KR20220146488A - 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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로버트 브라우넬 심스
낸시 엘. 바틀렛
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씨젠 인크.
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Abstract

본 발명은 브렌툭시맙 베도틴과 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트, 및 미만성 거대 B-세포 림프종과 같은 림프종 치료를 위한 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위한 레날리도마이드 및/또는 항-CD20 항체 (예컨대, 리툭시맙)와 병용된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 (예컨대, 브렌툭시맙 베도틴)의 용도를 제공한다.

Description

항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 1월 31일에 출원된 미국 임시 출원 제62/968,808호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
ASCII 텍스트 파일로 서열 목록 제출
ASCII 텍스트 파일에 대한 다음 제출 내용은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능 형식(CRF)(파일 이름: 761682003340SEQLIST.TXT, 기록 날짜: 2021년 1월 26일, 크기: 14 KB).
기술분야
본 출원은 브렌툭시맙 베도틴과 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트, 및 미만성 거대 B-세포 림프종과 같은 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 또한 미만성 거대 B-세포 림프종과 같은 비-호지킨 림프종의 치료를 위한, 레날리도마이드(lenalidomide) 및/또는 항-CD20 항체 (예컨대, 리툭시맙)와 병용된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 (예컨대, 브렌툭시맙 베도틴)의 용도에 관한 것이다.
비-호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin lymphoma)은 호지킨 림프종을 제외한 모든 유형의 림프종을 포함하는 혈액암의 군이다. 림프종은 백혈구의 일종인 림프구에서 발생하는 암의 일종이다. 비-호지킨 림프종에는 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 피부 B-세포 림프종 및 피부 T 세포 림프종을 비롯한 60가지 이상의 특정 유형의 림프종이 포함된다.
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 미국에서 가장 흔한 공격적인 비-호지킨 림프종(NHL)이며 매년 진단되는 NHL의 대략 30%를 차지한다. 미국에서는 2019년에 74,200명의 새로운 NHL 환자가 진단되고 이 중 19,970명이 이 질병으로 사망할 것으로 예측된다. DLBCL은 보통 공격적이며 림프절, 비장, 간, 골수 또는 기타 기관에서 빠르게 성장하는 종양으로 특징지어진다. 미치료의 과거사에 있어서는 매우 공격적인 악성 종양인 DLBCL은 치료 가능성이 높은 질병이며 상당한 비율의 환자가 현대 화학 면역 요법으로 치료된다. DLBCL에 대한 현재 표준 치료법은 환자의 삶의 질에 부담을 주고 있으며, 대부분의 환자는 일반인보다 훨씬 더 낮은 삶의 질을 갖는 것으로 보고된다. 그럼에도 불구하고, 표준 초기 요법으로 완치되지 않은 환자의 경우, 예후는 일반적으로 여전히 좋지 않으며 DLBCL은 여전히 모든 NHL 조직학 중 가장 많은 연간 사망 수를 차지한다.
NHL에 대한 주요 임상 예후 인자는 잘 설명되어 있으며 리툭시맙 기반 레지먼(regimen)의 시대에도 적용 가능하고 관련성이 있는 국제 예후 지수(IPI) 점수 시스템에 통합되어있다. 특정 요인은 다음과 같다: 연령 >60세, III기 또는 IV기 질병, 수행 상태 ≥2, 상승된 젖산 탈수소효소(LDH) 수준 및 결절외 침범(extranodal involvement) >1 부위. 이러한 요인은 IPI에서 4가지 범주로 결합되는데, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손 (CHOP: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone)으로 치료받은 환자 중 5년 전체 생존(OS) 범위는 26%에서 73%이다.
진행기(advanced stage) DLBCL의 관리를 위한 현재 표준 레지먼은 리툭시맙, CHOP이며, 이는 많은 대상체의 치료 목적을 달성한다. 최근 예후 개선의 진전에도 불구하고, 대상체의 20% 내지 50%에서 재발/불응성(R/R) 질환이 발생한다. 재발한 대상체 중 30% 내지 40%만이 구제 화학요법에 반응할 것이다. 구제 화학요법에 반응하는 대상체는 자가 줄기 세포 이식(SCT: stem cell transplant) 요법을 받을 수 있지만, 그 대상체의 약 50%는 자가 SCT 후에 결국 재발할 것이다. 재발/불응성 DLBCL이 있는 대상체의 경우 병기, 연령, 거대 종양의 유무 및 IPI와 같은 다양한 요인에 기반하여 치료가 결정된다. 재발/불응성 DLBCL이 있는 대상체의 장기 생존은 모든 표준 치료에 대하여 OS의 중앙값이10개월 미만으로 좋지 않다. 이러한 표준 치료 후 진행되는 대상체의 경우, 항 CD19 키메라 항원 수용체 T-세포.
브렌툭시맙 베도틴은 다음의 3가지 구성요소로 구성된 CD30-지정 항체-약물 컨쥬게이트(ADC)이다: 1) 인간 CD30에 특정적인 키메라 IgG1 항체 cAC10; 2) 미세소관-파괴제(microtubule-disrupting agent) 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE); 및 3) MMAE를 cAC10에 공유적으로 부착하는 프로테아제 절단 가능한 링커. CD30 발현 종양 세포에 대한 MMAE의 표적 전달은 브렌툭시맙 베도틴의 주요 작용 기전이다. MMAE가 튜불린에 결합하면 세포 내 미세소관 네트워크가 파괴되고 후속하여 세포 주기 정지 및 세포자살이 유도된다. 다른 비임상 연구에서는 항체 의존성 세포 식균 작용; 방출된 MMAE로 인한 종양 미세 환경의 주변 세포에 대한 방관자 효과; 및 T-세포 반응을 촉진할 수 있는 면역 활성화 분자의 노출을 유도하는 소포체 스트레스로 인한 면역원성 세포 사멸을 포함한 추가 기여 메커니즘이 제안되고 있다.
레날리도마이드는 현재, 재발성 또는 불응성 외투 세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM) 및 골수이형성 증후군(MDS)의 치료용으로 승인되어 있으며, 권장 시작 용량은 28일 간격으로 21일 동안 1일마다 1회 경구로 복용량 25 mg이다.
레날리도마이드는 탈리도마이드의 분자 유사체이나 더욱 강력하며, 시험관 평가(in vitro)에서 레날리도마이드는 직접적인 항종양 효과, 혈관신생 억제 및 면역조절의 3가지 주요 활성을 갖는다. 생체내에서 레날리도마이드는 골수 기질 세포 지지의 억제, 항혈관형성 및 항파골세포형성 효과, 면역조절 활성에 의해 직접 및 간접적으로 종양 세포 사멸을 유도한다. 레날리도마이드에는 많은 혈액암 및 고형암을 치료하는 데 이용될 수 있는 광범위한 활성이 있다. 레날리도마이드에는 배태아 독성, 혈액학적 독성 및 정맥 혈전색전증에 대한 블랙박스 경고가 있다.
레날리도마이드는 경구 투여 후 빠르게 흡수된다. MM 또는 MDS가 있는 대상체에게 레날리도마이드의 단일 및 다중 투여 후 최대 혈장 농도는 투여 후 1시간(대략 0.5시간 내지 6시간)에 발생했다. 권장 용량으로 레날리도마이드를 여러 번 투여해도 약물 축적을 초래하지 않는다. 건강한 대상체에게 고지방 식사와 함께 레날리도마이드 25 mg을 단일 투여하면 농도-시간 곡선 아래 면적이 약 20% 감소하고 최대 혈장 농도(Cmax)가 50% 감소하여 흡수 범위가 감소한다. 레날리도마이드의 효능 및 안전성이 확립된 연구에서, 음식물 섭취와 관계없이 약물을 투여하였다. 레날리도마이드의 처방 정보에 따르면 레날리도마이드는 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다고 제안되었다. MM, MDS 또는 MCL이 있는 대상체에게 레날리도마이드의 평균 반감기는 3 내지 5시간이다. 레날리도마이드를 CYP 억제제, 유도제 또는 기질과 병용 투여하는 경우 약동학(PK) 약물-약물 상호작용을 일으킬 것으로 예상되지 않는다. 시험관 내 P-gp의 약한 기질임에도 불구하고 레날리도마이드가 대조 연구에서 P-gp 기질/억제제와 임상적으로 유의한 PK 상호작용을 나타내지 않는다. 신기능은 레날리도마이드 혈장 노출에 영향을 미치는 유일한 중요한 인자이며 시작 용량은 크레아티닌 청소율 값(<60mL/분)에 기반하여 조정해야 한다. 연령(39세 내지 85세), 체중(33 내지135 kg), 성별, 인종, 혈액암 유형(MM, MDS 또는 MCL)은 성인 대상체의 레날리도마이드 제거율에 임상적으로 관련이 있는 영향을 미치지 않는다.
레날리도마이드 단독요법 대 화학요법의 2/3상 무작위 NCCN 지정 연구를 R/R DLBCL이 있는 대상체에게 수행하였다. 레날리도마이드 치료 대상체의 객관적 반응율(ORR)은 27.5%였으며 시험자가 선택한 화학요법에서는 11.8%였다(ORR은 면역조직화학[IHC]에서 정의한 DLBCL 하위유형에 관계없이 유사함). 무진행 생존(PFS) 중앙값은 시험자의 선택(7.9주; P=0.041)에 비해 레날리도마이드를 투여받은 대상체(13.6주)에서 증가했으며, 비배중심 B-세포 유사(GCB: germinal-center B-cell-like) 대상체(각각 15.1주 vs. 7.1주; P=0.021)가 배중심 B-세포 유사(GCB) 대상체(각각 10.1주 대 9.0주; P=0.550) 보다 더 큰 호전을 보였다.
리툭시맙은 CD20 항원에 대해 지시된 유전자 조작된 키메라 뮤린/인간 단일클론 IgG1 카파 항체이다. CD20에 결합하면 리툭시맙은 B-세포 용해를 가능하게 한다. 가능한 세포 용해 메커니즘에는 보체 의존적 세포독성(CDC) 및 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC)이 포함된다. 리툭시맙은 무통성 B-세포 림프종 및 DLBCL을 포함하여 이전에 치료되지 않은 NHL에 대한 병용 화학요법에 사용하기 위해 미국 및 유럽 연합(EU)에서 판매되고 있다; 또한, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 기타 질병에 대한 승인을 받았다.
본 개시에서는 대상체에 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발된(relapsed) DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 배중심 B-세포 유사(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 비-호지킨대상체 림프종을 치료하기 위해 자가 줄기 세포 이식을 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기 세포 이식 후에 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CAR-T 요법 후에 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 진행기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 3기 또는 4기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 전이성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 재발성(recurrent) 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 비-호지킨 림프종 세포의 적어도 1%가 CD30을 발현한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트체의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 AC10이다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시형태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식 -MC-vc-PAB-를 가지며, 상기 화학식에서,
a) MC는
Figure pct00001
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린(dipeptide valine-citrulline)이고,
c) PAB는
Figure pct00002
이다. 일부 실시형태에서, 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 실시형태에서, 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1 mg 내지 30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일마다 약 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 0.6 mg/대상체 체중의 kg 내지 2.3 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 약 0.9 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 0.9 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 약 1.2 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 1.2 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 100 kg 초과의 체중을 갖는 대상체에게 마치 대상체가 100 kg의 체중을 갖는 것처럼 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 약 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 약 21일 치료 주기 중 약 1일차에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 21일 치료 주기의 1일차에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 17의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 18의 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항-CD20 항체의 CDR은 카바트(Kabat) 번호 체계에 의해 정의된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 100 mg/대상체의 체표면적의 m2 내지 500 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 500 mg 내지 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 21일 치료 주기 중 약 1일차에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 21일 치료 주기의 1일차에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 약 1일차에 정맥내 주입에 의해 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되며 이후에는 각 21일 치료 주기의 약 1일차에 피하 주사에 의해 약 1400 mg의 용량으로 투여한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 정맥내 주입에 의해 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되며 이후에는 각 21일 치료 주기의 1일차에 피하 주사에 의해 1400 mg의 용량으로 투여한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 대상체에 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 1일 내지 3일에 투여된다. 일부 실시형태에서, G-CSF는 필그라스팀(filgrastim), PEG-필그라스팀, 레노그라스팀(lenograstim), 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 대상체에 투여하는 것은, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 고갈(depletion)을 초래한다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 기준선에 대해 하나 이상의 치료 효과는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후에 개선된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응율, 반응 기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 반응 기간은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
또한, 본 개시에서는 대상체에서 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하고, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 조성물은 본 발명의 실시형태 중 임의의 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다.
또한, 본 개시에서는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하는 키트가 제공되며, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 키트는 본 발명의 실시형태 중 임의의 방법에서 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다.
도 1a 내지 1b는 브렌툭시맙 베도틴 및 레날리도마이드로 치료된 대상체의 무진행 생존(도 1a) 및 전체 생존(도 1b)을 보여주는 일련의 그래프이다.
I. 정의
본 개시내용을 보다 쉽게 이해할 수 있도록, 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고 다음 용어 각각은 아래에 설명된 의미를 갖는다. 추가적인 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 설명되어 있다.
본 개시내용에서 사용된 "및/또는"이라는 용어는 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 각각의 명시된 특징 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 구에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 다음의 각각의 양태를 포함하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 기재된 본 발명의 양태 및 실시형태는 양태 및 실시형태를 "포함하는", "구성되는" 및 "필수적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press]; 문헌[The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd Ed., 1999, Academic Press]; 및 문헌[Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]는 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 당업자에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 SI(Systeme International de Unites) 허용 형식으로 표시된다. 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. 본 특허에 제공된 표제는 전체로서 명세서를 참조하여 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 양태의 제한이 아니다. 따라서, 바로 아래에서 정의되는 용어들은 그 전체가 명세서를 참조하여 더욱 완전히 정의된다.
"CD30" 또는 "TNFRSF8"은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 수용체를 지칭한다. CD30은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포와 B 세포, 그리고 바이러스에 감염된 림프구에서 발현되는 막관통 당단백질이다. CD30은 TRAF2 및 TRAF3와 상호작용하여 NF-κB의 활성화를 유도하는 신호 전달을 매개한다. CD30은 세포자살의 양성 조절자 역할을 하며 자가 반응성 CD8 이펙터 T 세포의 증식 가능성을 제한하는 것으로 나타났다. CD30은 또한 호지킨 림프종(CD30은 Reed-Sternberg 세포에 의해 발현됨) 및 비-호지킨 림프종(예: 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL), 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 포함하는 다양한 형태의 림프종에 의해 발현된다.
"면역요법"이라는 용어는 면역 반응을 유도, 향상, 억제 또는 변형하는 것을 포함하는 방법에 의해 질병에 걸리거나, 질병에 걸릴 위험이 있거나, 재발을 앓는 대상체의 치료를 지칭한다.
"면역글로불린"이라는 용어는 2쌍의 폴리펩타이드 사슬, 1쌍의 경쇄(L) 저분자량 쇄 및 1쌍의 중쇄(H)로 구성된 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭하며, 4개 모두가 이황화 결합으로 상호 연결되어 있다. 면역글로불린의 구조는 그 특성이 잘 규명되어 있다. 예를 들어 문헌[Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참고한다. 간략하게 설명하면, 각각의 중쇄는 일반적으로 중쇄 가변 영역(본원에서 VH 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역(CH 또는 CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 일반적으로, CH1, CH2, 및 CH3의 3개 도메인으로 구성된다. 중쇄는 일반적으로 소위 "힌지 영역"에서 이황화 결합을 통해 상호 연결된다. 각각의 경쇄는 일반적으로 경쇄 가변 영역(본원에 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역(CL 또는 CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 일반적으로 하나의 도메인 CL로 구성된다. CL은 κ(카파) 또는 λ(람다) 아이소타입일 수 있다. 용어 "불변 도메인" 및 "불변 영역"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 면역글로불린은 IgA, 분비 IgA, IgG 및 IgM을 포함하지만 이에 제한되지 않는 일반적으로 알려진 아이소타입 중 어느 것에서도 유래할 수 있다. IgG 서브클래스는 또한 당업자에게 공지되어 있으며 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "아이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 클래스 또는 서브클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역(각각 VH 및 VL)은 초가변 영역(또는 구조적으로 정의된 루프의 서열 및/또는 형태에서 초가변일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분화될 수 있으며, 상보성 결정 영역(CDR)이라고도 하며, 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역과 함께 산재해 있다. "초가변 영역" 또는 "HVR"와 동의어인 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"이라는 용어는 항원 특이성 및/또는 결합을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비연속 배열을 지칭하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 각 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고 각 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 각 전장 중쇄 가변영역에는 4개의 FR이 있고(FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4), 각 전장 경쇄 가변영역(FR-H4)에는 4개의 FR이 있다(FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4). 각각의 VH 및 VL 내에서, 3개의 CDR 및 4개의 FR은 일반적으로 아미노 말단에서 카르복시 말단까지 다음 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4(문헌[Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917(1987)] 참조).
본 발명의 문맥에서 용어 "항체"(Ab)는 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 단편, 또는 이들 중 어느 하나의 유도체를 지칭하며, 이는 통상적인 생리학적 조건 하에서 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 가지며, 생리학적 조건은 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간(h), 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간(h), 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 이상 등 또는 그 외 관련된 기능적으로 정의된 기간(예를 들어, 항체가 항원에 결합하는 것과 관련된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 향상 및/또는 조절하기에 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하기에 충분한 시간)과 같은 상당한 기간의 반감기를 갖는 생리학적 조건이다. 면역글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체(Abs)의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예: 이펙터 세포) 및 보체 활성화의 고전적 경로에서 첫 번째 구성요소인 C1q와 같은 보체 시스템의 구성요소를 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체는 또한 이중특이성 항체, 다이아바디, 다중특이성 항체 또는 유사한 분자일 수 있다.
본원에서 "단일클론 항체"는 단일 1차 아미노산 서열로 재조합적으로 생성된 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 따라서, "인간 단일클론 항체"라는 용어는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 인간 단일클론 항체는 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 이식유전자 및 경쇄 이식유전자를 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 마우스와 같은 형질전환 또는 형질전환염색체 비인간 동물로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, CD30 또는 CD20에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 각각 CD30 또는 CD20 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, CD30 또는 CD20에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종의 CD30 또는 CD20 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 일 실시형태에서, 단리된 항체는 또 다른 작용제(예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 항체 컨쥬게이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 항-CD30 항체는 소분자 약물(예를 들어, MMAE 또는 MMAF)을 갖는 항-CD30 항체의 컨쥬게이트를 포함한다.
"인간 항체"(HuMAb)는 FR 및 CDR 모두가 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 더욱이, 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 그 불변 영역은 또한 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용에서 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. "인간 항체" 및 "완전한 인간 항체"라는 용어는 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 가변 도메인에 대한 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 인간 항체 불변 도메인 및 비-인간 가변 도메인을 함유하는 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 항원 결합 부위를 함께 형성하는 6개의 비인간 항체 상보성 결정 영역(CDR)을 상동 인간 수용체 프레임워크 영역(FR)에 이식함으로써 달성될 수 있다(WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해 모 항체(즉, 비인간 항체)의 프레임워크 잔기를 인간 프레임워크 영역으로 치환(돌연변이)해야 한다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역의 아미노산 잔기를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비인간 CDR 서열, 주로 비인간 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 역돌연변이를 선택적으로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 및 완전한 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 선택적으로, 반드시 역돌연변이일 필요는 없는 추가 아미노산 변형을 적용하여 친화도 및 생화학적 특성과 같은 바람직한 특성을 갖는 인간화 항체를 얻을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "키메라 항체"는 가변 영역이 비-인간 종(예: 설치류로부터 유래)으로부터 유래되고 불변 영역은 인간과 같이 상이한 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 키메라 항체는 항체 조작에 의해 생성될 수 있다. "항체 공학"은 다양한 종류의 항체 변형을 총칭하는 용어로, 이는 당업자에게 공지된 과정이다. 특히, 키메라 항체는 문헌[Molecular Cloning: A lab Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15. Sambrook et al., 1989]에 기술된 표준 DNA 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 따라서, 키메라 항체는 유전적으로 또는 효소적으로 조작된 재조합 항체일 수 있다. 키메라 항체를 생성하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 따라서 본 발명에 따른 키메라 항체의 생성은 본원에 기재된 것과 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 치료 응용을 위한 키메라 단일클론 항체는 항체 면역원성을 감소시키기 위해 개발되었다. 이들은 일반적으로 관심 항원에 특이적인 비인간(예: 뮤린) 가변 영역 및 인간 불변 항체 중쇄 및 경쇄 도메인을 포함할 수 있다. 키메라 항체의 문맥에서 사용되는 용어인 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 영역을 지칭한다.
"항원 항체"는 항원에 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-CD30 항체는 항원 CD30에 결합하는 항체이다. 또 다른 예에서, 항-CD20 항체는 항원 CD20에 결합하는 항체이다.
항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편"은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체 단편(예를 들어, 항원-결합 단편)의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 다이아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자(예: scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체 등이며 이에 제한되지는 않는다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편이라고 하는 2개의 동일한 항원-결합 단편을 생성하며, 각각은 단일 항원-결합 부위를 갖고 나머지 "Fc" 단편은 이름처럼 쉽게 결정화하는 능력을 가진다. 펩신 처리는 두 개의 항원-결합 부위가 있고 여전히 항원을 가교시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
기준 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트(%) 서열 동일성"은 서열 동일성의 일부로서 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 기준 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 예를 들어, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 소정의 아미노산 서열 B와 함께 또는 B에 대해 소정의 아미노산 서열 A의 % 서열 동일성(다른 말로 하면 소정의 아미노산 서열 B에 대해 혹은 B와 함께 % 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A)은 다음과 같이 계산된다:
분수 X/Y의 100배
여기서 X는 해당 프로그램 정렬에서 시퀀스에 의해 동일한 일치로 점수가 매겨진 A와 B의 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 총 아미노산 잔기 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 % 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 서열 동일성과 동일하지 않을 것이라는 것이 이해될 것이다.
미리 결정된 항원에 대한 항체의 결합과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합", "결합하다" 또는 "특이적으로 결합한다"는 일반적으로 친화도를 갖는 결합이며, 가령 리간드로서 항체 및 분석물로서 항원을 사용하는 Octet HTX 기기에서 BioLayer Interferometry(BLI) 기술로 결정될 때 친화도에 해당하는 KD 값이 약 10-6M 이하, 예를 들면 10-7 M 이하, 예를 들어 약 10-8 M 이하, 예를 들어 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 또는 약 10-11 M 이하이며, 항체는 미리 결정된 항원에 대해, 미리 결정된 항원이나 밀접하게 관련된 항원이 아닌 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합의 KD보다 적어도 10배 낮은, 예컨대 적어도 100 배 낮은, 가령 적어도 1000 배 낮은, 예컨대 적어도 10,000 배 낮은, 가령 적어도 100,000 낮은 KD에 상응하는 친화도로 결합한다. 결합의 KD가 낮은 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮으면 항원에 대한 결합의 KD가 비특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 낮은 양은 적어도 10,000배일 수 있다(즉, 항체가 매우 특이적임).
본원에 사용된 용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. 본원에서 사용된 친화도와 KD는 반비례의 관계에 있으며, 따라서 높은 친화도는 낮은 KD를 의미하고 낮은 친화도는 높은 KD를 의미한다.
용어 "ADC"는 항체-약물 컨쥬게이트(antibody-drug conjugate)를 말하며, 이는 본 발명의 문맥에서 본원에 기재된 바와 같은 약물 모이어티(예를 들어, MMAE 또는 MMAF)에 커플링된 항-CD30 항체를 지칭한다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린(dipeptide valine-citrulline)을 지칭한다.
약어 "PAB"는 자기 희생 스페이서(self-immolative spacer)를 나타낸다:
Figure pct00003
.
약어 "MC"는 스트레처(strecher) 말레이미도카프로일(maleimidocaproyl)을 나타낸다:
Figure pct00004
.
용어 "Ab-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이트된 항체를 지칭한다.
용어 "cAC10-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이트된 키메라 AC10 항체를 지칭한다.
"항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 컨쥬게이트"는 미국 특허 제9,211,319호의 화학식(I)에 나타낸 바와 같이 디펩티드 발린 시트룰린 및 자기 희생 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체를 지칭한다.
"암"은 신체에서 비정상 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 그룹을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 조절되지 않은 세포 분열과 성장은 주변 조직을 침범하는 악성 종양의 형성을 초래하고 림프계나 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수도 있다. 전이 후, 원위부 종양은 전이 전 종양 "유래"라고 말할 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질병과 관련된 증상의 역전, 경감, 개선, 억제, 감속, 또는 질병과 관련된 증상, 합병증, 상태, 또는 생화학적 지표의 발생, 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 막는 목적으로 대상체에 대해 수행되는 모든 유형의 개입 또는 프로세스 또는 활성 약제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질병은 암이다.
"대상체"는 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한다. "비인간 동물"이라는 용어는 비인간 영장류, 양, 개와 같은 척추동물 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"와 "개인"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 때 대상체를 발병으로부터 보호하거나, 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 기간 증가, 질병으로 인한 손상 또는 장애 예방에 의해 입증되듯이 질병 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 임상시험 중 인간 대상체, 인간에 대한 효능을 예측하게 해주는 동물 모델 시스템 혹은 시험관내 분석에서 제제의 활성을 분석하는 것과 같은 숙련된 의사에게 알려진 다양한 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
종양의 치료를 위한 예로서, 항암제의 치료학적 유효량은 미치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 미치료 대상체) 대비하여 치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 막아준다. 일부 실시형태에서, 항암제의 치료 유효량은 치료되지 않은 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료되지 않은 대상체) 대비하여 치료 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다.
약물의 치료학적 유효량은 "예방적 유효량"을 포함하며, 이는 단독으로 또는 항암제와 병용하여 암이 발병할 위험이 있거나(예를 들어, 전악성 상태의 대상체) 또는 암의 재발을 겪고 있는 대상체에게 투여하는 경우, 암의 발달 또는 재발을 억제한다. 일부 실시형태에서, 예방 유효량은 암의 발병 또는 재발을 완전히 예방한다. 암의 진행 또는 재발을 "억제"한다는 것은 암의 진행 또는 재발 가능성을 줄이거나 암의 진행 또는 재발을 완전히 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료 용량 미만"은 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우 치료 화합물의 통상적인 또는 전형적인 용량보다 더 낮은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
"면역 관련 반응 패턴"은 암 특이적 면역 반응을 유도하거나 천연 면역 과정을 변형함으로써 항종양 효과를 생성하는 면역치료제로 치료받은 암 환자에서 흔히 관찰되는 임상 반응 패턴을 의미한다. 이 반응 패턴은 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 따른 유익한 치료 효과를 특징으로 하며, 이는 전통적인 화학요법제의 평가에서 질병 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어일 것이다. 따라서, 면역치료제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 제제의 효과에 대한 장기간의 모니터링을 요구할 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 정도까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 함께 투여하면 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질병의 중증도 감소, 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가, 또는 질병으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래하는 것을 의미한다. 또한, 치료에 관한 "유효적인" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 모두 포함한다. 약리학적 효과는 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 나타낸다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 기타 생리학적 부작용(부작용)의 수준을 의미한다.
"지속적인 반응"은 치료 중단 후 종양 성장 감소에 대한 지속적인 효과를 의미한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속 반응은 치료 기간과 적어도 동일하거나 치료 기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5, 또는 3배 더 긴 기간을 갖는다.
본원 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 의미하며; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 최장 직경(SLD) 합계가 적어도 30% 감소한 것을 의미하며; "안정된 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여 PR 평가하기에 충분한 표적 병변의 수축이나, PD로 평가하기에 충분한 증가가 발생하지 않았다는 것을 뜻한다.
본원에 사용된 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료되는 질병(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후의 기간을 지칭한다. 무진행 생존 기간에는 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간과 환자가 안정적인 질병을 경험한 시간이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 "전체 반응율" 또는 "ORR"은 완전 반응(CR) 비율과 부분 반응(PR) 비율의 합을 의미한다.
본원에 사용된 "전체 생존" 또는 "OS"는 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹 내의 개인의 백분율을 지칭한다.
본원에서 "체중 기준 용량"이라는 용어는 대상체에 투여되는 용량이 대상체의 체중을 기준으로 계산되는 것을 의미한다. 가령, 체중이 60 kg인 대상체가 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트가 필요한 경우, 상기 대상체에 투여하기 위한 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 적절한 양(즉, 72 mg)을 계산하여 사용할 수 있다.
본 개시내용에 따른 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 대상체의 체중 또는 체표면적(BSA)에 관계없이 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 고정 용량은 mg/kg 용량이 아니라 제제(예: 레날리도마이드 및/또는 항-CD20 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 대상체와 체중이 100 kg인 대상체는 동일한 용량(예: 레날리도마이드 20 mg 또는 항-CD20 항체 1400 mg)을 받는다.
"약학적으로 허용되는"이라는 문구는 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과, 화학적 그리고/또는 독성학적으로 적합성이어야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"이라는 문구는 약학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예: 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온과 같은 다른 분자를 포함하는 것을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 여러 개의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 항-CD20 항체 및/또는 레날리도마이드에 대한 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥 주입)를 포함한다. 본원에 사용된 "비경구 투여"라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비경구 경로를 통하거나 경구로 투여될 수 있다. 다른 비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "기준선" 또는 "기준선 값"이라는 용어는 치료의 투여 전(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트, 본원에 기술된 항-CD20 항체, 및/또는 레날리도마이드) 또는 치료의 투여 초기에 증상의 측정 또는 특성규명을 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에서 고려되는 CD30 관련 질병 및/또는 CD20 관련 질병(예를 들어, DLBCL)의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위해 기준 값과 비교될 수 있다. 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "기준" 또는 "기준 값"은 치료의 투여 후(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 및/또는 레날리도마이드) 증상의 측정 또는 특성규명을 지칭할 수 있다. 기준 값은 투여 레지먼 또는 치료 주기 동안 또는 투여 레지먼 또는 치료 주기의 완료 시에 1회 이상 측정될 수 있다. "기준 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 어떤 범위의 값; 평균값(average value); 중앙값(median value): 평균값(mean value); 또는 기준선 값과 비교한 값일 수 있다.
마찬가지로 "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 어떤 범위의 값; 평균값(average value); 중앙값(median value): 평균값(mean value); 또는 기준 값과 비교한 값일 수 있다. 기준 값 및/또는 기준 값은 한 개인, 두 명의 다른 개인 또는 개인들의 그룹(예: 2, 3, 4, 5 또는 그 초과의 개인들의 그룹)에서 얻을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단일요법"은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트, 항-CD20 항체 또는 레날리도마이드가 치료 주기 동안 대상체에게 투여되는 유일한 항암제임을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 염증, 통증, 체중 감소 및 전반적인 권태감을 포함하는 기저 암 자체가 아니라 암과 관련된 증상을 치료하기 위해 암에 걸린 대상체에게 투여되는 항염증제 또는 다른 제제는 단독 요법기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "유해사례"(AE)는 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도하지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해사례를 변경"할 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 "심각한 유해사례" 또는 "SAE"는 다음 기준 중 하나를 충족하는 부작용이다:
ㆍ 치명적이거나 생명을 위협함(심각한 이상 반응의 정의에서 사용되는 것처럼 "생명을 위협하는"은 사건 발생 당시 환자가 사망할 위험이 있었던 사건을 의미하며; 더 심했다면 가상적으로는 사망에 이르렀을 수도 있는 사건을 의미하지 않음).
ㆍ 지속적이거나 중대한 장애/무능력을 초래함
ㆍ 선천적 기형/선천적 결함을 형성하게 함
ㆍ 의학적으로 심각함, 즉, 환자를 위태롭게 하거나 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 사건으로 정의된다. AE가 "의학적으로 유의한"지 여부를 결정할 때 의학적, 과학적 판단을 내려야 한다.
ㆍ 다음을 제외하고 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요하다: 1) 상태 악화와 관련이 없는 기저 질환의 일상적인 치료 또는 모니터링 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 3) 환자의 전반적인 상태가 악화되지 않은 상태에서의 사회적 이유 및 임시 간호.
대안(예: "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 이들의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 부정관사 "a" 또는 "an"은 임의의 인용되거나 열거된 구성요소의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
"약" 또는 "필수적으로 구성되는" 이라는 용어는 당업자에 의해 결정된 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 구성을 나타내며, 이는 부분적으로 값이나 구성이 어떻게 측정되거나 판단되어지는가, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 결정된다. 예를 들어, "약" 또는 "필수적으로 구성되는"은 당업계의 관행에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "필수적으로 구성되는"은 20% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여 상기 용어는 최대 10배 또는 최대 5배 값을 의미할 수 있다. 특정 값 또는 구성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우, 달리 명시되지 않는 한 "약" 또는 "필수적으로 구성되는"의 의미는 해당 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오류 범위 내에 있는 것으로 가정해야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 1주마다 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 수를 의미한다. "약 1주마다 1회"은 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"은 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주마다 1회"은 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치가, 예를 들어, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 12주마다 1회에도 적용된다. 일부 실시형태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 제1 용량이 첫 번째 주에 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 차기 용량이 각각 여섯 번째 또는 열 두 번째 주에 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 실시형태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 제1 용량이 첫 번째 주의 특정 날(예를 들어, 월요일)에 투여되고 차기 용량이 각각 여섯 번째 또는 열 두 번째 주의 같은 날(즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한 인용된 범위 내의 임의의 정수 값을 포함하며, 적절한 경우에는 이의 분수(예: 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 양태는 하기 하위섹션에서 더욱 상세하게 설명된다.
II. 병용 요법
본 발명의 한 양태는 비-호지킨 림프종의 치료에 사용하기 위한 CD30에 결합하는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트를 제공하며, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 투여용이거나 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물과 병용하여 투여되고, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능적 유사체 또는 이의 기능적 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙의 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 상기 치료는 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙의 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙 또는 그의 바이오시밀러의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 리툭시맙의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 진행기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 3기 또는 4기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행성 비-호지킨 림프종은 전이성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 재발성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발성(recurrent) DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 배중심 B-세포 유사(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다.
A. 항-CD30 항체 및 항체-약물 컨쥬게이트
I. 항-CD30 항체
일 양태에서, 본 개시내용의 요법은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용한다. CD30 수용체는 자가반응성 CD8 이펙터 T 세포의 증식 가능성을 제한하는 데 관여하는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. CD30을 표적으로 하는 항체는 잠재적으로 이러한 CD30 매개 활성의 작용제 또는 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체는 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트)에 컨쥬게이트된다.
당업계에 알려진 뮤린 항-CD30 mAb는 호지킨병(HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원으로 마우스를 면역화함으로써 생성되었다. 원래 C10으로 명명된 AC10(문헌[Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906])은 항-CD30 mAb가 인간NK 유사 세포주인 YT(문헌[Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906])에 대해 제조되었다는 점에서 다르다. 초기에, 이 mAb의 신호전달 활성은 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 YT 세포에 대한 C10의 결합에 따른 동형 접착의 유도에 의해 입증되었다. AC10 항체의 서열은 서열번호 1 내지 16에 제시되어 있다. 또한 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,090,843호를 참조한다.
일반적으로, 본 개시내용의 항-CD30 항체는 인간 CD30과 같은 CD30에 결합하고, CD30을 발현하는 세포에 대해 세포증식억제 및 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항-CD30 항체는 바람직하게는 단일클론이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 상기 임의의 것의 CD30 결합 단편일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD30 항체는 CD30에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시형태에서, 항-CD30 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고 Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv(scFv), 단쇄 항체, 이황화 결합 Fv(sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하며 이에 제한되지는 않는다. 단쇄 항체를 포함하는 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전체 또는 일부와 결합하여 포함할 수 있다. 또한 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인이 있는 가변영역(들)의 임의의 결합을 포함하는 항원 결합 단편이 본 개시내용에 포함된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타과, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-CD30 항체는 단일특이성, 이중특이성, 삼중특이성 또는 더 큰 다중특이성일 수 있다. 다중특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 CD30 및 이종 단백질 모두에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, 다음의 국제출원건 국제공개 WO 93/17715호; 국제공개 WO 92/08802호; 국제공개 WO 91/00360호; 국제공개 WO 92/05793호; 문헌[Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; 문헌[Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참고한다.
본 개시내용의 항-CD30 항체는 그들이 포함하는 특정 CDR의 관점에서 기재되거나 특정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 AC10의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 소정의 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 다음의 문헌들을 포함하는 다수의 공지된 체계를 사용하여 쉽게 결정할 수 있다: 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 번호 체계); 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("초티아" 번호 체계); 문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745"] ("콘택트" 번호 체계); 문헌[Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77] ("IMGT" 번호 체계); 문헌[Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70] ("Aho" 번호 체계); 및 문헌[Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272] ("AbM" 번호 체계). 소정의 CDR의 경계는 식별에 사용된 체계에 따라 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 소정의 항체 또는 그의 영역(예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역", 또는 개별 특정 CDR(예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 임의의 전술한 체계에 의해 정의된 바와 같은 CDR(또는 특정의 CDR)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 CDR(예를 들어, CDR-H3)이 소정의 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 언급되는 경우, 그러한 CDR은 전술한 체계 중 임의의 것에 의해 정의된 가변 영역 내의 상응하는 CDR(예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 카바트, 초티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 CDR과 같은 특정 CDR 또는 CDRs의 식별을 위한 체계가 지정될 수 있다.
본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR의 세트를 포함하고, 여기서 상기 CDR의 세트는 단일클론 항체 AC10에서 유래하며, 그리고 (b) 4개의 프레임워크 영역의 세트를 포함하는데 이 네 개의 프레임워크 영역의 세트는 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 이 프레임워크 영역에서 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합한다.
일 양태에서, 항-CD30 항체는 AC10이다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10이다. cAC10은 CD30에 특이적으로 결합하는 키메라 IgG1 단일클론 항체이다. cAC10은 시험관 내에서 CD30+ 세포주의 성장 정지를 유도하고 호지킨 질병의 중증 복합 면역결핍(SCID) 마우스 이종이식 모델에서 항종양 활성을 확연하게 나타낸다. 문헌[Francisco et al., Blood 102(4):1458-64(2003)]를 참조한다. AC10 항체 및 cAC10 항체는 미국 특허 제9,211,319호 및 미국 특허 제7,090,843호에 설명되어 있다.
일 양태에서, CD30에 결합하는 AC10 항체 및/또는 cAC10 항체와 경쟁하는 항-CD30 항체가 제공된다. AC10 항체 및 cAC10 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD30 항체도 제공된다.
일 양태에서, AC10 항체의 CDR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일 양태에서, cAC10 항체의 CDR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, CDR은 카바트 CDR 또는 초티아 CDR이다.
일 양태에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공되며, 상기 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고/하거나 상기 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체는 항체가 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다면, 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 명기되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 명기된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열번호 9, 10, 11, 및 12(각각, HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3, 및 HC-FR4)의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열번호 13, 14, 15, 및 16(각각, LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3, 및 LC-FR4)의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열번호 9(HC-FR1), 서열번호 10(HC-FR2), 서열번호 11(HC-FR3), 및 서열번호 12(HC-FR4)의 HC-FR1-HC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열번호 13(LC-FR1), 서열번호 14(LC-FR2), 서열번호 15(LC-FR3), 및 서열번호 16(LC-FR4)의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA(서열번호 7)의 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK(서열번호 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1(DYYIT (서열번호 1));
b) CDR-H2(WIYPGSGNTKYNEKFKG (서열번호 2)); 및
c) CDR-H3(YGNYWFAY (서열번호 3)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1(QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (서열번호 9));
b) HC-FR2(WVKQKPGQGLEWIG (서열번호 10));
c) HC-FR3(KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (서열번호 11)); 및
d) HC-FR4(WGQGTQVTVSA(서열번호 12)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1(KASQSVDFDGDSYMN (서열번호 4));
b) CDR-L2(AASNLES (서열번호 5)); 및
c) CDR-L3(QQSNEDPWT (서열번호 6)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1(DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (서열번호 13));
b) LC-FR2(WYQQKPGQPPKVLIY (서열번호 14));
c) LC-FR3(GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (서열번호 15)); 및
d) LC-FR4(FGGGTKLEIK (서열번호 16)).
일부 실시형태에서, CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공되며, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 다음을 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
일 양태에서, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공된다.
일부 실시형태에서, 서열번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 서열번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 7에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역(즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 서열번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 8에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역(즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정 일 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 상기 제공된 임의의 실시형태에서와 같은 중쇄 가변 도메인, 및 상기 제공된 임의의 실시형태에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체는 서열번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이러한 서열의 번역 후 수정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 1에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 2에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 3에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열번호 4에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 5에 제시된 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6에 제시된 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 7에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 8에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 단일클론 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다.
본 발명의 항체는 또한 CD30에 대한 결합 친화성 측면에서 기술되거나 특정될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 해리 상수 Kd가 5 x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만인 것을 포함한다.
면역글로불린에는 5가지 종류가 있다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명기된 중쇄를 가진 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 클래스는 서브클래스로 더 나뉘는데, 예를 들어 인간은 다음 서브클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. IgG1 항체는 동종형이라고 하는 여러 다형성 변이체로 존재할 수 있으며(문헌[Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 리뷰됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 실시형태에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단의 일반적인 동종 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 이들의 조합으로 명기된 것이다. 본원의 임의의 실시형태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체와 같은 항-CD30 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 특정 실시형태에서, 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체 또는 본원에 기재된 항-CD30 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물이 제공된다.
항체는 또한 항체에 대한 임의 유형 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함하는데, 당해 공유 부착은 항체의 CD30에의 결합 또는 HD 세포에 대한 세포증식억제나 세포독성의 효과 발휘를 방지하지 않도록 한다. 예를 들어, 항체 유도체는 비제한적으로 예를 들면 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 알려진 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 하나 이상의 비고전적 아미노산을 포함할 수 있다.
II. 항체-약물 컨쥬게이트 구조
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트)에 컨쥬게이트된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 항신생물제(예를 들어, 항유사분열제)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 치료제는 아우리스타틴이다. 특정 실시형태에서, 치료제는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 약물 유사체, 칸탄시노이드, 메이탄시노이드(예를 들어, 메이탄신; DM), 돌라스타틴, 크립토피신, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유도체, 에스페라미신, 칼리케아미신, 피롤로베노디아제핀(PBD), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 MMAE에 컨쥬게이트된다. 항체는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 치료제(예: MMAE)의 분자에 컨쥬게이트될 수 있다. 일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 4분자의 치료제, 예를 들어 4분자의 MMAE에 컨쥬게이트된다. 특정 일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 MMAF에 컨쥬게이트된다. 항체는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 치료제(예: MMAF)의 분자에 컨쥬게이트될 수 있다. 일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 4분자의 치료제, 예를 들어 4분자의 MMAF에 컨쥬게이트된다.
일 실시형태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이고:
Figure pct00005
여기서 물결선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
일 실시형태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이고:
Figure pct00006
여기서 물결선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 치료제와 항체 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 자연 발생 아미노산, 하나 이상의 비-자연 발생(예를 들어, 합성) 아미노산, 화학적 링커, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커는 절단가능한 링커, 예를 들어, 프로테아제 절단가능한 링커이다. 특정 실시형태에서, 링커는 표적 세포에 의한 흡수시, 예를 들어 CD30을 발현하는 세포에 의한 흡수시 특이적으로 절단된다. 특정 실시형태에서, 링커는 화학식 "-MC-vc-PAB-" 또는 "-MC-val-cit-PAB-"를 갖는 절단가능한 펩티드 링커이고, 여기서 "MC"는 하기 구조를 갖는 스트레처 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00007
,
"vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 나타내고, PAB는 다음 구조를 갖는 자기 희생 스페이서를 나타낸다:
Figure pct00008
.
일부 실시형태에서, 링커의 절단은 치료제의 세포독성 활성을 활성화시킨다. 특정 실시형태에서, 링커는 절단 불가능한 링커이다. 특정 실시형태에서, 절단 불가능한 링커는 화학식 "-MC-"를 가지며, 여기서 "MC"는 하기 구조를 갖는 스트레처 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00009
.
일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유 연결된 항-CD30 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 약학적 조성물로서 대상체에게 전달된다. 일부 실시형태에서, 본원에서 고려되는 CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,211,319호에 기재된 바와 같다.
일 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴을 포함한다. 특정 일 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 특정 일 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 브렌툭시맙 베도틴(BV; "ADCETRIS®"로도 알려짐)은 다음 구조에 표시된 대로 키메라 항-CD30 항체(cAC10), 치료제(MMAE), 및 cAC10와 MMAE 사이의 프로테아제 절단 가능한 링커를 포함하는 CD30-지정 항체-약물 컨쥬게이트(ADC)이다:
Figure pct00010
.
약물 대 항체 비율 또는 약물 부하는 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 표시되며 1에서 8까지의 정수 값 범위이다. 약학적 조성물에서 브렌툭시맙 베도틴의 평균 약물 부하는 약 4이다. ADCETRIS®는 자가 줄기 세포 이식(ASCT) 실패 후 또는 ASCT 후보가 아닌 환자에서 이전에 적어도 두 가지 이상의 다제제 화학요법 레지먼에 실패한 후 호지킨 림프종이 있는 환자의 치료 또는 이전에 적어도 하나의 다제제 화학요법 레지먼의 실패 후 전신 역형성 대세포 림프종이 있는 경우 환자의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다.
일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 에피토프, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD30 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 CDR, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 CDR을 갖는 항체이다. 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 CD30의 동일한 에피토프 영역에 결합하기 때문에 cAC10과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 이러한 항체는 예를 들어 Biacore 분석, ELISA 분석 또는 유세포 분석과 같은 표준 CD30 결합 분석에서 cAC10과 교차 경쟁하는 능력을 기반으로 쉽게 식별할 수 있다.
특정 실시형태에서, 인간 CD30에 대한 결합에 대해 cAC10과 인간 CD30의 동일한 에피토프 영역과 교차 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에 투여하기 위해, 이들 교차 경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화, 또는 인간 단일클론 항체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 개시된 개시내용의 방법에 사용 가능한 항-CD30 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-CD30 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 키메라, 인간화, 또는 인간 단일클론 항체 또는 그의 일부이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 특정 실시형태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 다른 실시형태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아이소타입의 항체를 사용할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 일 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다.
B. 레날리도마이드
일 양태에서, 본 개시내용의 치료법은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물을 이용한다. 레날리도미드는 REVLIMID® 및(RS)-3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온으로도 알려져 있다.
레날리도마이드는 다음 두 구조의 라세미 혼합물이다:
Figure pct00011
.
C. 항-CD20 항체
일 양태에서, 본 개시내용의 요법은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 이용한다. CD20 항원(인간 B-림프구 제한 분화 항원, Bp35라고도 함)은 pre-B 및 성숙한 B 림프구에 위치한 분자량이 대략 35 kD인 소수성 막횡단 단백질이다. 항원은 또한 B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)의 90% 이상에서 발현되지만 조혈 줄기 세포, pro-B 세포, 정상 형질 세포 또는 기타 정상 조직에서는 발견되지 않는다. B 세포 림프종에서 CD20의 발현을 감안할 때, 이 항원은 그러한 림프종을 치료하는 유용한 치료 표적이다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 및 미국 특허 제5,776,456호에 기재된 것이다. 일부 실시형태에서 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 리툭시맙은 단일클론, 키메라 뮤린/인간 단일클론 IgG1 항체이다. 리툭시맙은 RITUXAN® 및 MABTHERA®로도 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 RIXATHON®, RUXIENCE® 또는 TRUXIMA®와 같은 리툭시맙의 바이오시밀러이다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 및 미국 특허 제5,776,456호에서 "C2B8"로 지칭되는 항체이다.
본 개시내용의 항-CD20 항체는 바람직하게는 단일클론이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 상기 임의의 것의 CD20 결합 단편일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD20 항체는 CD20에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시형태에서, 항-CD20 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고 Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv(scFv), 단쇄 항체, 이황화 결합된 Fv(sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단쇄 항체를 포함하는 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전체 또는 일부와 결합하여 포함할 수 있다. 또한 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인이 있는 가변영역(들)의 임의의 결합을 포함하는 항원 결합 단편이 본 개시내용에 포함된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타과 동물, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-CD20 항체는 단일특이성, 이중특이성, 삼중특이성 또는 더 큰 다중특이성일 수 있다. 다중특이적 항체는 CD20의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 CD20 및 이종 단백질 모두에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, 다음의 국제출원건 국제공개 WO 93/17715호; 국제공개 WO 92/08802호; 국제공개 WO 91/00360호; 국제공개 WO 92/05793호; 문헌[Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; 문헌[Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참고한다.
본 개시내용의 항-CD20 항체는 이들이 포함하는 특정 CDR의 관점에서 기재되거나 특정될 수 있다. 소정의 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 다음의 문헌들을 포함하는 다수의 공지된 체계를 사용하여 쉽게 결정할 수 있다: 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 번호 체계); 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("초티아" 번호 체계); 문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745"] ("콘택트" 번호 체계); 문헌[Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77] ("IMGT" 번호 체계); 문헌[Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70] ("Aho" 번호 체계); 및 문헌[Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272] ("AbM" 번호 체계). 소정의 CDR의 경계는 식별에 사용된 체계에 따라 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 소정의 항체 또는 그의 영역(예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역", 또는 개별 특정 CDR(예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 임의의 전술한 체계에 의해 정의된 바와 같은 CDR(또는 특정의 CDR)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 CDR(예를 들어, CDR-H3)이 소정의 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 언급되는 경우, 그러한 CDR은 전술한 체계중 임의의 것에 의해 정의된 가변 영역 내의 상응하는 CDR(예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 카바트, 초티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 CDR과 같은 특정 CDR 또는 CDRs의 식별을 위한 체계가 지정될 수 있다.
본원에 기재된 항-CD20 항체의 CDR 서열은 달리 명시되지 않는 한 다음 문헌에 기재된 바와 같은 카바트 번호 체계에 따른다, 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD].
일 양태에서, 서열번호 17의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD20 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항-CD20 항체는 카바트 번호 체계에 의해 정의된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 Fc 도메인을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 항-CD20 항체는 항체가 CD20(예를 들어, 인간 CD20)에 결합하는 능력을 보유한다면, 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 명기되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 명기된다.
본원에 기재된 항-CD20 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVS (서열번호 17)의 아미노산 서열을 포함하며 경쇄 가변 도메인은 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (서열번호 18)의 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하거나 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD20 항체가 본원에서 제공된다. 일 양태에서, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD20 항체가 본원에서 제공된다.
일부 실시형태에서, 서열번호 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD20 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 서열번호 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 대한 치환(예: 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 포함하고 CD20(예: 인간 CD20)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 17에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역(즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 17의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD20 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 서열번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 대한 치환(예: 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 포함하고 CD20(예: 인간 CD20)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 18에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역(즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 18의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에서는 다음의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-CD20 항체를 제공한다: QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 19). 특정 실시형태에서, 서열번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄는 참조 서열에 대한 치환(예: 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 포함하고 CD20(예: 인간 CD20)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 19에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역(즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 19의 중쇄 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에서는 다음의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD20 항체를 제공한다: QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 20). 특정 실시형태에서, 서열번호 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄는 참조 서열에 대한 치환(예: 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 포함하고 CD20(예: 인간 CD20)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 20에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역(즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 20의 경쇄 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 상기 임의의 실시형태에서와 같은 중쇄 가변 도메인, 및 상기 임의의 실시형태에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체는 서열번호 17의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호 18의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이러한 서열의 번역 후 수정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 i) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 단일클론 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 또는 미국 특허 제5,776,456호에 기재된 항-CD20 항체의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 또는 미국 특허 제5,776,456호에 기재된 항-CD20 항체의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR은 카바트 번호 체계에 의해 정의된다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 또는 미국 특허 제5,776,456호에 기재된 항-CD20 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 또는 미국 특허 제5,776,456호에 기재된 항-CD20 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 미국 특허 제5,736,137호 또는 미국 특허 제5,776,456호에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 같은 항-CD20 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 항-CD20 항체 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 항-CD20 항체 리툭시맙 또는 그의 바이오시밀러의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR은 카바트 번호 체계에 의해 정의된다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 항-CD20 항체 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 항-CD20 항체 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.
일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙의 바이오시밀러이다. 리툭시맙의 바이오시밀러에는 TRUXIMA®(Celltrion), RUXIENCE®(Pfizer) 및 RIXATHON®(Sandoz)이 있다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙의 바이오시밀러는 TRUXIMA®, RUXIENCE® 및 RIXATHON®으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙의 바이오시밀러는 TRUXIMA®이다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙의 바이오시밀러는 RUXIENCE®이다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙의 바이오시밀러는 RIXATHON®이다.
본 발명의 항-CD20 항체는 또한 CD20(예를 들어, 인간 CD20)에 대한 결합 친화성 측면에서 기술되거나 특정될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 해리 상수 KD가 5 x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8 M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만인 것을 포함한다.
면역글로불린에는 5가지 종류가 있다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명기된 중쇄를 가진 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 클래스는 서브클래스로 더 나뉘는데, 예를 들어 인간은 다음 서브클래스를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. IgG1 항체는 동종형이라고 하는 여러 다형성 변이체로 존재할 수 있으며(문헌[Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 리뷰 됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 실시형태에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단의 일반적인 동종 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 이들의 조합으로 명기된 것이다. 본원의 임의의 실시형태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
항체는 변형된 유도체를 포함하는데, 변형은 예를 들면 공유 부착이 항체가 CD20에 결합하는 것을 방해하지 않도록 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형되는 것과 같은 것이다. 예를 들어, 항체 유도체는 비제한적으로 예를 들면 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 알려진 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 하나 이상의 비고전적 아미노산을 포함할 수 있다.
CD20-결합제는 CD20-발현 표적 세포에 대한 ADCC, ADCP 및/또는 CDC 반응을 매개하거나 자극하는 항체 효과기 도메인을 선택적으로 포함할 수 있다. 효과기 도메인(들)은 예를 들어 Fc 도메인 또는 Ig 분자의 도메인일 수 있다. 이러한 CD20-결합제는 CD20-발현 세포에 대해 세포독성 또는 세포 증식 억제 효과를 발휘할 수 있다.
항-CD20 항체의 효과기 도메인은 임의의 적합한 인간 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, CDC 및 ADCC/ADCP를 매개하는 인간 면역글로불린의 능력은 일반적으로 각각 IgM
Figure pct00012
IgG1
Figure pct00013
IgG3>IgG2>IgG4 및 IgG1
Figure pct00014
IgG3>IgG2/IgM/IgG4의 순서이다. CD20-결합 폴리펩타이드는 원하는 효과기 기능(들)을 산출하기 위해 적절한 불변 도메인을 포함하는 재조합 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 표적 세포에 결합할 때, 항-CD20 항체 또는 유도체는 ADCC, CDC 및 ADCP와 같은 항체 효과기 기능을 통해 시험관내 및 생체내 표적 세포 파괴를 유발할 수 있다.
D. 치료 방법
본 발명은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 본원에 기재된 바와 같은 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트로 대상체에서 미만성 거대 B-세포 림프종(CLBCL)과 같은 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능적 유사체 또는 이의 기능적 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 배중심 B-세포 유사(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 진행기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 3기 또는 4기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 전이성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 재발성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 동종 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 자가 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기 세포 이식 후에 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CAR-T 요법 후에 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 비-호지킨 림프종 세포의 적어도 1%가 CD30을 발현한다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 비-호지킨 림프종 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 CD30을 발현한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 대상체에는 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)가 추가로 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 예방적으로 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 1일 내지 3일에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 1일 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 2일 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 3일 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 재조합 인간 G-CSF이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 필그라스팀(NEUPOGEN®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 PEG-필그라스팀(NEULASTA®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 레노그라스팀(GRANOCYTE®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 tbo-filgrastim(GRANIX®)이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 본원에 기재된 바와 같은 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트; 그리고 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 대상체에서 미만성 거대 B-세포 림프종(CLBCL)과 같은 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능적 유사체 또는 이의 기능적 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 18의 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항-CD20 항체의 CDR은 카바트 번호 체계에 의해 정의된다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 리툭시맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 배중심 B-세포 유사(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 진행기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 3기 또는 4기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 진행기 비-호지킨 림프종은 전이성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 재발성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 동종 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 자가 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기 세포 이식 후에 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CAR-T 요법 후에 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물로 치료된 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 비-호지킨 림프종 세포의 적어도 1%가 CD30을 발현한다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 비-호지킨 림프종 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%가 CD30을 발현한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 대상체에는 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)가 추가로 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 예방적으로 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 1일 내지 3일에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 1일 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 2일 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 3일 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 재조합 인간 G-CSF이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 필그라스팀(NEUPOGEN®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 PEG-필그라스팀(NEULASTA®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 레노그라스팀(GRANOCYTE®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 tbo-filgrastim(GRANIX®)이다.
E. 투여 경로
레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 본원에 기재된 바와 같은 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트; 및 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 경로 및 방식에 의해 투여될 수 있다. 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 항체; 및/또는 본 발명의 항체-약물 컨쥬게이트를 투여하는 적합한 경로는 당업계에 공지되어 있으며 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 본원에 기재된 항체; 및/또는 본원에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트는 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 말하며, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막, 척수내, 두개내, 흉강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD20 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD20 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD20 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 피하 주사이다.
F. 투여량 및 투여 빈도
일 양태에서, 본 발명은 특정 용량의 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편으로 본원에 기재된 DLBCL과 같은 비-호지킨 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 특정 빈도로 본원에 기재된 바와 같은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편을 투여받는다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특정 빈도로 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1.0 mg 내지 약 40 mg 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg, 약 2.0 mg, 약 3.0 mg, 약 4.0 mg, 약 5.0 mg, 약 6.0 mg, 약 7.0 mg, 약 8.0 mg, 약 9.0 mg, 약 10.0 mg, 약 11.0 mg, 약 12.0 mg, 약 13.0 mg, 약 14.0 mg, 약 15.0 mg, 약 16.0 mg, 약 17.0 mg, 약 18.0 mg, 약 19.0 mg, 약 20.0 mg, 약 21.0 mg, 약 22.0 mg, 약 23.0 mg 24.0 mg, 약 25.0 mg, 약 26.0 mg, 약 27.0 mg, 약 28.0 mg, 약 29.0 mg, 약 30.0 mg, 약 31.0 mg, 약 32.0 mg, 약 33.0 mg, 약 34.0 mg, 약 35.0 mg, 약 36.0 mg, 약 37.0 mg, 약 38.0 mg, 약 39.0 mg, 또는 약 40.0 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 5 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 10 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 15 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 20 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 25 mg이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1.0 mg 내지 40 mg 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg, 12.0 mg, 13.0 mg, 14.0 mg, 15.0 mg, 16.0 mg, 17.0 mg, 18.0 mg, 19.0 mg, 20.0 mg, 21.0 mg, 22.0 mg, 23.0 mg, 24.0 mg, 25.0 mg, 26.0 mg, 27.0 mg, 28.0 mg, 29.0 mg, 30.0 mg, 31.0 mg, 32.0 mg, 33.0 mg, 34.0 mg, 35.0 mg, 36.0 mg, 37.0 mg, 38.0 mg, 39.0 mg, 또는 40.0 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 5 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 10 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 15 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 20 mg이다. 일 실시형태에서, 용량은 25 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일 내지 3일마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 2일마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 3일마다 1회 대상체에게 투여된다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일 내지 3일마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 2일마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 3일마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 약 5 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 약 10 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 약 15 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 약 20 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 약 25 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일마다 1회 5 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일마다 1회 10 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일마다 1회 15 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일마다 1회 20 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 1일마다 1회 25 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편은 약 0.6 mg/대상체 체중의 kg 내지 약 2.3 mg/대상체 체중의 kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg, 약 0.65 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.85 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 0.95 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.05 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.15 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.35 mg /kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 또는 약 2.3 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 또는 2.3 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 대상체의 체중이 100 kg인 경우 투여될 양이다. 일부 실시형태에서, 체중이 100 kg 초과인 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 90 mg이다. 일부 실시형태에서, 체중이 100 kg 초과인 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 120 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주 내지 4주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되고 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되고 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고 하나 이상의 부작용이 발생하는 경우 용량은 0.9 mg/kg으로 감소된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 21일 치료 주기의 약 1일에 투여되고 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 21일 치료 주기의 약 1일에 투여되고 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고 하나 이상의 부작용이 발생하는 경우 용량은 0.9 mg/kg으로 감소된다. 본 발명은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 초과의 주기 동안 대상체가 21일 치료 주기에 남아 있는 실시형태를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 2 내지 48 주기, 예컨대 2 내지 36 주기, 예컨대 2 내지 24 주기, 예컨대 2 내지 15 주기, 예컨대 2 내지 12 주기, 예컨대 2 주기, 3 주기, 4 주기, 5 주기, 6 주기, 7 주기, 8 주기, 9 주기, 10 주기, 11 주기 또는 12 주기 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12 주기 이상, 예를 들어 16 주기 이상, 예를 들어 24 주기 이상, 예를 들어 36 주기 이상 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 21일 치료 주기는 3회 이하, 4회 이하, 5회 이하 또는 6회 이하의 4주 치료 주기 동안 투여된다. 임의의 특정 대상체 또는 대상체 그룹에 적합한 치료 주기의 횟수는 당업자, 보통은 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 대상체의 체중이 100 kg인 경우 투여될 양이다. 일부 실시형태에서, 체중이 100 kg 초과인 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 90 mg이다. 일부 실시형태에서, 체중이 100 kg 초과인 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 120 mg이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여되고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되고 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되고 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이며 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이며 1일마다 1회 투여한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특정 빈도로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 대상체의 체표면적에 기초하여 대상체에게 투여된다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 약 100 mg/대상체의 체표면적의 m2 내지 약 500 mg/대상체의 체표면적의 m2 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 약 100 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 250 mg/m2, 약 275 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 325 mg/m2, 약 350 mg/m2, 약 375 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 425 mg/m2, 약 450 mg/m2, 약 475 mg/m2, 또는 약 500 mg/m2이다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 대상체에게 투여되고, 상기 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 리툭시맙이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특정 빈도로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 대상체의 체표면적에 기초하여 대상체에게 투여된다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 100 mg/대상체의 체표면적의 m2 내지 500 mg/대상체의 체표면적의 m2 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2, 250 mg/m2, 275 mg/m2, 300 mg/m2, 325 mg/m2, 350 mg/m2, 375 mg/m2, 400 mg/m2, 425 mg/m2, 450 mg/m2, 475 mg/m2, 또는 500 mg/m2이다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 대상체에게 투여되고 이의 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 리툭시맙이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특정 빈도로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 500 mg 내지 약 2000 mg 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1400 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1400 mg이고 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1400 mg이고 피하 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1400 mg이고 피하 주사에 의해 대상체에게 투여되고 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 특정 빈도로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 500 mg 내지 2000 mg 범위의 용량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 또는 2000 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 1400 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 1400 mg이고 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 용량은 1400 mg이고 피하 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1400 mg이고 피하 주사에 의해 대상체에게 투여되고 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주 내지 4주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 약 4주마다 1회 투여된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1주 내지 4주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1주마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2이고 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 375 mg/m2이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 375 mg/m2이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 375 mg/m2이고 3주마다 1회 투여되고 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 용량은 375 mg/m2이고 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 투여되고 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 용량은 375 mg/m2이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되고 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 본 발명은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 초과의 주기 동안 대상체가 21일 치료 주기에 남아 있는 실시형태를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 2 내지 48 주기, 예컨대 2 내지 36 주기, 예컨대 2 내지 24 주기, 예컨대 2 내지 15 주기, 예컨대 2 내지 12 주기, 예컨대 2 주기, 3 주기, 4 주기, 5 주기, 6 주기, 7 주기, 8 주기, 9 주기, 10 주기, 11 주기 또는 12 주기 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12 주기 이상, 예를 들어 16 주기 이상, 예를 들어 24 주기 이상, 예를 들어 36 주기 이상 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 21일 치료 주기는 3회 이하, 4회 이하, 5회 이하 또는 6회 이하의 4주 치료 주기 동안 투여된다. 임의의 특정 대상체 또는 대상체 그룹에 적합한 치료 주기의 횟수는 당업자, 보통은 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되며 이후에는 각 21일 치료 주기의 1일차에 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여되고, 이후 각 21일 치료 주기의 1일차에 1400 mg의 용량으로 피하 주사로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여되고, 이후 각 21일 치료 주기의 1일차에 1400 mg의 용량으로 피하 주사에 의해 투여되며, 여기서 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여되고, 이후 각 21일 치료 주기의 1일차에 1400 mg의 용량으로 피하 주사에 의해 투여되며, 여기서 항-CD20 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 리툭시맙이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 약 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 375 mg/대상체의 체표면의 m2이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 375 mg/대상체의 체표면의 m2이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 375 mg/대상체의 체표면의 m2이고 3주마다 1회 투여되며 항-CD20 항체 또는 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 약 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 375 mg/대상체의 체표면의 m2이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 375 mg/대상체의 체표면의 m2이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 375 mg/대상체의 체표면의 m2이고 3주마다 1회 투여되며 항-CD20 항체 또는 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 약 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 1400 mg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 1400 mg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 1400 mg이고 3주마다 1회 투여되며 항-CD20 항체 또는 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 약 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 1400 mg이고 약 3주마다(예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 1400 mg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되며 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 1400 mg이고 3주마다 1회 투여되며 항-CD20 항체 또는 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제1 용량은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2이고 첫 번째 21일 치료 주기의 1일에 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이후 각 21일 치료 주기의 1일에 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되며, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제1 용량은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2이고 첫 번째 21일 치료 주기의 1일에 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이후 각 21일 치료 주기의 1일에 1400 mg의 용량으로 투여되고 그 후 항-CD20 항체 또는 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 정맥내 주입에 의해 투여되고 이후 각 21일 치료 주기의 1일차에 피하 주사로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되며, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제1 용량은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2이고 첫 번째 21일 치료 주기의 1일에 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이후 각 21일 치료 주기의 1일에 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 용량은 0.9 mg/kg이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되며, 항체-약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 20 mg이고 1일마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제1 용량은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2이고 첫 번째 21일 치료 주기의 1일에 투여되고, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이후 각 21일 치료 주기의 1일에 1400 mg의 용량으로 투여되고 그 후 항-CD20 항체 또는 항원 결합 단편은 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 정맥내 주입에 의해 투여되고 이후 각 21일 치료 주기의 1일차에 피하 주사로 투여된다.
G. 치료 결과
일 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편; 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 이용하여 DLBCL과 같은 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법은 항체-약물 컨쥬게이트; 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 기준선 대비하여 대상체에서 하나 이상의 치료 효과의 개선을 초래한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응율, 반응 기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정 질환이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응율이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응 기간이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 치료에 대한 반응은 문헌[Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 32(27):3059-68 (2014)]에 기술되어 있는 바와 같이 결절성 비-호지킨 및 호지킨 림프종에 대한 Lugano 분류 개정 스테이징 시스템(Lugano Classification Revised Staging System)을 사용하여 평가된다. 일부 실시형태에서, 반응 평가에 대한 기준은 하기 표에 기재된 바와 같다:
Figure pct00015
Figure pct00016
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료의 유효성은 객관적 반응율을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응율은 최소 기간 동안 미리 정해진 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율이다. 일부 실시형태에서 객관적인 반응율은 Cheson 기준에 기초한다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 20% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 30% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 40% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 50% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 60% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 70% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 85%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 90%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 95%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 98%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 약 99%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 20% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 30% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 40% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 50% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 60% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 70% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 85%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 90%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 95%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 98%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 적어도 99%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응율은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 무진행 생존 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 6개월 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 1년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 2년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 3년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 4년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 5년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 6개월 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 1년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 2년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 3년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 4년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 5년 무진행 생존을 보인다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 전체 생존 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 전체 생존 시간을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 6개월 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 1년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 2년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 3년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 4년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 약 5년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 6개월 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 1년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 2년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 3년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 4년 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 대상체는 적어도 5년 무진행 생존을 보인다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응 기간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응 기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 6개월이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 1년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 2년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 3년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 4년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응 기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 6개월이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 1년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 2년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 3년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 4년이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 반응기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여 후 적어도 5년이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 것은 대상체에서 DLBCL 세포와 같은 암 세포의 고갈을 초래한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 것은, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 고갈을 초래한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 5% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 10% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 20% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 30% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 40% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 50% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 60% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 70% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 80% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 90% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 95% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 약 99% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 약 100% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것은, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 95%, 또는 100% 고갈을 초래한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 5% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 10% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 20% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 30% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 40% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 50% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 60% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 70% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 80% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 90% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 95% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 적어도 99% 고갈된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에 투여 후 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포가 100% 고갈된다.
III. 조성물
일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편; 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물 및 치료 제형)이 또한 본원에 제공된다.
치료 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장을 위해 제조된다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000]).
허용되는 담체, 부형제 또는 안정제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며 완충제, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨을 포함한 항산화제; 방부제, 등장화제(isotonicifier), 안정제, 금속 착물(예: Zn-단백질 착물); EDTA 및/또는 비이온성 계면활성제와 같은 킬레이트제를 포함한다.
버퍼는 특히 안정성이 pH 의존적인 경우 치료 효과를 최적화하는 범위에서 pH를 제어하는 데 사용될 수 있다. 버퍼는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 완충 제제는 유기산 및 무기산 둘 다와 이들의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트이다. 추가로, 완충제는 트리스(Tris)와 같은 히스티딘 및 트리메틸아민 염으로 구성될 수 있다.
방부제는 미생물 성장을 방지하기 위해 첨가될 수 있으며, 일반적으로 약 0.2% 내지 1.0%(w/v) 범위로 존재한다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 방부제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride); 헥사메토늄 클로라이드(hexamethonium chloride); 벤잘코늄 할라이드(benzalkonium halide, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride); 티메로살(thimerosal), 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤(paraben); 카테콜; 레조르시놀(resorcinol); 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정제"로 알려진 등장화제(tonicity agent)는 조성물에서 액체의 등장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재할 수 있다. 단백질 및 항체와 같은 크고 하전된 생체분자와 함께 사용하면 아미노산 측쇄의 하전된 그룹과 상호작용할 수 있으므로 분자간 및 분자내 상호작용의 가능성을 줄일 수 있기 때문에 종종 "안정제"라고 한다. 등장화제는 다른 성분의 상대적인 양을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 등장화제는 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨과 같은 다가 당 알코올, 3가 또는 고당 알코올을 포함한다.
추가 부형제에는 다음 중 하나 이상으로 작용할 수 있는 제제가 포함된다: (1) 증량제, (2) 용해도 향상제, (3) 안정제 및 (4) 변성 또는 용기 벽 부착 방지제. 이러한 부형제는 다음을 포함한다: 다가 당 알코올(위에 열거됨); 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등과 같은 아미노산; 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 사이클리톨(예: 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 당 또는 당 알코올; 요소, 글루타티온, 티옥트산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, a-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨과 같은 황 함유 환원제; 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 기타 면역 글로불린과 같은 저분자량 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 단당류(예: 자일로스, 만노스, 과당, 포도당, 이당류(예: 락토스, 말토스, 수크로스)); 라피노스와 같은 삼당류; 및 덱스트린 또는 덱스트란과 같은 다당류.
비이온성 계면활성제 또는 세제("습윤제"로도 알려짐)는 치료제를 가용화하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 교반 유도 응집으로부터 치료 단백질을 보호하기 위해 존재할 수 있으며, 또한 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 일으키지 않으면서 제형이 전단 표면 응력에 노출되도록 한다. 비이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v 범위로 존재한다.
적합한 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트(20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머(184, 188 등), PLURONIC® 폴리올, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르(TWEEN®-20, TWEEN®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트를 포함한다. 양이온성 세제에는 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride) 또는 염화벤제토늄(benzethonium chloride)이 포함된다.
본원에 제공된 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다(즉, 계면활성제가 없음).
제형이 생체내 투여에 사용되기 위해서는 멸균되어야 한다. 제제는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본 명세서의 치료학적 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 보관한다.
투여 경로는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 주사 또는 관절내 경로, 국소 투여, 흡입 또는 지속 방출 또는 연장 방출 방법에 의한 주입 또는 주입과 같은 적절한 방식으로 장기간에 걸친 주입 혹은 단일 또는 다중 볼루스와 같이 알려지고 허용되는 방법에 따른다.
본원의 제형은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 사이토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 비-호지킨 림프종의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원 결합 단편의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 항체-약물 컨쥬게이트의 집단을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 컨쥬게이트는 MMAE에 부착된 링커를 포함하고, 여기서 항체-약물 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00017
여기서 p는 1 내지 8, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 수를 나타내고 cAC10은 항-CD30 항체 브렌툭시맙을 나타낸다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 5의 수를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 조성물 중 p의 평균 값은 약 4이다. 일부 실시형태에서, 집단은 각각의 항체-약물 컨쥬게이트에 대해 p가 1 내지 8로 변하는 항체-약물 컨쥬게이트의 혼합 집단이다. 일부 실시형태에서, 집단은 각각의 항체-약물 컨쥬게이트가 p에 대해 동일한 값을 갖는 균질한 항체-약물 컨쥬게이트 집단이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물과 공동-투여된다. 일부 실시형태에서, 공동투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 동시투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트와 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1시간 미만 간격, 예를 들어 약 30분 미만 간격 미만, 약 15분 미만 간격, 약 10분 미만 간격 또는 약 5분 미만 간격으로 대상체에 투여된다는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 동시투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트와 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 1시간 미만 간격, 예를 들어 30분 미만 간격 미만, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 대상체에 투여된다는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트와 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여된 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 적어도 30분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 30분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 약 30분 내지 약 3시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 약 30분 내지 약 2시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 약 30분 내지 약 60분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 30분 내지 3시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 30분 내지 2시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여되고나서 30분 내지 60분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 약 30분 내지 약 120분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 약 60분 내지 약 90분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 60분 내지 90분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 약 60분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 약 90분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 60분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 90분 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 유해사례의 발병을 예방하거나 유해사례의 중증도를 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 하나 이상의 치료제와 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 공동투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하나 이상의 추가 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 동시투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만 간격, 예를 들어 약 30분 미만 간격, 약 15분 미만 간격, 약 10분 미만 간격 또는 약 5분 미만 간격으로 대상체에 투여된다는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 동시투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 하나 이상의 치료제가 1시간 미만 간격, 예를 들어 30분 미만 간격, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 대상체에 투여된다는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하나 이상의 추가 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 하나 이상의 추가 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 뜻한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 공동투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, 동시투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만 간격, 예를 들어 약 30분 미만 간격, 약 15분 미만 간격, 약 10분 미만 간격 또는 약 5분 미만 간격으로 대상체에 투여된다는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 동시투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제가 1시간 미만 간격, 예를 들어 30분 미만 간격, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 대상체에 투여된다는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 하나 이상의 추가 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 뜻한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 유해사례의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 치료제는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편 투여 전에 투여된다.
IV. 제조품 및 키트
다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편; 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 제조품 또는 키트가 제공된다. 제조품 또는 키트는 본 발명의 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 사용을 위한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 제조품 또는 키트는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 사용을 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 진행기 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 재발된 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 불응성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
제조품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알(예: 이중 챔버 바이알), 주사기(예: 단일 또는 이중 챔버 주사기) 및 테스트 튜브를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용기는 바이알이다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 제형을 담는다.
제조품 또는 키트는 용기 상에 있거나 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 제형의 재구성 및/또는 사용에 대한 지시를 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제형이 피하, 정맥내(예를 들어, 정맥내 주입), 또는 본원에 기술된 DLBCL과 같이 대상체에서 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 다른 투여 방식을 위해 유용하거나 의도됨을 추가로 나타낼 수 있다. 제형을 담는 용기는 일회용 바이알 또는 재구성된 제형의 반복 투여를 허용하는 다중사용 바이알일 수 있다. 제조품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조품 또는 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침서가 있는 패키지 삽입물을 포함하여 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
본원의 제조품 또는 키트는 선택적으로 제2 의약품을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트가 제1 의약품이고, 이 제조품 또는 키트는 유효량의 제2 의약품으로 대상체를 치료하기 위한 지침을 라벨 또는 패키지 삽입물에 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 의약품은 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 본원에 기재된 바와 같이 제1 및 제2 의약품이 순차적으로 투여되는지 또는 동시에 투여되는지를 나타낸다.
본원의 제조품 또는 키트는 선택적으로 제3 의약품을 포함하는 용기를 추가로 포함하고, 여기서 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트가 제1 의약품이고, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이 제2 의약품이며, 이러한 제조품 또는 키트는 추가로 유효량의 제3 의약품으로 대상체를 치료하기 위한 지침을 라벨 또는 패키지 삽입물에 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 의약품은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시형태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 본원에 기재된 바와 같이 제1 및/또는 제2 의약품 및/또는 제3이 순차적으로 또는 동시에 투여되는지를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 레날리도마이드 이의 염 또는 용매화물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 동결 건조 분말로 용기에 존재한다. 일부 실시형태에서, 동결 건조된 분말은 활성 성분의 양을 나타내는 바이알, 앰플 또는 사셰와 같은 기밀 밀봉된 용기에 있다. 약제가 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이, 예를 들어 선택적으로 키트의 일부로서 제공될 수 있어서, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있다. 이러한 키트는 원하는 경우 하나 이상의 다양한 종래의 약학적 구성요소, 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 용기, 추가 용기 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 투여할 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 인쇄된 지침서도 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나 그것들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 기술된 실시예와 실시형태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상과 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.
실시예
실시예 1: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에 대한 레날리도마이드와 병용된 브렌툭시맙 베도틴의 1상 시험
이 시험은 두 부분으로 이루어진 공개-라벨 1상 연구였다. 브렌툭시맙 베도틴과 레날리도마이드 병용의 최대 허용 용량(MTD: maximum tolerated dose) 및 용량 제한 독성(DLT: dose-limiting toxicity)은 용량 증량 단계에서 결정되었고, 이어서 재발성 또는 불응성(rel/ref) CD30-양성 및 CD30 음성 DLBCL 환자를 MTD에서 치료하는 용량 확장 단계로 들어갔다. "양성" CD30 발현은 악성 세포에서 ≥1% 염색으로 정의된다.
브렌툭시맙 베도틴은 각 21일 주기의 1일(±1일)에 투여되었다. 브렌툭시맙 베도틴의 용량은 대략 30분에 걸쳐 외래 환자에게 IV 주입하여 투여되었다.
레날리도마이드는 각 21일 주기의 1일부터 21일까지 하루에 한 번 경구로 복용했다(용량 수준 -2 제외). 레날리도마이드는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다. 대상체들은 캡슐을 열거나 깨거나 씹지 않고 캡슐 전체를 물과 함께 삼키도록 지시되었다.
최대 허용 용량(MTD)은 코호트(2명 내지 6명의 환자) 중 2명의 환자가 첫 번째 주기 동안 용량 제한 독성을 경험한 용량 수준 바로 아래의 용량 수준으로 정의되었다. MTD에 도달할 때까지 용량 증량을 진행했다.
혈액학적 용량 제한 독성(DLT)은 연구 치료와 아마도 또는 확실히 관련이 있는 것으로 간주되는 첫 번째 주기 동안 발생한 다음 중 하나로 정의되었다:
ㆍ 4등급 호중구감소증(neutropenia) > 7일 기간
ㆍ 3등급 또는 4등급 호중구감소증(생명을 위협하는 패혈증)을 동반한 4등급 감염
ㆍ 생명을 위협하는 출혈 또는 1회 초과의 수혈이 필요한 4등급 혈소판 감소증(thrombocytopenia)
ㆍ 혈액학적 독성으로 인한 치료 지연 > 14일
비혈액학적 DLT는 다음과 같은 특정 예외를 제외하고 첫 번째 주기 동안 발생한 3등급 또는 4등급 비혈액학적 독성이 있을 수 있거나, 아마도, 또는 확실히 관련이 있는 것으로 정의되었다:
ㆍ 주기 2가 시작되기 전에 1등급으로 되돌아가는 3등급 또는 4등급 구역, 구토 또는 식욕부진
ㆍ 3등급 대사 이상(예: 고혈당)
ㆍ 3등급 피로
용량 제한 독성(DLT) 발생 후 용량 증량은 다음과 같이 진행되었다:
Figure pct00018
코호트의 모든 환자가 다음 계획에 따라 첫 번째 주기를 완료한 후 용량 증량이 발생했다:
Figure pct00019
MTD 결정 후, 총 15명의 CD30-양성(악성 세포의 CD30 염색이 육안 평가에 의해 ≥ 1%) 환자와 22명의 CD30-음성(악성 세포의 CD30 염색이 육안 평가에 의해 1% 미만) 환자(용량 증량 단계의 MTD에서 치료받은 환자 포함)가 용량 확장 코호트에 등록되었다. 레날리도마이드 및 BV 용량은 연구의 용량 증량 부분에서 MTD로 정의될 것이다; BV는 각 21일 주기의 1일차에 투여되고 레날리도마이드를 1-21일차에 투여될 것이다. MTD는 BV의 경우 1.2 mg/kg이고 레날리도마이드의 경우 20 mg인 것으로 확인되었다.
환자 선택
포함 기준
1. 적어도 1회의 이전 전신 요법(DLBCL의 경우) 후 재발성 또는 재발한 불응성(refractory de novo) 또는 변형된 DLBCL 질환.
2. 항-CD30 BerH2 항체를 사용한 CD30 면역조직화학적 염색이 가장 최근의 생검 표본에서 이용 가능해야 한다. 용량 증량 동안 환자는 CD30 양성 또는 CD30 음성일 수 있다. 용량 확장 동안 적어도 15명의 환자는 CD30 양성이어야 하고 적어도 15명의 환자는 CD30 음성이어야 한다.
3. 자가 줄기 세포 이식 후(ASCT) 또는 ASCT 후보가 아님. 환자가 모든 면역억제제를 중단하고 활성 이식편대숙주병(GVHD)의 증거가 없는 경우 사전 동종이계 줄기 세포 이식이 허용되었다.
4. 환자가 BV로 진행되지 않았거나 BV의 마지막 투여 후 30일 이내인 경우 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 사전 치료가 허용되었다. 환자는 BV의 마지막 투여 후 적어도 3개월이 경과해야 한다.
5. CT 또는 PET/CT로 기록된 최대 가로 지름이 적어도 1.5 cm인 이차원 측정 가능한 질병.
6. 18세 이상.
7. ECOG 성능 상태 < 2(부록 A 참조)
8. 아래와 같이 기능하는 골수 및 장기:
a. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/mcl
b. 혈소판 ≥ 50,000/mcl
c. 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관 정상 상한치(IULN)
또는
혈청 빌리루빈 ≤ 3.0 x IULN, 길버트병이 있거나 NHL에 의한 간 침범이 기록되어 있는 환자의 경우
d. 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 x IULN
또는
ALT 및 AST ≤ 5.0 x IULN, NHL에 의한 간 침범이 기록되어 있는 환자의 경우
e. Cockcroft-Gault로 계산한 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/분/1.73 m2
9. 가임 여성은 Revlimid REMS® 프로그램 자료에 요약된 임신 테스트 요건을 따라야 한다. 이것은 레날리도마이드 시작 적어도 28일 전에, 연구 기간 동안, 그리고 브렌툭시맙 베도틴과 레날리도마이드의 마지막 투여 후 28일 동안 이성간 관계를 계속 금욕하거나 두 가지 허용되는 피임 방법(하나는 매우 효과적인 방법과 또 하나의 추가적으로 효과적인 방법을 동시에) 시작하는 것으로 정의되었다. 가임 여성은 또한 지속적인 임신 테스트에 동의해야 한다. 남성은 정관 수술에 성공했더라도 가임 여성과 성적 접촉을 하는 동안 라텍스 콘돔을 사용하는 데 동의해야 한다. 모든 환자는 임신 예방 조치와 태아 노출 위험에 대해 최소 28일마다 상담을 받아야 한다. 여성이 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 한다.
10. 모든 연구 참가자는 필수 Revlimid REMS® 프로그램에 등록되어 있어야 하며 해당 요구 사항을 준수할 의사가 있어야 한다. 표준 Revlimid REMS® 프로그램 요건에 따라, 이 시험에 등록된 연구 대상체에게 레날리도마이드를 처방한 모든 의사는 Revlimid REMS® 프로그램의 모든 요건에 등록되어 있어야 하고 이를 준수해야 한다.
11. IRB가 승인한 서면 동의서(또는 해당되는 경우 법적 권한이 있는 대리인의 문서)를 이해하고 서명할 의사가 있어야 한다.
제외 기준
1. 원발성 종격동 B-세포 림프종
2. 적어도 3년 동안 관해 상태였던 다른 원발성 침습성 악성종양(primary invasive malignancy)의 병력 또는 현재 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 미성숙 백혈병(mmature leukemia) 진단을 받음.
3. 활동성 뇌/수막 림프종 알려짐.
4. 현재 진행성 다초점 백질뇌병증(PML, progressive multifocal leukoencephalopath)이거나 병력이 있음.
5. NYHA 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전.
6. 활성 CTCAE 버전 4.03 등급 3 이상의 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염.
7. 표면 항원 발현과 B형 간염 코어 항체에 의해 B형 간염에 대해 양성으로 알려짐.
8. 브렌툭시맙 베도틴 및 레날리도마이드의 첫 투여 전 6개월 이내에 활동성 C형 간염 감염(중합효소 연쇄 반응에 의해 양성)이 있거나 C형 간염에 대한 항바이러스 요법을 받는 것으로 알려짐.
9. HIV 양성인 것으로 알려짐.
10. 기저 질환이 치료 중이 아닌 한, 연구 시작 적어도 3주 전에 완료되지 않은 면역요법으로 화학요법, 방사선요법, 생물학적 제제 및/또는 기타 항종양 치료를 받고 있음.
11. 현재 다른 임상시험용 약물을 받고 있음.
12. 브렌툭시맙 베도틴 또는 레날리도마이드의 약물 제형에 포함된 모든 부형제에 대해 과민증으로 알려짐.
13. 임신 및/또는 모유 수유. 가임 여성은 레날리도마이드 시작 전 10-14일 이내에 그리고 시작 후 24시간 이내에 적어도 50 mIU/mL의 민감도를 갖는 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 한다.
14. 면역억제 치료를 받고 있음.
15. 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 이전 요법에 대해 불응성(마지막 투여 후 30일 이내에 진행의 증거).
16. 레날리도마이드를 사용한 이전 치료.
용량 지연/용량 수정
레날리도마이드로 인한 유해사례(AE)가 발생한 경우, 5 mg 증분으로 용량 감소가 허용되어 1일 5 mg의 최저 허용 용량까지 용량 감소가 허용되었다. 브렌툭시맙 베도틴으로 인한 AE가 발생한 경우, 0.9 mg/kg으로 용량 감소가 허용되었다. 브렌툭시맙 베도틴과 레날리도마이드의 용량은 용량 감소 후 다시 증량되지 않았다. 유일한 예외는 레날리도마이드의 주기 2 용량이었으며, 호중구 감소증으로 인해 주기 1 용량이 감소된 경우 성장 인자를 사용하여 다시 증량할 수 있었다.
환자가 현재 주기 동안 경험한 연구 치료 관련 독성으로부터 회복하는 데 추가 시간이 필요한 경우 다음 주기의 시작이 최대 3주까지 지연될 수 있다.
브렌툭시맙 베도틴 용량은 다음 표에 따라 지연되거나 수정될 수 있다:
Figure pct00020
Figure pct00021
주입 관련 반응에 대해서 브렌툭시맙 베도틴의 용량 조정 또는 수정은 없었다. 그러나 아나필락시스가 발생하면 브렌툭시맙 베도틴 투여를 즉시 영구적으로 중단했다.
레날리도마이드 용량은 다음 표에 따라 지연되거나 수정될 수 있다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
목표
1차 목표
1차 목표는 재발성/불응성 DLBCL 환자에서 레날리도마이드와 병용된 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 최대 허용 용량(MTD)을 결정하는 것이었다.
2차 목표
1. 종양 세포에 대한 CD30 발현과 브렌툭시맙 베도틴과 레날리도마이드 병용의 임상 효능 사이의 잠재적 연관성을 테스트한다.
2. Hans 기준에 기반하여 활성화된 B 세포-유사 및 배중심 B 세포-유사 DLBCL의 하위 집합에서 BV 및 레날리도마이드의 효능을 평가한다.
3. 전체 반응율(CR + PR), 반응 기간 및 무진행 생존(PFS)으로 측정한 재발성/불응성 DLBCL에서 브렌툭시맙 베도틴 및 레날리도마이드의 효능을 결정한다.
탐색 목표
1. 재발성/불응성 DLBCL 환자의 T 세포 및 NK 세포 하위 집합 수, 표현형 및 기능 상태를 결정하고 브렌툭시맙 베도틴과 레날리도마이드의 병용이 치료 중 이러한 파라미터를 변경하는지 여부를 확인한다.
2. 브렌툭시맙 베도틴과 레날리도마이드의 병용으로 치료하는 동안 이 환자 집단에서 혈장 사이토카인 수준 및 기타 바이오마커의 변화를 결정한다.
3. 치료 전 생검에서 반복되는 게놈 돌연변이의 존재를 조사하고 치료 반응과 상관 관계를 조사한다.
항종양 효능의 결정
항종양 효능의 결정은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준에 따른 객관적 반응 평가(문헌[Cheson, B.D., et al., J. Clin. Oncol. 25, 579-586 (2007)])에 기반하며 시험자에 의한 치료 결정은 이러한 평가를 기반으로 했다. 진행성 질환(PD), 안정 질환(SD), 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)의 임상 반응은 각 평가에서 결정되었다. 진행성 질환에는 Cheson 2007에 따른 PD 및 시험자에 따른 임상 질환 진행이 포함되었다.
총 37명의 대상체가 각 21일 치료 주기의 1일차에 1.2 mg/kg의 BV로, 각 21일 치료 주기의 1-21일차에 20 mg의 레날리도마이드로 치료를 받았다. 이 37명의 대상체 중 15명은 CD30 양성이었고 22명은 CD30 음성이었다. 대상체들은 14.3개월의 중앙 추적 관찰 시간으로 평가되었다. 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 안정 질환(SD), 진행성 질환(PD) 및 객관적 반응율(ORR)이 결정되었다. 결과는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00025
무진행 생존 및 전체 생존을 대상체에서 평가하였다. 도 1a는 CD30+ 및 CD30- 대상체의 무진행 생존을 나타내고, 도 1b는 연구 대상체의 전체 생존을 보여준다.
실시예 2: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 환자를 대상으로 레날리도마이드 및 리툭시맙을 병용한 브렌툭시맙 베도틴 또는 위약에 대한 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 활성-비교자, 다기관, 3상 연구
이것은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 환자를 치료하기 위하여 레날리도마이드 및 리툭시맙을 병용한 브렌툭시맙 베도틴 대 위약에 대한 효능을 평가하기 위해 설계된 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 활성 비교자, 다기관, 3상 연구이다. 대략 400명의 대상체(실험군당 대략 200명의 대상체)가 이 연구에서 무작위화 될 것이다.
연구의 무작위 부분을 실시하기 이전에 안전 도입 기간이 있을 것이다. 대략 6명의 대상체가 정맥내로 브렌툭시맙 베도틴 1.2 mg/kg, 경구로 레날리도마이드 20 mg, 그리고 정맥내로 리툭시맙 375 mg/m2를 투여받을 것이다. 이 도입 기간의 첫 번째 주기로부터의 안전성 및 약동학(PK) 데이터는 연구의 무작위 부분을 진행하기 전에 평가될 것이다.
안전 도입 기간이 완료된 후, 대상체는 1:1 방식으로 무작위 배정되어 브렌툭시맙 베도틴 또는 위약과 레날리도마이드 및 리툭시맙을 병용하여 받고 CD30 발현, 이전 동종 또는 자가 줄기 세포 이식(SCT) 요법(받았는지 여부), 이전 CAR-T 요법(받았는지 여부) 및 기원 세포(cell of origin)(배중심 B-세포 유사(GCB) 또는 비-GCB 여부)에 의해 계층화될 것이다. DLBCL 및 기원 세포(GCB 또는 비-GCB)는 국소 병리학 평가에 의해 조직학적으로 결정될 것이다. 대상체는 계층화 목적으로 면역조직화학(IHC, 항-CD30 BerH2 항체 사용)에 의한 최근 생검 표본의 종양 세포에 대한 CD30의 시각적 평가에 의한 CD30 발현의 중앙 병리학 실험실 결정을 받게 된다. 시험자의 결정에서 대상체가 무작위 배정 전에 중앙 병리학 평가를 받는 것이 의학적으로 실현 가능하지 않으면 메디컬 모니터와 논의한 후, 대상체는 지역 병리학 실험실의 CD30 발현을 기반으로 계층화될 수 있다. 지역 병리학 실험실 결과를 기반으로 계층화된 대상체는 등록 후 2주 이내에 중앙 CD30 평가를 위해 아카이브 블록을 보내야 한다. CD30-양성 집단에서 충분한 검정력을 보장하기 위해 CD30-미검출 DLBCL이 있는 대상체는 등록된 대상체의 50%로 제한될 것이다. 대상체는 CD30 종양 발현 ≥1% 컷오프를 기준으로 계층화된다; CD30 종양 발현 ≥1% 발현은 CD30 양성으로 간주되는 반면, CD30 종양 발현 <1% 발현은 CD30-검출 불가능한 것으로 간주될 것이다.
연구 모집단
주요 적격성 기준은 재발성/불응성(R/R) DLBCL이 있는 12세 이상의 대상체; 대상체는 이전에 2회 이상의 치료를 받은 적이 있어야 하며 줄기 세포 이식에 부적격이어야 하며; 대상체는 동부 협동 종양학 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 점수가 0 내지 2이어야 하고; 대상체는 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 의한 FDG(luorodeoxyglucose)-avid 질환 및 현장 방사선 전문의가 평가한 컴퓨터 단층촬영(CT)에 의해 적어도 1.5 cm의 이차원 측정 가능한 질환이 있는 대상체를 포함한다.
조사 제품, 용량 및 투여 방식
브렌툭시맙 베도틴, 3주마다 정맥내 주입을 통해 1.2 mg/kg 투여
레날리도마이드, 매일 20 mg 경구 투여
리툭시맙, 375 mg/m2, 1주기 1일차에 정맥 주입을 통해 투여
2주기 1일차부터 치료 종료까지 피하 주사를 통한 리툭시맙 1400 mg 투여.
대조 제품, 용량 및 투여 방식
브렌툭시맙 베도틴에 대한 위약 대체는 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 방식으로 3주마다 정맥내 주입을 통해 투여될 것이다
레날리도마이드, 매일 20 mg 경구 투여
리툭시맙, 375 mg/m2, 3주마다 정맥 주입을 통해 투여
2주기 1일차부터 치료 종료까지 피하 주사를 통한 리툭시맙 1400 mg 투여.
치료 기간
독성 진행 혹은 허용할 수 없는 독성 없이 임상적 이점(안정된 질병(SD) 이상)이 있는 한 치료를 계속할 수 있다. 연구는 평가변수 분석에 필요한 사건의 수에 도달하거나(첫 번째 대상체가 등록한 후 5년으로 추정됨) 또는 마지막 대상체가 마지막 방문, 마지막 접촉을 완료하거나, 연구를 중단하거나, 추적 조사를 놓쳤을 때 중 어는 것이든 먼저 발생하면 종료된다.
효능 평가
대상체는 영상화 및 림프종 평가에 기초하여 반응 상태가 지정될 것이다. 질병 반응은 결절성 비-호지킨 및 호지킨 림프종에 대한 Lugano 분류 개정 스테이징 시스템(Lugano Classification Revised Staging System)에 따라 BICR 및 시험자에 의해 평가될 것이다. 목, 흉부, 복부 및 골반의 조영증강 CT 스캔을 포함한 방사선학적 질병 평가는 기준선에서 그리고 그 후 2 주기마다 평가될 것이다. PET 스캔은 기준선에서 그리고 그 이후에는 2 주기마다 필요하다. 시험자에 따라 PET가 음성이면 더 이상 PET 스캔이 필요하지 않다. 진단 품질의 CT-PET 스캔도 임상 진행이 의심되는 시점에 수행되어야 한다.
약동학 및 면역원성 평가
프로토콜 정의 시점에서 PK 및 면역원성 평가를 위해 혈액 샘플이 채취될 것이다. 추정될 PK 파라미터에는 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax가 발생한 시간(Tmax), 브렌툭시맙 베도틴에 대한 주입 종료 시 농도(Ceoi) 및 최저 농도(Ctrough)가 포함된다. 면역원성은 혈청 내 ADA 측정으로 평가될 것이다.
브렌툭시맙 베도틴, 브렌툭시맙 베도틴 및 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 노출에 대한 항약물 항체(ADA) 및 약력학적 평가를 위해 혈액이 채취될 것이다.
바이오마커 평가
CD30 항원 발현, CD30 및 관련 유전자의 mRNA 수준, 기원 세포 분류의 평가를 위해 종양 샘플을 수집할 것이다. 가용성 CD30 및 기타 관심있는 케모카인/사이토카인을 위해 혈액이 채취될 것이다.
안전성 평가
안전성 평가에는 유해사례(AE)의 감시 및 기록, 신체 검사 결과 및 실험실 테스트가 포함될 것이다.
기타 평가
환자 보고 결과 및 건강 경제학: 건강 결과 평가에는 건강 관련 삶의 질 및 헬스케어 활용(healthcare utilization)이 포함되며, 이는 통계 분석 계획(SAP)에 기술될 것이다.
통계적 방법
계층화:
대상체는 중앙 병리학 검토에 의한 CD30 상태(≥1% CD30 종양 발현의 컷오프를 기반으로 하여 양성 또는 검출불가능), 기원 세포(GCB 또는 비-GCB), CAR-T를 사용한 이전 치료(받았는지 여부) 및 이전 SCT 요법(받았는지 여부)에 의해 계층화될 것이다.
샘플 크기 고려 사항:
ITT(intent-to-treat) 모집단과 CD30-양성 대상체에서 무진행 생존(PFS)의 이중 1차 평가변수를 평가하기 위해 전체 제1종 오류율을 제어하기 위해 철저한 대체 테스트 접근법이 사용될 것이다. ITT 모집단의 PFS는 0.03의 양측 알파에서 테스트되고 CD30 양성 대상체의 PFS는 0.02의 양측 알파에서 테스트될 것이다. 2개의 평가변수 중 1개가 통계적 유의성을 충족하면 다른 하나는 0.05의 알파 수준에서 다시 테스트될 수 있다.
이런 가정 하에 ITT 모집단과 CD30-양성 모집단 모두에 대해 위험비(HR)가 0.62라고 가정하면 ITT 모집단에서 적어도 90% 검정력을 달성하려면 대략 280개의 PFS 이벤트가 필요하다. 이러한 가정 하에 대략 140개의 이벤트가 CD30-양성 그룹에 대해 관찰될 것으로 예상되며, 이는 적어도 80%의 검정력을 제공할 것이다. 계산은 로그-랭크 테스트를 사용하여 0.05의 양측 알파 수준을 기반으로 한다.
발생 기간은 대략 24개월로 예상되며 지정된 이벤트 수에 도달하기 위한 추가 후속 이벤트가 있다. 대조군의 무진행 생존(PFS) 비율은 다음 문헌[Czuczman MS, et al. Clin. Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15):4127-37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2818](즉, 3개월에 50%, 6개월에 20%, 12개월에 18%)을 기반으로 한다. HR이 0.62이고 연간 중도 탈락률이 5%라고 가정하면 대략 400명의 대상체가 무작위화될 것이다.
ORR의 중간 분석은 등록 완료 후 계획된다. 분석에는 6개월의 추적 관찰을 완료한 최소 250명의 환자(군당 125명)가 포함할 것이다. 실험군에서 ORR이 57%이고 대조군에서 ORR이 28%라고 가정하면 0.005의 양측 알파에서 Fisher의 정확한 검정을 기반으로 할 때 두 군 간의 ORR 차이를 탐지하는 데 적어도 90%의 검정력을 제공할 것이다.
OS의 핵심 2차 평가변수는 2개의 시점에서 ITT 모집단 및 CD30-양성 모집단에서 테스트될 것이다. 중간 분석은 PFS 분석 시 수행되며 최종 분석은 300개의 OS 이벤트가 관찰된 후 수행될 것이다. ITT 모집단 및 CD30-양성 그룹에 대한 검정력은 위에서 설명한 PFS 분석에 대한 검정력과 유사하다.
분석 방법:
ITT 집단과 CD30-양성 대상체에서 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 따른 PFS의 1차 효능 분석을 위해 계층화된 로그-랭크 테스트를 사용하여 두 치료 그룹 간의 PFS를 비교할 것이다. HR은 계층화된 Cox 회귀 모델을 사용하여 추정될 것이다. PFS도 카플란-마이어(Kaplan-Meier)방법을 사용하여 요약될 것이다. OS의 2차 효능 평가변수 및 기타 사건 발생까지의 효능 평가변수에 대해 유사한 방법이 사용될 것이다.
분석 타이밍
최종 1차 분석을 통한 연구의 예상 기간은 첫 번째 대상체의 무작위 배정으로부터 대략 2.5년이다(대략 2년의 등록 및 지정된 PFS 사건 수에 도달하기 위한 추가 6개월의 추적 포함). ORR의 중간 분석은 등록 완료(2년) 후에 발생할 것이다. OS의 최종 분석은 최종 1차 분석으로부터 대략 1년 후에 발생할 것으로 예상된다(3.5년).
목표
이 연구는 재발성 또는 불응성 CD30-양성(CD30 발현 ≥1%) 또는 CD30 불검출(CD30 발현 <1%) DLBCL이 있는 대상체에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용된 브렌툭시맙 베도틴의 효능을 평가할 것이다. 연구에 대한 특정 목표와 해당 평가변수는 아래에 요약되어 있다.
연구 목표 및 평가변수
Figure pct00026
연구 모집단
대상체는, 연구에 적격하기 위해 모든 등록 기준을 충족해야 한다.
포함 기준
1. 재발성 또는 불응성 미만성 및 형질전환 거대 B-세포 림프종(R/R DLBCL)이 있는 대상체. DLBCL은 연구 적격성을 목적으로 지역 병리학 평가에 의해 조직학적으로 결정될 것이다.
2. 대상체는 2회 이상의 이전 전신 요법 후 R/R 질환이 있어야 한다.
3. 대상체는 시험자에 따라 ASCT 또는 CAR-T 부적격이어야 하며 다음 기준 중 적어도 하나를 충족해야 한다:
a. 심장, 폐, 신장 또는 간 기능 장애를 포함한 하나 이상의 동반이환
b. 유도 및 구제 화학요법 후 활동성 질환
c. 부적절한 줄기 세포 동원(ASCT의 경우)
d. 이전 ASCT 또는 CAR-T 후 재발
e. 재정적, 지리적 또는 보험적 문제로 인해 CAR-T 치료를 받을 수 없음.
4. 대상체는 CD30 발현의 결정을 위해 중앙 병리학 실험실에 제출된 포르말린 고정 파라핀 포매된 종양 블록(1일차 ≤4주)이 있어야 하며, 이는 IHC(항-CD30 BerH2 항체 사용)에 의해 종양 세포에서 검출 가능한 CD30 수준에 대한 시각적 평가에 의해 중앙에서 결정될 것이다. 최근 생검을 이용할 수 없고(4주 이내 1일차전) 생검이 의학적으로 가능하거나 적절하지 않은 경우 메디컬 모니터에 문의한다. 시험자의 결정에서 대상체가 무작위 배정 전에 중앙 병리학 평가를 받는 것이 가능하지 않으면, 메디컬 모니터와 논의한 후 지역 병리학 실험실의 CD30 발현을 기반으로 대상체를 계층화할 수 있다. 지역 병리학 실험실 결과를 기반으로 계층화된 대상체는 등록 후 2주 이내에 중앙 CD30 평가를 위해 아카이브 블록을 보내게 해야 한다.
5. 나이 12세 이상.
6. 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 점수는 0 내지 2이다.
7. 대상체는 1일차의 28일 이내에 현장 방사선 전문의가 평가한 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의한 불소데옥시글루코스(FDG)-열성 질환 및 컴퓨터 단층촬영(CT)에 의한 적어도 1.5 cm의 2차원 측정 가능한 질환이 있어야 한다.
8. 1일차의 28일 이내에 다음 기준 실험실 데이터 충족:
a. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/μL.
b. 1일차 전 28일 동안 혈소판 수혈 또는 성장 인자 지원이 없는 혈소판 수 ≥50,000/μL.
c. 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 ≤3 x ULN, 길버트병이 있거나 림프종의 간에의 침범이 기록되어 있는 대상체.
d. 신장 질환의 식단 수정(MDRD: Modification of Diet in Renal Disease) 연구 방정식을 사용하여 추정된 사구체 여과율(GFR) 60 mL/분/1.73 m2.
ㆍ GFR (mL/분/1.73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x (나이)-0.203 x (여성의 경우 0.742) x (아프리카계 미국인의 경우 1.212)
e. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT: Alanine aminotransferase) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST: aspartate aminotransferase) ≤3.0 x ULN 또는 5.0 x ULN, 림프종의 간에의 침범이 기록되어 있는 대상체.
9. 가임기 대상체는 레날리도마이드 치료 시작 전 적어도 4주 동안, 치료 중, 투여 중단 기간 동안 및 치료 완료 후 적어도 6개월 동안 임신을 피해야 한다. 대상체는 레날리도마이드 치료를 시작하기 4주 전, 치료 중, 투여 중단 기간 동안 및 투여 중단 기간에 시작하여 레날리도마이드 치료 중단 후 6개월 동안 이성간 성교를 지속적으로 삼가하거나 신뢰할 수 있는 2가지 피임법을 사용해야 한다. 치료를 시작하기 전에 두 가지 음성 혈청 베타 인간 융모막 생식선 자극 호르몬(β-hCG) 임신 검사를 받아야 한다. 첫 번째 검사는 레날리도마이드 요법을 받기 전 10 내지 14일 이내에, 두 번째 검사는 48시간 이내에 실시해야 한다. 그 후, 혈청 β-hCG 임신 검사는 첫 달에는 매주, 그 이후에는 월경 주기가 규칙적인 여성의 경우 매월, 또는 월경 주기가 불규칙한 대상체의 경우 2주마다 실시해야 한다.
10. 임신을 초래할 수 있는 방식으로 성적 활동을 하는 경우, 가임기 대상체 및 자녀를 가질 수 있고 가임 파트너가 있는 대상체는 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 2가지 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 한다.
11. 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 양성인 대상체에 대한 다음 요구 사항:
ㆍ CD4+ T 세포 수는 1일차의 28일 이내에 ≥350 세포/μL이다
ㆍ 지난 12개월 이내에 후천성 면역 결핍 증후군을 정의하는 기회 감염이 없음
ㆍ 1일차의 28일 이내에 400 카피/mL 미만의 HIV 바이러스 부하로 적어도 4주 동안 확립된 고도로 활성인 항레트로바이러스 요법 중
12. 대상체는 필수 Revlimid REMS® 프로그램에 등록되어 있어야 하며 해당 요구 사항을 준수할 의사가 있어야 한다. 표준 Revlimid REMS® 프로그램 요건에 따라, 이 시험에 등록된 연구 대상체에게 레날리도마이드를 처방하는 모든 의사는 Revlimid REMS® 프로그램에 등록해야 하며 이를 준수해야 한다.
13. 대상체 또는 대상체의 법적으로 허용되는 대리인은 서면 동의서를 제출해야 한다. 18세 미만의 대상체의 경우 부모 또는 법적으로 허용되는 대리인은 서면 동의서를 제출해야 하며; 해당되는 경우 대상체는 기관 표준에 따라 동의도 제출해야 한다.
제외 기준
1. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 다른 악성 종양의 병력 또는 이전에 진단된 악성 종양으로부터의 잔류 질환의 증거. 예외는 자궁 상피내 암종, 비흑색종 피부암종, 국소 전립선암, 유관상피내암 또는 I기 자궁암 등 전이 또는 사망의 무시할 수 있는 위험이 있는 악성 종양(예: 5년 OS ≥90%)이다.
2. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 병력.
3. 기저 악성 종양과 관련된 활동성 뇌/수막 질환. 기저 악성종양과 관련된 뇌/뇌수막 질환의 병력이 있는 대상체는 이전의 CNS 질환이 적어도 3개월 동안 효과적으로 치료되고 진행되지 않은 경우 허용된다.
4. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 통제되지 않은 3등급 이상(NCI CTCAE 버전 5.0 기준) 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염. 일상적인 항균 예방은 허용된다.
5. 치료 중에 기저 질환이 진행되지 않는 한, 연구 약물의 첫 번째 투여 3주 전에 완료되지 않은 면역요법을 사용한 화학요법, 방사선요법, 생물학적 제제 및/또는 기타 항종양 치료.
6. 모유 수유 중인 대상체.
7. 연구 약물의 약물 제형에 포함된 연구 약물 또는 부형제에 대한 알려진 과민증.
8. 표면 항원 발현에 의해 B형 간염에 대해 양성인 것으로 알려짐. C형 간염 감염에 대해 양성인 것으로 알려짐(지난 6개월 이내에 중합효소 연쇄 반응[PCR] 또는 C형 간염에 대한 항바이러스 요법에 의해 양성). C형 간염 치료를 받은 대상체는 12주의 지속적인 바이러스 반응을 기록한 경우 허용된다.
9. 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 이전 동종 SCT가 있는 대상체:
ㆍ 동종 SCT로부터 <100일
ㆍ 활성 급성 또는 만성 이식편대숙주병(GVHD) 또는 GVHD에 대한 치료 또는 예방으로서 면역억제 요법을 받고 있는 경우.
10. 브렌툭시맙 베도틴 또는 레날리도마이드를 사용한 이전 치료.
11. 면역억제제(스테로이드 포함), 기타 전신 항신생물제 또는 임상시험용 약물로 현재 요법 중.
12. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 뇌혈관 사건(뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작), 불안정 협심증, 심근경색증, 또는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III-IV와 일치하는 심장 증상의 문서화된 이력.
13. NYHA 기준에 따른 울혈성 심부전, 클래스 III 또는 IV.
14. 기준선에서 2등급 이상의 말초 감각 또는 운동 신경병증.
15. 시험자의 의견으로 예정된 치료 및 후속 조치를 받거나 견딜 수 있는 대상체의 능력을 손상시킬 수 있는 기타 심각한 기저 의학적 상태.
치료
투여되는 치료
치료 레지먼은 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용된 브렌툭시맙 베도틴 또는 위약으로 구성된다. 이 프로토콜에서 연구 중인 임상시험용 약물인 브렌툭시맙 베도틴은 인간 CD30에 특이적인 항체 cAC10; 미세소관-파괴제 MMAE; 및 MMAE를 cAC10에 공유적으로 부착하는 프로테아제 절단 가능한 링커로 구성된 ADC이다. 레날리도마이드는 면역조절제이다. 리툭시맙은 B-림프구 및 대부분의 B-세포 림프종에서 일반적으로 발견되는 세포 표면 항원인 CD20을 인식하는 키메라 단일클론 항체이다.
단일 성분에 대한 특정 독성을 설정하는 경우 다른 약제를 계속 사용할 수 있다.
대조군(레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용된 위약)의 경우, 현장 약사는 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 방식으로 투여할 브렌툭시맙 베도틴(예: 생리 식염수)에 대한 위약 대체품을 준비한다.
브렌툭시맙 베도틴은 IV 투여를 위한 재구성을 위해 Seattle Genetics에서 일회용 바이알로 공급하는 살균, 방부제가 없는 흰색에서 회백색의 동결건조 케이크 또는 분말이다. 제품의 각 바이알에는 브렌툭시맙 베도틴, 트레할로스(trehalose), 시트르산나트륨 및 폴리소르베이트 80이 포함되어 있다.
1.2 mg/kg의 브렌툭시맙 베도틴은 레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용하여 브렌툭시맙 치료에 무작위 배정된 환자에게 대략 30분에 걸쳐 정맥내(IV) 주입하여 각 21일 주기의 1일차에 투여될 것이다. 주입 관련 반응이 없는 경우 30분 주입 기간을 맞추기 위해 모든 대상체에 대한 주입 속도를 계산해야 한다. 브렌툭시맙 베도틴은 IV 푸시 또는 볼루스로 투여해서는 안 된다. 브렌툭시맙 베도틴은 다른 약물과 혼합해서는 안 된다.
체중 기반 투여는 대상체의 실제 체중을 기반으로 한다. 기준선에서 10% 이상 체중의 변화를 경험한 대상체에 대해 용량을 조정해야 한다. 대상체 체중은 이벤트 일정에 설명된 대로 모든 관련 평가 기간 동안 측정해야 한다. 체중 변화에 대한 기타 용량 조정은 기관 표준에 따라 허용된다. 반올림은 공칭 용량의 5% 내에서 허용된다. 체중 기반 투여에 대한 예외는 체중이 100 kg을 초과하는 대상체에 대해 이루어지며; 이러한 개인에 대한 복용량은 100 kg으로 제한될 것이다. 이 연구에서 주기당 계산된 최대 용량은 1.2 mg/kg 용량 수준을 받는 대상체에 대해 120 mg이다.
치료 관련 독성으로 인해 감소된 용량은 의뢰자와의 논의 없이 다시 증량되어서는 안 된다. 브렌툭시맙 베도틴의 용량 변경 또는 중단의 경우, 다른 연구 약제를 계속 투여할 수 있다. 브렌툭시맙 베도틴 투여는 다른 연구 약제 중 하나 또는 둘 모두가 중단된 경우에도 계속 투여될 수 있다.
다음 표는 연구 치료 관련 독성에 대한 권장 용량 수정을 설명한다.
브렌툭시맙 베도틴 관련 독성에 대한 권장 용량 조절
Figure pct00027
브렌툭시맙 베도틴을 함유한 바이알 및 용액의 보관을 위해 냉장고를 2°C 내지 8°C로 설정해야 한다. 브렌툭시맙 베도틴에는 방부제가 포함되어 있지 않다; 따라서 개봉 및 재구성된 브렌툭시맙 베도틴 바이알은 가능한 한 빨리 사용해야 한다. 브렌툭시맙 베도틴 바이알 및 용액은 사용할 때까지 직사광선으로부터 보호하는 것이 좋다. 재구성된 바이알과 용액은 흔들지 않아야 한다.
브렌툭시맙 베도틴 바이알은 일회용 용기를 통해 제공된다. 부분적으로 사용된 바이알 또는 희석된 투여 용액은 적절한 기관 약물 폐기 절차를 사용하여 폐기해야 한다.
브렌툭시맙 베도틴은 적절한 양의 멸균 주사용수, 미국약전 또는 균등물로 재구성해야 한다. 내용물이 완전히 용해될 때까지 바이알을 부드럽게 휘저어야 한다. 바이알을 흔들면 안 된다. 재구성된 의약품은 입자상 물질과 변색이 있는지 육안으로 검사해야 한다.
필요한 양의 재구성된 의약품을 주입 백에 희석해야 한다. 백을 부드럽게 뒤집어 용액을 혼합해야 한다. 백을 흔들면 안된다. 투여 전에 재구성 및 희석된 의약품에 대해 입자상 물질과 변색이 있는지 육안으로 검사해야 한다.
이 연구의 모든 대상체는 레날리도마이드를 투여받을 것이다. 레날리도마이드는 면역조절제이다. 레날리도마이드 5 mg 및 10 mg 캡슐로 제공될 것이다.
레날리도마이드는 재발성 또는 불응성 MCL, MM 및 MDS가 있는 대상체를 치료하기 위해 미국 식품의약국(FDA)에서 승인되어 시판 중이다.
레날리도마이드 20 mg이 1일마다 1회 경구 투여될 것이다.
레날리도마이드를 물과 함께 투여해야 한다. 캡슐은 그대로 삼켜야 하며 대상체는 캡슐을 씹거나 캡슐을 열거나 물에 녹이려고 해서는 안 된다. 레날리도마이드의 각 용량은 음식과 함께 또는 음식 없이 매일 대략 같은 시간에 복용해야 한다.
이 섹션에 요약된 용량 조절 지침은 레날리도마이드와 관련된 것으로 간주되는 3등급 또는 4등급 혈소판감소증 또는 호중구감소증 또는 기타 3등급 또는 4등급 독성을 관리하기 위해 권장된다. 레날리도마이드의 용량 변경 또는 중단의 경우, 다른 연구 약제를 계속 투여할 수 있다. 브렌툭시맙 베도틴 또는 리툭시맙 투여가 독성으로 인해 영구적으로 중단된 경우 레날리도마이드를 계속 투여할 수 있다.
혈소판 수 - 치료 중 혈소판 감소증
Figure pct00028
절대 호중구 수(ANC) - 치료 중 호중구 감소증
Figure pct00029
레날리도마이드와 관련된 것으로 간주되는 다른 3등급 또는 4등급 독성의 경우, 치료를 보류하고 독성이 ≤ 2 등급으로 해결되면 의사의 재량에 따라 차기의 낮은 용량 수준에서 다시 시작한다.
이 연구의 모든 대상체는 리툭시맙을 받을 것이다. 리툭시맙은 B-림프구 및 대부분의 B-세포 림프종에서 일반적으로 발견되는 세포 표면 항원인 CD20을 인식하는 키메라 단일클론 항체이다.
리툭시맙은 재발성 또는 불응성 비-호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자를 치료하기 위해 미국 식품의약국(FDA)에서 승인되어 시판 중이다.
리툭시맙 375 mg/m2는 패키지 삽입물 또는 기관 표준 치료에 따라 정맥 주입을 통해 1 주기 1일차(±1일)에 브렌툭시맙 베도틴을 투여한 후 투여될 것이다. 리툭시맙 주입은 브렌툭시맙 베도틴 주입 종료 후 대략 60분 내지 90분 이내에 시작될 것이다.
2 주기 1일차부터 모든 대상체는 피하 주사를 통해 리툭시맙 1400 mg을 받을 것이다.
스테로이드를 포함한 추가 예비 약물은 리툭시맙 패키지 삽입물, 기관 표준 치료에 따라 또는 임상적으로 지시된 대로 리툭시맙 주입 전에 제공될 수 있다.
브렌툭시맙 베도틴 또는 레날리도마이드 투여가 독성으로 인해 영구적으로 중단된 경우에도 리툭시맙을 계속 투여할 수 있다. 리툭시맙의 용량 감소는 허용되지 않는다; 그러나, 리툭시맙에 대해 허용할 수 없는 독성이 발생하면 리툭시맙을 영구적으로 중단하고 브렌툭시맙 베도틴 및 레날리도마이드 투여를 계속할 수 있다. CD4+ 수치가 100 세포/mm3 이하인 HIV 양성 환자에서는 리툭시맙을 영구적으로 중단해야 한다.
필요한 사전 투여 및 사후 투여
브렌툭시맙 베도틴의 첫 번째 투여 전에 주입 관련 반응을 예방하기 위해 일상적인 예비 약물을 투여해서는 안 된다. 그러나 1등급 또는 2등급 주입 관련 반응을 경험한 대상체는 후속적으로 사전 투약과 함께 브렌툭시맙 베도틴 주입을 받을 수 있다. 3등급 또는 4등급 주입 관련 반응을 경험한 대상체는 후원자와 논의한 후 시험자의 재량에 따라 잠재적으로 브렌툭시맙 베도틴으로 추가 치료를 받을 수 있다.
아세트아미노펜과 항히스타민제는 1주기 1일차에 리툭시맙 정맥내 주입을 시작하기 30분 내지 60분 이내에 투여해야 한다. 스테로이드를 포함한 추가 예비 약물은 리툭시맙 패키지 삽입물, 기관 표준 치료에 따라 또는 임상적으로 지시된 대로 리툭시맙 주입 전에 제공될 수 있다.
대상체는 브렌툭시맙 베도틴의 첫 번째 투여 전에 종양 용해 예방의 필요성을 평가하기 위해 개별적으로 평가되어야 한다. 대상체는 기관 표준에 따라 적절하게 예방을 받아야 한다.
병용 요법
모든 환자는 이미 항응고 요법을 받지 않는 한 예방적 항응고제로 저용량 아스피린(매일 81 mg)을 복용해야 한다. ASA에 내성이 없는 환자는 와파린 또는 저분자량 헤파린을 사용할 수 있다.
에피네프린(epinephrine), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid)와 같은 브렌툭시맙 베도틴 및 리툭시맙 투여 중 주입 관련 반응에 대한 약물을 즉시 사용할 수 있어야 한다.
1등급 또는 2등급 주입 관련 반응을 경험한 환자는 각 30분 주입 또는 기관 표준에 따른 주입 30-60분 전에 투여되는 아세트아미노펜 및 디펜히드라민으로 구성된 예비 약물과 함께 후속 브렌툭시맙 베도틴/위약 주입을 받을 수 있다. 아나필락시스가 발생하면 브렌툭시맙 베도틴/위약 투여를 즉시 그리고 영구적으로 중단해야 한다; 레날리도마이드 및 리툭시맙 투여는 계속할 수 있다.
해당되는 경우 혈소판 및/또는 적혈구 지원 성장 인자 또는 수혈의 사용이 허용된다. 기관 관행에 따라 호중구 감소증 치료를 위한 콜로니 자극 인자의 사용은 치료 중에 허용된다. 10 mg/일 이하의 프레드니손(또는 균등물)은 림프종 이외의 목적으로 사용할 수 있다.
1차 또는 2차 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 예방이 강력히 권장된다. G-CSF 예방이 사용되는 경우 브렌툭시맙 베도틴/위약 투여 후 1일 내지 3일 후에 투여해야 한다. 사용되는 G-CSF 제형의 유형은 기관 지침에 따라 다를 수 있다.
강력한 CYP3A4 억제제를 브렌툭시맙 베도틴/위약과 병용 투여받는 대상체는 유해 반응에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 강력한 CYP3A4 억제제의 예로는 클라리스로마이신(clarithromycin), 텔리스로마이신(telithromycin), 네파조돈(nefazodone), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 아타자나비르(atazanavir), 다루나비르(darunavir), 인디나비르(indinavir), 로피나비르(lopinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir) 및 티프라나비르(tipranavir)가 있다.
이벤트 일정
유해 사례 및 병용 약물은 1일차(투여 전)부터 안전성 보고 기간까지 기록될 것이다. 모든 연구 프로토콜 관련 AE 및 AE 치료를 위해 제공된 모든 병용 약물은 사전 동의 시점부터 기록해야 한다.
임상 실험실 평가(혈청 화학 패널, 감별[임상적으로 지시된 경우 수동 감별]이 있는 전체 혈구 수[CBC], 신체 검사, 체중 및 수행 상태)는 연구 약물 투여 전 1일 이내에 수행할 수 있다. 모든 관련 임상 실험실 평가의 결과는 투여 전에 검토해야 한다.
이벤트 일정은 다음 표에 나와 있다.
Figure pct00030
반응/효능 평가
항종양 활성의 결정은 결절성 비-호지킨 및 호지킨 림프종에 대한 Lugano 분류 개정 스테이징 시스템(문헌[Cheson BD, et al. J Clin Oncol 32(27): 3059-68 (2014)])에 따라 이루어진 반응 평가를 기반으로 할 것이다. 병기분류는 흡수 패턴 및/또는 CT 특성에 따라 림프종과 일치하는, 결절 및 결절외(비장, 간, 골수 및 갑상선 포함) 부위의 국소 FDG 흡수에 의해 결정되는 질병 침범으로 진단 품질의 PET/CT에 의해 수행될 것이다. 최대 6개의 가장 큰 결절, 결절성 종괴 또는 2개의 직경으로 측정할 수 있는 기타 관련 병변을 표적 병변으로 식별해야 하며; 가능하다면 신체의 이질적인 부위에서 가져와야 하며 이러한 부위가 관련될 때마다 질병의 종격동 및 후복막 부위를 포함해야 한다.
현장 방사선 전문의가 질병이 PET 음성이라고 결정할 때까지 PET 및 CT 스캔이 모두 필요할 것이며; 그런 다음 진단 품질의 CT 스캔만 수행될 것이다. 진행성 대사 질환(PmD), 대사 반응 없음, 부분 대사 반응 또는 완전 대사 반응은 기준선 이후 각 평가에서 PET 기반 반응을 사용하여 결정될 것이다. PET 스캔 대사 흡수는 완전 대사 반응을 나타내는 것으로 간주되는 Deauville 5점 척도에서 ≤3의 점수로 등급이 매겨질 것이다. Deauville의 대사 반응을 평가하는 것 외에도 PET/CT 기반 반응을 평가할 때 새로운 병변 및 골수 흡수에 대한 평가가 포함될 것이다(문헌[Cheon 2014]). CT 기반 평가만 수행되는 경우 반응은 PD, 안정 질환(SD), 부분 관해(PR) 또는 CR로 분류될 것이다. 측정되지 않은 병변, 장기 비대 및 새로운 병변에 대한 평가는 CT 기반 반응 평가에 포함될 것이다(문헌[Cheson 2014]). PmD/PD에는 Lugano 분류 기준에 따른 진행의 방사선학적 증거가 포함된다. 임상 진행이 시험자에 의해 결정된 경우, Lugano 분류 기준에 따른 반응 평가를 결정하기 위해 방사선학적 병기분류도 수행해야 한다.
어느 시점에서든 PET 스캔 및/또는 CT 스캔이 진행성 질환의 증거를 나타내지만 임상적 진행의 증거가 없는 경우, 시험자는 PET 및 CT 스캔이 4주 이상 후에 반복될 때까지 임상시험 요법을 계속할 수 있다(확인 스캔). 확인 스캔에서 진행이 확인되면 치료를 중단해야 하며 진행 날짜는 PD를 문서화한 최초 스캔 날짜여야 한다. 그러나 확인 스캔에서 진행이 보이지 않으면 치료를 계속할 수 있으며 후속 영상 및 기타 연구 활동은 이벤트 일정에 따라 수행되어야 한다.
연구 치료 중 언제라도 임상 진행의 증거가 없고 대상체에게 최선의 이익이 된다고 생각되는 경우 치료는 PD 이상으로 계속될 수 있다. 이러한 경우에는 치료가 중단될 때까지 추적 PET-CT 영상 연구가 이루어져야 한다.
데이터 분석 방법
ITT 모집단과 CD30-양성 대상체에서 무진행 생존(PFS)의 이중 1차 평가변수를 평가하기 위해 양측 알파 수준 0.05(ITT에서 α1 = 0.6*알파에서 PFS, CD30 양성에서 α2 = 0.4*알파에서 PFS로 지정)에서 전체 제1종 오류율을 제어하기 위해 철저한 대체 테스트 접근법이 사용될 것이다.
제안된 테스트 전략에 따라 로그-랭크 테스트를 사용하여 0.62의 위험 비율(HR)을 감지하기 위한 1차 분석에 대략 280개의 PFS 이벤트가 필요하다. 이러한 가정 하에 대략 140개의 이벤트가 CD30 양성 그룹에 대해 관찰될 것으로 예상되며, 이는 적어도 80% 검정력을 제공할 것이다. 계산은 로그-랭크 테스트를 사용하여 0.05의 양측 알파 수준을 기반으로 한다.
대조군의 무진행 생존(PFS) 비율은 다음 문헌[Czuczman, et al. 2017 and Wang M, et al. Leukemia 2013; approved online. Doi; 10.1038/leu.2013.95]을 기반으로 한다. ITT 및 CD30+ 모집단 모두에 대해 위험 비율이 0.62이고 연간 탈락률이 5%라고 가정하면 합리적인 시간 프레임 내에 280개의 PFS 이벤트를 관찰하기 위해 대략 400명의 대상체가 무작위화될 것이다.
ORR의 중간 분석은 등록이 완료되고 적어도 250명의 대상체가 6개월 간의 추적을 완료한 후 수행될 것이다. 대략 250명의 대상체가 등록 완료 시점에 6개월의 추적 조사를 완료할 것으로 예상된다. 실험군에서 ORR이 57%이고 대조군에서 ORR이 28%라고 가정하면 0.005의 양측 알파에서 Fisher의 정확한 검정을 기반으로 할 때 두 군 간의 ORR 차이를 탐지하는 데 적어도 90%의 검정력을 제공할 것이다. 실험군에 대한 57%의 ORR은 Wang et al. 2013 뿐만 아니라 워싱턴 대학교 의과대학(NCT02086604)에서 진행 중인 연구를 기반으로 하며, 대조군에 대한 28%의 ORR은 문헌[Czuczman et al. (2017) 및 Wang et al. (2013)]을 기반으로 한다.
ITT 모집단과 CD30-양성 모집단 모두에 대한 1차 평가변수에 대한 양성 결과가 있는 경우, OS의 핵심 2차 평가변수는 2개의 시점에서 ITT 모집단 및 CD30-양성 모집단에서 테스트될 것이다. 중간 분석은 1차 PFS 분석 시 수행되며 최종 분석은 300개의 OS 이벤트가 관찰된 후 수행될 것이다. ITT 및 CD30-양성 모집단에 대한 검정력은 위에서 설명한 PFS 분석에 대한 검정력과 유사하다.
효능 분석
1차 효능 분석
PFS를 평가하기 위해 카플란-마이어(Kaplan-Meier)방법이 사용될 것이다. 계층화된 로그-랭크 테스트는 실험군과 대조군 사이의 PFS 차이의 1차 평가에 사용될 것이다. PFS의 1차 평가변수는 ITT 모집단과 CD30 양성 모집단에서 테스트될 것이며, 0.05의 로컬 양측 알파 수준(ITT에서 α1 = 0.03을 PFS로 지정하고, CD30 양성에서 α2 = 0.02를 PFS로 지정함)에서 전체 제1종 오류율을 제어하기 위해 철저한 대체 테스트 접근법이 사용될 것이다. 소스 데이터 확인이 완료된 데이터 중 데이터 차단 시점까지 데이터베이스에 입력된 모든 이벤트는 미리 지정된 수 초과의 이벤트가 있더라도 PFS 분석에 포함된다.
2개의 군에서 PFS를 나타내는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선이 생성되며, PFS 중앙값은 치료 그룹별로 보고될 것이다. 중앙값에 대한 양측 95% 신뢰 구간(CI)은 상보적 로그-로그 변환 방법을 사용하여 계산될 것이다.
2차 효능 분석
OS는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법론을 사용하여 분석되고 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯은 ITT 분석 세트를 사용하여 치료 그룹별로 제공될 것이다. ITT 모집단과 CD30-양성 모집단 모두에 대해 PFS 평가변수가 양성일 때 OS가 테스트될 것이다. OS에 대한 중간 및 최종 분석이 계획되어 있다. 계층화된 로그-랭크 테스트는 OS의 1차 평가에 사용될 것이다. 상보적 로그-로그 변환 방법을 사용하는 OS 중앙값 및 양측 95% CI는 치료 그룹별로 계산될 것이다. 반응 기간은 CR 또는 PR을 달성한 대상체 집단에 대해 유사하게 분석될 것이다.
ORR은 ITT 분석 세트를 사용하여 치료 그룹별로 요약될 것이다. ORR의 중간 분석에는 무작위 배정일로부터 적어도 6개월의 추적 조사를 완료했거나 분석 시점에 연구를 중단한 모든 대상이 포함될 것이다. ORR은 계층화 요인으로 계층화된 코크란 맨텔-헨젤(Cochran Mantel-Haenszel) 테스트를 기반으로 테스트되며; ORR의 차이는 해당 95% 신뢰 구간으로 표시될 것이다. 각 부문에 대한 ORR은 또한 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 정확한 95% CI로 표시될 것이다. CR 비율에 대해서도 유사한 요약이 제공될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> SEAGEN INC. <120> ANTI-CD30 ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF NON-HODGKIN LYMPHOMA <130> 761682003340 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/968,808 <151> 2020-01-31 <160> 20 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Tyr Tyr Ile Thr 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 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Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 19 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val 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Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (83)

  1. 대상체에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 투여하는 것을 포함하며, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma)인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 DLBCL이 재발된 DLBCL인, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 DLBCL이 난치성 DLBCL인, 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 배중심 B-세포 유사(GCB: germinal-center B-cell like)인, 방법.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 비-GCB인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 이전에 자가 줄기 세포 이식을 받은, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 대상체가 줄기 세포 이식 후에 재발된, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 CAR-T 요법을 받은, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 대상체가 CAR-T 요법 후에 재발된, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물로 치료된 적이 없는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트로 이전에 치료된 적이 없는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종이 진행기(advanced stage) 비-호지킨 림프종인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 진행기 비-호지킨 림프종이 3기 또는 4기 비-호지킨 림프종인, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 진행기 비-호지킨 림프종이 전이성 비-호지킨 림프종인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종이 재발성 비-호지킨 림프종인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 비-호지킨 림프종 세포의 적어도 1%가 CD30을 발현하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
    (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
    상기 경쇄 가변 영역은
    (i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체가 AC10인, 방법.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체가 cAC10인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 링커가 절단가능한 펩티드 링커인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-을 갖고, 상기 화학식에서,
    a) MC는
    Figure pct00031
    이고,
    b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린(dipeptide valine-citrulline)이고,
    c) PAB는
    Figure pct00032
    인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)인, 방법.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)인, 방법.
  31. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
  32. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이 1 mg 내지 30 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이 20 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이 경구 투여되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이 1일마다 약 1회 투여되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물이 1일마다 1회 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 0.6 mg/대상체 체중의 kg 내지 2.3 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 약 0.9 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 0.9 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 약 1.2 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 1.2 mg/대상체 체중의 kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  43. 제38항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 체중이 100 kg을 초과하는 대상체에게 체중이 100 kg인 것처럼 투여되는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 대상체에게 약 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 대상체에게 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 약 21일 치료 주기 중 약 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 21일 치료 주기 중 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 18의 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 항-CD20 항체의 CDR은 카바트 번호 체계에 의해 정의되는, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
  54. 제49항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리툭시맙인, 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 100 mg/대상체의 체표면적의 m2 내지 500 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  58. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 500 mg 내지 2000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3주마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
  62. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 3주마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
  64. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 21일 치료 주기의 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
  65. 제49항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  66. 제49항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 피하 주사에 의해 투여되는, 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 약 1일차에 정맥내 주입에 의해 약 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되며 이후에는 각 21일 치료 주기의 약 1일차에 피하 주사에 의해 약 1400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  68. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 첫 번째 21일 치료 주기의 1일차에 정맥내 주입에 의해 375 mg/대상체의 체표면적의 m2의 용량으로 투여되며 이후에는 각 21일 치료 주기의 1일차에 피하 주사에 의해 1400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)를 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 G-CSF는 상기 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 1일 내지 3일에 투여되는, 방법.
  71. 제69항 또는 70항에 있어서, 상기 G-CSF는 필그라스팀(filgrastim), PEG-필그라스팀, 레노그라스팀(lenograstim), 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 대상체에 투여하는 것은, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하기 전의 암세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 고갈(depletion)을 초래하는, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선에 비해 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후에 대상체에서 하나 이상의 치료 효과가 개선되는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 효과가 객관적 반응율, 반응 기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 객관적 반응율은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 인, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 무진행 생존을 나타내는, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년 전체 생존을 나타내는, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 반응 기간이 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및/또는 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  80. 대상체에서 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트를 포함하고, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 조성물은 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  82. 레날리도마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물; 및 CD30에 결합하는 항체-약물 컨쥬게이트; 및 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항의 방법에서 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트로서, 상기 항체-약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 컨쥬게이트된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 키트.
  83. 제82항에 있어서, 항-CD20 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함하는 키트.
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