KR20210005617A - 항-pd-1 항체와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents

항-pd-1 항체와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210005617A
KR20210005617A KR1020207031868A KR20207031868A KR20210005617A KR 20210005617 A KR20210005617 A KR 20210005617A KR 1020207031868 A KR1020207031868 A KR 1020207031868A KR 20207031868 A KR20207031868 A KR 20207031868A KR 20210005617 A KR20210005617 A KR 20210005617A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
administered
antigen
dose
once
Prior art date
Application number
KR1020207031868A
Other languages
English (en)
Inventor
레쉬마 압둘라 랑왈라
에스더 씨.더블유. 브레이
산드라 베르플로에겐
오예웨일 오. 아비도예
레오나르도 비아나 니카시오
안토니 카오
쉬라 가르다이
Original Assignee
젠맵 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠맵 에이/에스 filed Critical 젠맵 에이/에스
Publication of KR20210005617A publication Critical patent/KR20210005617A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체 (예를 들어, 티소투맙 베도틴)와 조합된 항-PD-1 항체, 및 암, 예컨대 유방암 및 자궁경부암을 치료하는 방법에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 암, 예컨대 유방암 및 자궁경부암을 치료하는데 사용하기 위한 항-PD-1 항체 및 TF에 결합하는 항체-약물 접합체 (예를 들어, 티소투맙 베도틴)를 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

항-PD-1 항체와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 62/668,104를 우선권 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
ASCII 텍스트 파일의 서열 목록 제출
하기 ASCII 텍스트 파일의 제출 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) (파일명: 761682000840SEQLIST.TXT, 기록된 날짜: 2019년 4월 30일, 크기: 11 KB).
기술 분야
본 발명은 항-PD-1 항체와 항-조직 인자 (항-TF) 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암, 예컨대 유방암 및 자궁경부암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
트롬보플라스틴, 인자 III 또는 CD142로도 불리는 조직 인자 (TF)는 지모겐 프로트롬빈으로부터 트롬빈 형성을 개시하기 위해 필요한 내피하 조직, 혈소판 및 백혈구에 존재하는 단백질이다. 트롬빈 형성은 궁극적으로 혈액 응고를 초래한다. TF는 세포가 혈액 응고 캐스케이드를 개시하는 것을 가능하게 하고, 이는 세린 프로테아제 응고 인자 VII (FVII)에 대한 고친화도 수용체로서 기능한다. 생성된 복합체는 특이적 제한 단백질분해에 의한 응고 프로테아제 캐스케이드의 개시를 담당하는 촉매 사건을 제공한다. 비기능성 전구체로서 순환하는 이들 프로테아제 캐스케이드의 다른 보조인자와는 달리, TF는 세포 표면 상에서 발현될 때 완전히 기능성인 강력한 개시제이다.
TF는 세린 프로테아제 인자 VIIa (FVIIa)에 대한 세포 표면 수용체이다. TF에의 FVIIa 결합은 세포 내부에서 신호전달 과정을 시작시키며, 상기 신호전달 기능은 혈관신생에서 소정 역할을 한다. 혈관신생이 성장 및 발달에서뿐만 아니라 상처 치유에서 정상적인 과정이지만, 이는 또한 휴면 상태에서 악성 상태로의 종양 전이에서도 근본적인 단계이다. 암 세포가 혈관신생에 참여하는 단백질 (즉, 혈관신생 성장 인자)을 생산하는 능력을 획득할 때, 이들 단백질이 종양에 의해 근처 조직 내로 방출되어, 새로운 혈관이 기존의 건강한 혈관으로부터 종양을 향해 및 종양 내로 자라는 것을 자극한다. 새로운 혈관이 종양에 들어가면, 종양은 그의 크기를 급속하게 확장시킬 수 있고, 국부 조직 및 기관을 침습할 수 있다. 새로운 혈관을 통해, 암 세포가 추가로 순환 내로 빠져 나오고, 다른 기관에 머물면서 새로운 종양을 형성할 수 있으며, 이는 또한 전이로 공지되어 있다.
TF 발현은 자궁경부암을 포함한 많은 유형의 암에서 관찰되고, 보다 공격성인 질환과 연관된다. 추가로, 인간 TF는 또한 가용성의 대안적으로 스플라이싱된 형태인 asHTF로 존재한다. 최근에 asHTF는 종양 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res. 120(2):S13-S21).
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성시킨다 (Sjoblom et al., 2006, Science 314:268-74). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성과 함께 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 모든 이들 적응 면역계 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 특별한 것으로 만들 것이다. 최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비-특이적 면역-자극제, 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법에 실질적인 노력을 집중시켜 왔다. 그러나, 지난 10년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은, 진행성 흑색종을 갖는 환자의 치료를 위한 CTLA-4에 결합하고 이를 억제하는 항체인 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)의 개발 (Hodi et al., 2010, N Engl J Med 363:711-23) 및 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 억제 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 항체, 예컨대 니볼루맙, 세미플리맙 및 펨브롤리주맙의 개발을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다. 예를 들어, 문헌 [Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian et al., J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid et al., N Engl J Med 369:134-144 (2013); Hamid and Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); 및 McDermott and Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013)]을 참조한다.
유방암은 여성에서 단연코 가장 흔한 암이다. 매년, 미국 및 전세계에서 각각 180,000명 및 1백만명 초과의 여성이 유방암으로 진단된다. 유방암은 50-55세의 여성에 대한 주요 사망 원인이고, 서반구 여성에서 가장 흔한 비-예방가능한 악성종양이다. 미국에서 추정컨대 2,167,000명의 여성이 현재 상기 질환을 가진 채 살고 있다 (National Cancer Institute, Surveillance Epidemiology and End Results (NCI SEER) program, Cancer Statistics Review (CSR), www-seer.ims.nci.nih.gov/Publications/CSR1973 (1998)). 1995년부터 1997년까지의 암 비율에 기초하여, 국립 암 연구소 (NCI)로부터의 보고서는 미국에서 여성 8명 중 약 1명 (대략 12.8 퍼센트)이 그녀의 생애 동안 유방암을 발생시킬 것으로 추정한다 (NCI's Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) publication SEER Cancer Statistic's Review 1973-1997). 유방암은 미국 여성에서 피부암 다음으로 두번째로 가장 흔한 형태의 암이다. 2001년 미국에서 추정컨대 250,100건의 새로운 유방암 사례가 진단될 것으로 예상된다. 이들 중에서, 192,200건의 새로운 보다 진행성 (침습성)인 유방암 사례가 여성에서 발생할 것으로 예상되고 (지난 해에 비해 5%의 증가), 46,400건의 새로운 초기 (상피내) 유방암 사례가 여성에서 발생할 것으로 예상되며 (지난 해로부터 9%까지), 약 1,500건의 새로운 유방암 사례가 남성에서 진단될 것으로 예상된다 (Cancer Facts & FIGS. 2001 American Cancer Society). 2001년에 추정컨대 유방암으로 인한 40,600명의 사망 (40,300명의 여성, 400명의 남성)이 예상된다. 유방암은 여성에서의 암 사망 원인 중 폐암 단독에 이어 2위이다. 유방암으로 진단된 여성의 거의 86%는 5년 후에도 여전히 살아있을 가능성이 있지만, 이들 중 24%는 10년 후에 유방암으로 사망할 것이고, 거의 절반 (47%)은 20년 후에 유방암으로 사망할 것이다.
모든 여성은 유방암의 위험이 있다. 유방암의 70 퍼센트 초과는 연령 이외에 다른 확인가능한 위험 인자를 갖지 않는 여성에서 발생한다 (U.S. General Accounting Office. Breast Cancer, 1971-1991: Prevention, Treatment and Research. GAO/PEMD-92-12; 1991). 유방암의 5 내지 10%만이 유방암의 가족력과 연관된다 (Henderson I C, Breast Cancer. In: Murphy G P, Lawrence W L, Lenhard R E (eds). Clinical Oncology. Atlanta, Ga.: American Cancer Society; 1995:198-219).
자궁경부암은 전세계적으로 상당한 의료 문제를 일으키고, 매년 500,000건 초과의 새로운 사례 및 250,000명의 사망이 발생하는 것으로 추정된다. 문헌 [Tewari et al., 2014, N Engl J Med., 370:734-743]을 참조한다. 유럽 연합에서는, 매년 대략 34,000건의 새로운 자궁경부암 사례 및 13,000명의 사망이 발생한다. 문헌 [Hillemanns et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39:501-506]을 참조한다. 자궁경부암의 주요 유형은 편평 세포 암종 및 선암종이다. 인간 유두종 바이러스 (HPV) 유형 16 및 18에 의한 장기간-지속되는 감염이 대부분의 자궁경부암 사례를 야기한다. 자궁경부암의 1차 요법에 대한 표준은 백금-기반 요법 플러스 탁산-기반 요법이었다. 항-VEGF 항체 베바시주맙은 미국 식품의약국에 의해 자궁경부암의 치료를 위한 화학요법과 조합되어 사용되는 것으로 승인되었으며, 이는 임상 시험에서 전체 생존을 개선시켰다. 진행성 자궁경부암에 대한 1차 (1L) 치료는 파클리탁셀 플러스 백금 (예를 들어, 시스플라틴 또는 카르보플라틴) 또는 파클리탁셀 플러스 토포테칸과 조합된 베바시주맙으로 구성된다. 48%의 객관적 반응률 (ORR) 및 대략 18개월의 중앙 전체 생존 (OS)에도 불구하고, 불행하게도 거의 모든 환자는 이러한 1L 치료 후에 재발한다. 문헌 [Tewari et al., 2014, N Engl J Med., 370:734-743]을 참조한다. 2차 (2L) 치료의 경우, 이용가능한 승인된 요법이 없고, 환자는 종종 페메트렉세드, 토포테칸, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 비노렐빈 및 일부 경우에는 베바시주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단일 작용제 방식으로 치료된다. 단일 작용제 치료의 메타-분석은 단지 10.9%의 보통의 반응률 (즉, 552명의 환자 중 60명의 반응자) 및 대략 7개월의 중앙 전체 생존 (OS)을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Burotto et al., 2015, Oncologist 20:725-726; Candelaria et al., 2009, Int. J. Gynecol. Cancer. 19:1632-1637; Coronel et al., 2009, Med. Oncol. 26:210-214; Fiorica et al., 2009, Gynecol. Oncol. 115:285-289; Garcia et al., 2007, Am. J. Clin. Oncol. 30-428-431; Goncalves et al., 2008, Gynecol. Oncol. 108:42-46; Homesley et al., 2008, Int. J. Clin. Oncol. 13:62-65; McLachlan et al., 2017, Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 29:153-160; Miller et al., 2008, Gynecol. Oncol. 110:65-70; Monk et al., 2009, J. Clin. Oncol. 27:1069-1074; Muggia et al., 2004, Gynecol. Oncol. 92:639-643; Rose et al., 2006, Gynecol. Oncol. 102:210-213; Santin et al., 2011, Gynecol. Oncol. 122:495-500; Schilder et al., 2005, Gynecol. Oncol. 96:103-107; 및 Torfs et al., 2012, Eur. J. Cancer. 48:1332-1340]을 참조한다. IV기 자궁경부암의 경우 5년 상대 생존은 단지 15%이며, 이는 자궁경부암에 대한 개선된 요법이 매우 필요하다는 것을 입증한다.
면역 반응을 조절하는 다중 비-중복 분자 경로의 표적화 요법은 항종양 면역요법을 증진시킬 수 있다. 그러나, 모든 조합이 허용되는 안전성 및/또는 효능을 갖지는 않는다. 암의 치료, 특히 유방암 및 자궁경부암의 치료를 위한 허용되는 안전성 프로파일 및 높은 효능을 갖는 조합 요법에 대한 필요성이 남아있다.
특허 출원, 특허 공개 및 과학 문헌을 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 개별 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된다고 나타낸 바와 같이, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
대상체에게 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 2.0 mg/kg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 2.0 mg/kg의 균일 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 240 mg의 균일 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 2주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 3기 또는 4기 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 재발성 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 티소투맙이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00001
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00002
이다.
본원의 임의의 일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00003
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타낸다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값은 약 4이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로는 정맥내이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체는 순차적으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체는 동시에 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 1건 이상의 유해 사건을 가지며, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험을 가지며, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 이상의 유해 사건이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 심각한 유해 사건이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있다.
또한, 하기를 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
(a) 본원에 기재된, 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
(b) 본원에 기재된, 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-조직 인자 (TF) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, TF에 결합하는 항체-약물 접합체 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 투여량; 및
(c) 본원의 임의의 일부 실시양태에 따라 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항체 약물 접합체를 사용하는 것에 대한 지침서.
도 1은 MMAE로 처리되지 않은 HeLa 세포 (좌측 레인)와 비교하여 MMAE로 처리된 HeLa 세포 (우측 레인)의 세포 용해물에서의 IRE1 및 JNK의 인산화를 보여주는 웨스턴 블롯의 영상이다. MMAE로의 처리는 IRE1 및 JNK 둘 다의 인산화를 유도하였다. pIRE1은 인산화된 IRE1 단백질을 나타내고; IRE1은 총 IRE1 단백질을 나타내고; pJNK는 인산화된 JNK 단백질을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 100 nM MMAE로 처리되고 MMAE의 존재 하에 표시된 시점에서 영상화된 HeLa 세포의 면역형광 영상이다. a) 상부 패널은 ER-결합 염료 ER-ID 그린을 사용한 ER에 대한 염색을 보여주고, b) 하부 패널은 세포에 의해 발현된 RFP-표지된 튜불린을 보여준다.
도 3a 및 3b는 MMAE로 처리되지 않은 HeLa 세포와 비교하여 100 nM MMAE로 처리된 HeLa 세포로부터의 a) ATP 분비 및 b) HMGB1 분비를 보여주는 일련의 그래프이다. 측정치는 비처리된 HeLa 세포에 의해 생성된 신호에 대한 배수 변화로서 제시된 처리된 HeLa 세포에 대한 것이다. **p<0.01 및 ****p<0.0001.
도 4a-4c는 티소투맙 베도틴 항체-약물 접합체 및 MMAE 유리 약물이 둘 다 강건한 a) ATP 분비 및 c) HMGB1 방출을 구동하였다는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 활성은 표적화된 작용제 (티소투맙 베도틴) 및 유리 약물 (MMAE)에 특이적이었다. 비-표적화된 이소형 ADC (IgG1-MMAE)는 a) ATP 또는 c) HMGB1 분비를 도출하지 않았다. b) 티소투맙 베도틴은 다수의 조직 인자 양성 세포주에 대해 활성이었다.
도 5는 HPAFII (췌장 암종) 또는 MDA-MB-231 (유방 암종) 세포를 16시간 동안 티소투맙 베도틴 또는 MMAE 페이로드로 처리한 것이 IRE 및 그의 하류 표적 JNK의 인산화뿐만 아니라 ATF4의 절단을 포함한 다수의 ER 스트레스 경로를 촉발한다는 것을 보여주는 웨스턴 블롯의 영상이다. 비-표적화 H00-MMAE ADC (IgG1 MMAE)로의 처리는 이들 ER 스트레스 경로의 활성화를 촉발하지 않았다.
도 6a 및 6b는 다양한 작용제로 사멸된 조직 인자 양성 MDA-MB-231 세포를 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 공급하고, 선천성 CD14+ 단핵구/대식세포 상의 활성화 마커의 증가된 발현 및 케모카인 및 시토카인 생산의 유도에 의해 면역 활성화를 평가한 일련의 그래프이다. 티소투맙 베도틴 ADC 또는 MMAE 유리 약물로의 처리는 a) 유동 세포측정법에 의한 CD86 발현 및 b) 비-표적화 IgG1-MMAE ADC 또는 표적화 항체 (티소투맙) 단독과 비교하여 MIP1β를 포함한 선천성 케모카인의 유도된 방출에 의해 모니터링시 단핵구/대식세포 활성화를 구동시켰다.
도 7a-7c는 다양한 작용제로 사멸된 조직 인자 양성 MDA-MB-231 세포를 48시간 동안 PD1 표적화 항체 니볼루맙의 존재 또는 부재 하에 CSFE 표지된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 공급하고, a) T 세포 증식을 나타내는 감소된 CSFE 형광 및 b) 및 c) 시토카인 생산에 의해 T 세포 활성화를 평가한 일련의 그래프이다. 티소투맙 베도틴 또는 MMAE 유리 약물로의 처리는 T 세포 증식을 유도하였으며, 이는 2 mg/ml의 니볼루맙 처리로 증진되었다. b) IL12p70 및 c) IFNγ의 생산은 또한 티소투맙 베도틴 및 MMAE 사멸된 세포에의 노출 후에 증가되었고, 시토카인 생산은 병용 니볼루맙 처리에 의해 증가되었다.
I. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에서 달리 명확히 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 하기 각각의 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전체에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 없이 2가지 명시된 특색 또는 성분 각각의 구체적인 개시로 고려되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독) 및 "B" (단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 하기 각각의 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 "포함하는", "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 측면 및 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 나타내어진다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.
용어 "조직 인자", "TF", "CD142", "조직 인자 항원", "TF 항원" 및 "CD142 항원"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 명시되지 않는 한, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 조직 인자 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 조직 인자의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조직 인자는 진뱅크(Genbank) 등록 NP_001984 하에 발견된 아미노산 서열을 포함한다.
용어 "이뮤노글로불린"은 1쌍의 저분자량 경쇄 (L) 및 1쌍의 중쇄 (H)의 2쌍의 폴리펩티드 쇄로 이루어지고, 4개 모두 디술피드 결합에 의해 상호연결된, 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭한다. 이뮤노글로불린의 구조는 잘 특징화되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N .Y. (1989))]을 참조한다. 간략하게, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (CH 또는 CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 중쇄는 일반적으로 소위 "힌지 영역"에서 디술피드 결합을 통해 상호-연결된다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역 (CL 또는 CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 1개의 도메인 CL로 구성된다. CL은 κ (카파) 또는 λ (람다) 이소형일 수 있다. 용어 "불변 도메인" 및 "불변 영역"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 (각각 VH 및 VL)은 프레임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성-결정 영역 (CDR)으로도 지칭되는 초가변성의 영역 (또는 서열 및/또는 구조적으로 한정된 루프의 형태가 초가변일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있다. "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-H1, FR-H2, FR-H3 및 FR-H4), 및 각각의 전장 경쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4)이 있다. 각각의 VH 및 VL 내에서, 3개의 CDR 및 4개의 FR은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (또한 문헌 [Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)] 참조).
본 발명의 문맥에서 용어 "항체" (Ab)는 이뮤노글로불린 분자, 이뮤노글로불린 분자의 단편 또는 이들 중 어느 하나의 유도체를 지칭하고, 이는 전형적인 생리학적 조건 하에 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간 (h), 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간 (h), 약 24시간 또는 그 초과, 약 48시간 또는 그 초과, 약 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과 등과 같은 유의한 기간, 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로 규정된 기간 (예컨대 항원에 대한 항체 결합과 연관된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 증진 및/또는 조정하는데 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하는데 충분한 시간)의 반감기로 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다. 이뮤노글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체 (Ab)의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예컨대 이펙터 세포) 및 보체계의 성분, 예컨대 보체 활성화의 전형적 경로의 제1 성분인 C1q를 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체는 또한 이중특이적 항체, 디아바디, 다중특이적 항체 또는 유사한 분자일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 단일 1차 아미노산 서열에 의해 재조합적으로 생산된 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 디스플레이한다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 디스플레이하는 항체를 지칭한다. 인간 모노클로날 항체는 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 트랜스진 및 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 비-인간 동물, 예컨대 트랜스제닉 마우스로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, TF에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 TF 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, TF에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 TF 분자와의 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항체는 또 다른 작용제 (예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 항체 접합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 항-TF 항체는 항-TF 항체와 소분자 약물 (예를 들어, MMAE 또는 MMAF)과의 접합체를 포함한다.
"인간 항체" (HuMAb)는 FR 및 CDR 둘 다 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 것인 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 가변 도메인에 대해 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 인간 항체 불변 도메인 및 비-인간 가변 도메인을 함유하는, 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성 결정 영역 (CDR)을 상동 인간 수용자 프레임워크 영역 (FR) 상으로 그라프팅함으로써 달성될 수 있다 (WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체 (즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기의 인간 프레임워크 영역 내로의 치환 (복귀-돌연변이)이 필요할 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역 내의 아미노산 잔기를 확인하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열로의 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 임의로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 및 완전 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 임의로, 바람직한 특징, 예컨대 친화도 및 생화학적 특성을 갖는 인간화 항체를 수득하기 위해, 반드시 복귀-돌연변이일 필요는 없는 추가의 아미노산 변형이 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "키메라 항체"는 가변 영역이 비-인간 종으로부터 유래되고 (예를 들어 설치류로부터 유래되고) 불변 영역이 상이한 종, 예컨대 인간으로부터 유래된 것인 항체를 지칭한다. 키메라 항체는 항체 조작에 의해 생성될 수 있다. "항체 조작"은 항체의 상이한 종류의 변형에 대해 일반적으로 사용되는 용어이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법이다. 특히, 키메라 항체는 문헌 [Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15]에 기재된 바와 같은 표준 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 키메라 항체는 유전자 또는 효소 조작된 재조합 항체일 수 있다. 키메라 항체를 생성하는 것은 통상의 기술자의 지식 내에 있고, 따라서 본 발명에 따른 키메라 항체의 생성은 본원에 기재된 것 이외의 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 치료 용도를 위한 키메라 모노클로날 항체는 항체 면역원성을 감소시키도록 개발된다. 이들은 전형적으로 관심 항원에 특이적인 비-인간 (예를 들어 뮤린) 가변 영역, 및 인간 불변 항체 중쇄 및 경쇄 도메인을 함유할 수 있다. 키메라 항체의 문맥에서 사용된 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 이뮤노글로불린의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 영역을 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-TF 항체는 항원 TF에 결합하는 항체이다. 또 다른 예에서, 항-PD-1 항체는 항원 PD-1에 결합하는 항체이다.
항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편"은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편)의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는, 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 명칭이 용이하게 결정화되는 그의 능력을 반영한 것인 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 항원에 가교될 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트 (%) 서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 간주하지 않으면서 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 목적의 정렬은 관련 기술분야 기술 내의 다양한 방식으로, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메그얼라인(Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교할 전장 서열에 대해 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 서열 동일성 (대안적으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 특정 % 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
X/Y 분율 x 100
여기서 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열에 의해 동일한 매치로 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고; Y는 B 중 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 서열 동일성이 A에 대한 B의 % 서열 동일성과 동일하지 않을 것임이 인지될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 미리 결정된 항원에 대한 항체의 결합의 문맥에서 용어 "결합"은 전형적으로, 예를 들어 항체를 리간드로서 사용하고 항원을 분석물로서 사용하여 옥텟 HTX 기기에서 생물층 간섭측정법 (BLI) 기술에 의해 결정하는 경우에, 약 10-6 M 이하, 예를 들어 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하 또는 약 10-11 M 또는 심지어 그 미만의 KD에 상응하는 친화도로의 결합이고, 여기서 항체는 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에의 결합에 대한 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 적어도 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 결합의 KD가 더 낮을 때의 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮은 경우에, 항원에 대한 결합의 KD가 비-특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 더 낮을 때의 양은 적어도 10,000배일 수 있다 (즉, 항체는 고도로 특이적임).
본원에 사용된 용어 "KD" (M)는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 친화도 및 KD는 반비례로 관련되고, 즉 보다 높은 친화도는 보다 낮은 KD를 지칭하는 것으로 의도되고, 보다 낮은 친화도는 보다 높은 KD를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "ADC"는 본 발명의 문맥에서 본 출원에 기재된 바와 같은 약물 모이어티 (예를 들어, MMAE 또는 MMAF)에 커플링된 항-TF 항체를 지칭하는 항체-약물 접합체를 지칭한다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 지칭한다.
약어 "PAB"는 자기 희생적 스페이서를 지칭한다:
Figure pct00004
약어 "MC"는 스트레쳐 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00005
용어 "Ab-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 항체를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 일부 실시양태에서, hPD-1은 진뱅크 수탁 번호 U64863에서 확인된 아미노산 서열을 포함한다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 결합시 T-세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 일부 실시양태에서, hPD-L1은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7에서 확인된 아미노산 서열을 포함한다.
"암"은 신체 내에서의 비정상적 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 야기하고, 이는 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있다. 전이 후, 원위 종양은 전이-전 종양"으로부터 유래된" 것으로 언급될 수 있다. 예를 들어, 자궁경부암"으로부터 유래된 종양"은 전이된 자궁경부암의 결과인 종양을 지칭한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발의 역전, 완화, 호전, 억제, 지연 또는 예방을 위한 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용 시, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는, 질환 발병에 대해 대상체를 보호하거나 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 비치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 비치료된 대상체)에 비해 치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 치료된 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%만큼 억제한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 항암제는 비치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 비치료된 대상체)에 비해 치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 치료된 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 100%만큼 억제한다.
본 개시내용의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 최고 측정치에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련 반응 패턴"을 감안해야 한다.
약물 (예를 들어, 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항-PD-1 항체)의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전암성 상태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발을 앓고 있는 대상체에게 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여될 때 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 일부 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는"은 암의 발생 또는 재발 가능성을 경감시키거나 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료량 미만의 용량"은 과다증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우 치료 화합물 (예를 들어, 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항-PD-1 항체)의 통상적 또는 전형적 용량보다 더 낮은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제를 평가하는데 있어서 질환 진행으로서 분류될 것이고 약물 실패와 동의어가 될 것인, 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현 이후에 오는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 치료 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 유발하는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성과 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해한 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
"지속된 반응"은 치료 중지 후에 종양 성장 감소에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 남아있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속된 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
본원에 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선의 가장 긴 직경의 합계 (SLD)를 참조로 하여, 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 최소 SLD를 참조로 하여, PR의 자격을 갖는 표적 병변의 충분한 수축도 없고 PD의 자격을 갖는 충분한 증가도 없는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료될 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "전체 반응률" 또는 "ORR"은 완전 반응 (CR)률과 부분 반응 (PR)률의 합계를 지칭한다.
본원에 사용된 "전체 생존" 또는 "OS"는 특정한 지속기간 후에 살아있을 가능성이 있는 군 내 개체의 백분율을 지칭한다.
본원에 언급된 용어 "체중-기준 용량"은 대상체에게 투여되는 용량이 대상체의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 대상체가 2.0 mg/kg의 항-PD-1 항체 또는 항-TF 항체-약물 접합체를 필요로 할 때, 상기 대상체에 대한 투여에 적절한 항-PD-1 항체 또는 항-TF 항체-약물 접합체의 양 (즉, 120 mg)을 계산하고 이를 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 2종 이상의 상이한 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-TF 항체-약물 접합체)가 대상체에게 특히 서로 (고정) 비로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 양 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 예를 들어, 대상체에게 투여된 항-PD-1 항체 대 항-TF 항체-약물 접합체의 3:1 비는 항-PD-1 항체 약 240 mg 및 항-TF 항체-약물 접합체 약 80 mg 또는 항-PD-1 항체 약 3 mg/ml 및 항-TF 항체-약물 접합체 약 1 mg/ml가 대상체에게 투여되는 것을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 대상체의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 대상체 및 100 kg 체중을 갖는 대상체는 동일한 용량의 항체 또는 항체-약물 접합체 (예를 들어 240 mg의 항-TF 항체-약물 접합체 또는 예를 들어 240 mg의 항-PD-1 항체)를 받을 것이다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 항-PD-1 항체에 대한 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입 (예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비-비경구 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수 회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체)의 투여 전에 또는 요법의 투여를 시작할 때 증상의 측정치 또는 특징화를 지칭할 수 있다. 기준선 값을 참조 값과 비교하여 본원에서 고려되는 질환, 예컨대 본원에서 고려되는 TF-연관 질환 및/또는 PD-1 연관 질환 (예를 들어, 유방암 또는 자궁경부암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정할 수 있다. 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체)의 투여 후 증상의 측정치 또는 특징화를 지칭할 수 있다. 참조 값은 투여 요법 또는 치료 주기 동안 또는 투여 요법 또는 치료 주기의 완료시에 1회 이상 측정될 수 있다. "참조 값"은 절대값; 상대값; 상한치 및/또는 하한치를 갖는 값; 값의 범위; 평균값; 중앙값; 평균 값; 또는 기준선 값과 비교한 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대값; 상대값; 상한치 및/또는 하한치를 갖는 값; 값의 범위; 평균값; 중앙값; 평균 값; 또는 참조 값과 비교한 값일 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 하나의 개체로부터, 두 상이한 개체로부터 또는 개체의 군 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 초과의 개체의 군)으로부터 얻어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단독요법"은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항-PD-1 항체가 치료 주기 동안 대상체에게 투여되는 유일한 항암제라는 것을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 기저 암 자체가 아니라 암과 연관된 증상, 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소 및 전신 권태를 치료하기 위해 암을 갖는 대상체에게 투여되는 항염증제 또는 다른 작용제가 단독요법의 기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된, 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경할" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1종 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "심각한 유해 사건" 또는 "SAE"는 하기 기준 중 하나를 충족시키는 유해 사건이다:
● 치명적이거나 또는 생명을 위협함 (심각한 유해 사건의 정의에서 사용된 바와 같이, "생명-위협"은 환자가 사건 당시 사망 위험이 있었던 사건을 지칭하며; 이는 더 중증인 경우에 가설적으로 사망을 초래할 수 있는 사건을 지칭하지는 않음).
● 지속적 또는 유의한 장애/무능을 초래함.
● 선천성 기형/출생 결함을 구성함.
● 의학적으로 유의함, 즉 환자를 위태롭게 하거나 또는 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 사건으로 정의됨. AE가 "의학적으로 유의한지" 여부를 결정하는데 의학적 및 과학적 판단이 수행되어야 함.
● 하기를 제외하고는 입원환자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함: 1) 상태의 임의의 악화와 연관되지 않은 기저 질환의 상용적인 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 적응증과 무관하고 사전 동의서에 서명한 이래로 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전-계획된 치료; 및 3) 환자의 전반적 상태의 임의의 악화의 부재 하에 사회적 이유 및 유예 가료.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대해 허용 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로, 이러한 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 한 자릿수 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치가, 예를 들어 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
II. 조합 요법
본 발명의 한 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항-TF 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 항체-약물 접합체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암 (예를 들어, 3기 자궁경부암 또는 4기 자궁경부암 또는 전이성 자궁경부암)이다. 일부 실시양태에서, 진행성 자궁경부암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발된, 재발성 및/또는 전이성 자궁경부암을 갖는다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암 (예를 들어, 3기 자궁경부암 또는 4기 자궁경부암 또는 전이성 자궁경부암)이다. 일부 실시양태에서, 진행성 자궁경부암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발된, 재발성 및/또는 전이성 자궁경부암을 갖는다.
A. 항-TF 항체
일반적으로, 본 개시내용의 항-TF 항체는 TF, 예를 들어 인간 TF에 결합하고, 악성 세포, 예컨대 유방암 세포 또는 자궁경부암 세포에 대해 세포증식억제성 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항-TF 항체는 바람직하게는 모노클로날이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 TF 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TF 항체는 TF에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 이뮤노글로불린 분자는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 것일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 항-TF 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일쇄 Fv (scFv), 단일쇄 항체, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일쇄 항체를 포함한 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 포함하거나 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인 전부와 또는 이들 중 한 부분과 조합하여 포함할 수 있다. 또한, 본 개시내용에는 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 포함하는 항원-결합 단편이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린 (예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타류, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-TF 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 또는 더 큰 다중 특이성을 가질 수 있다. 다중특이적 항체는 TF의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 또는 TF뿐만 아니라 이종 단백질 둘 다에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; 문헌 [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; 문헌 [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참조한다.
본 개시내용의 항-TF 항체는 이들이 포함하는 특정한 CDR의 측면에서 기재 또는 명시될 수 있다. 소정의 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 임의의 다수의 널리 공지된 스킴, 예컨대 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 넘버링 스킴); 문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("코티아" 넘버링 스킴); 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."] ("접촉" 넘버링 스킴); 문헌 [Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77] ("IMGT" 넘버링 스킴); 문헌 [Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70] ("Aho" 넘버링 스킴); 및 문헌 [Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272] ("AbM" 넘버링 스킴)에 기재된 것을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다. 소정의 CDR의 경계는 식별에 사용된 스킴에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 항체 또는 그의 영역 (예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별적으로 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 상기 언급된 임의의 스킴에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특이적인) CDR을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 소정의 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유하는 것으로 언급되는 경우에, 이러한 CDR은 상기 언급된 임의의 스킴에 의해 정의된 바와 같은, 가변 영역 내에 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 특정한 CDR 또는 CDR들의 식별을 위한 스킴은, 예컨대 카바트, 코티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 바와 같은 CDR로 명시될 수 있다.
본원에 제공된 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체의 CDR 서열 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌 [Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 스킴에 따른다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 항체 011의 1개 이상의 CDR을 포함한다. WO 2011/157741 및 WO 2010/066803을 참조한다. 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개 CDR의 세트 (여기서 상기 CDR 세트는 모노클로날 항체 011로부터의 것임), 및 (b) 4개 프레임워크 영역의 세트 (여기서 상기 프레임워크 영역 세트는 모노클로날 항체 011에서의 프레임워크 영역 세트와 상이함)를 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 그의 유도체는 TF에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 또는 그의 유도체는 TF에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TF 항체는 011이다. 항체 011은 티소투맙으로도 공지되어 있다.
한 측면에서, TF에 결합하는 티소투맙과 경쟁하는 항-TF 항체가 또한 본원에 제공된다. 티소투맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-TF 항체가 또한 본원에 제공된다.
한 측면에서, 티소투맙의 CDR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고/거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 (iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 것인 항-TF 항체가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 항-TF 항체는 항체가 TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 능력을 보유한다면 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 지정된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 9, 10, 11 및 12의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 13, 14, 15 및 16의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다.
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1 (GFTFSNYA (서열식별번호: 1));
b) CDR-H2 (ISGSGDYT (서열식별번호: 2)); 및
c) CDR-H3 (ARSPWGYYLDS (서열식별번호: 3)).
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 9));
b) HC-FR2 (MSWVRQAPGKGLEWVSS (서열식별번호: 10));
c) HC-FR3 (YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열식별번호: 11)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 12)).
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1 (QGISSR (서열식별번호: 4));
b) CDR-L2 (AAS (서열식별번호: 5)); 및
c) CDR-L3 (QQYNSYPYT (서열식별번호: 6)).
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS (서열식별번호: 13));
b) LC-FR2 (LAWYQQKPEKAPKSLIY (서열식별번호: 14));
c) LC-FR3 (SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 15)); 및
d) LC-FR4 (FGQGTKLEIK (서열식별번호: 16)).
일부 실시양태에서, TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 항-TF 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
한 측면에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하거나 또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고, TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 도메인 서열 (그 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고, TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 도메인 서열 (그 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (b) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 (c) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 상기 제공된 임의의 실시양태에서와 같은 중쇄 가변 도메인 및 상기 제공된 임의의 실시양태에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 도메인 서열 (이들 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 i) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 ii) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 티소투맙이며, 이는 WO 2011/157741 및 WO 2010/066803에 기재된 바와 같이 항체 011로도 공지되어 있다.
본 발명의 항-TF 항체는 또한 TF (예를 들어, 인간 TF)에 대한 그의 결합 친화도의 측면에서 기재 또는 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 5 x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것을 포함한다.
각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 5가지 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있다. γ 및 α 부류는 하위부류로 추가로 나누어지며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형으로 지칭되는 다수의 다형성 변이체로 존재할 수 있으며 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 실시양태에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 그의 조합으로 지정된 것이다. 본원의 임의의 실시양태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
항체는 또한 변형된 유도체, 즉 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형되며 이러한 공유 부착이 항체가 TF에 결합하는 것을 방지하지 않거나 HD 세포에 대한 세포증식억제성 또는 세포독성 효과를 발휘하는 것을 방지하지 않도록 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 항체 유도체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해적 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은, 비제한적으로 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함한 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 유도체는 1개 이상의 비-전형적 아미노산을 함유할 수 있다.
B. 항체-약물 접합체 구조
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 세포증식억제성 또는 세포독성 약물 사이에 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 비-절단가능한 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커이다.
일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도 카프로일 (MC), 디펩티드 발린-시트룰린 (vc) 및 p-아미노벤질카르바메이트 (PAB)를 포함하는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00006
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00007
이다.
일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도 카프로일 (MC)을 포함하는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원에 의해 수득된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기에 부착된다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 세포증식억제성 또는 세포독성 약물 사이에 본원에 기재된 바와 같은 링커를 포함한다. 아우리스타틴은 미세관 역학, GTP 가수분해 및 핵 및 세포 분열을 방해하고 (문헌 [Woyke et al. (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584] 참조), 항암 활성 (미국 특허 번호 5663149 참조) 및 항진균 활성 (문헌 [Pettit et al., (1998) Antimicrob. Agents and Chemother. 42: 2961-2965] 참조)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 아우리스타틴 E는 파라-아세틸 벤조산 또는 벤조일발레르산과 반응하여 각각 AEB 및 AEVB를 생산할 수 있다. 다른 전형적인 아우리스타틴 유도체는 AFP, MMAF (모노메틸 아우리스타틴 F) 및 MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E)를 포함한다. 적합한 아우리스타틴 및 아우리스타틴 유사체, 유도체 및 전구약물, 뿐만 아니라 Ab에 대한 아우리스타틴의 접합에 적합한 링커는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,635,483, 5,780,588 및 6,214,345 및 국제 특허 출원 공개 WO02088172, WO2004010957, WO2005081711, WO2005084390, WO2006132670, WO03026577, WO200700860, WO207011968 및 WO205082023에 기재되어 있다. 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 일부 실시양태에서, 세포증식억제성 또는 세포독성 약물은 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 (예를 들어, 그의 기능적 펩티드) 또는 그의 기능적 유도체이다. 일부 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 (예를 들어, 그의 기능적 펩티드) 또는 그의 기능적 유도체이다.
한 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이며:
Figure pct00009
여기서 파상선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
한 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)이며:
Figure pct00010
여기서 파상선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
한 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-vc-PAB-를 가지며, MMAE에 부착된다. 생성된 링커-아우리스타틴, MC-vc-PAB-MMAE는 또한 vcMMAE로도 지정된다. vcMMAE 약물 링커 모이어티 및 접합 방법은 WO2004010957, US7659241, US7829531 및 US7851437에 개시되어 있다. vcMMAE가 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착되는 경우에, 생성되는 구조는 하기이며:
Figure pct00011
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, 예를 들어 p는 3-5일 수 있고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타낸다. 한 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, p는 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)에 의해, 예를 들어 증가하는 소수성에 기초하여 약물-로딩된 종을 분할함으로써 측정되며, 여기서 최소 소수성의 비접합 형태가 먼저 용리되고, 최대 소수성의 8-약물 형태가 마지막으로 용리되며, 피크의 면적 백분율이 특정한 약물-로딩된 항체-약물 접합체 종의 상대 분포를 나타낸다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, p는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해, 예를 들어 먼저 ADC의 중쇄 및 경쇄를 완전히 해리시키기 위해 환원 반응을 수행한 다음, 경쇄 및 중쇄 및 그의 상응하는 약물-로딩된 형태를 RP 칼럼 상에서 분리함으로써 측정되며, 여기서 백분율 피크는 각각의 피크에 대해 배정된 약물 로드와 조합된, 경쇄 및 중쇄 피크의 적분으로부터의 것이고, 이를 사용하여 가중 평균 약물 대 항체 비를 계산한다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-vc-PAB-를 가지며, MMAF에 부착된다. 생성된 링커-아우리스타틴, MC-vc-PAB-MMAF는 또한 vcMMAF로도 지칭된다. vcMMAF 약물 링커 모이어티 및 접합 방법은 WO2005081711 및 US7498298에 개시되어 있다. vcMMAF가 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착되는 경우에, 생성되는 구조는 하기이며:
Figure pct00012
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, 예를 들어 p는 3-5일 수 있고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타낸다. 한 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, p는 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)에 의해, 예를 들어 증가하는 소수성에 기초하여 약물-로딩된 종을 분할함으로써 측정되며, 여기서 최소 소수성의 비접합 형태가 먼저 용리되고, 최대 소수성의 8-약물 형태가 마지막으로 용리되며, 피크의 면적 백분율이 특정한 약물-로딩된 항체-약물 접합체 종의 상대 분포를 나타낸다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, p는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해, 예를 들어 먼저 ADC의 중쇄 및 경쇄를 완전히 해리시키기 위해 환원 반응을 수행한 다음, 경쇄 및 중쇄 및 그의 상응하는 약물-로딩된 형태를 RP 칼럼 상에서 분리함으로써 측정되며, 여기서 백분율 피크는 각각의 피크에 대해 배정된 약물 로드와 조합된, 경쇄 및 중쇄 피크의 적분으로부터의 것이고, 이를 사용하여 가중 평균 약물 대 항체 비를 계산한다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
C. 항-PD-1 항체
일반적으로, 본 개시내용의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449; WO 2013/173223; WO 2006/121168을 참조한다. 항체 니볼루맙은 옵디보(OPDIVO)®로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Amp-514이다. 예를 들어, 문헌 [Naing et al., Annals of Oncology, Volume 27, Issue suppl_6, 1 October 2016, 1072P]을 참조한다. 항체 Amp-514는 MEDI0680으로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 티슬렐리주맙이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 9,834,606을 참조한다. 항체 티슬렐리주맙은 BGB-A317로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 세미플리맙이다. 예를 들어, 문헌 [Burova et al., Mol Cancer Ther. 2017 May;16(5):861-870]을 참조한다. 항체 세미플리맙은 REGN2810으로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TSR-042이다 (월드 와이드 웹 www.ejcancer.com/article/S0959-8049(16)32902-1/pdf에서 용이하게 이용가능함). 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 JNJ-63723283이다. 예를 들어, 문헌 [Calvo et al., Journal of Clinical Oncology 36, no. 5_suppl (February 2018) 58-58]을 참조한다. 항체 JNJ-63723283은 JNJ-3283으로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CBT-501이다. 예를 들어, 문헌 [Patel et al., Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2017, 5(Suppl 2):P242]을 참조한다. 항체 CBT-501은 게놀림주맙으로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PF-06801591이다. 예를 들어, 문헌 [Youssef et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 JS-001이다. 예를 들어, US 2016/0272708을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 캄렐리주맙이다. 예를 들어, 미국 특허 공개 US2016/376367; 문헌 [Huang et al., Clinical Cancer Research 2018 Mar 15;24(6):1296-1304]을 참조한다. 항체 캄렐리주맙은 SHR-1210 및 INCSHR-1210으로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PDR001이다. 예를 들어, WO2017/106656; 문헌 [Naing et al., Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 3060-3060]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 BCD-100이다. 예를 들어, WO2018/103017을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 AGEN2034이다. 예를 들어, WO2017/040790을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IBI-308이다. 예를 들어, WO2017/024465; WO2017/133540을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 BI-754091이다. 예를 들어, 미국 특허 공개 US2017/334995; 문헌 [Johnson et al., Journal of Clinical Oncology 36, no. 5_suppl (February 2018) 212-212]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GLS-010이다. 예를 들어, WO2017/025051을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LZM-009이다. 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 US2017/210806을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 AK-103이다. 예를 들어, WO2017/071625; WO2017/166804; WO2018/036472를 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MGA-012이다. 예를 들어, WO2017/019846을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Sym-021이다. 예를 들어, WO2017/055547을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CS1003이다. 예를 들어, CN107840887을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다 (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242).
본 개시내용의 항-PD-1 항체는 바람직하게는 모노클로날이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 PD-1 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 이뮤노글로불린 분자는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 것일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일쇄 Fv (scFv), 단일쇄 항체, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일쇄 항체를 포함한 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 포함하거나 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인 전부와 또는 이들 중 한 부분과 조합하여 포함할 수 있다. 또한, 본 개시내용에는 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 포함하는 항원-결합 단편이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린 (예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타류, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-PD-1 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 또는 더 큰 다중 특이성을 가질 수 있다. 다중특이적 항체는 PD-1의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 또는 PD-1뿐만 아니라 이종 단백질 둘 다에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; 문헌 [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; 문헌 [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참조한다.
본 개시내용의 항-PD-1 항체는 이들이 포함하는 특정한 CDR의 측면에서 기재 또는 명시될 수 있다. 소정의 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 임의의 다수의 널리 공지된 스킴, 예컨대 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 넘버링 스킴); 문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("코티아" 넘버링 스킴); 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."] ("접촉" 넘버링 스킴); 문헌 [Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77] ("IMGT" 넘버링 스킴); 문헌 [Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70] ("Aho" 넘버링 스킴); 및 문헌 [Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272] ("AbM" 넘버링 스킴)에 기재된 것을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다. 소정의 CDR의 경계는 식별에 사용된 스킴에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 항체 또는 그의 영역 (예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별적으로 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 상기 언급된 임의의 스킴에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특이적인) CDR을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 소정의 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유하는 것으로 언급되는 경우에, 이러한 CDR은 상기 언급된 임의의 스킴에 의해 정의된 바와 같은, 가변 영역 내에 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 특정한 CDR 또는 CDR들의 식별을 위한 스킴은, 예컨대 카바트, 코티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 바와 같은 CDR로 명시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR 서열 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌 [Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 스킴에 따른다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-PD-1 항체는 항체 니볼루맙의 CDR을 포함한다. WO 2006/121168을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항체 니볼루맙의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다 (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242). 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개 CDR의 세트 (여기서 상기 CDR 세트는 모노클로날 항체 니볼루맙으로부터의 것임), 및 (b) 4개 프레임워크 영역의 세트 (여기서 상기 프레임워크 영역 세트는 모노클로날 항체 니볼루맙에서의 프레임워크 영역 세트와 상이함)를 포함하고, 여기서 상기 항-PD-1 항체 또는 그의 유도체는 PD-1에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 항체 니볼루맙은 옵디보®로도 공지되어 있다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 (iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 것인 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열식별번호: 27 (LC-FR1), 서열식별번호: 28 (LC-FR2), 서열식별번호: 29 (LC-FR3) 및 서열식별번호: 30 (LC-FR4)의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L1은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L2는 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L3은 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 31)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK (서열식별번호: 32)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1 (NSGMH (서열식별번호: 17));
b) CDR-H2 (VIWYDGSKRYYADSVKG (서열식별번호: 18)); 및
c) CDR-H3 (NDDY (서열식별번호: 19)).
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFS (서열식별번호: 23));
b) HC-FR2 (WVRQAPGKGLEWVA (서열식별번호: 24));
c) HC-FR3 (RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCAT (서열식별번호: 25)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 26)).
본원에 기재된 항-PD-1 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1 (RASQSVSSYLA (서열식별번호: 20));
b) CDR-L2 (DASNRAT (서열식별번호: 21)); 및
c) CDR-L3 (QQSSNWPRT (서열식별번호: 22)).
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열식별번호: 27));
b) LC-FR2 (WYQQKPGQAPRLLIY (서열식별번호: 28));
c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열식별번호: 29)); 및
d) LC-FR4 (FGQGTKVEIK (서열식별번호: 30)).
일부 실시양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
한 측면에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하거나 또는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 31에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 31의 중쇄 가변 도메인 서열 (그 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (c) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 32에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 32의 경쇄 가변 도메인 서열 (그 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (b) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 (c) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 상기 제공된 임의의 실시양태에서와 같은 중쇄 가변 도메인 및 상기 제공된 임의의 실시양태에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 31의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열식별번호: 32의 경쇄 가변 도메인 서열 (이들 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 i) 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 ii) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이며, 이는 WO 2006/121168에 기재된 바와 같은 항체 옵디보®로도 공지되어 있다.
본 발명의 항-PD-1 항체는 또한 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 대한 그의 결합 친화도의 측면에서 기재 또는 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 5 x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것을 포함한다.
각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 5가지 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있다. γ 및 α 부류는 하위부류로 추가로 나누어지며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형으로 지칭되는 다수의 다형성 변이체로 존재할 수 있으며 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 실시양태에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 그의 조합으로 지정된 것이다. 본원의 임의의 실시양태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
항체는 또한 변형된 유도체, 즉 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형되며 이러한 공유 부착이 항체가 PD-1에 결합하는 것을 방지하지 않도록 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 항체 유도체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해적 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은, 비제한적으로 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함한 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 유도체는 1개 이상의 비-전형적 아미노산을 함유할 수 있다.
D. 핵산, 숙주 세포 및 생산 방법
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산이 또한 본원에 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 본원에 추가로 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 발현하는 숙주 세포가 본원에 추가로 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 추가로 제공된다. 항-TF 항체, 링커 및 항-TF 항체-약물 접합체를 생산하는 방법이 미국 특허 번호 9,168,314에 기재되어 있다.
본원에 기재된 항-TF 항체 또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 널리 공지된 발현 벡터 시스템 및 숙주 세포를 사용하여 널리 공지된 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 문헌 [De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179-190], EP216846, 미국 특허 번호 5,981,216, WO 87/04462, EP323997, 미국 특허 번호 5,591,639, 미국 특허 번호 5,658,759, EP338841, 미국 특허 번호 5,879,936 및 미국 특허 번호 5,891,693에 개시된 바와 같은 GS 발현 벡터 시스템을 사용하여 CHO 세포에서 제조된다.
관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 세포 배지로부터 항-TF 항체를 단리 및 정제한 후, 이들은 미국 특허 번호 9,168,314에 기재된 바와 같은 링커를 통해 아우리스타틴과 접합된다.
본원에 기재된 모노클로날 항-TF 항체 또는 본원에 기재된 모노클로날 항-PD-1 항체는, 예를 들어 문헌 [Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975)]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 생산될 수 있거나 또는 재조합 DNA 방법에 의해 생산될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991) 및 Marks et al., JMol, Biol., 222(3):581-597 (1991)]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 모노클로날 항체는 임의의 적합한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 따라서, 예를 들어 모노클로날 항체는, 예를 들어 표면 상에 항원을 발현하는 세포 형태의 관심 항원 또는 관심 항원을 코딩하는 핵산으로 면역화시킨 마우스로부터 수득된 뮤린 비장 B 세포로부터 제조된 하이브리도마로부터 수득될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 면역화시킨 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 래트, 개, 영장류 등의 항체-발현 세포로부터 유래된 하이브리도마로부터 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 (예를 들어, 항-TF 항체 또는 항-PD-1 항체)는 인간 항체이다. TF 또는 PD-1에 대해 지시된 인간 모노클로날 항체는 마우스 면역계보다는 인간 면역계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 트랜스제닉 및 트랜스크로모소믹 마우스는 본원에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로 지칭되는 마우스를 포함하고, 본원에서 "트랜스제닉 마우스"로 총칭된다.
HuMAb 마우스는 내인성 μ 및 κ 쇄 유전자좌를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 κ 경쇄 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자 미니유전자좌를 함유한다 (Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994)). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스진은 부류 전환 및 체세포 돌연변이를 겪어 고친화도 인간 IgG,κ 모노클로날 항체를 생성한다 (상기 문헌 [Lonberg, N. et al. (1994)]; 문헌 [Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49-101 (1994), Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995) 및 Harding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764:536-546 (1995)]에서 검토됨). HuMAb 마우스의 제조는 문헌 [Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research. 20:6287-6295 (1992), Chen, J. et al., International Immunology. 5:647-656 (1993), Tuaillon et al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994), Taylor, L. et al., International Immunology, 6:579-591 (1994), Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 번호 5,545,806, 미국 특허 번호 5,569,825, 미국 특허 번호 5,625,126, 미국 특허 번호 5,633,425, 미국 특허 번호 5,789,650, 미국 특허 번호 5,877,397, 미국 특허 번호 5,661,016, 미국 특허 번호 5,814,318, 미국 특허 번호 5,874,299, 미국 특허 번호 5,770,429, 미국 특허 번호 5,545,807, WO 98/24884, WO 94/25585, WO 93/1227, WO 92/22645, WO 92/03918 및 WO 01/09187을 참조한다.
HCo7 마우스는 그의 내인성 경쇄 (카파) 유전자에서의 JKD 파괴 (문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:821-830 (1993)]에 기재된 바와 같음), 그의 내인성 중쇄 유전자에서의 CMD 파괴 (WO 01/14424의 실시예 1에 기재된 바와 같음), KCo5 인간 카파 경쇄 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같음), 및 HCo7 인간 중쇄 트랜스진 (미국 특허 번호 5,770,429에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
HCo12 마우스는 그의 내인성 경쇄 (카파) 유전자에서의 JKD 파괴 (문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:821-830 (1993)]에 기재된 바와 같음), 그의 내인성 중쇄 유전자에서의 CMD 파괴 (WO 01/14424의 실시예 1에 기재된 바와 같음), KCo5 인간 카파 경쇄 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같음), 및 HCo12 인간 중쇄 트랜스진 (WO 01/14424의 실시예 2에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
HCo17 트랜스제닉 마우스 계통 (또한 US 2010/0077497 참조)을 pHC2의 80 kb 삽입물 (Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591), pVX6의 Kb 삽입물 및 yIgH24 염색체의 -460 kb 효모 인공 염색체 단편의 공동주사에 의해 생성하였다. 이 계통을 (HCo17) 25950으로 지정하였다. 이어서 (HCo17) 25950 계통을 CMD 돌연변이 (PCT 공개 WO 01109187의 실시예 1에 기재됨), JKD 돌연변이 (Chen et al., (1993) EMBO J. 12:811-820), 및 (KC05) 9272 트랜스진 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)을 포함하는 마우스로 번식시켰다. 생성된 마우스는 내인성 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 파괴에 동형접합성인 배경에서 인간 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 트랜스진을 발현한다.
HCo20 트랜스제닉 마우스 계통은 미니유전자좌 30 중쇄 트랜스진 pHC2, 배선 가변 영역 (Vh)-함유 YAC yIgH10 및 미니유전자좌 구축물 pVx6의 공동-주사의 결과이다 (WO09097006에 기재되어 있음). 이어서 (HCo20) 계통을 CMD 돌연변이 (PCT 공개 WO 01/09187의 실시예 1에 기재됨), JKD 돌연변이 (Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820), 및 (KCO5) 9272 트랜스진 (Fishwild eta). (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)을 포함하는 마우스로 번식시켰다. 생성된 마우스는 내인성 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 파괴에 동형접합성인 배경에서 인간 10 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 트랜스진을 발현한다.
Balb/c 계통의 유익한 효과를 갖는 HuMab 마우스를 생성하기 위해, KC05 계통 (문헌 [Fishwild et (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851]에 기재된 바와 같음)을 야생형 Balb/c 마우스에 역교배시킴으로써 생성된 KCO05 [MIK] (Balb) 마우스와 HuMab 마우스를 교배시켜 WO09097006에 기재된 바와 같은 마우스를 생성하였다. 이러한 교배를 사용하여 Balb/c 하이브리드를 HCo12, HCo17 및 HCo20 계통에 대해 생성하였다.
KM 마우스 계통에서, 내인성 마우스 카파 경쇄 유전자는 문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:811-820 (1993)]에 기재된 바와 같이 동형접합성으로 파괴되었고, 내인성 마우스 중쇄 유전자는 WO 01/09187의 실시예 1에 기재된 바와 같이 동형접합성으로 파괴되었으며, 이 마우스 계통은 문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같은 인간 카파 경쇄 트랜스진 KCo5를 보유한다. 또한 이러한 마우스 계통은 WO 02/43478에 기재된 바와 같이 염색체 14 단편 hCF (SC20)로 구성된 인간 중쇄 트랜스크로모솜을 보유한다.
이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포를 사용하여, 널리 공지된 기술에 따라 인간 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 생성할 수 있고, 본 발명의 인간 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 또는 다른 종으로부터 기원하는 본 발명의 항체는 또한 관심 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 서열에 대해 트랜스제닉인 또 다른 비-인간 포유동물 또는 식물의 생성 및 그로부터 회수가능한 형태의 항체의 생산을 통해 트랜스제닉으로 생성될 수 있다. 포유동물에서의 트랜스제닉 생산과 관련하여, 항체는 염소, 소 또는 다른 포유동물의 젖에서 생산되고 그로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,827,690, 미국 특허 번호 5,756,687, 미국 특허 번호 5,750,172 및 미국 특허 번호 5,741,957을 참조한다.
추가로, 본 발명의 인간 항체 또는 다른 종으로부터의 본 발명의 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여, 비제한적으로 파지 디스플레이, 레트로바이러스 디스플레이, 리보솜 디스플레이 및 다른 기술을 포함한 디스플레이-유형 기술을 통해 생성될 수 있고, 생성된 분자는 추가의 성숙, 예컨대 친화도 성숙에 적용될 수 있고, 이러한 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992) (파지 디스플레이), Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996) (파지 디스플레이), Hanes and Plucthau, PNAS USA 94:4937-4942 (1997) (리보솜 디스플레이), Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988) (파지 디스플레이), Scott, TIBS. 17:241-245 (1992), Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990), Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993), Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992), Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)], 및 미국 특허 번호 5,733,743 참조). 디스플레이 기술이 인간 항체가 아닌 항체를 생산하기 위해 이용되는 경우에, 이러한 항체는 인간화될 수 있다.
III. 결합 검정 및 다른 검정
한 측면에서, 본 발명의 항체를 그의 항원-결합 활성에 대해, 예를 들어 공지된 방법, 예컨대 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 이뮤노블롯팅 (예를 들어, 웨스턴 블롯팅), 유동 세포측정법 (예를 들어, FACS™), 면역조직화학, 면역형광 등에 의해 시험한다.
또 다른 측면에서, 경쟁 검정을 사용하여 TF (예를 들어, 티소투맙) 또는 PD-1 (예를 들어, 니볼루맙)에의 결합에 대해 본원에 기재된 항체 중 어느 하나와 경쟁하는 항체를 확인할 수 있다. 교차-경쟁 항체는 표준 TF 또는 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 그의 교차-경쟁 능력에 기초하여 용이하게 확인할 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조). 특정 실시양태에서, 이러한 경쟁 항체는 본원에 개시된 항체 중 어느 하나 (예를 들어, 티소투맙 또는 니볼루맙)에 의해 결합되는 동일한 에피토프 (예를 들어, 선형 또는 입체형태적 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하는 상세한 예시적인 방법이 문헌 [Morris "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology Vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ, 1996)]에 제공된다.
예시적인 경쟁 검정에서, 고정화된 PD-1을 PD-1에 결합하는 제1 표지된 항체 (예를 들어, 니볼루맙), 및 PD-1에의 결합에 대해 제1 항체와 경쟁하는 그의 능력에 대해 시험되는 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액 중에서 인큐베이션한다. 제2 항체는 하이브리도마 상청액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정화된 PD-1을 제1 표지된 항체를 포함하나 제2 비표지된 항체는 포함하지 않는 용액 중에서 인큐베이션한다. PD-1에 대한 제1 항체의 결합을 허용하는 조건 하에 인큐베이션한 후, 과량의 미결합 항체를 제거하고, 고정화된 PD-1과 연관된 표지의 양을 측정한다. 고정화된 PD-1과 회합된 표지의 양이 대조군 샘플에 비해 시험 샘플에서 실질적으로 감소된 경우에, 이는 제2 항체가 PD-1에의 결합에 대해 제1 항체와 경쟁한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Harlow et al. Antibodies: A Laboratory Manual. Ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이 항체가 경쟁 검정에서 또 다른 PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 PD-1에 대한 결합을 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과만큼 차단하는 경우에 상기 다른 항체와 PD-1에의 결합에 대해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이 항체가 경쟁 검정에서 또 다른 PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)의 PD-1에 대한 결합을 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만만큼 차단하는 경우에 상기 다른 항체와 PD-1에의 결합에 대해 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, PD-1은 인간 PD-1이다.
유사한 경쟁 검정을 수행하여 항-TF 항체가 TF에의 결합에 대해 티소투맙과 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 이 항체가 경쟁 검정에서 또 다른 TF 항체 (예를 들어, 티소투맙)의 TF에 대한 결합을 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과만큼 차단하는 경우에 상기 다른 항체와 TF에의 결합에 대해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 이 항체가 경쟁 검정에서 또 다른 TF 항체 (예를 들어, 티소투맙)의 TF에 대한 결합을 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만만큼 차단하는 경우에 상기 다른 항체와 TF에의 결합에 대해 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, TF는 인간 TF이다.
IV. 치료 방법
본 발명은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 항체-약물 접합체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체는 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
A. 유방암
WHO (세계 보건 기구)로부터의 2014년 전세계 암 보고서는 유방암이 전세계에서 두번째로 가장 흔한 암이며, 매년 1백만건이 조금 넘는 새로운 사례를 차지한다는 것을 보고한다. 이는 2000년에 약 400,000명의 여성이 유방암으로 사망하였으며, 이는 모든 여성 사망의 1.6 퍼센트를 나타낸다는 것을 언급한다. 유방암 사망의 비율은 경제적으로 열악한 지역 (모든 여성 사망의 0.5 퍼센트)에서보다 부유한 국가 (모든 여성 사망의 2 퍼센트)에서 훨씬 더 높았다. 따라서, 유방암은 서양의 생활방식과 강하게 관련된다. 개발도상국은 유럽, 북미, 호주, 뉴질랜드 및 일본과 유사한 생활방식을 달성하는데 성공하였기 때문에, 이들 국가 또한 훨씬 더 높은 암, 특히 유방암 비율에 직면할 것이다. 최근 데이터는 이러한 예측을 뒷받침하고, 2008년부터 2012년까지 유방암의 20% 증가를 보여준다 (Carter D. "New global survey shows an increasing cancer burden". Am J Nurs. 2014 Mar; 114(3): 17).
일부 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 사용하여 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 유방암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 유방암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 유방암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 유방암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 유방암으로부터 유래된 종양은 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
B. 자궁경부암
자궁경부암은 스크리닝, 진단, 예방 및 치료에서의 진보에도 불구하고 여성에서 암-관련 사망의 주요 원인 중 하나로 남아있다. 이는 새로 진단된 총 암 사례의 ~4% 및 총 암 사망의 4%를 차지한다. 문헌 [Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895]을 참조한다. 자궁경부암은 전세계적으로 7번째로 가장 흔한 여성 암이고, 유럽 연합에서 16번째로 가장 흔한 암이다. 초기 제시에서의 병기에 따라, 자궁경부암은 여성의 25-61%에서 재발할 것이다. 문헌 [Tempfer et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39:525-533]을 참조한다. 대부분의 사례에서, 재발성 질환은 초기 치료 2년 이내에 진단되고, 다양한 부위에서 관찰될 수 있다. 화학요법은 이들 환자에 대한 표준 치료이다. 문헌 [Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895]을 참조한다. 중앙 전체 생존은 현재 1년을 초과하지만, IV기 자궁경부암의 경우 5년 상대 생존은 단지 15%이며, 이는 자궁경부암을 치료하는 개선된 방법이 매우 필요하다는 것을 입증한다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 사용하여 대상체에서 자궁경부암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 CDR은 카바트 넘버링 스킴을 사용하여 서술된다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법과 조합된 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법 및/또는 내용제거 요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 내용제거 요법이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종, 선편평세포 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 신경내분비 종양, 유리질 세포 암종 또는 융모선 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선편평세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 자궁경부암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 자궁경부암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양은 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 PD-1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-1을 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 0, 1, 2, 3 또는 4기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 0, 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A 또는 4B기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 국제 산부인과 학회 (FIGO) 병기결정 시스템에 의해 병기결정된다. 일부 실시양태에서, 병기결정은 임상 시험을 기초로 한다. 일부 실시양태에서, 0기 자궁경부암에서는 암종이 자궁경부의 표면 층 (세포 내층)에 국한된다. 일부 실시양태에서, 1기 자궁경부암에서는 암종이 자궁경부 내로 더 깊숙히 성장하지만, 아직 그를 넘어 확산되지는 않았다. 일부 실시양태에서, 1A기 자궁경부암에서는 침습성 암종이 현미경검사에 의해서만 진단될 수 있고, 가장 심부의 침습은 5 mm 미만이고, 가장 큰 확장은 7 mm 미만이다. 일부 실시양태에서, 1B기 자궁경부암에서는 병변이 임상적으로 가시적이고, 자궁경부로 제한된다. 일부 실시양태에서, 2기 자궁경부암에서는 자궁경부 암종이 자궁을 넘어서 침습되었지만, 골반 벽 또는 질의 하부 1/3까지는 침습되지 않았다. 일부 실시양태에서, 2A기 자궁경부암에서는 자궁주위 침습이 없다. 일부 실시양태에서, 2B기 자궁경부암에서는 자궁주위 침습이 있다. 일부 실시양태에서, 3기 자궁경부암에서는 종양이 골반 벽까지 확장되고/거나 질의 하부 1/3을 침범하고/거나 수신증 또는 비-기능 신장을 야기한다. 일부 실시양태에서, 3A기 자궁경부암에서는 종양이 질의 하부 1/3을 침범하고, 골반 벽까지 확장되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 3B기 자궁경부암에서는 골반 벽까지 확장되고/거나 수신증 또는 비-기능 신장을 야기한다. 일부 실시양태에서, 4기 자궁경부암에서는 암종이 진골반을 넘어 확장되었거나 또는 방광 또는 직장의 점막을 침범하였다. 일부 실시양태에서, 4A기 자궁경부암에서는 종양이 인접 장기로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 4B기 자궁경부암에서는 종양이 원위 장기로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 등급 3 또는 등급 4 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 전이성 및 재발성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 재발성 자궁경부암이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 대상체는 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법과 조합된 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및 방사선 요법을 사용한 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 화학요법에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사를 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 방사선조사에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및 방사선 요법을 사용한 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 화학요법을 사용한 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사를 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 방사선조사를 사용한 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및/또는 방사선 요법을 사용한 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 화학요법을 사용한 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사를 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 방사선조사를 사용한 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법 및/또는 내용제거 요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 내용제거 요법이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
C. 투여 경로
본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 경로 및 방식에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및/또는 항체-약물 접합체의 적합한 투여 경로는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및/또는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 비경구로 투여된다. 비경구 투여는 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로 주사에 의한 것을 지칭하고, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉곽내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다.
D. 투여량 및 투여 빈도
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 특정한 용량을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 특정한 빈도로 투여된다.
본원에 제공된 방법, 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 대상체 체중의 범위의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 또는 약 2.1 mg/kg이다. 본원에 제공된 방법, 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 0.9 mg/kg 내지 2.1 mg/kg 대상체 체중의 범위의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg 또는 2.1 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 항-TF 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 용량은 1건 이상의 유해 사건이 발생하는 경우에 조절된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 용량은 1건 이상의 유해 사건이 발생하는 경우에 1.3 mg/kg으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 용량은 1건 이상의 유해 사건이 발생하는 경우에 0.9 mg/kg으로 감소된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 약 50 mg의 균일 용량 또는 약 60 mg의 균일 용량 또는 약 70 mg의 균일 용량 또는 약 80 mg의 균일 용량 또는 약 90 mg의 균일 용량 또는 약 100 mg의 균일 용량 또는 약 110 mg의 균일 용량 또는 약 120 mg의 균일 용량 또는 약 130 mg의 균일 용량 또는 약 140 mg의 균일 용량 또는 약 150 mg의 균일 용량 또는 약 160 mg의 균일 용량 또는 약 170 mg의 균일 용량 또는 약 180 mg의 균일 용량 또는 약 190 mg의 균일 용량 또는 약 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 50 mg 내지 200 mg의 균일 용량으로, 예컨대 50 mg의 균일 용량 또는 60 mg의 균일 용량 또는 70 mg의 균일 용량 또는 80 mg의 균일 용량 또는 90 mg의 균일 용량 또는 100 mg의 균일 용량 또는 110 mg의 균일 용량 또는 120 mg의 균일 용량 또는 130 mg의 균일 용량 또는 140 mg의 균일 용량 또는 150 mg의 균일 용량 또는 160 mg의 균일 용량 또는 170 mg의 균일 용량 또는 180 mg의 균일 용량 또는 190 mg의 균일 용량 또는 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 0.9 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 대상체 체중의 범위의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.1 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 약 3.3 mg/kg, 약 3.4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 3.6 mg/kg, 약 3.7 mg/kg, 약 3.8 mg/kg, 약 3.9 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 또는 약 4.1 mg/kg이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 0.9 mg/kg 내지 4.1 mg/kg 대상체 체중의 범위의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.3 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3.9 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 4.1 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 약 50 mg의 균일 용량 또는 약 60 mg의 균일 용량 또는 약 70 mg의 균일 용량 또는 약 80 mg의 균일 용량 또는 약 90 mg의 균일 용량 또는 약 100 mg의 균일 용량 또는 약 120 mg의 균일 용량 또는 약 140 mg의 균일 용량 또는 약 160 mg의 균일 용량 또는 약 180 mg의 균일 용량 또는 약 200 mg의 균일 용량 또는 약 220 mg의 균일 용량 또는 약 240 mg의 균일 용량 또는 약 260 mg의 균일 용량 또는 약 280 mg의 균일 용량 또는 약 300 mg의 균일 용량 또는 약 320 mg의 균일 용량 또는 약 340 mg의 균일 용량 또는 약 360 mg의 균일 용량 또는 약 380 mg의 균일 용량 또는 약 400 mg의 균일 용량 또는 약 420 mg의 균일 용량 또는 약 440 mg의 균일 용량 또는 약 460 mg의 균일 용량 또는 약 480 mg의 균일 용량 또는 약 500 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 480 mg이다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 50 mg 내지 500 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 50 mg의 균일 용량 또는 60 mg의 균일 용량 또는 70 mg의 균일 용량 또는 80 mg의 균일 용량 또는 90 mg의 균일 용량 또는 100 mg의 균일 용량 또는 120 mg의 균일 용량 또는 140 mg의 균일 용량 또는 160 mg의 균일 용량 또는 180 mg의 균일 용량 또는 200 mg의 균일 용량 또는 220 mg의 균일 용량 또는 240 mg의 균일 용량 또는 260 mg의 균일 용량 또는 280 mg의 균일 용량 또는 300 mg의 균일 용량 또는 320 mg의 균일 용량 또는 340 mg의 균일 용량 또는 360 mg의 균일 용량 또는 380 mg의 균일 용량 또는 400 mg의 균일 용량 또는 420 mg의 균일 용량 또는 440 mg의 균일 용량 또는 460 mg의 균일 용량 또는 480 mg의 균일 용량 또는 500 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 480 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 480 mg이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 140 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 160 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 180 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 200 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 220 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 240 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 240 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 260 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 140 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 160 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 180 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 200 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 220 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 260 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 약 2주 (예를 들어, ± 2일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 2주마다 1회 투여되고, 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 240 mg이고, 약 4주 (예를 들어, ± 4일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 480 mg이고, 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 480 mg이고, 4주마다 1회 투여되고, 항체는 니볼루맙이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 고정 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 양 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg)의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg)의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml)의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml) 대 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml)의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 용량은 240 mg이고, 약 2주 (예를 들어, ± 2일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 용량은 240 mg이고, 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 항-PD-1 항체의 용량은 240 mg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이고, 약 4주 (예를 들어, ± 4일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이고, 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 항-PD-1 항체의 용량은 480 mg이고, 4주마다 1회 투여되고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체가 대상체에게 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체가 대상체에게 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법 또는 용도는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 니볼루맙과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제 및 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여된다.
E. 치료 결과
한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 암을 치료하는 방법은 기준선에 비해 항체-약물 접합체의 투여 후에 대상체에서 1종 이상의 치료 효과의 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암 (예를 들어, 유방암 또는 자궁경부암)으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존 또는 그의 임의의 조합이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암으로부터 유래된 종양의 크기이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 감소된 종양 크기이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 안정 질환이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 반응 지속기간이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 하기 기준 (RECIST 기준 1.1)을 포함할 수 있다:
Figure pct00013
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료의 유효성은 객관적 반응률을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 최소의 기간 동안 예정된 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율이다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 RECIST v1.1에 기초한다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 30%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 40%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 50%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 60%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 70%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 85%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 90%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 95%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 98%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 99%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 30%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 40%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 50%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 60%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 70%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 85%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 90%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 95%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 98%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 99%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 암 (예를 들어, 유방암 또는 자궁경부암)으로부터 유래된 종양의 크기를 측정함으로써 평가된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 10%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 20%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 30%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 40%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 50%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 60%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 70%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 85%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 95%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 98%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 99%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 10%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 20%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 30%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 40%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 50%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 60%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 70%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 85%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 95%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 98%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 99%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 100%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 컴퓨터 단층촬영 (CT)에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기는 골반 검사에 의해 측정된다. 문헌 [Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol. 19(3):205]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 유방암으로부터 유래된 종양의 크기는 유방촬영, 초음파검사 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정된다. 문헌 [Gruber et al., 2013, BMC Cancer. 13:328]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-TF 항체 약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 감소된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-TF 항체 약물 접합체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 감소된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 감소된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 니볼루맙을 사용한 치료에 대한 반응은 암 (예를 들어, 유방암 또는 자궁경부암)으로부터 유래된 종양의 퇴행을 촉진한다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 10% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 20% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 30% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 40% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 50% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 60% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 70% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 85%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 90%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 95%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 98%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 99%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 10%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 20%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 30%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 40%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 50%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 60%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 70%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 85%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 90%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 95%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 98%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 99%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 100%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 종양의 퇴행은 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 한 실시양태에서, 종양의 퇴행은 컴퓨터 단층촬영 (CT)에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 종양의 퇴행은 골반 검사에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 문헌 [Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol. 19(3):205]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 종양의 퇴행은 유방촬영, 초음파검사 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정된다. 문헌 [Gruber et al., 2013, BMC Cancer. 13:328]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-TF 항체 약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 퇴행된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-TF 항체 약물 접합체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 퇴행된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 퇴행된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 6개월이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 1년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 2년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 3년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 4년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 1년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 2년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 3년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 4년이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 반응 지속기간은 본원에 기재된 항-TF 항체 약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 반응 지속기간은 본원에 기재된 항-TF 항체 약물 접합체의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 반응 지속기간은 본원에 기재된 항-PD-1 항체의 투여 후에 측정된다.
F. 유해 사건
한 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 암 (예를 들어, 유방암 또는 자궁경부암)을 치료하는 방법은 대상체에서 1건 이상의 유해 사건을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 발생하는 1건 이상의 유해 사건은 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 4 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 심각한 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염 및 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건 (예를 들어, 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염)을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 사용한 치료를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 치료는 아이 쿨링 패드 (예를 들어, 테라 펄 아이 마스크 또는 유사물)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 재발성 주입 관련 반응이고, 추가의 치료제는 항히스타민, 아세트아미노펜 및/또는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 호중구감소증이고, 추가의 치료제는 성장 인자 지지체 (G-CSF)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능항진증이고, 추가의 작용제는 비-선택적 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤) 또는 티온아미드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능저하증이고, 추가의 작용제는 갑상선 대체 호르몬 (예를 들어, 레보티록신 또는 리오티로닌)이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로 치료된 대상체는 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건의 발생을 예방하거나 또는 유해 사건의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 발생할 위험이 있는 1건 이상의 유해 사건은 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 4 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 심각한 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염 및 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건의 발생을 예방하거나 또는 유해 사건 (예를 들어, 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염)의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 사용한 치료를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 치료는 아이 쿨링 패드 (예를 들어, 테라 펄 아이 마스크 또는 유사물)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 재발성 주입 관련 반응이고, 추가의 작용제는 항히스타민, 아세트아미노펜 및/또는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 호중구감소증이고, 추가의 작용제는 성장 인자 지지체 (G-CSF)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능항진증이고, 추가의 작용제는 비-선택적 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤) 또는 티온아미드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능저하증이고, 추가의 작용제는 갑상선 대체 호르몬 (예를 들어, 레보티록신 또는 리오티로닌)이다.
V. 조성물
일부 측면에서, 또한 본원에 기재된 임의의 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 및 치료 제제)이 본원에 제공된다.
목적하는 순도를 갖는 활성 성분을 임의적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장하기 위한 치료 제제가 제조된다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000).
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨을 포함한 항산화제; 보존제, 등장화제, 안정화제, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
완충제를 사용하여, 특히 안정성이 pH 의존성인 경우에는, 치료 유효성을 최적화하는 범위로 pH를 제어할 수 있다. 완충제는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 완충제는 유기 및 무기 산 둘 다 및 그의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트가 있다. 추가적으로, 완충제는 히스티딘 및 트리메틸아민 염, 예컨대 트리스로 구성될 수 있다.
보존제를 첨가하여 미생물 성장을 방지할 수 있으며, 이는 전형적으로, 약 0.2%-1.0% (w/v)의 범위로 존재한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤제토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"로 공지된 장성 작용제는 조성물 중에서 액체의 장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재할 수 있다. 대형 하전된 생체분자, 예컨대 단백질 및 항체와 함께 사용될 때, 이들은 아미노산 측쇄의 하전된 기와 상호작용하여 분자간 및 분자내 상호작용 잠재력을 경감시키기 때문에 종종 "안정화제"로 칭한다. 장성 작용제는 다른 성분들의 상대량을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장성 작용제는 다가 당 알콜, 3가 이상의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가의 부형제는 하기 중 1종 이상으로서의 역할을 할 수 있는 작용제를 포함한다: (1) 벌킹제, (2) 용해도 증진제, (3) 안정화제 및 (4) 변성 또는 용기 벽에의 부착을 방지하는 작용제. 이러한 부형제는 다가 당 알콜 (상기 열거됨); 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 소듐 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, a-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨; 저분자량 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 모노사카라이드 (예를 들어, 크실로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 디사카라이드 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 트리사카라이드, 예컨대 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란을 포함한다.
비-이온성 계면활성제 또는 세제 (또한 "습윤제"로도 공지됨)는 치료제를 가용화시키는데 도움이 되기 위해서뿐만 아니라 치료 단백질을 교반-유도된 응집으로부터 보호하기 위해 존재할 수 있으며, 이는 또한 제제가 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 초래하지 않으면서 전단 표면 응력에 노출되는 것을 허용한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 범위 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v의 범위로 존재한다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), 플루로닉(PLURONIC)® 폴리올, 트리톤(TRITON)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (트윈(TWEEN)®-20, 트윈®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 제공된 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 항-TF 항체-접합체를 포함하는 제제는 WO2015/075201에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 항-TF 항체 약물 접합체, 히스티딘, 수크로스 및 D-만니톨을 포함하는 제제 중에 있으며, 여기서 제제는 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 약 10 mg/ml 농도의 항-TF 항체 약물 접합체, 약 30 mM 농도의 히스티딘, 약 88 mM 농도의 수크로스, 약 165 mM 농도의 D-만니톨을 포함하는 제제 중에 있으며, 여기서 제제는 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 10 mg/ml 농도의 항-TF 항체 약물 접합체, 30 mM 농도의 히스티딘, 88 mM 농도의 수크로스, 165 mM 농도의 D-만니톨을 포함하는 제제 중에 있으며, 여기서 제제는 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제는 10 mg/ml 농도의 티소투맙 베도틴, 30 mM 농도의 히스티딘, 88 mM 농도의 수크로스, 165 mM 농도의 D-만니톨을 포함하며, 여기서 제제는 6.0의 pH를 갖는다
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-접합체를 포함하는 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다 (즉, 계면활성제가 없음).
제제가 생체내 투여용으로 사용되기 위해, 이들은 멸균되어야 한다. 제제는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원의 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 배치된다.
투여 경로는 공지되고 허용되는 방법에 따라, 예컨대 적합한 방식으로의 장기간에 걸친 단일 또는 다중 볼루스 또는 주입, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로에 의한 주사 또는 주입, 국소 투여, 흡입에 의한 또는 지속 방출 또는 연장 방출 수단에 의한 것이다.
본원의 제제는 또한 치료될 특정한 적응증에 필요한, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 1종 초과의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 시토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 자궁경부암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 항체-약물 접합체의 집단을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 접합체는 MMAE (vcMMAE)에 부착된 링커를 포함하고, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00014
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, S는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 티소투맙을 나타낸다. 일부 실시양태에서, p는 3 내지 5의 수를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물에서의 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, 집단은 항체-약물 접합체의 혼합된 집단이며, 여기서 p는 각각의 항체-약물 접합체에 대해 1 내지 8로 달라진다. 일부 실시양태에서, 집단은 각각의 항체-약물 접합체가 p에 대해 동일한 값을 갖는, 항체-약물 접합체의 균질한 집단이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물과 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 대상체에게 약 1시간 미만 간격, 예컨대 약 30분 미만 간격, 약 15분 미만 간격, 약 10분 미만 간격 또는 약 5분 미만 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 대상체에게 1시간 미만 간격, 예컨대 30분 미만 간격, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 공투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 유해 사건의 발생을 예방하거나 유해 사건의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 공투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 1종 또는 추가의 치료제와 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 1종 이상의 치료제가 대상체에게 약 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 약 30분 미만의 간격으로, 약 15분 미만의 간격으로, 약 10분 미만의 간격으로 또는 약 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 1종 이상의 치료제가 대상체에게 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 1종 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 1종 이상의 추가의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를 포함하는 조성물은 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제가 대상체에게 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제가 대상체에게 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 및 1종 이상의 추가의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 전에 투여된다.
VI. 제조 물품 및 키트
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품 또는 키트는 본 발명의 방법에서 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 (예를 들어, 유방암 또는 자궁경부암)을 치료하는 방법에서 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 3기 또는 4기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 전이성 암 및 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제조 물품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 시린지 (예컨대, 단일 또는 이중 챔버 시린지) 및 시험 튜브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알이다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 제제를 보유한다.
제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 용기 상에 있거나 이와 회합되고, 재구성 및/또는 제제의 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제제가 대상체에서 암, 예컨대 본원에 기재된 유방암 또는 자궁경부암 (예를 들어, 진행성 자궁경부암, 예컨대 등급 3 또는 등급 4 또는 전이성 자궁경부암)을 치료하기 위한 피하, 정맥내 (예를 들어, 정맥내 주입) 또는 다른 투여 방식에 유용하거나 의도된다는 것을 추가로 나타낼 수 있다. 제제를 보유하는 용기는 단일-사용 바이알 또는 다중-사용 바이알일 수 있으며, 이는 재구성된 제제의 반복 투여를 가능하게 한다. 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지 및 사용에 대한 지침서가 있는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
본원의 제조 물품 또는 키트는 임의로 제2 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 항-TF 항체-약물 접합체는 제1 의약이고, 물품 또는 키트는 유효량의 제2 의약으로 대상체를 치료하는 것에 대한 지침서를 라벨 또는 패키지 삽입물 상에 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 의약은 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 제1 및 제2 의약이 본원에 기재된 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여되어야 함을 나타낸다.
본원의 제조 물품 또는 키트는 임의로 제3 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 제3 의약은 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 것이고, 여기서 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 제1 의약이고, 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 제2 의약이고, 물품 또는 키트는 유효량의 제3 의약으로 대상체를 치료하는 것에 대한 지침서를 라벨 또는 패키지 삽입물 상에 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 제1, 제2 및 제3 의약이 본원에 기재된 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여될 것임을 나타내며, 예를 들어 여기서 라벨 또는 패키지 삽입물은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체가 먼저 투여되고, 이어서 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 투여되고, 이어서 제3 의약이 투여될 것임을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 항-PD-1 항체는 동결건조된 분말로서 용기 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 분말은 활성제의 양을 표시하는 기밀 용기, 예컨대 바이알, 앰플 또는 사쉐 내에 존재한다. 약제가 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플은, 예를 들어 임의로 키트의 일부로서 제공될 수 있어서, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있다. 이러한 키트는 원하는 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 바와 같이, 1종 이상의 다양한 통상적인 제약 성분, 예컨대, 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분들의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분들의 혼합에 대한 가이드라인을 표시하는 삽입물 또는 라벨로서의 인쇄된 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
VII. 예시적인 실시양태
본원에 제공된 실시양태는 하기이다:
1. 대상체에게 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함하는 것인 방법.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
4. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
5. 실시양태 1에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
6. 실시양태 1에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
8. 실시양태 7에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
9. 실시양태 7에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
11. 실시양태 10에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
방법.
13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
15. 실시양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙인 방법.
16. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
19. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
21. 실시양태 20에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 암이 유방암인 방법.
23. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 방법.
24. 실시양태 23에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 방법.
25. 실시양태 24에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 방법.
26. 실시양태 23에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 방법.
27. 실시양태 23-26 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 방법.
28. 실시양태 23-27 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 방법.
29. 실시양태 28에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 방법.
30. 실시양태 28 또는 29에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 방법.
31. 실시양태 23-30 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 방법.
32. 실시양태 1-31 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 방법.
33. 실시양태 1-32 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 방법.
34. 실시양태 1-33 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
방법.
35. 실시양태 1-34 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
36. 실시양태 1-35 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
37. 실시양태 1-36 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 방법.
38. 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 방법.
39. 실시양태 38에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 방법.
40. 실시양태 39에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00015
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00016
인
방법.
41. 실시양태 38-40 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 방법.
42. 실시양태 41에 있어서, 링커가 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00017
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
방법.
43. 실시양태 42에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 방법.
44. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 방법.
45. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
46. 실시양태 1-45 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
47. 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
48. 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 방법.
49. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 방법.
50. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
51. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 방법.
52. 실시양태 1-51 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 방법.
53. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 방법.
54. 실시양태 53에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
55. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 방법.
56. 실시양태 1-55 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 방법.
57. 실시양태 1-56 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
58. 실시양태 1-57 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 방법.
59. 실시양태 1-58 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 방법.
60. 실시양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
61. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
62. 실시양태 60 또는 실시양태 61에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화인 방법.
63. 실시양태 60-62 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 방법.
64. 실시양태 60-62 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 방법.
65. 실시양태 60 또는 실시양태 61에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제인 방법.
66. 실시양태 1-65 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
67. 실시양태 1-66 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
68. 실시양태 1-67 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
69. 암의 치료에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체이며, 여기서 항체-약물 접합체는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
70. 실시양태 69에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
71. 실시양태 69 또는 70에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
72. 실시양태 69 또는 70에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
73. 실시양태 69에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체-약물 접합체.
74. 실시양태 69에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체-약물 접합체.
75. 실시양태 69-74 중 어느 하나에 있어서, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
76. 실시양태 75에 있어서, 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
77. 실시양태 75에 있어서, 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
78. 실시양태 69-77 중 어느 하나에 있어서, 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 항체-약물 접합체.
79. 실시양태 78에 있어서, 약 3주마다 1회 투여되는 항체-약물 접합체.
80. 실시양태 69-79 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
항체-약물 접합체.
81. 실시양태 69-80 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
82. 실시양태 69-81 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
83. 실시양태 69-82 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙인 항체-약물 접합체.
84. 실시양태 69-83 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
85. 실시양태 69-83 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
86. 실시양태 69-83 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
87. 실시양태 69-83 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
88. 실시양태 69-87 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
89. 실시양태 88에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 2주마다 1회 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
90. 실시양태 69-89 중 어느 하나에 있어서, 암이 유방암인 항체-약물 접합체.
91. 실시양태 69-89 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
92. 실시양태 91에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 항체-약물 접합체.
93. 실시양태 92에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
94. 실시양태 91에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 항체-약물 접합체.
95. 실시양태 91-94 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 항체-약물 접합체.
96. 실시양태 91-95 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
97. 실시양태 96에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
98. 실시양태 96 또는 97에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
99. 실시양태 91-98 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
100. 실시양태 69-99 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 항체-약물 접합체.
101. 실시양태 69-100 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 항체-약물 접합체.
102. 실시양태 69-101 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
항체-약물 접합체.
103. 실시양태 69-102 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
104. 실시양태 69-103 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
105. 실시양태 69-104 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 항체-약물 접합체.
106. 실시양태 69-105 중 어느 하나에 있어서, 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 항체-약물 접합체.
107. 실시양태 106에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 항체-약물 접합체.
108. 실시양태 107에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00018
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00019
인
항체-약물 접합체.
109. 실시양태 106-108 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 항체-약물 접합체.
110. 실시양태 109에 있어서, 링커가 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 항체-약물 접합체가 하기 구조를 갖고:
Figure pct00020
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
항체-약물 접합체.
111. 실시양태 110에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 항체-약물 접합체.
112. 실시양태 69-111 중 어느 하나에 있어서, 티소투맙 베도틴인 항체-약물 접합체.
113. 실시양태 69-112 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 항체-약물 접합체.
114. 실시양태 69-113 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 항체-약물 접합체.
115. 실시양태 69-114 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
116. 실시양태 69-114 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
117. 실시양태 69-116 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 항체-약물 접합체.
118. 실시양태 69-117 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 항체-약물 접합체.
119. 실시양태 69-118 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
120. 실시양태 69-119 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 항체-약물 접합체.
121. 실시양태 69-120 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 항체-약물 접합체.
122. 실시양태 121에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체-약물 접합체.
123. 실시양태 69-122 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 항체-약물 접합체.
124. 실시양태 69-123 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 항체-약물 접합체.
125. 실시양태 69-124 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 항체-약물 접합체.
126. 실시양태 69-125 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 항체-약물 접합체.
127. 실시양태 69-126 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 항체-약물 접합체.
128. 실시양태 69-127 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 항체-약물 접합체.
129. 실시양태 69-128 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 항체-약물 접합체.
130. 실시양태 128 또는 실시양태 129에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화인 항체-약물 접합체.
131. 실시양태 128-130 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 항체-약물 접합체.
132. 실시양태 128-130 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 항체-약물 접합체.
133. 실시양태 128 또는 실시양태 129에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제인 항체-약물 접합체.
134. 실시양태 69-133 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 항체-약물 접합체.
135. 실시양태 69-134 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 항체-약물 접합체.
136. 실시양태 69-135 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 항체-약물 접합체.
137. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체의 용도이며, 여기서 의약은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 사용하기 위한 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 용도.
138. 실시양태 137에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함하는 것인 용도.
139. 실시양태 137 또는 138에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
140. 실시양태 137 또는 138에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
141. 실시양태 137에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
142. 실시양태 137에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
143. 실시양태 137-142 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 용도.
144. 실시양태 143에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
145. 실시양태 143에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
146. 실시양태 137-145 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
147. 실시양태 146에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
148. 실시양태 137-147 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
용도.
149. 실시양태 137-148 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
150. 실시양태 137-149 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
151. 실시양태 137-150 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙인 용도.
152. 실시양태 137-151 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 용도.
153. 실시양태 137-151 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 용도.
154. 실시양태 137-151 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 용도.
155. 실시양태 137-151 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 용도.
156. 실시양태 137-155 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
157. 실시양태 156에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 2주마다 1회 투여되는 것인 용도.
158. 실시양태 137-157 중 어느 하나에 있어서, 암이 유방암인 용도.
159. 실시양태 137-157 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 용도.
160. 실시양태 159에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 용도.
161. 실시양태 160에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 용도.
162. 실시양태 159에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 용도.
163. 실시양태 159-162 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 용도.
164. 실시양태 159-163 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 용도.
165. 실시양태 164에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 용도.
166. 실시양태 164 또는 165에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 용도.
167. 실시양태 159-166 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 용도.
168. 실시양태 137-167 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 용도.
169. 실시양태 137-168 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 용도.
170. 실시양태 137-169 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
용도.
171. 실시양태 137-170 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
172. 실시양태 137-171 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
173. 실시양태 137-172 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 용도.
174. 실시양태 137-173 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 용도.
175. 실시양태 174에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 용도.
176. 실시양태 175에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00021
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00022
인
용도.
177. 실시양태 174-176 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 용도.
178. 실시양태 177에 있어서, 링커가 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00023
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
용도.
179. 실시양태 178에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 용도.
180. 실시양태 137-179 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 용도.
181. 실시양태 137-180 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
182. 실시양태 137-181 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
183. 실시양태 137-182 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 용도.
184. 실시양태 137-182 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 용도.
185. 실시양태 137-184 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 용도.
186. 실시양태 137-185 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 용도.
187. 실시양태 137-186 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 용도.
188. 실시양태 137-187 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 용도.
189. 실시양태 137-188 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 용도.
190. 실시양태 189에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
191. 실시양태 137-190 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 용도.
192. 실시양태 137-191 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 용도.
193. 실시양태 137-192 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 용도.
194. 실시양태 137-193 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 용도.
195. 실시양태 137-194 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 용도.
196. 실시양태 137-195 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
197. 실시양태 137-196 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
198. 실시양태 196 또는 실시양태 197에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화인 용도.
199. 실시양태 196-198 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 용도.
200. 실시양태 196-198 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 용도.
201. 실시양태 196 또는 실시양태 197에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제인 용도.
202. 실시양태 137-201 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 용도.
203. 실시양태 137-202 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
204. 실시양태 137-203 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
205. (a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
(b) 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-조직 인자 (TF) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, TF에 결합하는 항체-약물 접합체 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 투여량; 및
(c) 실시양태 1-68 중 어느 하나의 방법에 따라 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항체 약물 접합체를 사용하는 것 또는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서 실시양태 69-136 중 어느 하나의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 항체-약물 접합체를 사용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트.
206. 암의 치료에 사용하기 위한 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
207. 실시양태 206에 있어서, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
208. 실시양태 206 또는 207에 있어서, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
209. 실시양태 206 또는 207에 있어서, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
210. 실시양태 206에 있어서, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
211. 실시양태 206에 있어서, 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
212. 실시양태 206-211 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
213. 실시양태 212에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
214. 실시양태 212에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
215. 실시양태 206-214 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
216. 실시양태 215에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
217. 실시양태 206-216 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
218. 실시양태 206-217 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
219. 실시양태 206-218 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
220. 실시양태 206-219 중 어느 하나에 있어서, 니볼루맙인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
221. 실시양태 206-220 중 어느 하나에 있어서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
222. 실시양태 206-220 중 어느 하나에 있어서, 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
223. 실시양태 206-220 중 어느 하나에 있어서, 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
224. 실시양태 206-220 중 어느 하나에 있어서, 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
225. 실시양태 206-224 중 어느 하나에 있어서, 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
226. 실시양태 225에 있어서, 약 2주마다 1회 투여되는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
227. 실시양태 206-226 중 어느 하나에 있어서, 암이 유방암인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
228. 실시양태 206-226 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
229. 실시양태 228에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
230. 실시양태 229에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
231. 실시양태 228에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
232. 실시양태 228-231 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
233. 실시양태 228-232 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
234. 실시양태 233에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
235. 실시양태 233 또는 234에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
236. 실시양태 228-235 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
237. 실시양태 206-236 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
238. 실시양태 206-237 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
239. 실시양태 206-238 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
240. 실시양태 206-239 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
241. 실시양태 206-240 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
242. 실시양태 206-241 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
243. 실시양태 206-242 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
244. 실시양태 243에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
245. 실시양태 244에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00024
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00025
인
항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
246. 실시양태 243-245 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
247. 실시양태 246에 있어서, 링커가 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00026
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
248. 실시양태 247에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
249. 실시양태 206-248 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
250. 실시양태 206-249 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
251. 실시양태 206-250 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
252. 실시양태 206-251 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
253. 실시양태 206-251 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
254. 실시양태 206-253 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
255. 실시양태 206-254 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
256. 실시양태 206-255 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
257. 실시양태 206-256 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
258. 실시양태 206-257 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
259. 실시양태 258에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
260. 실시양태 206-259 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
261. 실시양태 206-260 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
262. 실시양태 206-261 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
263. 실시양태 206-262 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
264. 실시양태 206-263 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
265. 실시양태 206-264 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
266. 실시양태 206-265 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건의 중증도를 예방하거나 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
267. 실시양태 265 또는 실시양태 266에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
268. 실시양태 265-267 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
269. 실시양태 265-267 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
270. 실시양태 265 또는 실시양태 266에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
271. 실시양태 206-270 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
272. 실시양태 206 내지 271 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
273. 실시양태 206-272 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
274. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도이며, 여기서 의약은 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 사용하기 위한 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PD-1 활성을 억제하고, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 용도.
275. 실시양태 274에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함하는 것인 용도.
276. 실시양태 274 또는 275에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
277. 실시양태 274 또는 275에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
278. 실시양태 274에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
279. 실시양태 274에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
280. 실시양태 274-279 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 용도.
281. 실시양태 280에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
282. 실시양태 280에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
283. 실시양태 274-282 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
284. 실시양태 283에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
285. 실시양태 274-284 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
용도.
286. 실시양태 274-285 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
287. 실시양태 274-286 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
288. 실시양태 274-287 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙인 용도.
289. 실시양태 274-288 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 용도.
290. 실시양태 274-288 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 용도.
291. 실시양태 274-288 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 용도.
292. 실시양태 274-288 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 용도.
293. 실시양태 274-292 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
294. 실시양태 293에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 2주마다 1회 투여되는 것인 용도.
295. 실시양태 274-294 중 어느 하나에 있어서, 암이 유방암인 용도.
296. 실시양태 274-294 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 용도.
297. 실시양태 296에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 용도.
298. 실시양태 297에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 용도.
299. 실시양태 296에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 용도.
300. 실시양태 296-299 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 용도.
301. 실시양태 296-300 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 용도.
302. 실시양태 301에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 용도.
303. 실시양태 301 또는 302에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 용도.
304. 실시양태 296-303 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 용도.
305. 실시양태 274-304 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 용도.
306. 실시양태 274-305 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 용도.
307. 실시양태 274-306 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는 것인
용도.
308. 실시양태 274-307 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
309. 실시양태 274-308 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
310. 실시양태 274-309 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 용도.
311. 실시양태 274-310 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 용도.
312. 실시양태 311에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 용도.
313. 실시양태 312에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00027
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00028
인
용도.
314. 실시양태 311-313 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 용도.
315. 실시양태 314에 있어서, 링커가 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00029
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
용도.
316. 실시양태 315에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 용도.
317. 실시양태 274-316 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 용도.
318. 실시양태 274-317 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
319. 실시양태 274-318 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
320. 실시양태 274-319 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 용도.
321. 실시양태 274-319 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 용도.
322. 실시양태 274-321 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 용도.
323. 실시양태 274-322 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 용도.
324. 실시양태 274-323 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 용도.
325. 실시양태 274-324 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 용도.
326. 실시양태 274-325 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 용도.
327. 실시양태 326에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
328. 실시양태 274-327 중 어느 하나에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 용도.
329. 실시양태 274-328 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 용도.
330. 실시양태 274-329 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 용도.
331. 실시양태 274-330 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 용도.
332. 실시양태 274-331 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 용도.
333. 실시양태 274-332 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
334. 실시양태 274-333 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
335. 실시양태 333 또는 실시양태 334에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화인 용도.
336. 실시양태 333-335 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 용도.
337. 실시양태 333-335 중 어느 하나에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 용도.
338. 실시양태 333 또는 실시양태 334에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제인 용도.
339. 실시양태 274-338 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 용도.
340. 실시양태 274-339 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
341. 실시양태 274-340 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이며, 이는 본 출원의 취지와 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함될 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1: MMAE는 자궁경부암 세포주에서 면역원성 세포 사멸과 연관된 특유의 특징을 도출한다
면역원성 세포 사멸 (ICD)은 염증유발 신호의 생성 및 노출에 의해 강조되는 조절된 세포 사멸 프로그램이며, 이는 아폽토시스 종양 세포에 대한 면역 반응의 생성을 유도한다. ICD는 1) 종양 세포 표면 상의 내형질 세망 (ER)-상주 샤페론 단백질의 노출; 2) ATP의 분비; 및 3) HMGB1의 분비를 특징으로 한다. ER 스트레스의 유도는 이들 3가지 과정을 조절하는데 중요하며, 접합된 약물이 MMAE인 항체-약물 접합체 (ADC)에 의해 도출되는 것으로 밝혀졌다.
자궁경부암 세포주인 HeLa 세포를 10% FBS, 10mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 2mM L-글루타민, 페니실린 (100U/ml) 및 스트렙토마이신 (100μg/ml)을 함유하는 최소 필수 배지 (MEM)에서 배양하였다. HeLa 세포를 16시간 동안 100nM MMAE로 처리하고, 웨스턴 블롯 분석을 위해 방사선면역침전 검정 완충제 (RIPA)인 완충제 중에 수거하였다. MMAE로의 처리는 세린 트레오닌 키나제 IRE1의 인산화를 유도하였으며, 이는 ER 스트레스의 활성화를 나타낸다. 심한 ER 스트레스는 종양 세포의 표면 상의 포식촉진 신호의 노출에 대한 전제조건이고, 인산화된 IRE1에 의한 JNK 신호전달의 활성화에 의해 지시될 수 있다. 본원에서 입증되는 바와 같이, MMAE로의 처리는 IRE1 및 JNK의 인산화에 의한 심한 ER 스트레스를 도출하였다 (도 1).
HeLa 세포의 MMAE로의 처리는 미세관 네트워크의 해체 및 후속 ER 국재화오류를 유도하였다. HeLa 세포를 RFP-표지된 튜불린 (셀라이트 튜불린-RFP, 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)) 및 ER-결합 염료 (ER-ID 그린, 엔조 라이프 사이언시스(Enzo Life Sciences))를 코딩하는 바큘로바이러스로 형질도입하였다. 세포를 100nM MMAE로 처리하고, MMAE의 존재 하에 시간 경과에 따라 영상화하였다. 2시간 이내에, 핵주위 조직화된 ER 격자의 파괴와 동시에 미세관 네트워크의 단편화 및 해체가 분명해졌다 (도 2a 및 b). 응축되고 오국재화된 ER 골격은 8시간 이내에 심한 ER 스트레스를 나타냈다.
ICD의 유도는 또한 ATP 및 HMGB1의 분비를 특징으로 한다. 세포외 ATP는 강한 화학주성 신호로서의 역할을 하여, 종양 부위로의 면역 세포 이동을 촉진한다. 도착시, 세포외 HMGB1은 다양한 염증유발 수용체 (TLR2, TLR4, RAGE)를 통해 신호를 전달하여 항원-제시 세포를 활성화시킴으로써, 종양 내의 면역 활성을 촉진한다. 본원에 입증된 바와 같이, HeLa 세포의 100nM MMAE로의 처리는 24시간의 기간에 걸쳐 ATP 및 HMGB1의 증가된 분비를 유도하였다 (도 3a 및 b; **p<0.01, ****p<0.0001).
항원 양성 세포에 결합하는 ADC, MMAE 페이로드의 절단 및 방출, 및 후속 세포 사멸의 사건의 순서는 티소투맙 베도틴 기능성의 1차 메카니즘이지만, 이 과정에서의 각각의 단계는 전체 항종양 활성에 기여할 수 있는 추가의 별개의 양식을 유발할 수 있다. 티소투맙 베도틴에 연결된 MMAE 세포독성 페이로드는 미세관을 파괴하여 후속 내형질 세망 (ER) 스트레스를 생성시킴으로써 T-세포 반응을 촉진할 수 있는 면역 활성화 분자의 노출을 구동한다. 본 실시예에 제시된 바와 같은 자궁경부암 세포주에 대한 MMAE의 효과는 ER 스트레스 경로의 유도 및 면역 활성화 분자의 노출을 입증한다. 따라서, 티소투맙 베도틴을 사용한 종양 세포 사멸 후에 발생할 수 있는 T-세포 반응은 체크포인트 억제제를 사용한 치료의 효과를 증폭시킬 수 있다.
실시예 2: 인간화 마우스의 이종이식편 모델에서의 항-PD-1 모노클로날 항체와 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
티소투맙 베도틴은 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체, 프로테아제-절단가능한 링커 및 미세관 파괴제 MMAE를 포함하는 항체-약물 접합체이다. TF는 자궁경부암을 포함한 수많은 종양에서 비정상적으로 발현되는 단백질이고, 불량한 예후와 연관된다. 문헌 [Foerster Y et al. Clin Chim Acta. 2006;364(1-2):12-21 및 Cocco E et al. BMC Cancer. 2011;11:263]을 참조한다. 티소투맙 베도틴은 TF를 선택적으로 표적화하여 임상적으로 검증된 독성 페이로드를 종양 세포에 전달한다. 문헌 [Breij EC et al. Cancer Res. 2014;74(4):1214-1226 및 Chu AJ. Int J Inflam. 2011;2011. doi: 10.4061/2011/367284]을 참조한다.
항-PD-1 항체인 니볼루맙 (옵디보®)은 다수의 종양 적응증에서 단독으로 사용되거나 또는 화학요법과 조합되어 사용되는 표준 관리 요법인 체크포인트 억제제이다. 본원에서 티소투맙 베도틴과 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙의 조합을 암의 치료에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
항-PD-1 모노클로날 항체와 조합된 티소투맙 베도틴의 생체내 항종양 효능을 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포 (잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories), 새크라멘토)의 생착에 의해 인간화된 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (NSG) 면역결핍 마우스 (더 잭슨 래보러토리(The Jackson Laboratory), 품목 번호 005557)에서 평가하였다. 마우스에게 100 μL 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중 5 x 106개 MDA-MB-231 세포 (유방 선암종; 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (ATCC), 카탈로그 번호 HTB-26)를 피하로 접종하였다. 접종 전에, 세포를 셀스택 배양 챔버 (코닝(Corning), 카탈로그 번호 3313) 내에서, 고 글루코스 및 HEPES를 함유하고 L-글루타민을 함유하지 않는 DMEM (론자(Lonza), 카탈로그 번호 BE12-709F), 10% (v/v)의 철 함유 공여자 소 혈청 (뉴질랜드 오리진) (써모 피셔 사이언티픽, DBSI, 카탈로그 번호 10371-029), 2mM L-글루타민 (론자, 카탈로그 번호 BE17-605E), 1 mM Na-피루베이트 (론자, 카탈로그 번호 BE13-115E), MEM 비-필수 아미노산 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 카탈로그 번호 11140) 및 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (론자, 카탈로그 번호 DE17-603E) 중에서 배양하였다.
종양 크기를 1주 적어도 2회 캘리퍼 측정에 의해 결정하고, 종양 부피를 0.52 x 길이 x 폭2로서 계산하였다. 종양이 100 mm3의 크기에 도달하였을 때, 마우스를 마우스 코호트 및 종양 크기에 기초하여 7개 군 (처리군당 8마리 마우스)으로 무작위화하였다 (표 1). 마우스를 티소투맙 베도틴 단독으로 또는 항-PD-1 항체 (즉, 니볼루맙, 옵디보®)와 조합하여 또는 항-PD-1 항체 단독으로 정맥내로 처리하였다. 대조군의 마우스에게 최대 5회의 처리에 대해 매주 1 mg/kg의 IgG1 이소형 대조군 항체 또는 MMAE에 접합된 IgG1 이소형 대조군 항체를 정맥내로 투여하였다 (표 1). IgG1 이소형 대조군 항체는 HIV-1 gp120에 결합하는 것으로 공지된 b12 항체이다. 마우스를 적어도 1주 2회 질병의 임상 징후에 대해 관찰하였다. 마우스를 개별 환기 케이지 (IVC)에 케이지당 5마리 마우스로 수용하고, 귀 태그에 의해 확인하였다.
표 1. 시험 설계
Figure pct00030
IgG1 대조군은 HIV-1 gp120에 결합하고 IgG1 이소형 대조군으로서 사용된 IgG1 b12 항체를 나타내고; IgG1-MMAE 대조군은 MMAE에 접합된 IgG1 b12 항체를 나타내고; ADC는 MMAE에 접합된 항-TF 항체를 나타내고; PD-1은 항-PD-1 항체를 나타내고; IV는 정맥내 투여를 나타내고; IP는 복강내 투여를 나타낸다.
대조군과 처리군에서의 종양 부담 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있는지를 결정하기 위해, 처리군에서의 종양 부담을 대조군 (예를 들어, 대조군 항체 (예를 들어, IgG1 대조군 또는 항-PD-1 항체) 또는 대조군 항체-약물 접합체 (예를 들어, 티소투맙 베도틴 또는 IgG1-MMAE))에서의 종양 부담과 비교하였다. 종양 부담의 통계적 비교는 모든 처리군이 무손상인 마지막 날에 만-휘트니 분석을 사용하여 수행하였다. 카플란-마이어 분석을 종양 부피 (> 500 mm3)에 기초하여 수행하였다.
실시예 3: 인간화 마우스의 환자-유래 이종이식편 모델에서 항-PD-1 모노클로날 항체와 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
니볼루맙은 자궁경부암을 갖는 환자에서 시험되어 왔다. 니볼루맙 240 mg Q2W를 이전에 치료된 진행성 자궁경부암을 갖는 19명의 환자에게 투여하였다. 객관적 반응률은 26%였다. 문헌 [Hollebecque A, et al. Abstract 5504. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2017; Chicago]을 참조한다. 본원에서 티소투맙 베도틴과 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙의 조합을 자궁경부암의 치료에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
항-PD-1 모노클로날 항체와 조합된 티소투맙 베도틴의 생체내 항종양 효능을 동물 모델, 예컨대 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포의 생착에 의해 인간화된 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl (NSG) 면역결핍 마우스 또는 NOD-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22 (NCG) 면역결핍 마우스에서 평가하였다. 환자-유래 이종이식편 (PDX)은 암 환자로부터의 종양 시편으로부터 유래되었다. 누드 마우스 내로의 1차 이식 후에 PDX 모델의 확립 및 특징화를 수행하였다. 종양 이종이식편을 안정한 성장 패턴이 확립될 때까지 대략 3 내지 5회 계대시켰다. 종양 단편을 누드 마우스에서 연속 계대 중 이종이식편으로부터 수득하였다. 종양을 4-5 mm 직경의 단편으로 절단하고, 피하 이식할 때까지 포스페이트-완충 염수 (PBS)에 넣었다. 자궁경부암 PDX 모델 (휴프라임(HUPRIME)® 자궁경부 이종이식편 모델 CV1802 및 CV2302; 크라운 바이오사이언스 인크.(Crown Bioscience Inc.))을 본 실험에 사용하였다. 종양 크기를 1주 적어도 2회 캘리퍼 측정에 의해 결정하고, 종양 부피를 0.52 x 길이 x 폭2로서 계산하였다. 종양이 150-250 mm3의 부피에 도달하였을 때, 마우스를 종양 부피에 기초하여 모델당 7개 군 (처리군당 10마리 마우스)으로 무작위화하였다. 마우스를 티소투맙 베도틴 단독 (예를 들어, 매주 0.5 mg/kg 내지 4 mg/kg의 2가지 용량 수준으로) 또는 항-PD-1 모노클로날 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 옵디보®)와의 조합 또는 항-PD-1 항체 단독 (예를 들어, 니볼루맙, 옵디보®)의 정맥내 주사로 처리하였다. 한 예에서, 휴프라임® 자궁경부 이종이식편 모델 CV2320을 사용한 경우에, 마우스를 4 mg/kg 또는 2 mg/kg의 용량의 티소투맙 베도틴 단독 또는 항-PD-1 모노클로날 항체 (예를 들어, 니볼루맙)와의 조합의 정맥내 주사에 의해 최대량의 처리 (예를 들어, 5회의 처리)에 도달할 때까지 처리하였다. 항-PD-1 모노클로날 항체 단독 (예를 들어, 니볼루맙)으로 처리된 휴프라임® 자궁경부 이종이식편 모델 CV2320을 최대량의 처리 (예를 들어, 5회의 처리)에 도달할 때까지 제공하였다. 또 다른 예에서, 휴프라임® 자궁경부 이종이식편 모델 CV1802를 사용한 경우에, 마우스를 1 mg/kg 또는 0.5 mg/kg의 용량의 티소투맙 베도틴 단독 또는 항-PD-1 모노클로날 항체 (예를 들어, 니볼루맙)와의 조합의 정맥내 주사에 의해 최대량의 처리 (예를 들어, 5회의 처리)에 도달할 때까지 처리하였다. 항-PD-1 모노클로날 항체 단독 (예를 들어, 니볼루맙)으로 처리된 휴프라임® 자궁경부 이종이식편 모델 CV1802를 최대량의 처리 (예를 들어, 5회의 처리)에 도달할 때까지 제공하였다. 마우스를 적어도 1주 2회 질병의 임상 징후에 대해 관찰하였다. 마우스를 개별 환기 케이지 (IVC)에 케이지당 5마리 마우스로 수용하고, 귀 태그에 의해 확인하였다.
대조군과 처리군에서의 종양 부피 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있는지를 결정하기 위해, 모든 군이 무손상인 마지막 날에 만-휘트니 분석을 사용하여, 처리군에서의 종양 부피를 대조군 (예를 들어, 대조군 항체 (예를 들어, IgG1 대조군 또는 항-PD-1 항체) 또는 대조군 항체-약물 접합체 (예를 들어, 티소투맙 베도틴 또는 IgG1-MMAE))에서의 종양 부피와 비교하였다. 티소투맙 베도틴 및 항-PD-1 항체 둘 다로 처리된 마우스에서의 종양 부피를 대조군 항체 단독 (예를 들어, IgG1 대조군 또는 항-PD-1 항체) 또는 대조군 항체-약물 접합체 단독 (예를 들어, 티소투맙 베도틴 또는 IgG1-MMAE)으로 처리된 마우스에서의 종양 부피와 비교하고, 예컨대 카플란-마이어 플롯 상에서 만텔-콕스 분석을 사용하여 분석하였다.
실시예 4: 동계 종양 모델에서 항-PD-1 모노클로날 항체와 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
마우스 종양 세포를 인간 조직 인자 (TF) 및 sgRNA-가이드 Cas9 뉴클레아제 (sgRNA/Cas9)를 코딩하는 플라스미드 구축물로 형질감염시켜, 인간 TF를 발현하는 뮤린 세포주를 생성하였다. 형광 활성화 세포 분류 (FACS)로 인간 TF를 안정하게 발현하는 뮤린 종양 세포의 클론 집단을 생성한 다음, 이들 세포를 4일 동안 ml당 1μg 내지 5μg의 티소투맙 베도틴 또는 100nM의 MMAE로 처리하였다. 면역화를 위한 사멸하는 세포를 제조하기 위해, 처리된 뮤린 종양 세포를 히스토파크 상에 놓고, 2000g에서 30분 동안 원심분리하였다. 사멸된 및 사멸하는 세포를 히스토파크 층 아래에서 펠릿화하고, 생존율을 트리판 블루 배제에 의해 평가하였다. 트리판 블루 배제에 의해 측정시 대략 <20%의 살아있는 세포를 갖는 샘플을 수득하였다. 세포를 액체 질소 중에 10초 동안 침지시킨 후, 완전히 해동될 때까지 37℃ 물 중에 침지시켜 급속-동결 종양 세포를 제조하였다. 액체 질소 동결-해동 과정을 5회 반복하였다. 사멸된 및 사멸하는 인간 TF 양성 종양 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에 재현탁시키고, 2x106개 세포를 면역-적격 Balb/c 마우스의 복막 내로 주사하였다. 7일 후에, 마우스를 동일한 방식으로 제조한 사멸된 및 사멸하는 세포로 제2 면역화시켰다.
사멸된 및 사멸하는 인간 TF 양성 종양 세포로의 초기 면역화로부터 14일 후에, 마우스에게 5x106개 야생형 종양 세포를 피하로 이식하고, 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 티소투맙 베도틴-사멸된 종양 세포 또는 MMAE-사멸된 종양 세포로 면역화시킨 마우스는 지연된 종양 성장 및 증가된 생존을 경험하였다. 이들 효과는 임의의 투여 치료제의 부재 하에서도 발생하므로, 티소투맙 베도틴 또는 MMAE에 의해 사멸된 세포의 투여는 후속 종양 세포 챌린지에 대해 장기간-지속되는 보호성 면역 기억을 생성하기에 충분하였다. 이들 마우스를 뮤린 PD-1에 결합하는 항체와 조합한 티소투맙 베도틴으로 처리함으로써 보호성 면역 기억을 증폭시켰다. 이러한 조합 처리는 후속 종양 챌린지에 의해 치유되는 마우스의 수를 증가시켰다.
실시예 5: 티소투맙 베도틴 ADC 및 MMAE에 노출된 다수의 조직으로부터의 세포는 세포 사멸을 겪고 ATP 및 HMGB1을 방출한다
면역원성 세포 사멸 (ICD)은 아폽토시스 암성 세포에 대한 면역 반응을 생성하는 아폽토시스 방식이다. 내형질 세망 (ER) 내에서 정상적으로 발견되는 단백질은 세포 표면 상에 노출되어, 증가된 식세포 흡수 및 종양 항원의 T 세포에의 제시를 유도함으로써 적응성 면역계를 프라이밍한다. 따라서, ICD 유도는 면역계가 종양에 대한 세포독성 활성을 인식하고 탑재할 수 있게 한다.
아우리스타틴 ADC 페이로드는 미세관 네트워크를 파괴하여 ER 국재화 및 기능을 변경시키며, 이는 궁극적으로 ER 스트레스를 초래한다. 모노메틸 아우리스타틴 E 페이로드 (MMAE)에 연결된 조직 인자 지시된 항체, 즉 티소투맙 베도틴 (항체 약물 접합체 또는 ADC)에 노출된 세포는 세포 사멸을 겪고, 이에 따라 이들은 ICD 관련 분자 ATP (도 4a) 및 HMGB1 (도 4c)을 방출한다. 이들 분자의 방출은 티소투맙 베도틴 ADC 및 MMAE 처리에 특이적이고, 다수의 조직 인자 양성 세포주에 걸쳐 발생한다 (도 4b).
실시예 6: 유리 및 ADC-로딩된 아우리스타틴은 둘 다 면역원성 세포 사멸에 중요한 ER 스트레스 경로를 유도할 수 있다
세포 사멸의 유도 및 ICD 위험 신호의 방출은 ER 스트레스 반응의 개시와 동시에 발생한다. 2종의 조직 인자 양성 세포주인 HPAFII (췌장 암종) 및 MDA-MB-231 (유방 세포 암종)을 18시간 동안 티소투맙 베도틴 ADC, 이소형-MMAE ADC (H00-MMAE, IgG1 MMAE) 또는 유리 MMAE에 노출시키고, ER 스트레스의 유도를 웨스턴 블롯 분석에 의해 모니터링하였다. 티소투맙 베도틴 ADC 또는 MMAE 유리 약물로의 처리 후에 이노시톨-요구 막횡단 키나제/엔도뉴클레아제 1 (IRE1)의 인산화가 검출되었다 (도 5). 증가된 인산화에 의해 모니터링시 IRE1 하류 이펙터 Jun N-말단 키나제 (JNK)의 활성화가 또한 발생하였다. 추가로, ATF4 절단의 상향조절을 통해 PKR-유사 ER 키나제 (PERK) 2차 ER 스트레스 경로의 활성화가 검출되었다. 이들 데이터는 유리 및 ADC-로딩된 아우리스타틴이 둘 다 아폽토시스 세포 표면 상의 종양 항원의 발현 및 ICD에 중요한 ER 스트레스 경로를 유도할 수 있다는 것을 나타낸다. 아우리스타틴이 면역계를 프라이밍하여 종양 항원을 인식하는 능력은 무수한 조합 치료 옵션에 대한 문을 열어준다.
실시예 7: 티소투맙 베도틴 ADC 및 MMAE 사멸된 조직 인자 양성 세포는 사멸된 세포의 흡수 후 단핵구/대식세포로부터 강한 화학주성 및 염증 매개체를 도출한다.
종양학에 대한 치료제의 작용 메카니즘에 대한 조사는 종양 세포의 세포용해를 오래 연장시킨다. 면역요법에 대한 관심 증대는 사멸하는 종양 세포를 제거하는 것, 뿐만 아니라 환자의 면역계를 관여시켜 항종양 반응을 유발하는데 수반되는 과정을 강조한다. 세포 사멸 방법 및 후속 세포 파편의 제거는 종양 세포에 대한 표적화된 반응을 생성하기 위한 면역계의 관여 및 자극의 수준에 영향을 미친다.
MMAE에 의해 매개되는 면역원성 세포 사멸은 사멸된 및 사멸하는 종양 세포로부터의 항원에 대한 적응성 면역 반응을 활성화시키고, 강건한 선천성 면역 세포 활성화의 생성 및 후속하여 특이적 종양 세포 항원에 대해 표적화된 세포독성 T 세포 반응의 생성을 가능하게 하는 조절된 세포 사멸이다. 여기서, 본 발명자들은 티소투맙 베도틴 ADC 및 MMAE 사멸된 조직 인자 양성 세포가 사멸된 세포의 흡수 후 단핵구/대식세포로부터 강한 화학주성 및 염증 매개체를 도출한다는 것을 입증하였다 (도 6a 및 6b). 추가로, ICD-사멸된 세포에 의해 조건화된 이들 단핵구/대식세포는, 세포독성 T 세포 반응과 연관된 시그너쳐 염증성 시토카인의 생산에 의해 입증되는 바와 같이, T 세포의 활성화를 촉진한다.
실시예 8: 티소투맙 베도틴은 ICD를 유도하여 선천성 면역 세포 활성화 및 PD1 표적화된 작용제로 증폭될 수 있는 2차 T 세포 반응을 생성한다
ICD를 겪는 암 세포에 대한 노출 후 선천성 면역 반응의 유도는 2차 T 세포 활성화를 확립하며, 이는 병용 항-PD1 처리에 의해 증진될 수 있다. 티소투맙 베도틴 또는 MMAE에 노출된 조직 인자 양성 MDA-MB-231 세포는 48시간 동안 CSFE 표지된 인간 PBMC에 공급되었을 때 CSFE 희석 (도 7a) 및 T 세포 특이적 시토카인, 예컨대 IL12P70 및 IFNγ의 생산 (도 7b 및 7c)에 의해 모니터링시 T 세포 증식을 구동하였다. 조직 인자 표적화 항체 단독 또는 이소형-MMAE ADC (이소형-MMAE, IgG1-MMAE)는 이들 반응을 도출하지 않았다. 이들 데이터는 티소투맙 베도틴이 ICD를 유도하여 선천성 면역 세포 활성화 및 PD1 표적화된 작용제로 증폭될 수 있는 2차 T 세포 반응을 유발한다는 것을 지지한다.
SEQUENCE LISTING <110> Genmab A/S <120> METHODS OF TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF AN ANTI-PD-1 ANTIBODY AND AN ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY-DRUG CONJUGATE <130> 76168-20008.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/668,104 <151> 2018-05-07 <160> 32 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr 1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Gln Gly Ile Ser Ser Arg 1 5 <210> 5 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Ala Ser 1 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 15 Ser <210> 11 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 1 5 10 15 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 20 25 30 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 35 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 13 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 20 25 <210> 14 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 1 5 10 15 Tyr <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 1 5 10 15 Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 20 25 30 Thr Tyr Tyr Cys 35 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 17 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 19 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 23 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 25 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 25 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr 20 25 30 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 26 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 27 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 27 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 28 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 29 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 30 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 31 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 31 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 32 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 32 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

Claims (69)

  1. 대상체에게 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDR을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003 또는 그의 바이오시밀러로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙, Amp-514, 티슬렐리주맙, 세미플리맙, TSR-042, JNJ-63723283, CBT-501, PF-06801591, JS-001, 캄렐리주맙, PDR001, BCD-100, AGEN2034, IBI-308, BI-754091, GLS-010, LZM-009, AK-103, MGA-012, Sym-021 및 CS1003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
    (i) 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
    을 포함하고,
    여기서 경쇄 가변 영역은
    (i) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
    을 포함하는 것인
    방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 니볼루맙인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 0.5 mg/kg 내지 약 4.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁경부암인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
    (i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
    을 포함하고,
    여기서 경쇄 가변 영역은
    (i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
    을 포함하는 것인
    방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
    a) MC는
    Figure pct00031
    이고,
    b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
    c) PAB는
    Figure pct00032
    인
    방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 링커가 MMAE (vcMMAE)에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
    Figure pct00033

    여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
    방법.
  43. 제42항에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암으로부터 유래된 종양이 PD-L1, PD-L2 또는 PD-L1 및 PD-L2 둘 다를 발현하는 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 T-세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 PD-1을 발현하는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 개선되는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 빈혈, 복통, 출혈, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화인 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 방법.
  64. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 방법.
  65. 제60항 또는 제61항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제 및/또는 스테로이드 점안제인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
  69. (a) 프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
    (b) 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-조직 인자 (TF) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, TF에 결합하는 항체-약물 접합체 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 투여량; 및
    (c) 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 방법에 따라 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 항체 약물 접합체를 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는 키트.
KR1020207031868A 2018-05-07 2019-05-07 항-pd-1 항체와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 KR20210005617A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862668104P 2018-05-07 2018-05-07
US62/668,104 2018-05-07
PCT/US2019/031168 WO2019217457A1 (en) 2018-05-07 2019-05-07 Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210005617A true KR20210005617A (ko) 2021-01-14

Family

ID=68467654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207031868A KR20210005617A (ko) 2018-05-07 2019-05-07 항-pd-1 항체와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20210107980A1 (ko)
EP (1) EP3790584A4 (ko)
JP (1) JP2021523158A (ko)
KR (1) KR20210005617A (ko)
CN (1) CN112368020A (ko)
AU (1) AU2019266205A1 (ko)
BR (1) BR112020022265A2 (ko)
CA (1) CA3096705A1 (ko)
EA (1) EA202092136A1 (ko)
IL (2) IL278400B2 (ko)
MX (1) MX2020011176A (ko)
SG (1) SG11202009986QA (ko)
WO (1) WO2019217457A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210044183A (ko) * 2018-05-07 2021-04-22 젠맵 에이/에스 항-pd-1 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
CN110007082B (zh) * 2019-03-25 2021-12-21 上海长海医院 Icosl蛋白在制备乳腺癌预后评估试剂盒中的应用
CN115052890A (zh) * 2019-11-07 2022-09-13 展马博联合股份有限公司 使用抗pd-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合以治疗癌症的方法
CN113106068A (zh) * 2021-03-26 2021-07-13 深圳市先康达生命科学有限公司 一种自分泌IL-15与anti-PD1融合蛋白的免疫细胞

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
WO1986005807A1 (en) 1985-04-01 1986-10-09 Celltech Limited Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5750172A (en) 1987-06-23 1998-05-12 Pharming B.V. Transgenic non human mammal milk
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE69029036T2 (de) 1989-06-29 1997-05-22 Medarex Inc Bispezifische reagenzien für die aids-therapie
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DK0553244T4 (da) 1990-10-05 2005-08-01 Celldex Therapeutics Inc Målrettet immunostimulering med bispecifikke reagenser
WO1992008802A1 (en) 1990-10-29 1992-05-29 Cetus Oncology Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
WO1992019973A1 (en) 1991-04-26 1992-11-12 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
EP0593592B1 (en) 1991-07-08 1998-03-25 The University Of Massachusetts At Amherst Thermotropic liquid crystal segmented block copolymer
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
AU3737893A (en) 1992-03-05 1993-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
WO1994019935A1 (en) 1993-03-09 1994-09-15 Genzyme Corporation Isolation of components of interest from milk
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
NZ517372A (en) 1999-07-29 2004-04-30 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to HER2/neu
KR20020047132A (ko) 1999-08-24 2002-06-21 메다렉스, 인코포레이티드 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도
CN101940189A (zh) 2000-11-30 2011-01-12 米德列斯公司 用于生产人类抗体的转基因转染色体啮齿动物
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
ES2556641T3 (es) 2002-07-31 2016-01-19 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
PT2383295E (pt) 2003-12-10 2015-06-16 Squibb & Sons Llc Anticorpos ip-10 e suas utilizações
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
CA2558399C (en) 2004-03-02 2015-05-19 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
JP2008519863A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 シアトル ジェネティクス インコーポレイティッド Ｎ末端にアミノ安息香酸単位を有するオーリスタチン
DK2161336T4 (en) * 2005-05-09 2017-04-24 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies for programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapies
WO2007000860A1 (ja) 2005-06-28 2007-01-04 Pioneer Corporation 放送受信装置、妨害検出装置および妨害検出方法
SI3248613T1 (sl) 2005-07-18 2022-04-29 Seagen Inc. Konjugati beta-glukuronidni linker-zdravilo
EP2185692A4 (en) 2007-08-10 2012-05-02 Medarex Inc HCO32 AND HCO27 AND RELATED EXAMPLES
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
AU2013203136A1 (en) * 2010-06-15 2013-05-02 Genmab A/S Human antibody drug conjugates against tissue factor
CN103119065B (zh) * 2010-06-15 2016-08-03 根马布股份公司 针对组织因子的人抗体药物缀合物
US20160120976A1 (en) * 2010-08-18 2016-05-05 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-cd74 and anti-cd20 antibodies in patients with relapsed and refractory b-cell non-hodgkin's lymphoma
BR112014002353B1 (pt) * 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
US10131712B2 (en) * 2012-08-14 2018-11-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
KR102372245B1 (ko) 2013-11-21 2022-03-08 젠맵 에이/에스 항체-약물 접합체 동결건조 제제
US20160303231A1 (en) * 2013-12-11 2016-10-20 Robert Iannone Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
SI3081576T1 (sl) 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Protitelo PD-1, njegov antigen-vezavni fragment in njegova medicinska uporaba
WO2015187835A2 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
CN105330740B (zh) 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
PL3328419T3 (pl) 2015-07-30 2021-12-27 Macrogenics, Inc. Cząsteczki wiążące pd-1 i sposoby ich zastosowania
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
RU2729830C2 (ru) 2015-08-11 2020-08-12 Уси Байолоджикс (Кайман) Инк. Новые анти-pd-1 антитела
US10323091B2 (en) 2015-09-01 2019-06-18 Agenus Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof
SG10201912943RA (en) 2015-10-02 2020-02-27 Symphogen As Anti-pd-1 antibodies and compositions
CN106632674B (zh) 2015-10-30 2018-11-16 泽达生物医药有限公司 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
CN107286242B (zh) 2016-04-01 2019-03-22 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1的单克隆抗体
AU2017266298B2 (en) 2016-05-18 2024-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti PD-1 and anti-LAG3 antibodies for cancer treatment
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
CN107840887B (zh) 2016-09-21 2022-03-25 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
CN107077506A (zh) 2016-12-07 2017-08-18 深圳市大疆创新科技有限公司 无人机的控制方法及无人机
KR20210044183A (ko) * 2018-05-07 2021-04-22 젠맵 에이/에스 항-pd-1 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019266205A1 (en) 2020-10-22
IL278400B2 (en) 2024-03-01
IL278400A (ko) 2021-03-01
JP2021523158A (ja) 2021-09-02
CA3096705A1 (en) 2019-11-14
EP3790584A4 (en) 2022-03-30
IL307925A (en) 2023-12-01
SG11202009986QA (en) 2020-11-27
EA202092136A1 (ru) 2021-03-22
BR112020022265A2 (pt) 2021-02-23
EP3790584A1 (en) 2021-03-17
WO2019217457A1 (en) 2019-11-14
CN112368020A (zh) 2021-02-12
IL278400B1 (en) 2023-11-01
US20210107980A1 (en) 2021-04-15
MX2020011176A (es) 2020-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210107980A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
KR20200135416A (ko) 백금-기반 작용제와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
KR20200130356A (ko) 항-조직 인자 항체-약물 접합체 및 암 치료에서의 그의 용도
JP7460608B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP2021534165A (ja) 抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
US20210402003A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-vegf antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
US20230027495A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
JP7471227B2 (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
EA046283B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации средства на основе платины и конъюгата антитела к тканевому фактору с лекарственным средством