BDA0002452711110000491
对于含高浓度单克隆抗PD-1抗体的溶液，为了将其渗透压水平平衡至生理水平(约300mOsm/kg)并将其粘度降低至100cP以下水平，其海藻糖二水合物含量有所降低。该研究中，通过+37℃下的加速老化处理考察样品的稳定性，并通过SE HPLC、IE HPLC及VEP分析样品。此外，还对Prolgolimab的相对比活性进行测定。结果分别示于表6和表7。
表6：37℃下稳定性分析结果
Figure BDA0002452711110000492
Figure BDA0002452711110000501
表7：37℃下稳定性分析结果
Figure BDA0002452711110000502
Figure BDA0002452711110000511
实施例17：基于乙酸盐的药物组合物的选择
测试配方
在筛选基于pH＝5.0的20mM乙酸盐缓冲溶液的稳定药物组合物时，选择如下赋形剂：甘露醇；海藻糖二水合物；蔗糖(渗透剂)；L-脯氨酸(渗透剂和稳定剂)；甘氨酸(渗透剂和稳定剂)；聚山梨酯80和泊洛沙姆P188(增溶剂)。所有测试溶液均为等渗溶液。
测试配方(每mL)
Figure BDA0002452711110000512
样品稳定性通过如下试验评价：50℃下的72小时热应力处理；800rpm转速下的120小时摇动试验；以及在-16～-20℃下一次性冷冻，然后在+25±1℃下解冻。溶液浊度通过400nm分光光度法评价。样品的同质性通过SE HPLC以及使用Labchip系统的电泳测定。带电形式分布特性通过Labchip系统分析。
表8：样品凝胶过滤法/紫外分光光度法结果
Figure BDA0002452711110000521
Figure BDA0002452711110000522
-最佳结果
Figure BDA0002452711110000523
-最差结果
Figure BDA0002452711110000524
-初始对照或平均结果
表9：样品酸碱分布特性分析结果
Figure BDA0002452711110000531
*变化量通过下式计算：Δ＝(级分含量处理后-级分含量处理前)
**绝对变化量通过下式计算：Δ＝|处理前酸级分含量-处理后酸级分含量|+|处理前碱级分含量-处理后碱级分含量|+|处理前主级分含量-处理后主级分含量|
Figure BDA0002452711110000532
-最佳结果
Figure BDA0002452711110000533
-最差结果
Figure BDA0002452711110000534
-初始对照或平均结果
该研究结果表明，甘露醇对单克隆抗PD-1抗体在pH＝5.0的20mM乙酸盐缓冲溶液中的热稳定性和胶体稳定性具有负面作用：96小时热应力处理过程中，SE HPLC测定的杂质增大量为0.48～2.59％；120小时摇动试验过程中，所有测试溶液均未发生肉眼可见的聚集现象(见紫外分光光度法结果)。此外，含甘露醇的配方在低温浓缩过程中也表现出对稳定性的负面作用：在一轮冷冻/解冻后，SE HPLC测定的杂质增大量为 0.69～9.44％，远远高于其他配方。
含L-脯氨酸的配方在SE HPLC分析所测纯度方面也呈现出较低的热稳定性：96 小时处理后杂质的增大量为1.64～1.93％。冷冻/解冻后，含L-脯氨酸配方的杂质增大量不高于组内大多数高稳定性配方的平均值。实验过程中，增溶剂未展示出对蛋白热稳定性和胶体稳定性的任何影响。在含海藻糖二水合物的配方中，Prolgolimab在不含聚山梨酯80或泊洛沙姆188等表面活性剂时，针对所有处理实验均呈现出高稳定性。以下各物对20mM乙酸盐缓冲溶液中的单克隆抗PD-1抗体具有最佳稳定作用：海藻糖二水合物、蔗糖及其分别与甘氨酸的组合。这些配方可用于单克隆抗体的亲液剂型。
基于乙酸盐的候选配方的冻干后稳定性评价
针对上一筛选阶段内呈现出最佳稳定性的样品，通过检测验证其能否制成适于制备输注溶液的冻干物。
其中，将单克隆抗PD-1抗体Prolgolimab含量为20mg/mL或100mg/mL的溶液置于水解I类玻璃小药瓶中后，以开槽橡胶塞将小药瓶较为松动地盖上。将含上述溶液的小药瓶置于冻干室内，进行自动模式冻干。其中，冷冻步骤的温度为-40°С，一次干燥的压力为(0.10±0.03)毫巴，二次干燥时提高温度，并将压力设定为(0.05±0.02) 毫巴。干燥步骤后，将压力降低至-0.76±0.03毫巴，以进行真空处理，然后将小药瓶以橡胶塞盖上，解除真空，并将压力恢复至大气压。加盖的小药瓶用作后续研究中的单克隆抗PD-1抗体Prolgolimab冻干样品，并在2～8°С下保存。
为了验证蛋白的稳定性，样品在冻干后复水恢复。其中，单体含量通过SE HPLC 评价，带电形式分布特性通过Labchip系统分析。此外，还对冻干前后的pH值进行测量。结果示于表8。
在选出的基于乙酸盐的配方的冻干以及冻干物复水恢复的过程中，检测到 0.26～0.45的显著pH值变化。这一变化的原因可能在于冻干过程中乙酸盐的损失。因此，当观察到上述情形时，基于乙酸盐的配方为适于冻干处理的推荐配方。
复水恢复后，所有配方在SE HPLC和带电形式分布特性分析所测纯度方面均展现出高稳定性。该研究结果证明，蛋白浓度为100mg/mL的10号和12号配方为能够接受冻干处理的配方。
表10：基于pH＝5.0的20mM乙酸盐缓冲溶液的配方在冻干处理后的稳定性结果
Figure BDA0002452711110000541
Figure BDA0002452711110000551
*变化量通过下式计算：Δ＝(级分含量处理后-级分含量处理前)
**绝对变化量通过下式计算：Δ＝|处理前酸级分含量-处理后酸级分含量|+|处理前碱级分含量-处理后碱级分含量|+|处理前主级分含量-处理后主级分含量|
Figure BDA0002452711110000552
-最佳结果
Figure BDA0002452711110000553
-最差结果
Figure BDA0002452711110000554
-初始对照或平均结果高浓度形式的制备以及加速老化条件下稳定性的确认
根据液态剂型和亲液剂型的筛选结果，选择以下配方用于加速老化条件下的稳定性研究：
Figure BDA0002452711110000555
对于含高浓度单克隆抗PD-1抗体的溶液，为了将其渗透压水平平衡至生理水平(约300mOsm/kg)并将其粘度降低至100cP以下水平，其海藻糖二水合物含量有所降低。该研究中，在+37°С下对样品进行老化处理，并以SE HPLC、IE HPLC及 VEP进行分析。此外，还对Prolgolimab的相对比活性进行测定。结果分别示于表9和表10。
表11：37℃下稳定性分析结果
Figure BDA0002452711110000556
Figure BDA0002452711110000561
表12：37℃下稳定性分析结果
Figure BDA0002452711110000562
Figure BDA0002452711110000571
虽然上文已参考优选实施方式对本发明进行了描述，但是可以理解的是，还可做出对本领域技术人员而言显而易见的修改。此类修改和改动视为属于本发明的主旨和范围之内。
以上，对本发明代表性的非限制性实施例进行了详细描述。该详细描述仅旨在于令本领域技术人员了解实践本发明技术内容优选方面时的进一步细节，并不在于限制本发明的范围。此外，上文和下文中公开的所有其他特征和技术内容均既可单独使用，也可与其他特征和技术内容结合使用。
此外，以上详细描述以及实验实施例中公开的特征和步骤的组合在最广义上讲，并不一定为本发明实践当中的必需之物，相反地，其目的仅仅在于具体描述本发明的特定示例。另外，为了进一步提供本发明的其他有用实施方式，上述具体实施例的各种特征以及下附各独立和从属权利要求能够以此处未具体和明确列举的方式组合。
以下，将给出使用各种含抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物的其他例示研究，所述水性药物组合物用于治疗恶性肿瘤，如：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌 (NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。此类研究中使用的例示药物组合物的特征在于下示组成(表12.1)。
表12.1 I.每1mL的组成：
Figure BDA0002452711110000572
II.每1mL的组成：
Figure BDA0002452711110000581
测试产品临床开发的主要信息
在I期剂量递增临床试验中，对用于单药治疗的BCD-100(Prolgolimab)的静脉施用后药代动力学、药效学、安全性及免疫原性进行了研究。该研究证明，测试产品对各种部位患有各种常见形式恶性肿瘤(黑色素瘤、NSCLC)的患者具有安全性和益处。根据该研究的结果，选择两种BCD-100施用方案用于进一步临床开发：三周一次 3mg/kg静脉注射；以及两周一次1mg/kg静脉注射。
编号为BCD-100-2/MIRACULUM的试验中，将BCD-100用于患有不宜手术切除黑色素瘤或转移性黑色素瘤的患者，其目的在于评价如下两种单药治疗剂量方案的药代动力学、药效、安全性及免疫原性：三周一次3mg/kg静脉注射；以及两周一次 1mg/kg静脉注射。其中，6个月后进行中期分析，并根据中期分析结果评价主要终点指标(ORR)。结果表明，BCD-100在所有剂量方案下均具有良好的安全性，而且两种剂量方案对不宜手术切除黑色素瘤或转移性黑色素瘤的药效均为：疾病控制率约 60％；ORR约30％。
实施例18：Prolgolimab(BCD-100)在治疗各种部位患有各种常见形式恶性肿瘤的患者中的用途(I期试验，BCD-100-1)
试验设计
编号为BCD-100-1的试验用于研究BCD-100(Prolgolimab)的药代动力学和耐受性。编号为BCD-100-1(NCT03050047)的试验为针对实体瘤患者的I期多中心非盲试验，试验地点位于俄罗斯联邦境内。该试验的主要任务在于评价BCD-100的药代动力学和临床药理学参数。BCD-100-1试验的主要特征见表13。
表13：BCD-100-1试验的特征
Figure BDA0002452711110000582
Figure BDA0002452711110000591
首名患者先每两周一次进行BCD-100产品的初始剂量(0.3mg/kg)给药。当4周内无剂量限制性毒性(DLT)时，该患者仍旧每两周一次给药，但剂量逐渐递增至 1mg/kg。首名患者后，按照传统的3+3剂量递增设计继续试验，即如无DLT，则每4 周一次以3名患者为一队列依次纳入下一剂量水平。在每一剂量水平下，BCD-100的给药时间为85天(约3个月)，或者给药至观察到DLT征兆/疾病发生进展为止。
如果在某个剂量水平下观察到一名患者发生DLT事件，则下一队列的3名患者接受同一剂量水平的产品。如此，共有6名患者接受该剂量的BCD-100。如果在某个剂量水平下观察到两名或两名以上患者发生DLT事件，则停止向新一轮的患者进行剂量递增给药。
BCD-100产品治疗后的患者随访时间为126天。在该期间内，进行不良事件监测、医学检查及血液分析(前28天内两周一次，此后28天一次)。
试验结果
患者特征总结
该研究共选入15名各种部位患有常见形式恶性实体瘤(包括脉络膜黑色素瘤在内的黑色素瘤、NSCLC、肾细胞癌、)的患者，年龄为18岁以上，男女都有。患者选入条件为：ECOG评分必须为0～2分；必须具有符合RECIST 1.1规定的至少一种可测目标病灶(不包括骨转移)。患者疾病特征和患者分布示于表14和表15。
表14：患者疾病特征(BCD-100-1试验)
Figure BDA0002452711110000601
表15：患者分组(BCD-100-1试验)
Figure BDA0002452711110000611
最终分析中包括15名患者的数据(6名患者为BCD-100 1mg/kg队列的患者(其中1名接受上述剂量递增)，6名患者为BCD-100 3mg/kg队列的患者，3名患者为 BCD-100 10mg/kg队列的患者)。所有患者均接受在主试验阶段(85天)的治疗。
所有患者队列均在主要人口统计学特征方面达到平衡。患者性别分布均匀，其中，53.33％为女性(8名患者)，46.67％为男性(7名患者)。患者中位年龄为56岁(最低年龄为35岁，最高年龄为77岁)。
在主要疾病特征方面，黑色素瘤患者占多数(15名当中的9名)。除黑色素瘤患者之外，还有4名NSCLC患者，1名胸膜间皮瘤患者，1名肾细胞癌患者。选入时所有患者的已患病时间为17.07个月(中位数)，最短时间为0.6个月，最长时间为91.2个月。
I期试验临床安全性结果汇总
研究所有接受至少一个剂量研究产品的患者(n＝15)的用药安全性后发现，所有的15名患者均发生不良事件和/或严重不良事件，总事件数为247次。就不良事件而言，统计分析并未显示各队列之间有任何差异(p＝0.567，Kruskal-Wallis检验)。产品安全性数据汇总见下表16。
40.00％的患者(15名中的6名)发生CTCAE 4.03规定的严重性为3级的不良事件，即每一队列内两名。研究人员认为，这6名患者当中的以下4名发生的严重性为3 级或3级以上的不良事件与治疗有关：1名接受1mg/kg剂量BCD-100的患者；1名接受3mg/kg剂量BCD-100的患者；2名接受10mg/kg剂量BCD-100的患者。多数此类不良事件均为血液学方面的事件。
3名接受1mg/kg剂量BCD-100的患者以及1名接受3mg/kg剂量BCD-100的患者发生严重不良事件。
试验过程中，发生一例剂量限制性毒性(DLT)事件。患者13-09在接受两次 3mg/kg剂量的BCD-100后具有内分泌异常表现(TSH减少)，并发展出自身免疫性甲状腺疾病(CTCAE4.03规定的免疫介导的2级不良事件)。数据监测和安全性委员会将该事件鉴定为DLT事件。患者13-09随后继续接受本研究的治疗，其病程按照 RECIST 1.1和irRC规定，划为“稳定”一档。
除了自身免疫性甲状腺疾病之外，33.33％的患者(15名中的5名)也发生免疫介导的不良事件：33.33％(6名中的2名)接受1mg/kg剂量BCD-100的患者；50.00％(6名中的3名)接受3mg/kg剂量BCD-100的患者；接受10mg/kg剂量BCD-100的患者当中无一人有此不良事件。所有此类不良事件均为CTCAE 4.03规定的严重性为1 级的事件，而且未被鉴定为DLT事件。
该研究过程中，3名患者因不良事件/严重不良事件而临时中断治疗：16.67％(6名中的1名)接受1mg/kg剂量BCD-100的患者；以及33.33％(6名中的2名)接受 3mg/kg剂量BCD-100的患者。所有导致临时中断治疗的不良事件均为免疫相关事件 (接受1mg/kg剂量BCD-100的患者10-03发生严重性为1级的甲状腺功能亢进；患者13-10发生严重性为1级的自身免疫性甲状腺疾病；患者13-09发生严重性为2级的自身免疫性甲状腺疾病(后两名患者均接受3mg/kg剂量的BCD-100))。其中，患者 10-03停止接受本研究治疗，而患者13-09和13-10在接受糖皮质激素治疗后，继续接受本研究治疗。所有治疗中断时间均未超出试验方案中规定的标准(2～4周)。
该研究中，3名患者因疾病发生进展而不再接受产品给药(其中，2名在5次施用1mg/kg剂量以后，1名在5次施用10mg/kg剂量以后)。所有这些中断情形的原因在于疾病发生进展，而非BCD-100的施用。
该研究中，1名患者因严重不良事件而中断治疗，并随后死亡。患者13-10在接受 3次3mg/kg剂量的产品给药后，发生严重性为5级的右侧半球脑卒中。研究人员认为该不良事件可能与本研究治疗相关。
在实验室参数和生理参数随时间的变化方面，各患者组之间未见差异。虽然对这些参数的分析揭示出若干孤例具有统计学意义上的显著差异，但我们认为这些差异所体现的是自然的正常差异。生化血检和凝血检测中测得的偏差(转氨酶和胆红素水平的升高、凝血指数的偏差等)大多为此类受试人群(不宜手术肿瘤患者)的典型偏差，是可以预见的暂时性偏差。参数归一化后未见任何异常，无需进一步处理。
上述结果证明，BCD-100产品在所研究的任何静脉施用剂量下均具有良好的安全性。
表16：安全性数据(BCD-100-1试验)
Figure BDA0002452711110000631
免疫原性
免疫原性分别在患者选入时、研究治疗中的第28天以及主研究阶段结束时(第85天)进行评价。此外，对于继续接受BCD-100产品治疗的患者，还随后以每42天一次的频率进行免疫原性评价。免疫原性评价分为如下两步：第一步，筛查患者血清样品，看是否有产品的结合抗体(BAB)；第二步，以阳性BAB滴度筛查样品，看是否存在中和抗体(NAB)。
在患者选入时及随后的每次分析中对可供分析的所有患者(n＝15)的血清样品进行免疫原性评价后发现，无任何样品含有BAB。由于无任何样品含有BAB，因此未实施NAT分析。
I期试验药代动力学/代谢结果总结
药代动力学(PK)分析包括产品首次施用后用于测定BCD-100浓度的血清样品未发生超出三次漏采、遗失或弃用的患者的数据(n＝15)。
药代动力学分析中，患者分为如下各组(产品首次施用后及随后的所有次施用后均如此)：
·首名患者(BCD-100剂量为0.3mg/kg)(n＝1)；
·第一队列患者(BCD-100剂量为1mg/kg)(n＝5)；
·第二队列患者(BCD-100剂量为3mg/kg)(n＝6)；
·第三队列患者(BCD-100剂量为10mg/kg)(n＝3)。
·药代动力学分析包括对本研究产品多次静脉施用后标准药代动力学特性(分布和排出)的评价。分析结果示于表17。
·药代动力学分析(针对血清中的BCD-100含量)中每一剂量水平下的血样均采自所有选入的患者。采样时间点如下：产品首次施用前；产品首次施用后(第二次施用前)的第30分钟、2小时(±15分钟)、4小时(±15分钟)、6小时(±15分钟)、24小时(±1小时)、48小时(±2小时)、192小时(±8小时)及336小时(±8小时)；以及后续每两周一次的产品施用前。在采取用于测定血清中BCD-100浓度的血样的同时，还采取用于免疫原性分析的样品(以评价产品抗体对BCD-100药代动力学特性可能存在的作用)。血清中的BCD-100浓度通过经验证的ELISA方法测定。
表17：药代动力学参数(BCD-100-1试验)
Figure BDA0002452711110000641
除Cmin参数为产品6次施用(12周)后的计算值之外，所有其他参数均为产品单次施用后的测量值。
接受不同剂量的三个队列之间的如下参数存在统计学意义上的显著差异：AUC(0-336h)(p＝0.0088，Kruskal-Wallis检验)；AUMC(0-336h)(p＝0.0088，Kruskal-Wallis检验)；AUC(0-∞)(p＝0.0123，Kruskal-Wallis检验)；Cmax(p＝0.0103，Kruskal-Wallis 检验)。与1mg/kg剂量相比，3mg/kg和10mg/kg剂量下的药代动力学特性更佳。然而，药代动力学、药效及安全性参数并未呈现出与剂量的相关性。
图1和图2所示为首次施用至第10周期间内所有剂量队列(1mg/kg队列[n＝5]，3mg/kg队列[n＝6]以及10mg/kg队列[n＝3])的BCD-100产品浓度曲线。
药代动力学参数的计算结果表明，BCD-100浓度与所施用的剂量成正比，而且在施用后30分钟至6小时之间的某个时间点达到峰值，随后逐渐降低。根据本研究结果，半衰期与产品施用量之间无相关性。T1/2参数值为单克隆抗体的典型值(12～18 天)。
I期试验药效学结果总结
药效学评价对象为患者选入时及随后的每次分析中可供使用的所有患者(n＝15)血清样品。
药效学研究中，患者分为如下各组：
·首名患者(BCD-100剂量为0.3mg/kg)(n＝1)；
·第一队列患者(BCD-100剂量为1mg/kg)(n＝5)；
·第二队列患者(BCD-100剂量为3mg/kg)(n＝6)；
·第三队列患者(BCD-100剂量为10mg/kg)(n＝3)。
·PD-1受体在BCD-100产品作用下的饱和水平有助于评价本研究产品与其靶标之间的相互作用，而且鉴于PD-1受体的阻断可激活抗肿瘤免疫反应，因此是单克隆抗 PD-1抗体活性的最终指标。在药效学评价中(PD-1受体在BCD-100产品作用下的饱和百分比)，对所有患者均进行血样采集。药效学评价中的采样时间分别为：产品施用前；施用后4小时和336小时(但在第二次施用前)；以及第六次产品施用前。
·结果表明，在所有剂量水平下及所有细胞群中，PD-1受体在BCD-100产品作用下发生高度饱和(95％～100％)(表18)。
表18：PD-1受体的饱和情况(BCD-100-1试验)。
Figure BDA0002452711110000651
Figure BDA0002452711110000661
I期试验临床药效结果总结
接受BCD-100给药的15名患者中的14名纳入药效评价。其中的一名患者因严重不良事件(死亡)而中断治疗。在患者死亡之前，未通过CT对肿瘤的治疗反应进行过评价。
在BCD-100产品治疗开始后的第85天，确定总反应率(部分反应率+完全反应率)以及疾病控制率(病情稳定率+部分反应率+完全反应率)。BCD-100产品治疗开始后第85天进行的药效评价基于对CT扫描结果的分析。肿瘤反应按照RECIST 1.1和免疫相关RECIST(irRECIST)的规定进行评价。
根据针对免疫疗法制定的irRECIST标准，疾病控制为28.57％(14名中的4名)。总反应率为7.14％(14名中的1名)。不同患者队列之间的反应率未见显著差异(表 19)。
表19：肿瘤反应(BCD-100-1试验)
Figure BDA0002452711110000662
Figure BDA0002452711110000671
结论
所得数据的分析结果清楚表明，BCD-100产品在0.03mg/kg～10.0mg/kg的各种剂量下均具有良好的安全性。以下两种BCD-100产品的施用方案似乎为进一步临床研究的最佳选择：1mg/kg两周一次；以及3mg/kg三周一次。
实施例19：Prolgolimab(BCD-100)在治疗不宜手术切除/转移性黑色素瘤患者中的用途(II期试验，BCD-100-2/MIRACULUM)
试验设计
编号为BCD-100-2/MIRACULUM(MIRACULUM，NCT03269565)的试验为一项多中心非盲随机试验，目的在于评价BCD-100产品(Prolgolimab)单药治疗对之前未接受过治疗或已接受过治疗的不宜手术切除/转移性黑色素瘤患者的药代动力学、药效、安全性及免疫原性。其中，对3mg/kg剂量的BCD-100产品三周一次静脉内施用方案与BCD-100两周一次1mg/kg剂量的静脉内施用方案进行了比较。该研究的实施地点为俄罗斯联邦和白俄罗斯，现在仍处于进行阶段。目前，1年治疗后的数据已经获得并进行了分析。
每一药效参数均针对每一组分别单独评价。药效评价的主要终点指标为本研究受试者相对于BCD-100产品治疗背景水平的irRECIST总反应率(部分反应率+完全反应率)。其中，ORR(总反应率)和疾病控制的计算中对上述阶段的最佳治疗反应加以考虑。药效评价的次要终点指标为治疗开始后12个月时患者的无进展生存率和总生存率，疾病控制率(病情稳定率+部分反应率+完全反应率)，治疗反应出现时间，治疗反应时续时间(图3，表20)。
表20：BCD-100-2/MIRACULUM(NCT03269565)试验的特征
Figure BDA0002452711110000681
试验结果
患者特征总结
共纳入131名患者患者，年龄为18岁以上。患者中有男有女，均为包括脉络膜黑色素瘤在内的普通黑色素瘤患者。这些患者中的部分患者在BCD-100首次施用前退出或因违反试验方案而中断，随后进行了增补。最终，接受至少一个剂量BCD-100 的改良ITT患者共126名。患者选入条件为：ECOG评分必须为0～1分；必须具有符合 RECIST 1.1规定的至少一种可测目标病灶(不包括骨转移)(图4，表21)。
表21：患者疾病特征(BCD-100-2/MIRACULUM试验)
Figure BDA0002452711110000682
Figure BDA0002452711110000691
Figure BDA0002452711110000701
安全性分析对象为至少接受一次本研究产品施用的所有患者(mITT(modifiedIntent-to-Treatment，改良意向性分析)患者(n＝126))。
药效分析中将患者分为如下两组：
·所有接受至少一次本研究产品施用的患者(mITT患者，n＝126)；
·所有接受至少一次本研究产品施用以及至少一次用于评价反应的计划内动态CT 检查的患者(“遵照方案”(PP)患者，n＝114)。
·药代动力学分析包括至少一次接受BCD-100产品施用且在测定时刻有效的方案版本需要的样品发生漏采、遗失或弃用的份数不超过三份的患者的数据(n＝125)。
BCD-100-2/MIRACULUM试验的临床药效结果总结
主要药效终点指标(ORR)的评价结果表明，BCD-100产品的两个剂量方案对所有受试患者均具有足够药效。其中，第一治疗组PP患者的ORR和疾病控制率为 40.68％和67.80％，第二组为32.73％和52.73％。mITT患者的药效结果与此雷同。因此，两个治疗组均达到了预期的目标反应率(28％)和临界值r(11项反应)。
对之前接受过不同种治疗的各小组的分析结果表明，1mg/kg这一最小剂量的BCD-100产品对之前未接受过治疗的患者具有高药效(ORR为50.00％)。
次要药效终点指标的分析结果确认了BCD-100产品的两个剂量均具有足够药效的结论。无进展生存(PFS)率、总生存(OS)率及反应持续时间与最佳PD-1抑制剂不相上下。
BCD-100 1mg/kg组患者的12个月无进展生存率为41.27％，BCD-100 3mg/kg组为34.92％。BCD-100 1mg/kg组患者的中位无进展生存时间为5.78个月(95％CI： 3.52～-)，BCD-100 3mg/kg组为2.33个月(95％CI：2.07～10.25)(p＝0.400，对数秩检验)。对之前接受过不同种治疗的各组的无进展生存状况进行详细分析(按照irRECIST规定，mITT患者)后，未发现统计学意义上的显著差异。BCD-100产品对之前未接受过治疗的患者和之前已接受过治疗的患者具有同等效果。
BCD-100 1mg/kg组患者的中位总生存时间(95％CI：-1～-)未达到13.8个月(95％CI：13.2～14.7)这一中位观测值。BCD-100 1mg/kg组患者的12个月总生存率为74.60％。BCD-100 3mg/kg组患者的中位总生存率为15个月(95％CI：9.99～-)，中位观测值为14.5个月(95％CI：13.9～15.2)。BCD-100 3mg/kg组患者的12个月总生存率为53.97％。对之前接受过不同种治疗的各组的总生存状况进行详细分析后，未发现统计学意义上的显著差异。BCD-100产品对之前未接受过治疗的患者和之前已接受过治疗的患者具有同等效果。接受1mg/kg剂量BCD-100的各患者小组当中，无任何小组在中位总生存时间方面达标(p＝0.800，对数秩检验)。在BCD-100 3mg/kg组 (p＝0.900；对数秩检验)中，之前未接受过治疗的患者的中位总生存时间为16.8个月 (95％CI：9.33～-)，之前已接受过治疗的患者为15个月(95％CI：7.46～-)(表22，表23，表24，表25，图5，图6，图7，图8)。
表221：反映产品对PP患者(遵照方案接受治疗的患者)药效的主要终点指标(BCD-100-2/MIRACULUM试验)
Figure BDA0002452711110000711
试验BCD-100-2/MIRACULUM的临床安全性结果总结
BCD-100的两个剂量方案均呈现出良好的安全性(表23)。
表23：BCD-100产品安全性(BCD-100-2/MIRACULUM试验)
Figure BDA0002452711110000712
Figure BDA0002452711110000713
Figure BDA0002452711110000721
根据以上数据可知，本研究获得的结果与单克隆抗PD-1受体抗体产品的已知安全性数据并不矛盾。除了导致死亡的严重不良事件数之外(BCD-100 3mg/kg组患者远高于另一组)，本研究中的不同剂量之间并未在产品安全性方面发现统计学意义上的显著差异。
免疫原性
免疫原性评价的对象为患者选入时及随后的每次分析中可供使用的所有患者(n＝121)血清样品。其中，无任何患者测得BCD-100的BAB。
试验BCD-100-2/MIRACULUM的药代动力学和代谢结果总结
该分析表明，BCD-100产品以1～3mg/kg的剂量单次静脉施用后，其特征在于，该研究物质在血浆中的浓度先呈线性增加，随后均匀下降。其中，产品的半衰期与施用至生物的剂量无关，而且特征时间为11.5～17天，为IgG免疫球蛋白的典型半衰期时间 (图9，图10)。
在随后的多次施用中，BCD-100产品的血浆中浓度仍然保持随剂量的增大而增大的趋势(根据Cmax和AUC0-t,SS参数)，与文献报道的其他抗PD-1抗体产品的药代动力学数据一致。
临床试验BCD-100-2/MIRACULUM的结果证明，相对于治疗过程的背景值，Сmin始终保持在足够高的水平上，从而说明无论BCD-100产品采用两周一次1mg/kg剂量施用方案，还是三周一次3mg/kg剂量施用方案，均能维持治疗浓度。因此，从药代动力学特性的观点来看，上述两个BCD-100剂量方案均为合理方案。
由于若干患者在单次施用后缺乏典型的终末消除相，因此难以进行包括不同治疗组间比较评价在内的Т1/2参数评价。
总体而言，BCD-100产品的两周一次1mg/kg剂量施用方案和三周一次3mg/kg剂量施用方案的药代动力学特性的特征在于，该产品在生物体内的滞留时间长至足以保持相对于多次施用背景值的稳定治疗浓度。研究中，未观察到药效/安全性与剂量的相关性。
I期试验的药效学结果总结
不同治疗组之间，所有白细胞亚群内的PD-1受体在BCD-100产品作用下的饱和百分比没有差异。在作为PD-1饱和率分析对象的患者当中，活化的辅助T细胞和细胞毒性白细胞的PD-1饱和率>99％的比例为33.33％(42名中的14名)。以下各治疗组之间未呈现统计学意义上的显著差异：接受BCD-100 1mg/kg剂量的8名患者；接受 BCD-100 3mg/kg剂量的6名患者。
Ki-67仅存在于正在发生有丝分裂的细胞内，而且在分裂后的1.5～2小时内降解，因此是细胞增殖的一种通用标志物。能够检测到Ki-67标志物的部位为端粒，着丝粒以及细胞核。在治疗过程中，两组内均检测到Ki-67阳性细胞毒性T细胞百分比的增大，但未发现显著差异。此外，对Ki-67阳性细胞毒性T细胞部分的分析也未揭示不同组之间有任何统计学意义上的显著差异。
在治疗过程中，辅助T细胞总群中Th9百分比的增大主要见于第2组(BCD- 100，3mg/kg，三周一次)，但未发现显著差异。此外，跨组比较后，也未发现明显差异。
根据现有文献数据，Th9水平的最初增大与纳武利尤单抗对黑色素瘤治疗反应的改善相关3。需要注意的是，这一结果仅见于有限数目的患者(n＝42)，而且这些患者在性别和主要疾病特征方面各有不同。
对在BCD-100产品治疗中呈现不同类型反应的两个小组的辅助T细胞总群Th9部分进行比较分析后发现，两小组均无统计学意义上的显著差异。然而，相应附图(图 11，图12)反映出Th9水平最初增大的患者对治疗的反应更佳的趋势。
结论
BCD-100药效、安全性和药代动力学特性的所得数据足以说明该产品两周一次1mg/kg和三周一次3mg/kg此两剂量方案的合理性。
对不宜手术切除/转移性黑色素瘤患者实施的国际多中心非盲随机II期试验BCD-100-2/MIRACULUМ表明，该产品比已知化疗效果数据有显著的治疗优势，而且其结果媲美当前最佳的治疗方法。考虑到上述试验获得的药效数据和良好的安全性，BCD- 100产品在常规临床实践中的使用可满足特定患者群体的利益/风险平衡。
Figure BDA0002452711110000731

Claims (98)

1.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为15mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
2.根据权利要求1所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为95mg/mL～105mg/mL。
4.根据权利要求3所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为100mg/mL。
5.根据权利要求4所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.6mg/mL～1.9mg/mL。
6.根据权利要求5所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL。
7.根据权利要求6所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.742mg/mL。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：乙酸加至pH值为5.0。
9.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为90mg/mL～150mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为50mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
10.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为90mg/mL～110mg/mL。
11.根据权利要求9至10中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为100mg/mL。
12.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为75mg/mL～85mg/mL。
13.根据权利要求12所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为80mg/mL。
14.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.6mg/mL～1.9mg/mL。
15.根据权利要求14所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL。
16.根据权利要求15所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.742mg/mL。
17.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：乙酸加至pH值为5.0～5.5。
18.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为5mg/mL～150mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为70mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐。
19.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。
20.根据权利要求19所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为15mg/mL～25mg/mL。
21.根据权利要求20所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为20mg/mL。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为95mg/mL～105mg/mL。
23.根据权利要求22所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为100mg/mL。
24.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为90mg/mL～110mg/mL。
25.根据权利要求24所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为100mg/mL。
26.根据权利要求18、24-25中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为75mg/mL～85mg/mL。
27.根据权利要求26所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为80mg/mL。
28.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为0.7mg/mL～1.0mg/mL。
29.根据权利要求28所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为0.92mg/mL。
30.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为2.8mg/mL～3.3mg/mL。
31.根据权利要求30所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为2.96mg/mL。
32.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。
33.根据权利要求32所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.0。
34.根据权利要求1或18所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物进一步包含合适的增溶剂。
35.根据权利要求34所述的水性药物组合物，其特征在于：所述增溶剂为泊洛沙姆188。
36.根据权利要求35所述的水性药物组合物，其特征在于：泊洛沙姆188的含量大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
37.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
38.根据权利要求37所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
39.根据权利要求38所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。
40.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。
41.根据权利要求40所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸。
42.根据权利要求41所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸。
43.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。
44.根据权利要求43所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5。
45.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。
46.根据权利要求43所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.0。
47.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)冰乙酸加至pH为5.0。
48.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；
(d)冰乙酸加至pH为5.0；
(e)且注射用水加至1mL。
49.根据权利要求37至48中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物进一步包含合适的增溶剂。
50.根据权利要求49所述的水性药物组合物，其特征在于：所述增溶剂为泊洛沙姆188。
51.根据权利要求50所述的水性药物组合物，其特征在于：泊洛沙姆188的含量大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：所述的水性药物组合物以肠胃外施用。
53.根据权利要求52所述的水性药物组合物，其特征在于：所述的水性药物组合物以静脉、皮下或肌肉注射施用。
54.根据权利要求1至51中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：所述的水性药物组合物置于小药瓶内施用。
55.根据权利要求54所述的水性药物组合物，其特征在于：所述小药瓶为玻璃小药瓶。
56.根据权利要求54所述的水性药物组合物，其特征在于：所述小药瓶的容积为1mL～50mL。
57.根据权利要求54所述的水性药物组合物，其特征在于：所述小药瓶的容积为5mL、10mL、15mL或20mL。
58.根据权利要求1至51中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物置于注射器内施用。
59.根据权利要求58所述的水性药物组合物，其特征在于：所述注射器的容积为1mL。
60.根据权利要求58所述的水性药物组合物，其特征在于：所述注射器的容积为2mL。
61.根据权利要求1至51中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物置于预先灌注的注射器内施用。
62.根据权利要求61所述的水性药物组合物，其特征在于：所述预先灌注的注射器的容积为1mL。
63.根据权利要求61所述的水性药物组合物，其特征在于：所述预先灌注的注射器的容积为2mL。
64.一种权利要求1至63中任一项所述的抗PD-1抗体prolgolimab的水性药物组合物用于治疗恶性肿瘤的用途。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述的恶性肿瘤选自包括如下恶性肿瘤的组：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌；非鳞状非小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌；小细胞肺癌，包括不宜手术小细胞肺癌或转移性小细胞肺癌；确定性治疗前后的早期肺癌；子宫颈癌，包括转移性子宫颈癌、确定性治疗前后的早期子宫颈癌；头颈部肿瘤，包括头颈部鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠道肿瘤，转移性鳞状细胞食道癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌、肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌、确定性治疗前后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、确定性治疗前后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性肝癌或不宜手术肝癌、确定性治疗前后的早期肝癌；不宜手术实体瘤或转移性实体瘤，包括具有微卫星稳定性征兆的不宜手术实体瘤或转移性实体瘤。
66.一种权利要求1至8、19至22、37至39及43至44中任一项所述的抗PD-1抗体prolgolimab的水性药物组合物用于治疗恶性肿瘤的用途。
67.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
68.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
69.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物每隔两周施用。
70.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物每隔三周施用。
71.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量每隔两周施用。
72.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量每隔三周施用。
73.根据权利要求66所述的用途，所述的水性药物组合物以肠胃外施用。
74.根据权利要求73所述的用途，所述肠胃外施用为静脉内、皮下或肌内施用。
75.根据权利要求73所述的用途，所述肠胃外施用为静脉输注。
76.根据权利要求66所述的用途，所述的恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
77.一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1至8、19至22、37至39及43至44中任一项所述的抗PD-1抗体prolgolimab的水性药物组合物。
78.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
79.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量施用。
80.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物每隔两周施用。
81.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物每隔三周施用。
82.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物以1mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量每隔两周施用。
83.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物以3mg/kg体重的抗PD-1抗体Prolgolimab剂量每隔三周施用。
84.根据权利要求77所述的方法，所述的水性药物组合物以肠胃外施用。
85.根据权利要求84所述的方法，所述肠胃外施用为静脉内、皮下或肌内施用。
86.根据权利要求84所述的方法，所述肠胃外施用为静脉输注。
87.根据权利要求77所述的方法，所述的恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
88.一种治疗有相应需求对象体内恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的prolgolimab。
89.根据权利要求88所述的方法，Prolgolimab的施用剂量为1mg/kg。
90.根据权利要求88所述的方法，Prolgolimab的施用剂量为3mg/kg。
91.根据权利要求88所述的方法，所述Prolgolimab每隔两周施用。
92.根据权利要求88所述的方法，所述Prolgolimab每隔三周施用。
93.根据权利要求88所述的方法，所述Prolgolimab以1mg/kg体重的剂量每隔两周施用。
94.根据权利要求88所述的方法，所述Prolgolimab以3mg/kg体重的剂量每隔三周施用。
95.根据权利要求88所述的方法，所述Prolgolimab以肠胃外施用。
96.根据权利要求95所述的方法，所述肠胃外施用为静脉内、皮下或肌内施用。
97.根据权利要求95所述的方法，所述肠胃外施用为静脉输注。
98.根据权利要求88所述的方法，所述的恶性肿瘤为：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
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