KR20220147061A - 항-pd1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

항-pd1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 위한 수성 약학 조성물 및 PD-1-매개 질환의 치료를 위한 약제로서의 이러한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

항-PD1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물 및 이의 용도
본 발명은 항-PD-1 항체에 대한 신규 수성 조성물, 특히 악성 신생물 치료용 약제로 사용될 수 있는 항-PD-1 항체 프롤골리맙에 대한 신규 수성 조성물에 관한 것이다.
PD-1 (Programmed death 1) 단백질은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA도 포함하는 CD28 수용체 패밀리의 억제성 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수 세포에 의해 발현된다(Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr.Opin. Immunol.14: 391779-82; Bennet et al. (2003) J Immunol 170:711-8). 이 패밀리의 초기 구성원인 CD28 및 ICOS는 단일클론 항체의 추가 후 T 세포 증식의 증가에 대한 기능적 효과에 의해 검출되었다(Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260). PD-1은 세포사멸 세포에서 차등 발현에 대한 스크리닝에 의해 검출되었다(Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95). 이 패밀리의 다른 구성원인 CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포독성 T-림프구 및 TH1 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝에 의해 검출되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4는 모두 동종이량체화를 허용하는 짝을 이루지 않은 시스테인 잔기를 가지고 있다. 대조적으로, PD-1은 CD28 패밀리의 다른 구성원의 특징인 짝을 이루지 않은 시스테인 잔기가 결여된 단량체로 존재하는 것으로 여겨진다.
PD-1은 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 구성원인 55kDa 유형 I 막횡단 단백질이다(Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프(ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프(ITSM)를 포함한다(Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E
Figure pct00001
Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). PD-1는 CTLA-4와 구조적으로 유사하지만 PD-1에는 B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPY 모티프가 없다. PD-1에는 PD-1에 결합한 후 T 세포 활성화를 음성적으로 조절하는 것으로 나타난 PD-L1 및 PD-L2라는 2가지 리간드가 있는 것으로 검출되었다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1과 PD-L2는 모두 PD-1에 결합하지만 CD28 패밀리의 다른 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다.
하나의 PD-1 리간드인 PD-L1은 다양한 유형의 인간 암에 풍부하다(Dong et al. (2002) Nat.Med. 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구 수의 감소, T 세포 수용체-매개 증식의 감소 및 면역학적 감시로부터 암세포 탈출로 이어진다 (Dong et al. (2003) J.Mol. Med.81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol.Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin.Cancer Res.10:5094-100). 면역억제는 국소 PD-L1/PD-1 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며, 이 효과는 PD-L2/PD-1 상호작용을 차단할 때 부가적이다(Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1은 CD28 패밀리의 억제성 구성원이고 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수 세포에서 발현된다(Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). PD-1이 결핍된 동물은 자가면역성 심장병, 그리고 관절염 및 신염으로 구성된 루푸스-유사 증후군을 비롯한 다양한 자가면역 질환이 발병하기 쉽다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). 또한 PD-1은 자가면역 뇌척수염, 전신성 홍반성 루푸스, 이식편대숙주병(GVHD), 제1형 당뇨병 및 류마티스 관절염에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). 뮤린 B 세포 종양주에서 PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca2+-플럭스 및 다운스트림 이펙터 분자의 티로신 인산화를 차단하는 데 필수적인 것으로 나타났다(Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
다수의 항-PD-1 항체, 예를 들어 인간 IgG4 단일클론 항체인 니볼루맙(BMS), 펨브롤리주맙(머크)이 공지되어 있다.
또한, IgG1 이소타입 비-이펙터 돌연변이 L234A, L235A의 단일클론 인간 항체인 신규 항-PD1 항체 프롤골리맙(BCD-100으로도 알려짐)이 공지되어 있다. 프롤골리맙은 PD-1에 대한 친화도가 증가하고 IgG4 항체에 비해 응집 안정성이 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 프롤골리맙은 현재 수술 불가능 또는 전이성 흑색종, 결정적 치료(definitive treatment) 전후의 흑색종의 초기 단계를 포함하는 흑색종; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)을 포함하는 다양한 악성 신생물에 대한 임상 연구가 진행중이다.
상기와 관련하여, 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 위한 신규한 개선된 안정한 수성 약학 조성물을 생성하는 것과 관련이 있다.
정의:
본 명세서에서 사용된 용어는 일반적으로 본 기술 분야에서, 본 발명의 맥락 내에서, 그리고 각 용어가 사용되는 특정 맥락에서 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명을 설명하는 데 사용되는 특정 용어는 본 발명의 설명과 관련하여 실무자에게 추가 지침을 제공하기 위해 아래 또는 설명의 다른 곳에서 논의된다. 특정 용어에 대한 동의어가 제공된다. 하나 이상의 동의어의 사용은 다른 동의어의 사용을 배제하지 않는다. 본원에서 논의된 임의의 용어의 예를 포함하여 이 설명의 어느 곳에서나 예를 사용하는 것은 단지 예시일 뿐이며, 본 발명 또는 예시된 용어의 범위와 의미를 결코 제한하지 않는다. 본 발명은 이 설명에서 주어진 다양한 실시예로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "단일클론 항체"는 본 출원에서 달리 언급되지 않는 한 인간화 항체 또는 완전한 인간 항체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 단일클론 항체는 예를 들어 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술 또는 이들 또는 선행 기술로부터 잘 알려진 다른 기술의 조합을 사용하여 얻을 수 있다.
본원에 사용된 "단일클론 항체"의 집단은 균질하거나 본질적으로 균질한 항체 집단(즉, 항체의 적어도 또는 96%, 그러나 보다 바람직하게는 약 97 또는 98% 이상, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 99%)을 지칭한다. 집단은 효소 결합 면역흡착 분석 ELISA에서 동일한 항원/에피토프에 대해 경쟁할 것이며, 더 바람직하게는 항체는 아미노산 서열과 관련하여 동일하다.
천연의 전장 항체는 이황화 결합을 통해 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄(전장에 대해 약 50-70KDa의 중쇄 H쇄 2개 및 전장에 대해 약 25KDa의 경쇄 L쇄 2개)를 포함하는 면역글로불린 분자로 표시된다. 각 사슬의 아미노산 말단 부분은 항원 결합을 담당하는 약 100-110개 이상의 아미노산의 가변 도메인을 포함한다. 각 사슬의 카르복실 말단 도메인은 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 결정한다. 경쇄는 카파와 람다로 분류되며 특정 불변 영역이 특징이다. 각각의 경쇄는 가변 N-말단 경쇄 영역(이하 VL 또는 VK라 함) 및 단일 도메인으로 구성된 불변 경쇄 영역(CL 또는 CK)을 포함하는 것을 특징으로 한다. 중쇄는 γ, δ, α, μ 및 ε으로 분류되며 면역글로불린의 클래스를 정의한다: 각각 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE; 그 중 일부는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2와 같은 하위 클래스(아이소타입)로 추가로 나눌 수 있다. 각각의 중쇄 유형은 특정 불변 영역인 Fc를 특징으로 한다. 각각의 중쇄는 가변 N-말단 영역(이하 VH로 지칭됨) 및 불변 영역 CH를 포함한다. 불변 중쇄 영역은 IgG, IgD 및 IgA에 대한 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)과 IgM 및 IgE에 대한 4개의 도메인(CH1, CH2, CH3 및 CH4)으로 구성된다. VH 및 VL 가변 도메인은 또한 보다 보존적인 프레임워크 영역(FR)에 산재된 소위 초가변 영역(상보성 결정 영역, CDR)으로 나눌 수 있다. 각각의 가변 도메인은 N-말단에서 C-말단으로 하기 순서로 위치한 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체의 항원 결합 부위를 형성한다. 따라서, 온전한 IgG 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중 기능 또는 이중 특이적 항체를 제외하고 두 결합 부위는 동일하다. 본원에 사용된 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 영역", 또는 "항원-결합 도메인"은 항원과 상호작용하고 항체의 특이성 및 항원에 친화성을 제공하는 아미노산 잔기를 포함하는 항체 영역을 지칭하는 것으로 상호교환가능하다. 이 항체 단편은 항원 결합 잔기의 적절한 형태를 유지하기 위해 필요한 프레임 아미노산 잔기를 포함한다.
"항체 단편"은 전장 항체의 활성을 갖는 항체 단편 또는 항체 단편으로 나타낼 수 있다. 상기 항체 단편은 F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab Fv 및 scFv로 표시될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 항체의 활성과 관련하여 "억제하다" 또는 "중화하다"라는 용어는, 예를 들어 생물학적 활성(PD-1의 활성 등)이나 특성, 질병 또는 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 억제 대상의 발달 또는 중증도를 차단, 예방, 제한, 감속, 중지, 감소 또는 역행하는 능력을 의미한다. PD-1에 대한 본 발명의 항체의 결합으로 인한 PD-1 활성의 억제 또는 중화는 바람직하게는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상이다.
핵산 또는 단백질 제품(예를 들어, 항체)과 관련하여 "분리된" 또는 "단리된"이라는 용어는 일반적으로 천연 기원에서 결합되는 오염 물질 중 하나 이상에서 확인 및 분리된 핵산 분자 또는 단백질 분자를 의미한다. 바람직하게는, "단리된 항체"는 특정 항원 특이성을 갖는 다른 항체를 실질적으로 함유하지 않는 항체이다(예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 함유하고 PD-1 이외 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 함유하지 않는다).
폴리뉴클레오티드는 다른 폴리뉴클레오티드에 기능적 연결이 있는 경우 "기능적으로 결합"된다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서는 서열 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 기능적으로 결합된다. 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 기능적으로 결합되어 있는 경우, 바람직하게는 동일한 오픈 리딩 프레임에 위치하는 경우 폴리펩티드는 다른 폴리펩티드에 "기능적으로 결합"된다.
항체와 항원 표적(항원) 사이의 "특이적 결합"이라는 용어는 면역학적 특이성을 지칭한다. 항체는 다른 항원 에피토프보다 더 강한 항원 에피토프에 결합하는 경우 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 특이적 결합은 유사한 항원 에피토프를 운반하는 다른 항원과의 교차 반응성을 배제하지 않는다.
본 발명의 항체에서 VL 도메인은 VL 람다 유형 또는 VL 카파 유형일 수 있다.
"VL 도메인"이라는 용어는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 VL 람다 및 VL 카파 이소타입 모두를 포괄한다.
용어 "약학 조성물"은 치료학적 유효량의 본 발명의 항체와 부형제(담체, 희석제, 비히클, 용매 및 기타 부형제)를 함유하는 조성물 및/또는 제형을 지칭한다.
용어 "완충제" 또는 "완충액"은 본 명세서에서 산(예를 들어, 아세트산, 시트르산과 같은 약산) 및 이의 짝염기(예를 들어, 아세테이트 또는 시트레이트 염, 예를 들어 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 뿐만 아니라 상기 염의 수화물, 예를 들어 아세트산나트륨 삼수화물) 또는 대안적으로 염기(전형적으로 약염기, 예를 들어 히스티딘) 및 그의 짝산(예를 들어, 히스티딘 염산염)의 혼합물을 포함하는 수성 용액을 말한다.
"완충액"의 pH는 소량의 강염기 또는 강산을 첨가할 때뿐만 아니라 "완충제"에 의해 부여된 "완충 효과"로 인해 희석 또는 농축 시 약간만 변경된다.
본원에서, "완충제 시스템"은 하나 이상의 완충제(들) 및/또는 그의 산/염기 접합체(들)를 포함하고, 보다 적합하게는 하나 이상의 완충제(들) 및 산/염기 접합체(들)를 포함한다 가장 적합하게는 하나의 완충제 및 이의 산/염기 접합체를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 "완충제 시스템"(완충제 농도)으로 지칭되는 임의의 농도는 완충제(들) 및/또는 그의 산/염기 접합체(들)의 조합 농도를 적절하게 지칭할 수 있다. 다시 말해서, 본원에서 "완충제 시스템"으로 지칭되는 농도는 모든 관련 완충 종(즉, 서로 동적 평형 상태에 있는 종, 예를 들어 시트레이트/시트르산)의 조합된 농도를 지칭할 수 있다. 관련 완충제 시스템을 포함하는 조성물의 전체 pH는 관련 완충 종의 각각의 평형 농도(즉, 완충제(들) 대 그의 산/염기 접합체(들)의 균형)의 반영이다.
용어 "완충제"는 본원에서 완충제 또는 완충액의 산 또는 염기 성분(전형적으로 약산 또는 약염기)을 지칭한다. 완충제는 주어진 용액의 pH를 미리 결정된 값 또는 그 근처에서 유지하는 데 도움이 되며, 완충제는 일반적으로 미리 결정된 값을 보완하도록 선택된다. 완충제는 원하는 완충 효과를 발생시키는 단일 화합물일 수 있으며, 특히 상기 완충제가 적절한 양의 (원하는 미리 결정된 pH에 따라) "산/염기 접합체"와 혼합될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "가용화제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 의미한다. 하나의 가용화제 및 이들의 조합 둘 모두가 사용될 수 있다. 예시적인 가용화제는 제한 없이 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 폴록사머 184 또는 폴록사머 188, 또는 PLURONIC®이다.
본원에 사용된 용어 "삼투제(osmotic agent)" 또는 "등장화제 (tonicity agent)" 및 "삼투액(osmolyte)"은 액체 항체 용액의 필요한 삼투압을 제공할 수 있는 부형제를 지칭한다. 일부 구체예에서, 등장화제는 액체 항체 제제가 개체의 유기체 조직의 세포와 생리학적으로 양립할 수 있도록 액체 항체 제제의 삼투압을 등장압으로 증가시킬 수 있다. 또 다른 구체예에서, 등장화제는 항체의 안정성 증가에 기여할 수 있다. "등장성(Isotonic)" 약물은 사람의 혈액과 같은 삼투압을 갖는 약물이다. 등장성 약물은 전형적으로 약 250 내지 350 mOsm/kg의 삼투압을 갖는다. "저장성(hypotonic)"이라는 용어는 인간 혈액의 삼투압보다 낮은 삼투압을 갖는 제제를 설명한다. 이에 따라 "고장성(hypertonic)"이라는 용어는 인간 혈액의 삼투압보다 높은 삼투압을 갖는 제제를 설명하는 데 사용된다. 등장성은 예를 들어 증기압 또는 극저온 삼투압계를 사용하여 측정할 수 있다. 등장화제는 거울상 이성질체(예를 들어, L- 또는 D-거울상 이성질체) 또는 라세미 형태일 수 있으며; 알파, 알파; 또는 베타, 베타; 또는 알파, 베타; 또는 베타, 알파를 포함하는, 알파 또는 베타와 같은 이성질체의 형태; 유리 산 또는 유리 염기의 형태; 염의 형태; 수화된 형태(예를 들어, 일수화물) 또는 무수 형태일 수 있다. 예시적인 삼투제는 당(트레할로스 이수화물, 수크로스, 글루코스), 폴리올(만니톨, 소르비톨), 아미노산(프롤린, 아르기닌, 글리신), 또는 염(염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "장기 보관" 또는 "장기 안정성"은 약학 조성물이 3개월 이상, 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상, 가장 바람직하게는 최소 2년의 최소 안정적인 저장 수명으로 보관될 수 있는 것을 의미한다. 일반적으로 말해서, 용어 "장기 보관" 및 "장기 안정성"은 제형이 의도한 약제학적 용도에 부적합하게 만드는 안정성 손실 없이 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 현재 이용 가능한 상업적 제제에 일반적으로 요구되는 안정한 저장 수명과 적어도 비슷하거나 더 나은 안정한 저장 기간을 추가로 포함한다.
용어 "비경구 투여"는 전형적으로 주사에 의한 투여 요법을 말하며, 특히 정맥내, 근육내, 동맥내, 기관내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 또는 주입을 포함한다.
"사용"이라는 용어는 본 발명의 항체 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 사용하여 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료, 경과 경감, 완화 촉진 또는 재발률 감소에 사용하는 능력에 적용된다. 예시적인 질병은 악성 신생물로, 수술불가능 또는 전이성(inoperable or metastatic) 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료(definitive treatment) 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC); 비편평 비소세포폐암, 편평세포폐암; 수술 불가능 또는 전이성 소세포 폐암을 포함하는 소세포 폐암; 결정적 치료 전후의 폐암 초기 단계; 전이성 자궁경부암을 포함하는 자궁경부암, 결정적 치료 전후의 초기 자궁경부암; 두경부 편평 세포암을 포함한 두경부 종양; 호지킨 림프종; 위 및 장 종양, 전이성 편평 세포 식도암; 전이성 요로상피암을 포함하는 방광암, 신장암; 전이성 자궁내막암을 포함하는 자궁내막암, 결정적 치료 전후의 자궁내막암의 초기 단계; 전이성 유방암을 포함하는 유방암, 결정적 치료 전후의 자궁내막암의 초기 단계; 전이성 또는 수술 불가능한 간암을 포함하는 간암, 결정적 치료 전후의 간암의 초기 단계; 현미부수체 불안정성(microsatellite instability) 의 징후가 있는 수술 불가능 또는 전이성 고형 종양을 포함하는 수술 불가능 또는 전이성 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"치료 방법"이라는 용어는 본 발명의 항체 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 사용하여 PD1 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료, 경과 경감, 관해를 촉진하거나 재발률을 감소시키는 능력에 적용된다. 질병, 장애 또는 병태의 "치료" 또는 "치료"는 인간에서 발병하는 질병, 장애 또는 상태의 임상 증상의 발병의 예방 또는 지연, 질병, 장애 또는 병태의 억제, 즉 중지, 질병의 발병 또는 이의 재발(유지 요법의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 무증상 증상의 감소 또는 지연, 또는 질병의 퇴행을 유발하는 질병의 완화를 포함할 수 있다. 예시적인 질병은 악성 신생물로, 수술불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "수성 조성물"은 수성 조성물을 말하며, 조성물 내의 물은 물, 주사용수, 생리식염수(0.9%-1.0% 염화나트륨 수용액)일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 치료 개체 또는 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간 개체이다. 상기 개체는 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하다", "갖다", "함유하다", 또는 "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는", 및 이의 모든 문법적 변형은 명시된 정수 또는 정수 그룹의 포함을 의미하지만 다른 정수 또는 정수 그룹의 배제는 포함하지 않는 것으로 이해될 것이다.
발명의 요지
본 발명은 IgG4 이소타입의 인간 항체를 기반으로 하는 공지된 항-PD-1 항체에 비해 개선된 응집 안정성, 증가된 친화성을 갖는 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 개시한다.
본원에 참조로 포함된 국제 특허 출원 WO/2018/013017에 개시된 바와 같이, 비-이펙터 돌연변이 L234A, L235A를 갖는 IgG1 이소타입의 단일클론 인간 항체인 항-PD-1 항체 프롤골리맙(본원에서 " 본 발명의 항체"라고 함)은 니볼루맙과 같은 IgG4 이소타입의 인간 항체을 기반으로 하는 공지된 항-PD-1 항체와 비교할 때 개선된 응집 안정성, 증가된 친화성 및 개선된 약동학적 매개변수, 예를 들어 t1/2β(시간) 또는 Cmax(㎍/ml)를 갖는 것으로 나타났다. 프롤골리맙은 약 146kDa의 중량 평균 분자량을 가지며 인간 PD-1에 특이적이다. 프롤골리맙은 459개 아미노산(서열번호 1)을 포함하는 중쇄를 갖고, 214개 아미노산(서열번호 2)을 포함하는 인간 경쇄를 가지며, 프롤골리맙의 불변부(Fc)는 L234A, L235A 돌연변이를 포함한다.
이와 같이, 본 발명의 항체를 가진 수성 조성물을 악성 신생물을 갖는 환자에게 투여하는 것이 유리할 것이다.
본 발명의 광범위한 측면은 PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 수성 약학 조성물이다. 수성 약학 조성물은 약제학적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙, 유효량의 트레할로스 이수화물, 아세테이트계 또는 히스티딘계 완충제를 포함한다.
본 발명의 한 광범위한 측면에 따르면,
(a) 항체로서 15 mg/ml 내지 40 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.6 mg/ml 내지 1.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.742 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 pH 5.0으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.04 mg/ml 내지 0.77 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.40 mg/ml 내지 0.50 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.43 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 광범위한 측면에 따르면,
(a) 항체로서 90 mg/ml 내지 150 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 50 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 90 mg/ml 내지 110 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 75 mg/ml 내지 85 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 80 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.6 mg/ml 내지 1.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.742 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 5.0 내지 5.5의 pH로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 pH 5.0으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.045 mg/ml 내지 0.77 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.40 mg/ml 내지 0.50 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.43 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 광범위한 측면에 따르면,
(a) 항체로서 5 mg/ml 내지 150 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 70 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 40 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.7 mg/ml 내지 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.92 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.8 mg/ml 내지 3.3 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.96 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 5.5 내지 6.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 pH 5.5를 가질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 90 mg/ml 내지 110 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 75 mg/ml 내지 85 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 80 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.7 mg/ml 내지 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.92 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.8 mg/ml 내지 3.3 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.96 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 5.5 내지 6.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 5.5 내지 6.0의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 pH 5.5를 가질 수 있다.
본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 적합한 가용화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 가용화제는 폴록사머 188일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1.0 mg/ml 의 양으로 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(
Figure pct00002
) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0 내지 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0 내지 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서,
(e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.5인 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물은 pH 5.5를 갖는 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.5인 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.0인 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물은 pH 5.5를 갖는 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 적합한 가용화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 가용화제는 폴록사머 188일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1.0 mg/ml 의 양으로 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5 내지 5.5로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5 내지 5.5로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0 내지 5.5로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0 내지 5.5로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하고;
(e) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5이고;
(f) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 농도의 폴록사머 188 을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5이고;
(f) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 농도의 폴록사머 188 을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5이고;
(f) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 농도의 폴록사머 188 을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5 내지 6.0이고;
(f) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은:
(
Figure pct00003
) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5이고;
(f) 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하 농도의 폴록사머 188을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1.0 mg/ml 의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물은 비경구적으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물은 근육내 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물은 피하 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물은 정맥내 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물은 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물은 60분에 걸쳐 주입으로서 정맥내 투여될 수 있고; 내약성이 좋은 경우 주입시간을 30분으로 단축할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 바이알 내에 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 바이알은 유리 바이알일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 바이알은 1 ml 내지 50 ml의 부피를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 바이알은 1 ml 내지 20 ml의 부피를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 바이알은 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 25 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 45 ml 또는 50 ml 의 부피를 가질 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 주사기(syringe) 내에 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 주사기는 1 ml의 용량을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 주사기는 2 ml의 용량을 가질 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 사전 충전된(pre-filled) 주사기에 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 사전 충전된 주사기는 1 ml의 용량을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 사전 충전된 주사기는 2 ml의 용량을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 광범위한 측면은 PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 수성 약학 조성물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 약학적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 아세테이트계 완충제; 및 유효량의 트레할로스와 조합하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 약제학적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 히스티딘계 완충제; 및 유효량의 트레할로스와 조합하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 폴록사머 188이 가용화제로서 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 광범위한 측면은 악성 신생물(malignant neoplasm)을 치료하기 위한, 본원에 정의된 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물의 용도는 수술불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료(definitive treatment) 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC); 비편평 비소세포폐암, 편평세포폐암; 수술 불가능 또는 전이성 소세포 폐암을 포함하는 소세포 폐암; 결정적 치료 전후의 폐암 초기 단계; 전이성 자궁경부암을 포함하는 자궁경부암, 결정적 치료 전후의 초기 자궁경부암; 두경부 편평 세포암을 포함한 두경부 종양; 호지킨 림프종; 위 및 장 종양, 전이성 편평 세포 식도암; 전이성 요로상피암을 포함하는 방광암, 신장암; 전이성 자궁내막암을 포함하는 자궁내막암, 결정적 치료 전후의 자궁내막암의 초기 단계; 전이성 유방암을 포함하는 유방암, 결정적 치료 전후의 자궁내막암의 초기 단계; 전이성 또는 수술 불가능한 간암을 포함하는 간암, 결정적 치료 전후의 간암의 초기 단계; 현미부수체 불안정성 (mmicrosatellite instability) 의 징후가 있는 수술 불가능 또는 전이성 고형 종양을 포함하는 수술 불가능 또는 전이성 고형 종양을 포함하는 군에서 선택될 수 있는 악성 신생물을 치료하는 것이다.
본 발명의 또 다른 광범위한 측면은 약학적 유효량의 본원에 정의된 수성 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 악성 신생물을 치료하기 위한 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 광범위한 측면은:
(a) 항체로서 15 mg/ml 내지 40 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5-5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.6 mg/ml 내지 1.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.742 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 pH 5.0으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.04 mg/ml 내지 0.77 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.40 mg/ml 내지 0.50 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.43 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 광범위한 측면은:
(a) 항체로서 5 mg/ml 내지 40 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 70 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.7 mg/ml 내지 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.92 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.8 mg/ml 내지 3.3 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.96 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 5.5 내지 6.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 pH 5.5를 가질 수 있다.
한 구체예에서:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5 내지 5.5로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다.
한 구체예에서:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다.
한 구체예에서:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다.
한 구체예에서:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5인 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다.
한 구체예에서:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서;
(e) 상기 조성물의 pH는 5.5 인 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다.
한 구체예에서, 하기를 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 하기를 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한 용도가 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 적합한 가용화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 가용화제는 폴록사머 188일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1.0 mg/ml 의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 상기 조성물을 2주마다 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 상기 조성물을 2주에 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 상기 조성물을 3주마다 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 상기 조성물을 3주에 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물의 사용은 2주마다 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약삭 조성물의 사용은 2주에 1회 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다 .
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 3주마다 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 3주에 1회 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 상기 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 비경구 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 사용은 상기 조성물을 주입으로서 정맥내 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 60분에 걸쳐 주입으로서 정맥내 투여될 수 있고; 내약성이 좋은 경우 주입시간을 30분으로 단축할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 악성 신생물은 수술불가능 또는 전이성 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계를 포함하는 흑색종; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)이다.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 15 mg/ml 내지 40 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 80 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5-5.5로.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.6 mg/ml 내지 1.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산나트륨 삼수화물은 1.742 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 pH 5.0으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.04 mg/ml 내지 0.77 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.40 mg/ml 내지 0.50 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 아세트산은 0.43 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 5 mg/ml 내지 40 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 70 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 트레할로스 이수화물은 100 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.7 mg/ml 내지 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘은 0.92 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.8 mg/ml 내지 3.3 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 L-히스티딘 염산염은 2.96 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 5.5 내지 6.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 pH 5.5를 가질 수 있다.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
(d) 아세트산을 pH 5.0으로.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하며;
(e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.5임.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
(b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
(c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
(d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하며;
(e) 상기 조성물은 pH 5.5를 가짐.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 적합한 가용화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 가용화제는 폴록사머 188일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 폴록사머 188은 0 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1.0 mg/ml 의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 2주마다 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 2주에 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 3주마다 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 3주에 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 2주마다 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 치료적 유효량의 상기 수성 약학 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 2주에 1회 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3주마다 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3주에 1회 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 상기 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 비경구 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 주입으로서 정맥내 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 60분에 걸쳐 주입으로서 정맥내 투여될 수 있고; 내약성이 좋은 경우 주입시간을 30분으로 단축할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 악성 신생물은 수술불가능 또는 전이성 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계를 포함하는 흑색종; 폐암, 수술불능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC)이다.
한 구체예에서, 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 프롤골리맙을 1 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 프롤골리맙을 3 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 2주마다 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 2주에 1회 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3주마다 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3주에 1회 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 2주마다 1 mg/kg의 용량으로 프롤골리맙의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 2주에 1회 1 mg/kg의 용량으로 프롤골리맙의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3주마다 3 mg/kg의 용량으로 프롤골리맙의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 3주에 1회 3 mg/kg의 용량으로 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 프롤골리맙을 비경구적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 비경구 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 프롤골리맙을 주입으로서 정맥내 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 프롤골리맙은 60분에 걸쳐 주입으로서 정맥내 투여될 수 있고; 내약성이 좋은 경우 주입시간을 30분으로 단축할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 악성 신생물은 수술불가능 또는 전이성 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계를 포함하는 흑색종; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)이다.
본 발명의 한 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 약학 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물의 각 1 mL에 대해 약학 조성물은 다음을 포함한다:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
본 발명의 한 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 약학 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물의 각 1 mL에 대해 약학 조성물은 다음을 포함한다:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 2주마다 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 2주에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 3주에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에게 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 2주마다 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에게 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 2주에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에게 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 3주마다 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, PD-1 단백질 활성을 억제하기 위해 개체에 투여하기에 적합한 상기 수성 약학 조성물은 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 3주에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 프롤골리맙을 비경구적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 비경구 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 프롤골리맙을 주입으로서 정맥내 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 프롤골리맙은 60분에 걸쳐 주입으로서 정맥내 투여될 수 있고; 내약성이 좋은 경우 주입시간을 30분으로 단축할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 악성 신생물은 수술불가능 또는 전이성 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계를 포함하는 흑색종; 폐암, 수술불능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC)이다.
예시적인 구체예:
본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 적합한 수성 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 아세테이트-기재 완충제 및 트레할로스를 포함할 수 있다. 폴록사머 188은 가용화제로 첨가될 수 있다. 본 발명의 또 다른 한 구체예에서, 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 히스티딘계 완충제 및 트레할로스를 포함할 수 있다. 폴록사머 188은 가용화제로 첨가될 수 있다.
히스티딘계 완충제는 L-히스티딘을 히스티딘 염산염과 결합하거나 추가로 염산 또는 기타 산과 결합한 결과일 수 있다. 히스티딘계 완충제의 염으로 히스티딘 염산염이 사용될 수 있지만, 본원의 교시를 벗어나지 않고 히스티딘계 완충제에 대해 임의의 다른 히스티딘계 염이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
아세테이트계 완충제는 아세트산과 아세트산나트륨 삼수화물을 결합한 결과일 수 있다. 아세트산 나트륨 삼수화물이 아세테이트계 완충제에 대한 염으로 사용될 수 있지만, 아세트산칼륨과 같은 임의의 다른 아세테이트 염이 본원의 교시를 벗어나지 않고 아세테이트계 완충제에 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 조성물은 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 적합한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 액체 약학 조성물의 실행은 0 시점(at zero time point)에서의 안정성 지표와 비교하여 단백질 응집 또는 이의 변형의 추가 과정이 발생하지 않는다는 점에서 저장 동안 안정하다.
한 구체예에서, 본 발명자들은 놀랍게도 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 고농축 수성 약학 조성물을 얻었고, 상기에서 프롤골리맙은 90 mg/ml 내지 150 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 프롤골리맙은 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다.
이러한 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 고농축 수성 약학 조성물은 120시간 동안 격렬하게(800rpm) 교반하는 동안 콜로이드 안정성 및 50℃ 및 37℃에서 가열하는 동안 높은 열 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 비경구 투여에 적합한 50cP 미만의 점도를 나타낸다.
상기 조성물은 정맥내, 피하, 피내, 동맥내, 척추강내, 복강내, 관절내 및/또는 근육내 투여와 같은 비경구 투여에 적합하다.
제공된 약학 조성물은 전신 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 또는 근육내 주사; 또는 적절한 부위에 주사 또는 적용에 의해, 예를 들어 부위가 수술에 이용가능한 경우 부위에 직접 주사 또는 직접 적용에 의해; 또는 국소 사용을 통해 개체에 투여될 수 있다.
상기 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 60분에 걸쳐 주입으로서 정맥내 투여될 수 있고; 내약성이 좋은 경우 주입시간을 30분으로 단축할 수 있다.
항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물은 희석 후 사용할 수 있다. 이를 위해, 필요한 부피의 조성물을 바이알에서 멸균 0.9% 염화나트륨 용액 또는 멸균 5% 덱스트로스 용액을 포함하는 주입 용기로 옮긴다. 생성된 용액에서 상기 조성물의 농도는 0.5 mg/ml 내지 10 mg/ml의 범위일 수 있다. 생성된 용액은 거품이 발생하지 않도록 주입 용기를 부드럽게 뒤집어 교반한다.
수성 조성물의 치료 방법 및 용도
또 다른 구체예에서, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD1 항체 프롤골리맙의 농도는 15 mg/ml 내지 40 mg/ml이고, 상기 포유동물은 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙으로 효과적으로 치료될 수 있는 질병 또는 장애를 가질 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 20 mg/ml이고, 상기 포유동물은 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙으로 효과적으로 치료될 수 있는 질병 또는 장애를 가질 수 있다.
바람직한 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 15 mg/ml 내지 40 mg/ml 이고, 상기 개체는 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙으로 효과적으로 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 가질 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 20 mg/ml이고, 상기 개체는 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙으로 효과적으로 치료될 수 있는 질병 또는 장애를 가질 수 있다.
바람직한 구체예에서, 개체는 인간이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 제공된 조성물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 흑색종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 제공된 조성물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 흑색종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 수술 불가능한 흑색종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 수술 불가능한 흑색종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 전이성 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에게 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 전이성 흑색종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 전이성 흑색종의 치료를 필요로 하는 개체에게 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 전이성 흑색종의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 결정적 치료 전 및 후에 흑색종의 초기 단계를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 결정적 치료 전 및 후에 흑색종의 초기 단계를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포성 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포성 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 불가능 또는 전이성 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 15 mg 내지 40 mg/ml이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 제공된 조성물 중 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 불가능 또는 전이성 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 농도는 본 발명의 20 mg/ml이다.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 수술불가능한 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 수술불가능한 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 결정적 치료 전후의 초기 단계의 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 결정적 치료 전후의 초기 단계의 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다: II. 1 mL 당 조성물:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 폐암을 치료하는 방법이 제공된다: I. 1 mL 당 조성물:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 폐암을 치료하는 방법이 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 방법이 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 전이성 비소세포폐암을 치료하는 방법이 제공된다:
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예에서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 전이성 비소세포폐암을 치료하는 방법이 제공된다:
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
한 구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 수술 불가능한 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이성 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 결정적 치료 전후에 흑색종의 초기 단계를 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비소세포폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제공된 제형에서 본 발명의 항-PD-1 항체, 및 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 포함하는 수성 조성물의 치료적 유효량은 치료되는 병태, 병태의 중증도, 이전 요법 및 환자의 병력 및 치료제에 대한 반응에 따라 달라진다. 1회 또는 수회 주사하여 환자에게 투여할 수 있도록 적절한 용량을 주치의의 결정에 따라 조절할 수 있다.
구체예 중 하나에서, 환자에 대한 용량당 항-PD-1 항체의 유효량은 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 10 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 1 내지 10 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 0.05 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 0.25 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 0.5 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 1 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 2 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 3 mg, 또는 약 체중 킬로그램당 4 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 5 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 6 mg, 체중 킬로그램당 약 7 mg, 체중 킬로그램당 약 8 mg, 또는 체중 킬로그램당 약 9 mg 체중, 또는 체중 1kg당 약 10mg이다.
투여 빈도는 일반적으로 약 1주에 1회, 또는 약 2주에 1회, 또는 약 3주에 1회일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 주입에 의한 투여를 위한 허용가능한 용량은 용량당 5-450 mg을 함유할 수 있거나, 용량당 40 mg, 또는 50 mg, 또는 60 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 70 mg, 또는 80 mg, 또는 90 mg, 또는 100 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 110 mg, 또는 120 mg, 또는 130 mg, 또는 140 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 150 mg, 또는 160 mg, 또는 170 mg, 또는 180 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 190 mg, 또는 200 mg, 또는 210 mg, 또는 220 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 230 mg, 또는 240 mg, 또는 250 mg, 또는 260 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 270 mg, 또는 280 mg, 또는 290 mg을 함유할 수 있거나, 용량당 300 mg, 또는 310 mg, 또는 320 mg, 또는 330 mg, 또는 340 mg, 또는 350 mg을 함유할 수 있거나; 또는 용량당 360 mg, 또는 370 mg, 또는 380 mg, 또는 390 mg, 또는 400 mg, 또는 410 mg, 또는 420 mg, 또는 430 mg, 또는 440 mg, 또는 450 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 용량은 1회 또는 1회 초과의 주입으로서 전달될 수 있다. 용량은 1회, 2회 또는 3회 주입으로 전달될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 치료 기간은 1회 내지 수회 주입일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 환자의 병태의 개선은 장기간에 걸친 치료를 통해 달성될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 치료 기간은 질병이 진행될 때까지 또는 평생 동안일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비포장 제형으로 제조될 수 있고, 본질적으로 약학 조성물의 성분은 투여에 요구될 수 있는 양보다 많은 양으로 존재하고, 투여 전에 그에 따라 희석된다.
대안적으로, 약학 조성물은 적절한 멸균 담체에 적용하기 전에 동결, 분무-건조 또는 동결건조되고 재구성될 수 있다. 동결건조는 동결, 어닐링, 1차 및 2차 건조와 같은 다양한 단계를 포함하는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
약학 조성물은 단일 치료제로서 또는 필요에 따라 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 제공된 치료 및/또는 예방 방법은 치료적 유효량의 또 다른 활성제의 투여와 조합하여 사용된다. 다른 활성제는 본 발명의 약학 조성물의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 다른 활성제는 제공된 조성물의 일부로서 또는 대안적으로 별도의 제형으로 투여될 수 있다.
제공된 약학 조성물의 투여는 비경구, 경구, 협측, 비강, 직장 및 국소 투여를 포함하는 다양한 수단에 의해 수행될 수 있다. 비경구 투여는 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피내, 심장내, 심실내, 두개내, 기관내, 척수강내 투여, 근육내 주사, 유리체내 주사를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 비경구 투여, 즉 피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 척수, 관절, 활막내 및/또는 척추강내 투여에 특히 적합하다. 비경구 투여는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 것일 수 있다. 주사용 약학 조성물은 표준 투여 형태, 예를 들어 앰플, 바이알, 사전충전된 주사기 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기에 존재할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 약물 전달에 대한 다수의 최근 접근 방식이 개발되었으며, 본 발명의 약학 조성물은 이러한 새로운 방법, 예를 들어 BD Physioject™, Inject-ease®, Genject®, 펜-인젝터, 예를 들어 GenPen® 및 MediJector® 및 BioJector®와 같은 무바늘 장치에 의한 투여에 적합하다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 아직 공개되지 않은 투여 방법에 적합할 수 있다. 또한 Langer, 1990, Science, 249: 1527-1533 참조.
제공된 약학 조성물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속형 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 적당히 가용성인 유도체로서, 예를 들어 적당히 가용성인 염으로서 개질될 수 있다.
약학 조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 바이알, 패키지 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 디스펜서 장치는 주사용으로 준비된 액체 조성물의 단일 용량을 함유하는 주사기를 포함할 수 있다. 주사기에는 투여 지침(instructions for administration)이 포함될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 수성 약학 조성물을 함유하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 수성 약학 조성물 중 항체의 농도는 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있지만, 일반적으로 약 1 내지 약 200mg/ml의 범위 내이다. 키트에는 사용 지침(instructions for use)이 포함될 수도 있다.
상기 조성물을 얻는 방법은 수상 아세테이트 완충제를 첨가한 후, 하기 성분들을 임의의 순서로 첨가하는 것을 포함한다: 트레할로스, 프롤골리맙, 및/또는 다음의 군으로부터 선택된 가용화제: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188 또는 이들의 조합.
상기 조성물을 얻는 방법은 수상 히스티딘 완충제를 첨가한 후, 하기 성분들을 임의의 순서로 첨가하는 것을 포함한다: 트레할로스, 프롤골리맙, 및/또는 다음의 군으로부터 선택된 가용화제: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188 또는 이들의 조합.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대한 다음의 상세한 설명을 통해 더 잘 이해될 것다.
도 1, 도 2는 ㎍/ml 단위로 6회 투여(계수에 대해 조정됨) 동안 환자의 혈청 내 BCD-100 농도의 역학을 예시하는 다이어그램이다(BCD-100-1 임상시험).
도 3은 BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험의 설계를 예시하는 도면이다.
도 4는 임상시험의 개략도를 도시한 도면이다.
도 5는 BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과에 따른 첫번째 그룹 (BCD-100, 1mg/kg 2주 1회) 환자의 전체 생존율을 나타낸 도이다.
도 6은 BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과에 따른 두번째 그룹(BCD-100, 3mg/kg 3주 1회) 환자의 전체 생존율을 나타낸 도이다.
도 7은 BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과에 따른 BCD-100 1 mg/kg 군(irRECIST 기준) 환자의 무진행 생존기간을 나타낸 도이다.
도 8은 BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과에 따른 BCD-100 3 mg/kg 군(irRECIST 기준) 환자의 무진행 생존율을 나타낸 도이다.
도 9는 제품 단회 투여 후 2주마다 1mg/kg을 투여받은 환자의 BCD-100 농도를 나타낸 도이다(BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과).
도 10은 3주마다 3mg/kg을 투여받은 환자의 BCD-100 농도를 나타낸 도이다(BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과).
도 11은 1 mg/kg Q2W의 용량으로 BCD-100을 투여받은 환자의 하위 그룹에서 헬퍼 T 세포의 전체 집단에서 Th9의 부분을 나타내는 다이어그램으로, 요법에 대한 다양한 유형의 반응을 나타낸다(BCD- 100-2/MIRACULUM 임상시험 결과).
도 12는 3 mg/kg Q3W의 용량으로 BCD-100을 투여받은 환자의 하위 그룹에서 헬퍼 T 세포의 전체 집단에서 Th9의 부분을 나타내는 다이어그램으로, 치료에 대한 다양한 유형의 반응을 나타낸다(BCD- 100-2/MIRACULUM 임상시험 결과).
예시적 연구:
다음은 본 발명의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물을 제조하기 위한 시약 및 이의 농도를 결정하기 위한 예시적인 연구를 나타낸다.
본 명세서에 제시된 실시예 및 연구는 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물에 사용되는 특정 구성성분의 적합성을 입증하는 예시적인 목적을 위한 것이다. 다른 방법 및 기술이 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 당업자에 의해 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 수성 조성물의 적합성은 본 명세서에 기재된 예시적인 방법을 사용하여 시험하였다.
실시예 1. 안정한 항-PD-1 항체 프롤골리맙 제제의 제조
항체 샘플(5 mg/ml)은 압력 하에서 교반 세포(Millipore)에서 제조되었다. 이를 위해, 초기 항체 제형을 세포에 넣고, 단백질을 완충제를 포함하는 표적 제형으로 수용액의 10배 부피 이상로, 연속 교반 하에 10 mg/ml로 압축 공기 스트림 하에 농축하고, 삼투압 제제 및 필요한 경우 추가 수용성 안정화제를 세포에 첨가하였다. 정용여과 후, 항체를 약 10 mg/ml로 농축하고, 세포로부터 언로딩하고, UV 분광법으로 정확한 단백질 농도를 측정하였다. 그 다음, 적절한 부형제 용액을 샘플에 첨가하여 5 ± 0.2 mg/ml의 표적 농도에서 단백질을 포함하는 용액을 제조하였다.
50 mg/ml 이상의 농도를 갖는 단백질 샘플은 접선 흐름 모드(tangential flow mode)에서 Pellicon 카세트(Millipore)에서 준비되었다. 이를 위해, 초기 항체 제형을 정용여과 탱크에 넣고 단백질을 완충제, 삼투제 및 필요한 경우, 표적 제형을 포함하는 용액의 10배 부피 이상인 50-100 mg/ml로 농축한 다음 추가 수용성 안정화제를 시스템에 공급하였다. 삼투제 및 수용성 안정화제의 농축물은 정용여과 후에 대안적으로 첨가될 수 있다. 정용여과 후 항체를 목표 농도를 초과하는 농도로 농축하고 시스템에서 언로딩하여 정확한 단백질 농도를 측정하였다. 그런 다음 적절한 부형제 용액을 샘플에 첨가하여 표적 농도의 단백질 용액을 제조하였다.
가용화제를 포함하는 제형을 수득할 때, 정용여과 및 부형제 용액을 사용하여 표적 농도로 항체의 최종 희석으로 농축시킨 후 계면활성제 농축물을 항체에 첨가하였다.
최종 용기(예를 들어, 유리/플라스틱 용기, 바이알 또는 주사기)에 무균 충전 전에 항체 용액을 0.22μm 멤브레인을 사용하여 여과하였다.
실시예 2. 테스트 샘플의 단백질 농도 분석
단백질 농도는 UV 투명 플레이트에서 280 nm의 파장에서 UV 분광법으로 측정하였다.
각 샘플을 적절한 부형제 용액으로 ~0.5mg/ml로 희석하였다. 희석된 샘플 150㎕를 UV 분광기 플레이트 웰에 놓았다. 플레이트 웰 내의 용액의 광학 밀도는 280 nm의 파장에서 플레이트 분광 광도계를 사용하여 측정하였다. 적절한 부형제 용액을 참조 용액으로 사용하였다.
단백질(C)의 농도(mg/ml)는 다음 공식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00004
상기 식에서,
A280 은 280 nm의 파장에서 광학 밀도 값이고;
e 는 시험 단백질의 흡광 계수이고
b는 샘플의 총 희석 계수이고;
l은 플레이트 웰의 층 두께로서; 150μl의 경우 l = 0.42cm이다.
실시예 3. PEG 응집 연구
시험 부형제 조성물에 질량 농도가 20-25%인 PEG 6000 용액을 준비하였다. 생성된 용액을 Durapore 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다.
샘플, 부형제 용액 및 20-25% PEG 6000 용액의 추정량을 96 웰 UV 플레이트에 옮겨 여러 웰의 PEG 6000 농도가 0 ~ 18% 범위이고 각 웰의 단백질 농도가 1 mg/ml이었다. 웰에서 얻은 모든 용액을 피펫팅으로 완전히 혼합하였다.
그 후, 용액의 탁도를 육안으로 평가하고, 400 nm의 파장에서 용액의 광학 밀도를 측정하였다.
PEG의 존재하에서 단백질 침전은 부피 치환의 효과와 연관된다. 즉, 단백질은 중합체에 의해 용매 영역에서 입체적으로 배제된다. 그 결과 용해도가 초과되어 침전될 때까지 단백질 농도가 증가한다. 시료가 덜 안정적일수록 PEG 6000 농도가 낮아져 시료가 가시적인 응집체(유백광)를 형성하게 된다.
실시예 4. 진탕 시험(shake test)에 의한 콜로이드 안정성 평가
시험 샘플을 각각 200μl씩 2부분으로 나누어 유리 바이알에 넣고, 제형당 1 바이알은 2-8℃에서 숙성을 위해 냉장고로 옮기고, 나머지 바이알은 진탕기에 넣고 지정된 기간 동안 2-8℃에서 800rpm에서 진탕하였다. 응력 후 바이알을 볼텍싱하고 분석을 위해 옮겼다. After the stress, the vials were vortexed and transferred for analysis.
실시예 5. 동결 농축에 의한 콜로이드 안정성 평가
테스트 샘플을 2 부분으로 나누고 플라스틱 바이알에 넣었다: 제형당 1 바이알은 2-8℃의 냉장고에서 보관하고, 나머지 바이알은 지정된 기간 동안 영하 16-20℃의 냉동고에 보관하였다. 응력 후 바이알을 냉동고에서 꺼내 내용물이 완전히 해동될 때까지 실온에서 보관하였다; 그런 다음 용액을 볼텍싱하고 분석을 위해 옮겼다.
실시예 6. 열응력(Thermostress) 에 의한 열안정성 평가
테스트 샘플을 2부분으로 나누고 별도의 유리 바이알에 넣었다: 조성물당 1개 바이알은 2-8℃의 냉장고에 보관하고 나머지 바이알은 지정된 시간 동안 필요한 온도의 항온조에서 인큐베이션하였다. 가열 후 바이알을 온도 조절기에서 제거하고 실온에서 약 15분 동안 유지한 다음 분석을 위해 옮겼다.
실시예 7. 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SEC HPLC)에 의한 시료 균질성 측정
Tosoh 컬럼 TSK-GelG3000SWXL 7.8 mm ID Х 30 cm, cat. No 08541. No 08541.
컬럼 온도: 25℃
이동상 유속: 0.7 ml/분.
주입량: 10μl.
샘플 농도: 5 mg/ml.
검출기 파장: 220 nm.
용출 시간: 25분 Elution time: 25 min.
이동상: 인산수소이나트륨 무수물 7.1 mg/ml.
염화나트륨 17.54 mg/ml.
이동상 pH는 오르토인산을 사용하여 7.0으로 조정되었다.
응력 후 순도 변화는 다음 공식을 사용하여 계산하였다:
Δ = (응력 후 주요 피크의 파괴 - 응력 전 주요 피크의 파괴)
실시예 8. Labchip GX II, Caliper를 사용하여 샘플의 전하 이질성(하전된 형태 프로파일) 측정.
테스트 샘플의 준비.
샘플을 1 mg/ml의 농도로 희석하였다. 생성된 용액 200㎕에 5mg/ml의 카르복시펩티다제 B(CpB) 용액 2㎕를 첨가하고, 용액을 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 테스트 샘플은 3번의 물 변화에 대해 투석되었다. 투석을 위해 테스트 용액을 0.5ml Amicon Ultra 원심분리 튜브에 넣고 Eppendorf Centrifuge 5417R에서 10,000rpm으로 10분간 원심분리하였다. Cary 50 Bio 분광광도계를 사용하여 물에 대한 용액 흡수의 강도를 측정하였다. 2 mg/ml 농도의 테스트 시리즈의 프로브를 준비하였다. 3 μl/웰의 라벨링 버퍼(HT Protein Charge Variant Labeling Kit), 15 μl/웰의 테스트 용액 및 3 μl/웰의 염료 혼합물(HT Protein Charge Variant Labeling Kit)을 96-웰 플레이트에 도입하였다 (Bio-Rad). 플레이트를 10분 동안 어두운 환경에 두고, 36μl/웰의 물을 각 웰에 첨가하고 피펫팅으로 혼합하였다. 용액을 Eppendorf Centrifuge 5417R에서 1000rpm으로 원심분리하였다.
작업 용액 준비 및 칩 충전
작업 용액 및 칩은 HT Protein Charge Variant Labeling Kit 를 사용하여 제조업체 프로토콜에 따라 준비하였다. 분석의 시작은 표준 절차이다. HT Protein Charge Variant 90s 를 분석 방법으로 사용하였다.
실시예 9. 환원 및 비환원 조건에서 Caliper Labchip GXII를 사용한 샘플 순도 측정
테스트 샘플의 준비.
700 μl의 HT Protein Express Sample Buffer를 사용하여 각각의 변성(denaturation) 및 환원(reduction) 용액을 준비하였다. 샘플을 환원하기 위해 24.5μl의 1M 디티오트레이톨(DTT)을 도입하였다. 비환원 샘플의 경우 24.5μl의 1M 요오도아세트아미드(IAM)를 알킬화제로 샘플 완충액에 도입하였다.
각 샘플에 대해 2개의 마이크로튜브를 준비하였다. 두 개의 튜브 중 하나에는 변성 완충제 35μl를, 다른 하나에는 35μl의 환원 완충제를 넣었다. 샘플을 2 mg/ml의 농도로 희석하였다. 5㎕의 샘플을 각 튜브 쌍에 도입하였다. 샘플은 100℃에서 5분 동안 변성되었다. 튜브를 볼텍싱하고, 70㎕/튜브의 물을 첨가하고, 튜브를 볼텍싱하였다. 44 μl/웰의 각 샘플을 96-웰 플레이트의 웰로 옮겼다.
작업 용액 준비 및 칩 충전
HT Protein Express Reagent Kit를 사용하여 제조업체 프로토콜에 따라 작업 용액 및 칩을 준비하였다. 분석의 시작은 표준 절차이다. HT Protein Express 200을 분석 방법으로 선택하였다.
실시예 10. 이온 교환(IE) 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 시료의 하전된 형태 프로파일 측정
칼럼: ProPac WCX-10 Analytical, 4 × 250 mm.
프리칼럼: Pro Pac WCX-10G, 4 Х 50 mm.
컬럼 온도: 30℃.
이동상 유속: 0.7 ml/분.
주입량: 50μl.
샘플 농도: 1 mg/ml.
검출기 파장: 220 nm.
용출 시간: 60분
이동상: Mobile phase:
용리액 A: 0.03M 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), pH 6.0
용리액 B: 0.03 М MES, 0.5 М NaCl, pH 6.0.
용리액 A 구배: 86 % - 0 % - 86 %.
분석 전에 테스트 샘플을 +37℃ ± 1℃에서 2시간 동안 카르복시펩티다제 B로 처리하였다.
응력 후 대전된 형태 프로파일의 절대 변화는 다음 공식으로 계산하였다:
Δ = |응력 전 산 분획 함량 - 응력 후 산 분획 함량| + |응력 전 우세 분획 함량 - 응력 후 우세 분획 함량| + |응력 전 염기 분획 함량 - 응력 후 염기 분획 함량|.
실시예 11. 폴리아크릴아미드 겔(PAG)에서 환원 및 비환원 수직 겔 전기영동(VEP)에 의한 저분자량 불순물 측정
폴리아크릴아미드 겔(PAAG)은 소듐 도데실 설페이트의 존재 하에 유리 플레이트에서 제조되었으며, 상기 플레이트는 4% PAAG의 농축 층 및 12.5% PAG (환원 조건 하에서)/8% PAG (비-환원 조건 하에서) 의 분리 층으로 구성되었다.
수직형 전기영동 장치 사용자 매뉴얼에 따라 전기영동 챔버를 조립하여 설치하였다. 프로브는 샘플을 정제수로 최종 농도 1 mg/ml로 희석하여 준비하였다. 40 μg에 해당하는 부피를 취하여, 제조된 시험 시료의 프로브를 2-머캅토에탄올(환원 조건)을 함유하고 2-머캅토에탄올을 함유하지 않는(비환원 조건) 4x 시료 완충액에 3:1(부피/부피)의 비율로 혼합하고 교반하였다. 생성된 용액을 (99 ± 1)℃ 에서 3분 동안 인큐베이션 (2-머캅토에탄올 함유 샘플) 및 (99 ± 1)℃에서 1분 동안 인큐베이션 (2-머캅토에탄올이 없는 샘플) 하였다. 용액을 상온으로 식힌 후 혼합하여 전극 완충액층 아래에 있는 PAG 웰로 옮겼다.
전기영동은 수냉식 시스템을 사용하여 정전류 모드에서 수행하였다. 전원 공급 장치의 매개 변수를 설정하였다: 농축 겔을 통해 염료 전면을 통과하는 동안 전압은 110V였다. 염료 전면을 5-7 mm 수준에서 하부 분리 겔로 이동시킨 후 전압을 180 V로 증가시켰다. 염료 전면이 겔의 하단 라인에 도달했을 때 전원 공급 장치가 꺼졌다.
전기영동 후 유리에서 겔을 떼어내고 상온에서 16~18시간 동안 고정용액에 단백질을 고정하였다. 그런 다음 겔을 (애시드 블루 83 용액에서) 염색하고 세척하여 밴드를 명확하게 시각화하였다. 겔을 스캔하였다. 테스트 샘플의 순도 및 불순물은 GelPro 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
실시예 12. 상대적 비활성(Relative specific activity) 측정
단일클론 항-PD-1 항체 샘플의 상대적인 비활성은 Jurkat PD-1 NFAT 세포막 표면의 PD-1 단백질에 특이적으로 결합하는 능력에 의해 평가하였다. 분석 전날 PDL-1을 배양 플레이트의 웰에 고정화하였다. 다음날 플레이트를 세척하고 50㎕/웰의 파이토헤마글루티닌 P 용액(PanEco, Russia, Cat.No. M021)을 첨가하였다.
Freedom Evo 로봇을 사용하여 표준 및 테스트 샘플의 연속 희석액을 준비하고 10μl/well로 배양 플레이트에 도입하였다. Jurkat PD-1 NFAT 세포 현탁액을 40㎕/웰로 배양 플레이트에 도입하였다. 플레이트를 37℃, 5% ΡΞ2에서 4-6시간 동안 인큐베이션하였다. 위의 모든 절차는 무균 조건에서 수행되었다.
배양 후, BioGlo(Promega, USA, Cat. No. G7941) 용액을 첨가하여 발광도를 측정하였다.
Magellan 소프트웨어를 사용하여, 동일한 정제에 있는 표준 샘플 및 테스트 샘플의 용액에 대한 단백질 농도에 대한 평균 발광 값의 의존성에 대한 4개 매개변수 곡선을 구성하였다.
%(RP)로서의 테스트 샘플의 상대 비활성은 다음 공식에 의해 계산하였다:
Figure pct00005
상기 식에서, ED50st 는 표준 샘플의 절반 유효 용량 값, ng/ml이고;
ED50test 는 테스트 샘플의 절반 유효 용량 값, ng/ml이다.
상대 비활성의 평균값을 최종 결과로 취했으며, 상기 평균값은 3개의 독립적인 측정값(3개의 다른 배양 플레이트에서 결정됨)으로부터 계산하였다.
실시예 13. 점도 측정
시험용액의 동점도(Dynamic viscosity)는 CAP2000+L Brookfield 점도계를 사용하여 회전 점도계로 측정하였다.
실시예 14. 완충액의 기원 연구
테스트 제형
본 연구를 위해 4개의 완충액을 선택하였다. 완충제의 몰 농도 및 pH는 가능한 피하 투여에 대한 제한과 항체의 рI (시험 용액의 рН 는 가능한 최소 생리학적 값에서 선택됨)를 고려하여 선택하였다.
조성물 (1mL당):
Figure pct00006
PEG 응집에 의한 콜로이드 안정성 측정
연구는 각 샘플에 대해 3번의 반복으로 수행하였다. 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
표 1. 400 nm의 파장에서 제조 직후 용액의 평균 광학 밀도.
Figure pct00007
그 결과, 히스티딘 및 아세트산 완충액의 샘플이 PEG 존재하에서 가장 높은 콜로이드 안정성을 나타내었다. 6% PEG에서의 응집은 불만족스러운 콜로이드 안정성의 지표이기 때문에 포스페이트- 및 시트레이트-기반 조성물은 추가 연구에서 제외하였다. 얻은 결과에 기초하여 추가 pH/몰 농도 선택을 위해 아세테이트 및 히스티딘 완충액을 선택하였다.
실시예 15. 용액 pH/완충용량 선택
테스트 제형(ml당)
Figure pct00008
Figure pct00009
연구는 50℃에서 72시간동안 열응력으로 수행하였다. 결과는 표 2에 나타내었다. 샘플 균질성은 SE HPLC 및 Labchip 시스템을 사용한 전기영동에 의해 결정되었다. 하전된 형태 프로파일은 Labchip 시스템을 사용하여 분석하였다.
표 2. 열응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약
Figure pct00010
표 2. 열응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약 (계속)
Figure pct00011
연구 결과에 따르면 수용액에 단일클론 항PD-1 항체(프롤골리맙)가 있으면 pH 수준이 증가한다. pH는 20mM 완충액에 의해 가장 안정화된다.
열응력 후 불순물 증가가 모든 샘플에서 0.5% 이하였기 때문에 모든 테스트 샘플은 SE HPLC에서 높은 응집 안정성을 나타냈다. pH 5.5 - 6.0의 히스티딘 기반 샘플과 pH 5.0 - 5.5의 아세테이트 기반 샘플이 최고의 안정성을 나타냈다.
모든 제형은 하전된 형태 프로파일의 유사한 안정성을 나타내었고; 제형 간의 분획 함량 변화의 양적 차이는 방법의 정확도 한계 내에 있다.
환원겔 전기영동 결과, 히스티딘 계열의 제형은 모두 안정성이 증가한 반면 비환원성 조건에서는 아세테이트 계열 용액이 가장 좋은 결과를 보였다.
단일클론 항-PD-1 항체의 pH, 순도 및 하전된 형태 프로파일 측면에서 안정성에 대한 결과 데이터를 기반으로, 추가 연구를 위해 다음과 같은 부형제 제형이 권장된다.
Figure pct00012
실시예 16. 히스티딘계 약학 조성물의 선택
테스트 제형
pH 5.5의 20mM 히스티딘 완충액을 기반으로 하는 안정한 약학 조성물에 대한 스크리닝을 위해, 다음 부형제들을 선택하였다: 만니톨, 트레할로스 이수화물, 수크로스(삼투제). 모든 테스트 용액은 등장성이다.
테스트 샘플(mg ~ 1ml)
Figure pct00013
Figure pct00014
샘플 안정성은 다음에 의해 평가하였다: 72시간 동안 50℃에서 열응력, 800rpm의 속도로 120시간 동안 진탕 시험(shake test), 및 영하 16 - 20℃에서 1회 동결 및 +25 ± 1℃에서 해동. 용액의 탁도는 400 nm에서 분광광도법으로 평가하였다. 샘플 균질성은 SE HPLC 및 Labchip 시스템을 사용한 전기영동에 의해 결정하였다. 하전된 형태 프로파일은 Labchip 시스템을 사용하여 분석하였다.
표 3. 겔 여과 및 UV 분광광도법으로 샘플을 분석한 후 얻은 응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약.
Figure pct00015
표 3. 겔 여과 및 UV 분광광도법으로 샘플을 분석한 후 얻은 응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약 (계속).
Figure pct00016
표 3. 겔 여과 및 UV 분광광도법으로 샘플을 분석한 후 얻은 응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약 (계속).
Figure pct00017
표 3. 겔 여과 및 UV 분광광도법으로 샘플을 분석한 후 얻은 응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약 (계속).
Figure pct00018
표 3. 겔 여과 및 UV 분광광도법으로 샘플을 분석한 후 얻은 응력 전후의 품질 지표에 대한 결과 요약 (계속).
Figure pct00019
표 4. 응력 전후 샘플의 산-염기 프로파일 연구 결과 요약
Figure pct00020
표 3은 pH 5.5의 20mM 히스티딘 완충액에서 단일클론 항-PD-1 항체의 열 및 콜로이드 안정성에 대한 만니톨의 부정적인 영향을 보여준다; 96시간의 열응력 동안 SE HPLC에 의한 불순물이 1.24에서 3.18%로 증가하고; 120시간의 진탕 테스트 동안 용액은 가시적인 응집을 나타냈다. 만니톨을 함유한 제형도 동결농축 동안 안정성의 부정적인 결과를 보였다: 한 사이클의 동결-해동 후 SE HPLC에 의한 불순물이 1.05%에서 4.45%로 증가하여 다른 제형에 비해 훨씬 높았다.
L-프롤린을 함유한 제형은 또한 진탕 시험 동안 가시적인 응집의 결과로 낮은 콜로이드 안정성을 나타냈다. 동결-해동 및 열응력에 의한 시험 후, L-프롤린을 함유하는 제형의 불순물 증가는 SE HPLC에 의해 평균 1% 이상이었다.
실험 과정에서 우리는 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 188과 같은 가용화제 없이 트레할로스 이수화물을 함유하는 제형에서 프롤골리맙의 높은 열 및 콜로이드 안정성(모든 응력에 대한 품질 지표의 유의적인 변화 없음)을 감지하였다.
20mM 히스티딘 완충액에서 단일클론 항-PD-1 항체에 대한 최상의 안정화 효과는 트레할로스 이수화물, 수크로스 및 이들과 글리신의 조합에 의해 나타났다. 이들 제제는 단일클론항체의 친액성 제형(lyophilic dosage)에 사용될 수 있다.
동결건조 후 후보 히스티딘 기반 제형의 안정성 평가
이전 스크리닝 단계에서 가장 우수한 안정성을 보인 샘플에 대해 동결건조물의 생성 가능성을 테스트하여 수액제(infusion solution)를 제조하였다.
이를 위해, 20 mg/ml 또는 100 mg/ml의 단일클론 항-PD-1 항체 프롤골리맙을 함유하는 용액을 가수분해 클래스 I의 유리 바이알에 넣었다; 바이알은 고무 홈이 있는 마개로 느슨하게 마개를 막았다. 용액이 담긴 바이알을 동결건조 챔버에 넣었다. 자동 모드에서 동결건조를 수행하였다. 동결 단계는 영하 40℃, 1차 건조는 (0.10 ± 0.03) mbar, 2차 건조 시 온도를 상승시키고, 압력은 (0.05 ± 0.02) mbar에서 수행하였다. 건조 절차 후, 압력을 진공에 필요한 수준(0.76 ± 0.03 mbar)으로 낮추고 바이알을 고무 마개로 덮고 진공을 대기압으로 해제하였다. 마개가 있는 바이알은 추가 연구를 위해 옮겼다. 단일클론 항PD-1 항체 프롤골리맙의 동결건조된 샘플은 2 - 8 ℃에서 보관하였다.
단백질 안정성을 입증하기 위해 샘플을 동결건조 후 재구성하였다. 단량체 함량은 SE HPLC에 의해 평가하였고; 하전된 형태 프로파일은 Labchip 시스템을 사용하여 분석하였다. 또한 동결건조 전후의 pH 값을 측정하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
선택된 히스티딘 기반 제형의 동결건조 동안 및 동결건조물 재구성 후, 우리는 방법의 정확도 한계 내에 있는 pH의 약간의 변화를 관찰하였다. 모든 제형은 SE HPLC에 의한 순도 및 재구성 후 하전된 형태 프로파일에서 높은 안정성을 나타냈다. 그러나 LabChip Caliper 시스템에서 겔 전기영동을 통해 샘플 간의 상당한 순도 차이가 입증되었다. 이 매개변수와 관련하여 가장 안정적인 샘플은 트레할로스 이수화물을 함유하는 제형 No. 22, 27, 36이다. L-프롤린을 함유한 제형은 또한 하전된 형태 프로파일에서 상당한 변화를 나타내었으므로 사용을 권장하지 않는다. 100 mg/ml의 단백질 농도를 갖는 제형 No. 22 및 27의 동결건조 가능성이 입증되었다.
표 5. 동결건조 전후 pH 5.5의 20mM 히스티딘 완충액 기반 제형의 품질 지표에 대한 결과 요약
Figure pct00021
고농축 형태의 제조 및 가속 노화 안정성 확인
액체 및 친액성 제형의 스크리닝 결과를 기반으로 안정성에 대한 가속화 연구를 위해 다음 제형을 선택하였다.
Figure pct00022
생리학적 수준(약 300mOsm/kg)으로 증가된 농도의 단일클론 항-PD-1 항체를 포함하는 용액의 삼투압 수준을 평형화하고 용액의 점도를 100 CP 미만 수준으로 감소시키기 위해, 트레할로스 이수화물 함량을 감소시켰다. 샘플 안정성은 37℃에서 가속화된 노화에 의해 확인하였다. 테스트는 SE HPLC, IE HPLC 및 VEP에 의해 수행하였다. 또한, 프롤골리맙의 상대적 비활성(relative specific activity)을 결정하였다. 결과를 표 6 및 7에 나타내었다.
표 6. 37℃에서 안정성 분석 결과
Figure pct00023
표 7. 37℃에서 안정성 분석 결과
Figure pct00024
실시예 17. 아세테이트계 약학 조성물의 선택
테스트 제형
pH 5.0의 20mM 아세테이트 완충액을 기반으로 하는 안정한 약학 조성물을 스크리닝하기 위해, 다음 부형제들을 선택하였다: 만니톨, 트레할로스 이수화물, 수크로스(삼투제), L-프롤린(삼투제 및 안정화제), 글리신(삼투제 및 안정화제), 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 P188(가용화제). 모든 테스트 용액은 등장성이다.
테스트 제형 (ml당).
Figure pct00025
샘플 안정성은 다음에 의해 평가하였다: 72시간 동안 50℃에서 열응력, 800rpm의 속도로 120시간 동안 진탕 시험(shake test), 및 영하 16 - 20℃에서 1회 동결 및 +25 ± 1℃에서 해동. 용액의 탁도는 400 nm에서 분광광도법으로 평가하였다. 샘플 균질성은 SE HPLC 및 Labchip 시스템을 사용한 전기영동에 의해 결정하였다. 하전된 형태 프로파일은 Labchip 시스템을 사용하여 분석하였다.
표 8. 샘플 겔 여과/UV 분광광도법 결과
Figure pct00026
표 8. 샘플 겔 여과/UV 분광광도법 결과 (계속).
Figure pct00027
표 9. 샘플 산/염기 프로파일 결과.
Figure pct00028
이 연구는 pH 5.0의 20mM 아세테이트 완충액에서 단일클론 항-PD-1 항체의 열 및 콜로이드 안정성에 대한 만니톨의 부정적인 영향을 보여주었다: 96시간의 열응력 동안 SE HPLC에 의한 불순물이 0.48에서 2.59%로 증가하였다; 120시간의 진탕 시험 동안 모든 테스트 용액은 가시적인 응집을 나타내지 않았다(UV 분광광도법 결과 참조). 만니톨을 함유한 제형도 동결농축 동안 안정성의 부정적인 결과를 나타내었다: 한 사이클의 동결-해동 후 SE HPLC에 의한 불순물이 0.69에서 9.44%로 증가하여 다른 제형보다 훨씬 높았다.
L-프롤린을 함유한 제형은 또한 SE HPLC 분석에서 순도 면에서 낮은 열 안정성을 나타냈다: 96시간 응력 후 불순물이 1.64에서 1.93%로 증가하였다. 동결-해동 후, L-프롤린을 함유한 제제의 불순물 증가는 그룹에서 가장 안정한 제제의 평균값 이하였다. 실험 과정에서 가용화제는 단백질의 열 및 콜로이드 안정성에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 트레할로스 이수화물을 함유한 제형에서, 프롤골리맙은 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 188과 같은 계면활성제의 부재 하에서 모든 응력 실험에서 높은 안정성을 나타냈다.
20mM 아세테이트 완충액에서 단일클론 항-PD-1 항체에 대한 최상의 안정화 효과는 트레할로스 이수화물, 수크로스 및 이들과 글리신의 조합에 의해 나타났다. 이들 제형은 단일클론 항체의 친액성 제형을 제조하는데 사용될 수 있다.
동결건조 후 후보 아세테이트 기반 제형의 안정성 측정
이전 스크리닝 단계에서 가장 우수한 안정성을 보인 샘플에 대해 동결건조물의 생성 가능성을 테스트하여 수액제를 제조하였다.
이를 위해, 20 mg/ml 또는 100 mg/ml의 단일클론 항-PD-1 항체를 함유하는 용액을 가수분해 클래스 I의 유리 바이알에 넣었다; 바이알은 고무 홈이 있는 마개로 느슨하게 마개를 막았다. 용액이 담긴 바이알을 동결건조 챔버에 넣었다. 자동 모드에서 동결건조를 수행하였다. 동결 단계는 영하 40℃, 1차 건조는 (0.10 ± 0.03) mbar, 2차 건조 시 온도를 상승시키고, 압력은 (0.05 ± 0.02) mbar에서 수행하였다. 건조 절차 후, 압력을 진공에 필요한 수준(0.76 ± 0.03 mbar)으로 낮추고 바이알을 고무 마개로 덮고 진공을 대기압으로 해제하였다. 마개가 있는 바이알은 추가 연구를 위해 옮겼다. 단일클론 항PD-1 항체 프롤골리맙의 동결건조된 샘플은 2 - 8 ℃에서 보관하였다.
단백질 안정성을 입증하기 위해 샘플을 동결건조 후 재구성하였다. 단량체 함량은 SE HPLC에 의해 평가하였고; 하전된 형태 프로파일은 Labchip 시스템을 사용하여 분석하였다. 또한 동결건조 전후의 pH 값을 측정하였다. 결과는 표 8에 나타내었다.
선택된 아세테이트 기반 제형의 동결건조 동안과 동결건조물 재구성 후, 우리는 0.26 - 0.45 범위 내에서 유의적인 pH 변화를 감지하였다. 이러한 변화는 동결건조 동안 아세테이트 이온의 손실로 인해 발생할 수 있다. 따라서 위의 경우가 관찰되는 경우 아세테이트 기반 제형이 동결건조에 권장될 수 있다.
모든 제형은 SE HPLC에 의한 순도 및 재구성 후 하전된 형태 프로파일에서 높은 안정성을 나타냈다. 이 연구는 100mg/ml의 단백질 농도로 제형 No. 10 및 12의 동결건조 가능성을 입증하였다.
표 10. 동결건조 후 pH 5.0의 20mM 아세테이트 완충액 기반 제형의 안정성 결과.
Figure pct00029
고농축 형태의 제조 및 가속 노화 안정성 확인
액체 및 친액성 제형의 스크리닝 결과를 기반으로 안정성에 대한 가속화 연구를 위해 다음 제형을 선택하였다.
Figure pct00030
생리학적 수준(약 300mOsm/kg)으로 증가된 농도의 단일클론 항-PD-1 항체를 포함하는 용액의 삼투압 수준을 평형화하고 용액의 점도를 100 CP 미만 수준으로 감소시키기 위해, 트레할로스 이수화물 함량을 감소시켰다. 샘플을 37℃에서 노화시키고 SE HPLC, IE HPLC 및 VEP로 분석하였다. 또한, 단백질의 상대적 비활성 을 결정하였다. 그 결과를 표 9 및 10에 나타내었다.
표 11. 37℃에서 안정성 분석 결과
Figure pct00031
표 12. 37℃에서 안정성 분석 결과
Figure pct00032
본 발명이 바람직한 실시예를 참조하여 설명되었지만, 당업자에게 명백한 바와 같이 수정이 가해질 수 있음을 이해해야 한다. 그러한 수정 및 변형은 본 발명의 영역 및 범위 내에서 고려되어야 한다.
본 발명의 대표적인 비제한적인 실시예는 위에서 상세히 설명되었다. 이 상세한 설명은 단지 당업자에게 본 교시의 바람직한 측면을 실시하기 위한 추가 세부사항을 교시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 또한, 상기 및 하기에 개시된 각각의 추가 특징 및 교시는 개별적으로 또는 다른 특징 및 교시와 함께 이용될 수 있다.
또한, 실험예 뿐만 아니라 상기 상세한 설명에 개시된 구성 및 단계의 조합은 가장 넓은 의미의 본 발명을 실시하기 위해 필요하지 않을 수 있으며, 대신에 단지 본 발명의 특정 실시예를 구체적으로 설명하기 위해 교시된다. 또한, 본 발명의 추가적인 유용한 실시예를 제공하기 위해, 전술한 특정 실시예의 구성 뿐만 아니라 하기 대응하는 독립항 및 종속항은 구체적이고 명시적으로 열거되지 않은 방식으로 조합될 수 있다.
악성 신생물, 예를 들어 수술불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 항-PD1 항체 프로골리맙을 포함하는 다양한 수성 약학 조성물을 사용한 추가 연구 실시예들이 제공된다. 이러한 연구에 사용된 예시적인 약학 조성물은 하기 조성을 특징으로 한다(표 12.1).
표 12.1
I. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
아세트산나트륨 삼수화물 1.742 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
아세트산 (빙초산) to pH 5.0
주사용수 최대 1 ml.
II. 1 mL 당 조성물:
프롤골리맙 20.0 mg
트레할로스 이수화물 100 mg
L-히스티딘 0.92 mg
L-히스티딘 염산염 2.96 mg
주사용수 최대 1 ml.
테스트 제품의 임상 개발에 대한 주요 정보
정맥 투여 후 단독 요법으로서 BCD-100(프롤골리맙)의 약동학, 약력학, 안전성 및 면역원성이 I상 용량 증량 임상 시험에서 연구되었다. 이 연구는 다양한 국소화의 일반적인 형태의 악성 신생물(흑색종, NSCLC)이 있는 환자에서 테스트 제품의 안전성과 이점을 입증하였다; 연구 결과에 따라 추가 임상 개발을 위해 2가지 BCD-100 투여 요법을 선택하였다: 3주에 1회 3mg/kg i/v 및 2주에 1회 1mg/kg i/v.
절제불능(unresectable) 또는 전이성 흑색종 환자에 대한 BCD-100 사용에 대한 임상시험 번호 BCD-100-2/MIRACULUM의 목적은 단일 요법으로서 2가지 용량 요법의 약동학, 효능, 안전성 및 면역원성을 평가하는 것이었다: 3 mg/kg i /v 3주에 1회 및 1 mg/kg i/v 2주에 1회. 1차 종료점(ORR)은 6개월 후 중간 분석 결과를 기반으로 평가하였다. BCD-100은 모든 투여 요법에서 유리한 안전성 프로파일을 입증하였다. 두 가지 투여 요법 모두 절제불능 또는 전이성 흑색종 환자에서 약 60% DC 및 30% ORR의 효능을 입증하였다.
실시예 18. 다양한 국소화의 일반적인 형태의 악성 신생물을 가진 환자를 치료하기 위한 프롤골리맙(BCD-100)의 사용, 임상 1상 시험, BCD-100-1
임상 설계
임상시험 번호 BCD-100-1은 BCD-100(프롤골리맙)의 약동학 및 내성을 조사하였다. 임상시험 번호 BCD-100-1(NCT03050047)은 러시아 연방 영역 내에서 수행된 고형 종양 환자에 대한 1상 다기관 공개표지 임상시험이었다. 임상시험의 1차 과제는 BCD-100의 약동학 및 임상 약리학적 매개변수를 평가하는 것이었다. BCD-100-1 임상시험의 주요 특징은 표 13과 같다.
표 13. BCD-100-1 임상시험의 특징
Figure pct00033
첫 번째 환자에게는 2주마다 BCD-100 제품(0.3mg/kg)의 개시 용량이 제공되었다. 4주 동안 용량-제한 독성이 없는 경우, 환자는 2주에 한 번 1 mg/kg으로 용량 증량을 받았다. 첫 번째 환자 이후, 시험은 전통적인 용량 증량 3 + 3 설계 하에서 계속되었다. 즉, DLT가 없는 경우 3명의 환자 코호트가 4주마다 다음 용량 수준에 순차적으로 등록되었다. 각 용량 수준에서 BCD-100은 85일(약 3개월) 동안 또는 DLT 징후/질병 진행이 관찰될 때까지 할당되었다.
특정 용량 수준에서 DLT 사건이 한 환자에서 관찰된 경우 3명의 환자로 구성된 다음 코호트가 동일한 수준의 제품을 투여받았다; 따라서 총 6명의 환자가 이 용량의 BCD-100을 받기 시작하였다. 특정 용량 수준에서 DLT 사건이 2명 이상의 환자에서 관찰된 경우, 새로운 환자에 대한 용량 증량 및 제품 할당이 중단되었다.
BCD-100 제품 치료 후 환자의 추적 관찰 기간은 126일이었다. 이 기간 동안 우리는 부작용을 모니터링하고 건강 검진 및 혈액 분석을 수행하였다(처음 28일 동안 2주에 한 번, 그후 28일에 한 번).
임상시험 결과
이 연구는 18세 이상의 다양한 국소화의 일반적인 형태의 악성 신생물 (맥락막 흑색종, NSCLC, 신세포암, 중피종을 포함한 흑색종)을 가진 15명의 환자를 등록하였다. 등록 자격을 얻으려면 환자는 RECIST 1.1(골 전이 제외)에 따라 0-2의 ECOG 점수와 하나 이상의 측정 가능한 표적 병변이 있어야 한다. 환자의 질병 특성 및 환자 분포는 표 14, 표 15에 나와 있다.
표 14. 환자 모집단의 질병 특성(BCD-100-1 임상시험)
Figure pct00034
표 15. 환자 그룹(BCD-100-1 임상시험)
Figure pct00035
최종 분석에는 15명의 환자(BCD-100 1mg/kg 코호트에서 6명의 환자(용량 증량 후 1명의 환자 포함), BCD-100 3mg/kg 코호트의 6명의 환자, 및 BCD-100 10mg/kg의 3명의 환자 포함)에 대한 데이터가 포함된다. 모든 환자는 임상 시험의 주요 단계(85일)의 틀 내에서 치료를 받았다.
모든 환자 집단은 주요 인구통계학적 특성과 관련하여 균형을 유지하였다. 성별 분포는 여성이 53.33%(8명), 남성이 46.67%(7명)였다. 환자의 중앙 연령은 56세였다(최소 연령은 35세, 최대 연령은 77세).
주요 질환의 특성과 관련하여 흑색종 환자(9/15명의 환자)가 집단에서 우세하였다. 모집단에는 NSCLC 환자 4명, 흉막 중피종 환자 1명, 신세포암 환자 1명이 포함되었다. 전체 모집단에서 스크리닝 당시 질병의 지속 기간은 (중앙값) 17.07개월, 최소 지속 기간은 0.6개월, 최대 지속 기간은 91.2개월이었다.
임상 1상 임상 안전성 결과 요약
연구 제품의 최소 1회 용량을 받은 모든 환자(n=15)를 포함하는 모집단에서 안전성이 연구되었다. 15명의 환자 각각은 AE 및/또는 SAE를 나타내었고, 총 사건은 247건이었다. 통계 분석은 AE와 관련하여 코호트 간에 어떠한 차이도 나타내지 않았다(p=0.567, Kruskal-Wallis test). 제품 안전 데이터가 포함된 요약 표 16은 다음과 같다.
CTCAE 4.03에 의한 중증도 등급 3의 AE는 40.00%(15명 중 6명)의 환자, 즉 각 코호트의 2명의 환자에서 검출되었다. 조사자는 다음과 같은 치료와 관련된 환자 6명 중 4명에서 중증도 3 이상의 AE를 고려하였다: 1 mg/kg의 용량으로 BCD-100을 받은 환자 1명, 3 mg/kg 의 용량으로 BCD-100을 받은 환자 1명, 및 10 mg/kg의 용량으로 BCD-100을 받은 환자 2명. 이러한 이상반응의 대부분은 혈액학적인 것이었다.
SAE는 1mg/kg의 BCD-100을 투여받은 3명의 환자와 3mg/kg의 BCD-100을 투여받은 1명의 환자에서 관찰되었다.
시험 기간 동안 1건의 용량 제한 독성(dose-limiting toxicity, DLT) 사례가 감지되었다. 3mg/kg의 BCD-100을 2회 투여받은 환자 13-09는 비정상적인 내분비 프로파일(TSH 감소)을 나타내었고 자가면역 갑상선 질환(CTCAE 4.03 기준에 따른 면역 매개 2등급 이상 반응)이 발생하였다. 데이터 모니터링 및 안전 위원회는 이 경우를 DLT 사건으로 간주하였다. 환자 13-09는 연구 요법을 계속 받았고, 환자의 질병 경과는 RECIST 1.1 및 irRC 기준에 의해 안정한 것으로 분류되었다.
자가면역 갑상선 질환 외에도 면역-매개 AE가 환자의 33.33%(15명 중 5명)에서 관찰되었다: BCD-100 1mg/kg을 투여받은 환자의 33.33%(6명 중 2명), 3 mg/kg의 BCD-100을 받은 환자 중 50.00% (6명 중 3명), 그러나 10 mg/kg의 BCD-100을 받은 환자 중에는 없었음. 이러한 모든 AE는 CTCAE 4.03에 의한 중증도 등급 1 의 사건이었고 DLT 사건으로 간주되지 않았다.
AE/SAE로 인해 3명의 환자에서 연구 요법의 일시적 중단이 발생하였다: 1mg/kg의 BCD-100을 투여받은 환자의 16.67%(6명 중 1명) 및 3 mg/kg의 BCD-100을 투여받은 환자의 33.33%(6명 중 2명)에서. 일시적인 치료 중단을 야기한 모든 AE는 면역과 관련되었다(1mg/kg의 BCD-100을 투여받은 환자 10-03에서 중증도 등급 1의 갑상선기능항진증; 환자 13-10의 중증도 등급 1의 자가면역 갑상선 질환 및 환자 13-09의 중증도 등급 2의 자가면역 갑상선 질환(두 환자 모두 3 mg/kg의 BCD-100 을 투여받음)). 환자 10-03은 연구 요법을 중단하였다. 환자 13-09 및 13-10은 질병에 대한 글루코코르티코이드를 받은 후 치료를 재개하였다. 시험 프로토콜에 설정된 기준(2-4주)을 초과한 치료 중단은 없었다.
연구 제품은 질병 진행으로 인해 3명의 환자에서 취소되었다(그 중 2명은 1mg/kg 용량으로 5회 투여 후, 그 중 1명은 10mg/kg 용량으로 5회 투여 후). 모든 증례에서 중단 사유는 질병 진행이었고 BCD-100 투여로 인한 것은 아니었다.
SAE로 인해 치료가 중단된 후 연구 환자 중 한 명이 사망하였다. 3 mg/kg의 용량으로 제품을 3회 투여한 환자 13-10은 중증도 등급 5의 우반구 뇌졸중(hemispheric stroke)을 경험하였다. 조사자는 이 AE가 연구 요법과 관련되었을 가능성이 있는 것으로 간주하였다.
시간 경과에 따른 실험실 및 생리학적 매개변수의 변화 측면에서는 환자 그룹 간에 차이가 관찰되지 않았다. 이러한 매개변수의 분석이 통계적으로 유의적인 차이의 분리된 예를 나타내긴 했지만, 이러한 차이는 정상적인 자연 변동성을 반영하는 것으로 간주되었다. 생화학적 혈액 분석 및 혈액 응고 검사 후 검출된 편차(아미노전이효소 증가수준, 빌리루빈, 혈액 응고 지수 편차 등)는 대부분 연구 집단(수술불가능한 신생물을 가진 환자)에 대해 전형적이었고, 예상되고 일시적이었다; 결과 없이 매개변수가 정상화되어 더 이상의 치료가 필요하지 않았다.
기술된 결과는 정맥 투여 후 연구된 모든 용량에서 BCD-100 제품의 유리한 안전성 프로파일을 입증한다.
표 16. 안전성 데이터 (BCD-100-1 임상시험)
Figure pct00036
면역원성
면역원성은 스크리닝 시, 연구 요법의 28일째, 주요 기간의 끝(85일째)에 평가되었고; BCD-100 제품으로 치료를 계속 받은 환자들 사이에서 면역원성 또한 그 이후 42일마다 평가되었다. 면역원성은 다음과 같이 2단계로 평가되었다. 1단계에서 우리는 환자의 혈청 샘플에서 제품에 대한 결합 항체(BAB)의 존재에 대한 스크리닝을 수행하였다; 2단계에서 중화 항체(NAB)의 존재에 대해 BAB 역가가 양성인 샘플의 스크리닝을 수행하였다.
면역원성은 스크리닝 시점과 이후 분석일(n=15)에 분석에 사용할 수 있는 혈청 샘플을 가진 모든 환자에서 평가되었다. BAB를 포함하는 샘플이 검출되지 않았다. BAB를 포함하는 샘플이 없었기 때문에 NAT의 존재에 대한 분석은 수행되지 않았다.
I상 시험의 약동학/대사 요약.
약동학(PK) 분석에는 제품의 첫 번째 투여 후 BCD-100 농도 측정을 위해 3개 이하의 누락/분실/손상된 혈청 샘플이 있는 환자에 대한 데이터가 포함된다(n=15).
다음 그룹에서 약동학(제품의 첫 번째 투여 후 및 모든 투여를 통해)을 연구하였다.
- 첫 번째 환자에서 (0.3 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=1);
- 환자의 첫 번째 코호트에서 (1 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=5);
- 환자의 두 번째 코호트에서 (3 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=6);
- 환자의 세 번째 코호트에서 (10 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=3);
약동학 분석에는 다중 정맥내 투여 후 연구 제품의 표준 PK 특성(분포 및 배설)의 평가가 포함되었다. 분석 결과는 표 17에 나와 있다.
약동학 분석을 위한 혈액 샘플(혈청 내 BCD-100 함량)은 등록된 모든 환자에서 각 용량 수준에서 채취되었다. 샘플 수집을 위해 다음 시점이 사용되었다: 제품의 첫 번째 투여 전; 제품의 첫 번째 투여 후 (두 번째 투여 전) 30분, 2시간(±15분), 4시간(±15분), 6시간(±15분), 24시간(±1시간), 48시간(±2시간), 192시간(±8시간), 및 336시간(±8시간), 및 2주에 한 번 제품의 각 후속 투여 이전. 혈청 내 BCD-100 농도 측정을 위한 혈액 샘플은 면역원성 분석을 위한 샘플 수집과 동시에 수집되었다 (BCD-100의 약동학적 특성에 대한 제품에 대한 항체의 가능한 영향을 평가하기 위함). 혈청 내 BCD-100의 농도는 검증된 ELISA 절차를 사용하여 결정되었다.
표 17. 약동학적 매개변수(BCD-100-1 임상시험)
Figure pct00037
제품의 6회 투여(12주)에 대해 계산된 Cmin 매개변수를 제외하고 모든 매개변수는 제품의 단일 투여 후에 측정되었다.
다른 용량을 받은 3개 코호트 간의 통계적으로 유의한 차이는 다음 매개변수에서 감지되었다. AUC(0-336 h) (p=0.0088, Kruskal-Wallis test); AUMC(0-336 h) (p=0.0088, Kruskal-Wallis test); AUC(0-Δ (p=0.0123, Kruskal-Wallis test); Cmax (p=0.0103, Kruskal-Wallis test). 1 mg/kg의 용량과 비교하여 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량에서 더 유리한 약동학적 프로파일이 관찰되었다; 그러나 PK, 효능 및 안전성 매개변수는 투여량과 관련성을 나타내지 않았다.
도 1 및 도 2 는 모든 용량 코호트에서 10주차까지의 최초 투여 기간에 대한 BCD-100 생성물 농도 프로파일을 나타낸다 (1 mg/kg 코호트[n=5], 3 mg/kg 코호트[n=6] 및 10 mg/kg 코호트[n=3]).
PK 매개변수의 계산은 BCD-100 농도가 투여된 용량에 정비례하여 투여 후 30분에서 6시간 사이에 최고점에 도달하고 이후 점차적으로 감소함을 보여주었다. 우리는 반감기와 투여된 제품의 양 사이에 어떤 의존성을 발견하지 못하였다. T½ 매개변수의 값은 단일클론 항체에 대해 일반적이었다(12-18일).
1상 시험의 약력학 결과 요약
약력학은 스크리닝 순간과 이후 분석일에 이용 가능한 혈청 샘플을 가진 모든 환자에서 평가되었다(n=15).
약력학은 다음 그룹에서 연구되었다.
- 첫 번째 환자에서 (0.3 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=1);
- 환자의 첫 번째 코호트에서(1 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=5);
- 환자의 두 번째 코호트에서 (3 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=6);
- 환자의 두 번째 코호트에서 (10 mg/kg의 BCD-100 용량)(n=3);
BCD-100 제품에 의한 PD-1 수용체 포화 수준은 연구 제품과 이의 표적 간의 상호작용을 평가하는 데 도움이 되며, 단일클론 항-PD-1 항체 활성의 가장 중요한 약력학적 마커인데, 이는 PD-1 수용체 차단은 면역 반응을 활성화하기 때문이다. 약력학 평가를 위한 혈액 샘플링(BCD-100 제품에 의한 PD-1 수용체 포화도의 %)은 모든 환자에서 수행되었다. PD 평가를 위한 샘플 수집은 제품 투여 전, 투여 후 (그러나 두 번째 투여 전) 4시간 및 336시간, 및 제품의 여섯 번째 투여 전에 수행되었다.
결과는 모든 용량 수준 및 모든 세포 집단에서 BCD-100 생성물에 의한 PD-1 수용체의 높은 포화도(95% 내지 100%)를 입증한다(표 18).
표 18. PD-1 수용체 포화 (BCD-100-1 임상시험).
Figure pct00038
표 18. PD-1 수용체 포화 (BCD-100-1 임상시험)(계속)
Figure pct00039
1상 임상시험의 효능 결과 요약
BCD-100을 투여받은 15명의 환자 중 14명이 효능 평가를 위한 모집단에 포함되었다. 환자 중 1명은 SAE(사망)로 인해 치료를 중단하였다; CT를 사용한 치료에 대한 종양 반응에 대한 평가는 환자가 사망할 때까지 수행되지 않았다.
전체 반응률(부분 반응률 + 완전 반응률) 및 질병 통제(안정된 질병 + 부분 반응 + 완전 반응)는 BCD-100 제품을 사용한 요법 후 85일에 결정되었다. BCD-100 제품 치료 85일 후의 효능 평가는 CT 스캔 결과 분석을 기반으로 하였다. 종양 반응은 RECIST 1.1 및 면역 관련 RECIST(irRECIST) 기준에 따라 평가되었다.
면역요법을 위해 개발된 irRECIST 기준에 따르면, 환자의 28.57%(14명 중 4명)에서 질병 통제(disease control)에 도달하였다. 전체 반응률은 7.14%(14명 중 1명)였다. 상이한 환자 코호트 간에 반응률의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(표 19).
표 19. 종양 반응(BCD-100-1 임상시험)
Figure pct00040
결론
얻은 데이터의 분석은 0.03 mg/kg에서 10.0 mg/kg 범위의 광범위한 용량에서 사용된 BCD-100 제품의 유리한 안전성 프로파일을 분명히 보여준다. BCD-100 제품의 2가지 투여 요법을 선택하는 것이 추가 임상 연구에 최적인 것으로 보인다: 1 mg/kg 2주에 1회 및 3 mg/kg 3주에 1회.
실시예 19. 절제불능/전이성 흑색종 환자 치료를 위한 프롤골리맙(BCD-100)의 사용, 제2상 시험, BCD-100-2/MIRACULUM
임상 설계 Trial design
임상시험 번호 BCD-100-2/MIRACULUM(MIRACULUM, NCT03269565)은 BCD-100 제품(프롤골리맙)의 약동학, 효능, 안전성, 면역원성에 대한 다기관 공개표지 무작위 시험으로 이전에 치료를 받지 않았거나 치료를 받지 않은 절제불능/전이성 흑색종 환자 에서 단독 요법으로 사용된다.. 3주에 1회 3mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된 BCD-100 제품을 2주에 1회 1mg/kg의 용량으로 정맥내 투여한 BCD-100을 비교하였다. 연구는 현재 러시아 연방과 벨로루시에서 진행 중이다. 1년 치료 후 데이터를 얻어 분석하였다.
각 효능 매개변수는 각 그룹에 대해 별도로 평가되었다. 유효성 평가의 1차 종료점은 BCD-100 제품 치료 배경에 대한 연구 참가자의 irRECIST에 의한 전체 반응률(부분 반응률 + 완전 반응률)이었다. 상기 기간 동안의 치료에 대한 최선의 반응이 ORR(전체 반응률) 계산 및 질병 통제를 위해 고려되었다. 유효성 평가를 위한 2차 종료점은 치료 시작 후 12개월 후 환자의 무진행 및 전체 생존, 질병 조절율(질병 안정화율 + 부분 반응 + 완전 반응), 치료 반응까지의 시간, 치료 반응 기간이었다(도 3, 표 20).
표 20. BCD-100-2/MIRACULUM(NCT03269565) 임상시험 특성
Figure pct00041
임상 결과 환자 모집단의 특성 요약
18세 이상의 131명의 환자가 등록되었다. 환자 집단에는 맥락막 흑색종(choroidal melanoma)을 포함한 일반적인 흑색종을 앓고 있는 남성과 여성이 모두 포함되었다. 이 모집단에는 BCD-100의 첫 번째 투여 이전에 중단한 환자 또는 프로토콜에서 심각한 이탈로 인해 중단한 환자를 대신한 환자가 포함되었다. BCD-100을 1회 이상 투여받은 변형된 ITT 환자군에는 126명의 환자가 포함되었다. 등록 자격을 얻으려면 환자는 RECIST 1.1(골 전이 제외)에 따라 0-1 ECOG 점수와 하나 이상의 측정 가능한 표적 병변이 있어야 한다(도 4, 표 21).
표 21. 환자 모집단의 질병 특성(BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험)
Figure pct00042
Figure pct00043
연구 제품을 1회 이상 투여받은 모든 환자에서 안전성을 분석하였다(mITT (modified Intent-to-treat) 집단, n=126).
두 환자 집단에서 효능을 분석하였다.
- 연구 제품의 최소 1회 투여를 받은 모든 환자 (mITT 모집단, n=126);
- 연구 제품의 최소 1회 투여를 받고 반응을 평가하기 위해 최소 1회의 예정된 동적 CT 검사를 받은 환자(PP (per protocol) 모집단, n=114).
약동학 분석에는 BCD-100 제품을 1회 이상 투여받은 모든 환자에 대한 데이터가 포함되었으며 결정 시점의 활성 프로토콜 버전에 따라 필요한 누락/분실/손상된 샘플이 3개 이하였다 (n=125).
임상시험 번호 BCD-100-2/MIRACULUM의 임상 효능 결과
효능 1차 종료점 (ORR) 평가 결과 연구된 모든 환자 집단에서 두 용량 요법 모두에서 BCD-100 제품의 충분한 효능을 나타낸다. 따라서, PP 집단에서의 ORR 및 질병 통제는 1차 치료군에서 40.68% 및 67.80%, 2차 치료군에서 32.73% 및 52.73%였다. 유사한 효능 결과가 mITT 모집단에서 관찰되었다. 따라서 두 치료군 모두 예상 목표 반응률(28%)과 임계값 r (11 반응)에 도달하였다.
치료 라인의 하위 그룹 분석은 이전에 치료를 받지 않은 환자 집단에서 1mg/kg의 최소 용량에서 BCD-100 제품의 높은 효능을 입증하였다 (ORR이 50.00% 였음).
2차 효능 종료점의 분석 결과, 두 용량 모두에서 BCD-100 제품의 충분한 유효성에 대한 결론이 확인됐다.
무진행생존(PFS), 전체생존(OS), 반응 지속 시간의 비율은 동급 최고의 PD-1 억제제와 비슷하였다.
12개월 무진행생존(PFS)은 BCD-100 1mg/kg 그룹 환자에서 41.27%, BCD-100 3mg/kg 그룹 환자에서 34.92%였다. 무진행생존(PFS) 중앙값은 BCD-100 1mg/kg 그룹 환자에서 5.78개월(95% CI 3.52 - -), BCD-100 3mg/kg 그룹 환자에서 2.33개월(95% CI 2.07-10.25)이었다(p=0.400, 로그 순위 테스트). 치료 라인에 따라(irRECIST 기준에 따라, mITT 집단에서) 각 그룹의 무진행 생존에 대한 상세한 평가 후에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. BCD-100 제품은 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에게 사용했을 때와 이전에 치료를 받은 환자에서 사용했을 때 모두 동일한 효과를 보였다.
13.8개월의 중앙값 관찰에서는(95% CI 13.2-14.7) BCD-100 1mg/kg 그룹 환자의 전체 생존 중앙값에 도달하지 못하였다(95% CI - - -; "-"는 현재 및 본원에서 "도달되지 않음"을 의미함). 12개월 OS는 BCD-100 1 mg/kg 그룹의 환자에서 74.60%였다. BCD-100 3mg/kg 그룹 환자의 OS 중앙값은 15개월(95% CI 9.99 - -)이었고 관찰 중앙값은 14.5개월(95% CI 13.9-15.2)이었다. 12개월 OS는 BCD-100 3mg/kg 그룹의 환자에서 53.97%였다. 치료 라인에 따라 각 그룹의 전체 생존에 대한 상세한 평가 후에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. BCD-100 제품은 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에게 사용했을 때와 이전에 치료를 받은 환자에서 사용했을 때 모두 동일한 효과를 보였다. 1 mg/kg의 용량으로 BCD-100을 투여받은 환자의 하위 그룹 중 어느 누구도 OS 중앙값에 도달하지 못하였다(p=0.800, 로그 순위 테스트). OS 중앙값은 이전에 치료를 받지 않은 환자에서 16.8개월(95% CI 9.33 - -)이었고 BCD-100 제품 3mg/kg 그룹에서 이전에 치료를 받은 환자에서 15개월(95% CI 7.46 - -)이었다(p=0.900, 로그-순위 테스트) (표 22, 표 23, 도 5, 도 6, 도 7, 도 8).
표 22. BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과에 기초한 PP 집단(프로토콜에 따라 치료를 받은 환자 집단)에서 제품 효능을 반영하는 1차 종료점
Figure pct00044
임상시험 No. BCD-100-2/MIRACULUM의 임상 안전성 결과 요약
BCD-100은 두 용량 요법 모두에서 유리한 안전성 프로파일을 입증하였다(표 23).
표 23. BCD-100-2/MIRACULUM 임상시험 결과에 따른 BCD-100 제품 안전성 프로파일
Figure pct00045
위의 데이터를 기반으로 본 연구에서 얻은 결과가 단일클론 항PD-1 수용체 항체 제품의 안전성 프로파일에 대한 알려진 데이터와 모순되지 않는다는 결론을 내릴 수 있다. 사망을 초래한 SAE의 양을 제외하고는 연구된 용량 간에 제품 안전성 프로파일에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(BCD-100 3 mg/kg 그룹의 환자에서 유의적으로 더 많은 양이 관찰됨).
면역원성
면역원성은 스크리닝 시점과 이후 분석일(n=121)에 분석에 사용할 수 있는 혈청 샘플을 가진 모든 환자에서 평가되었다. BCD-100에 대한 BAB는 어느 환자에서도 검출되지 않았다.
임상시험 번호 BCD-100-2/MIRACULUM의 약동학 및 대사 요약 결과
분석 결과 BCD-100 제품을 1~3mg/kg의 용량으로 1회 정맥내 투여하면 혈장 내 연구 물질 농도가 선형으로 증가하고 균일하게 감소하는 것으로 나타났으며, 제품의 반감기는 유기체에 투여되는 용량에 관계없이 IgG 면역글로불린의 전형적인 11.5일에서 17일의 시간이 특징이다 (도 9, 도 10).
혈장 내 연구 제품 농도의 용량 의존적 증가 경향(Cmax 및 AUC0-t,SS 매개변수에 따름)은 BCD-100 제품의 다중 투여 후에도 남아 있으며, 이는 다른 항-PD-1 항체 제품의 PK 프로파일에 대한 문헌 데이터에 상응한다.
임상시험 번호 BCD-100-2/MIRACULUM에서 입증된 바와 같이 치료 과정의 배경에 대해 충분한 수준으로 Ρmin을 지속적으로 유지하는 것은, BCD-100 제품이 2주에 1회 1mg/kg의 용량으로 사용될 때와 BCD-100 제품이 3주에 1회 3mg/kg의 용량으로 사용될 때 모두에서 제품의 치료학적 농도가 유지됨을 의미한다. 따라서 두 용량 요법 모두에서 BCD-100을 사용하는 것은 약동학적 특성의 관점에서 정당화된다.
치료군 간의 비교 평가를 포함한 T1/2 매개변수의 평가는 어려웠는데, 이는 단일 투여 후 전형적인 최종 생성물 제거 단계가 결핍된 환자가 많기 때문이다.
전반적으로, BCD-100 제품은 2주에 한 번 1mg/kg의 용량과 3주에 한 번 3mg/kg의 용량 모두에서 유기체에서 제품의 긴 체류 시간을 보장하는 약동학적 특성을 특징으로 하며, 이는 다중 투여의 배경에 대해 안정적인 치료 농도를 유지하기에 충분하다. 용량-의존적 효능/안전성은 관찰되지 않았다.
임상 1상 시험의 약력학 결과 요약
모든 백혈구 하위집단에서 BCD-100 제품에 의한 PD-1 수용체 포화율은 치료군 간에 차이가 없었다. 이 매개변수에 대해 분석된 환자의 33.33%(42명 중 14명)에서 활성화된 보조 T 세포 및 세포독성 백혈구 집단에서 PD-1 포화가 >99%로 관찰되었다. 치료군 간에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다: 8명의 환자는 1mg/kg의 용량으로 BCD-100을 받았고 6명의 환자는 3mg/kg의 용량으로 BCD-100을 받았다.
Ki-67은 분열하는 세포에서만 발견되며 유사분열 후 1.5~2시간 동안 분해된다는 사실 때문에 세포 증식의 보편적인 마커이다. Ki-67 마커는 텔로미어, 중심체 및 핵소체 영역에서 검출된다. 치료 기간 동안 Ki-67-양성 세포독성 T 세포의 비율은 두 그룹에서 증가했지만 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. Ki-67-양성 세포독성 T 세포 부분에 대한 분석에서도 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.
치료 기간 동안 보조 T 세포의 전체 집단에서 Th9의 비율은 주로 그룹 2(BCD-100, 3mg/kg Q3W)에서 증가했지만 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 또한, 교차 그룹 비교 후에는 유의한 차이가 발견되지 않았다.
이용 가능한 문헌 데이터에 따르면, Th9 수치의 조기 증가는 흑색종에 대한 니볼루맙 치료에 대한 개선된 반응과 관련이 있다(Nonomura Y, Otsuka A, Hakashima C, Seidel JA, Kitoh A, Dainichi T, Hakajima S, Sawada Y, Matsushita S, Aoki M, Takenouchi T, Fujimura T, Hatta N, Koreeda S, Fukushima S, Honda T, Kabashima K, Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamic biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients. Oncoimmunology_2016 Oct 18;5(12):ε1248327). 이러한 결과는 성별 및 주요 질병의 특성 이 이질적인 제한된 수의 환자(n=42)에 대해 얻어졌다는 점에 유의해야 한다..
BCD-100 제품을 사용한 요법에 대해 서로 다른 유형의 반응을 나타내는 하위 그룹의 전체 보조 T 세포 집단에서 Th9 부분의 비교 분석 후 두 코호트에서 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다. 그러나 제공된 그래프는 초기에 Th9 수준이 증가된 환자에서 요법에 대한 개선된 반응을 향한 경향을 보여준다(도 11, 도 12).
결론
BCD-100의 효능, 안전성 및 약동학 특성에 대한 결과 데이터는 2주에 1회 1mg/kg의 용량 요법과 3주에 1회 3mg/kg의 용량 요법 모두에서 제품의 사용을 정당화하기에 충분하다.
절제불능/전이성 흑색종 환자 집단을 대상으로 한 국제 다기관 공개표지 무작위 2상 임상시험 번호 BCD-100-2/MIRACULUM은 기존의 화학요법 효능에 대한 알려진 데이터와 비교하여 상당한 치료적 이점을 보여주었고, 그 결과는 현존하는 최고의 치료 방법에 필적하였다. 시험에서 얻은 유리한 안전성 프로파일을 가진 효능 데이터를 고려하면 임상 실무에서 BCD-100 제품을 사용하는 것은 주어진 환자 집단에서 유익성-위해성 균형을 충족한다.

Claims (98)

  1. (a) 항체로서 15 mg/ml 내지 40 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 80 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 4.5-5.5로 포함하는,
    항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 20 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 100 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 아세트산나트륨 삼수화물이 1.6 mg/ml 내지 1.9 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 아세트산나트륨 삼수화물이 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 아세트산나트륨 삼수화물이 1.742 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 아세트산이 pH 5.0으로 첨가되는 것인 수성 약학 조성물.
  9. (a) 항체로서 90 mg/ml 내지 150 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 50 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로 포함하는,
    항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 90 mg/ml 내지 110 mg/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 약학 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 100 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 75 mg/ml 내지 85 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 80 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 아세트산나트륨 삼수화물이 1.6 mg/ml 내지 1.9 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 아세트산나트륨 삼수화물이 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 아세트산나트륨 삼수화물이 1.742 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  17. 제8항에 있어서,
    상기 아세트산이 pH 5.0 내지 5.5로 첨가되는 것인 수성 약학 조성물.
  18. (a) 항체로서 5 mg/ml 내지 150 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 70 mg/ml 내지 110 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
    (d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하는,
    항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 15 mg/ml 내지 40 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 15 mg/ml 내지 25 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 20 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 95 mg/ml 내지 105 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 100 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  24. 제18항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 90 mg/ml 내지 110 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 100 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  26. 제18항, 제24항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 75 mg/ml 내지 85 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 트레할로스 이수화물이 80 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  28. 제18항에 있어서,
    상기 L-히스티딘이 0.7 mg/ml 내지 1.0 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 L-히스티딘이 0.92 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  30. 제18항에 있어서,
    상기 L-히스티딘 염산염이 2.8 mg/ml 내지 3.3 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 L-히스티딘 염산염이 2.96 mg/ml의 농도로 존재하는 수성 약학 조성물.
  32. 제18항에 있어서,
    pH가 5.5 내지 6.5인 수성 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    pH가 5.5 내지 6.0인 수성 약학 조성물.
  34. 제1항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    적합한 가용화제를 추가로 포함하는 수성 약학 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 가용화제가 폴록사머 188인 수성 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 폴록사머 188이 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 양인 수성 약학 조성물.
  37. (a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 4.5에서 5.5로 포함하는,
    항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    (a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 수성 약학 조성물.
  39. 제38항에 있어서,
    (a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 수성 약학 조성물.
  40. (a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 4.5 내지 5.5로 포함하는,
    항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서,
    (a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 1.7 mg/ml 내지 1.8 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 5.0 내지 5.5 로 포함하는 수성 약학 조성물.
  42. 제41항에 있어서,
    (a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물; 및
    (d) 아세트산을 pH 5.0 내지 5.5로 포함하는 수성 약학 조성물.
  43. (a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
    (d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염
    을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서,
    (e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.5인 수성 약학 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    (a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
    (d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하며;
    (e) 상기 조성물의 pH가 5.5인 수성 약학 조성물.
  45. (a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.2 내지 2.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
    (d) 0.2 내지 3.5 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염
    을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물로서,
    (e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.5인 수성 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    (a) 항체로서 100 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 80 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 0.92 mg/ml 농도의 L-히스티딘; 및
    (d) 2.96 mg/ml 농도의 L-히스티딘 염산염을 포함하고,
    (e) 상기 조성물의 pH가 5.5 내지 6.0인 수성 약학 조성물.
  47. (a) 항체로서 20 mg/ml 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg/ml 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 1.742 mg/ml 농도의 아세트산나트륨 삼수화물;
    (d) 아세트산을 pH 5.0으로 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  48. (a) 항체로서 20 mg 농도의 프롤골리맙;
    (b) 100 mg 농도의 트레할로스 이수화물;
    (c) 1.742 mg 농도의 아세트산 나트륨 삼수화물;
    (d) 아세트산을 pH 5.0으로, 및
    (e)최대 1.0 ml의 주사용 물
    을 포함하는 항-PD-1 항체의 수성 약학 조성물.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    적합한 가용화제를 추가로 포함하는 수성 약학 조성물.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 가용화제가 폴록사머 188인 수성 약학 조성물.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 폴록사머 188이 0 mg/ml 초과 1 mg/ml 이하의 양으로 존재하는 수성 약학 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 비경구 투여용인 수성 약학 조성물.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 조성물이 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 위한 것인 수성 약학 조성물.
  54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 바이알에 존재하는 것인 수성 약학 조성물.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 바이알이 유리 바이알인 수성 약학 조성물.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 바이알의 부피가 1 ml 내지 50 ml인 수성 약학 조성물.
  57. 제54항에 있어서,
    상기 바이알의 부피가 5 ml, 10 ml, 15 ml 또는 20 ml인 수성 약학 조성물.
  58. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 주사기(syringe)에 있는 것인 수성 약학 조성물.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 주사기가 1 ml의 용량을 갖는 것인 수성 약학 조성물.
  60. 제58항에 있어서,
    상기 주사기가 2 ml의 용량을 갖는 것인 수성 약학 조성물.
  61. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 사전 충전된(pre-filled) 주사기에 있는 것인 수성 약학 조성물.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 사전 충전된 주사기의 용량이 1 ml인 수성 약학 조성물.
  63. 제61항에 있어서,
    상기 사전 충전된 주사기의 용량이 2 ml인 수성 약학 조성물.
  64. 필요로 하는 개체에서 악성 신생물(malignant neoplasm)을 치료하기 위한, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물의 용도.
  65. 제64항에 있어서,
    악성 신생물이 수술불가능 또는 전이성(inoperable or metastatic) 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료(definitive treatment) 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC); 비편평 비소세포폐암, 편평세포폐암; 수술 불가능 또는 전이성 소세포 폐암을 포함하는 소세포 폐암; 결정적 치료 전후의 폐암 초기 단계; 전이성 자궁경부암을 포함하는 자궁경부암, 결정적 치료 전후의 초기 자궁경부암; 두경부 편평 세포암을 포함한 두경부 종양; 호지킨 림프종; 위 및 장 종양, 전이성 편평 세포 식도암; 전이성 요로상피암을 포함하는 방광암, 신장암; 전이성 자궁내막암을 포함하는 자궁내막암, 결정적 치료 전후의 자궁내막암의 초기 단계; 전이성 유방암을 포함하는 유방암, 결정적 치료 전후의 자궁내막암의 초기 단계; 전이성 또는 수술 불가능한 간암을 포함하는 간암, 결정적 치료 전후의 간암의 초기 단계; 현미부수체 불안정성 (mmicrosatellite instability) 의 징후가 있는 수술 불가능 또는 전이성 고형 종양을 포함하는 수술 불가능 또는 전이성 고형 종양을 포함하는 군에서 선택되는 것인, 용도.
  66. 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항, 제19항 내지 제22항, 제37항 내지 제39항, 제43항 또는 제44항 중 어느 한 항에 따른 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 수성 약학 조성물의 용도.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 용도.
  68. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 용도.
  69. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 2주마다 투여되는 용도.
  70. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 3주마다 투여되는 용도.
  71. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 2주마다 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 용도.
  72. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 3주마다 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 용도.
  73. 제66항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 비경구적으로 투여되는 용도.
  74. 제73항에 있어서,
    상기 비경구 투여가 정맥내, 피하 또는 근육내 투여인 용도.
  75. 제73항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 주입으로서 정맥내 투여되는 용도.
  76. 제66항에 있어서,
    악성 신생물이 수술불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)인 용도.
  77. 제1항 내지 제8항, 제19항 내지 제22항, 제37항 내지 제39항, 제43항 또는 제44항 중 어느 한 항에 따른 수성 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  79. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  80. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 2주마다 투여되는 것인 방법.
  81. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 3주마다 투여되는 것인 방법.
  82. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 2주마다 1 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  83. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 3주마다 3 mg/kg(체중)의 항-PD-1 항체 프롤골리맙의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  84. 제77항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 비경구적으로 투여되는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서,
    상기 비경구 투여가 정맥내, 피하 또는 근육내 투여인 방법.
  86. 제84항에 있어서,
    상기 수성 약학 조성물이 주입으로서 정맥내 투여되는 것인 방법.
  87. 제77항에 있어서,
    악성 신생물이 수술불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)인 방법.
  88. 치료적 유효량의 프롤골리맙을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 악성 신생물을 치료하는 방법.
  89. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  90. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  91. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 2주마다 투여되는 것인 방법.
  92. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 3주마다 투여되는 것인 방법.
  93. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 2주마다 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  94. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 3주마다 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  95. 제88항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 비경구적으로 투여되는 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서,
    상기 비경구 투여가 정맥내, 피하 또는 근육내 투여인 방법.
  97. 제95항에 있어서,
    상기 프롤골리맙이 주입으로서 정맥내 투여되는 것인 방법.
  98. 제88항에 있어서,
    악성 신생물이 수술불가능 또는 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종, 결정적 치료 전후의 흑색종의 초기 단계; 폐암, 수술 불가능 또는 전이성 비소세포폐암을 포함한 비소세포폐암(NSCLC)인 방법.
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