KR20200135416A - 백금-기반 작용제와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents

백금-기반 작용제와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 Download PDF

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레쉬마 압둘라 랑왈라
에스테르 씨. 더블류. 브레이
산드라 베르플로에겐
오예웨일 오. 아비도예
레오나르도 비아나 니카시오
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젠맵 에이/에스
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Abstract

본 발명은 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체 (예를 들어, 티소투맙 베도틴)와 조합된 백금-기반 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴), 및 암, 예컨대 방광암 및 자궁경부암을 치료하는 방법에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 암, 예컨대 방광암 및 자궁경부암을 치료하는데 사용하기 위한 백금-기반 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴) 및 TF에 결합하는 항체-약물 접합체 (예를 들어, 티소투맙 베도틴)를 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

백금-기반 작용제와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 3월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/646,256 및 2018년 10월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/753,730을 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
ASCII 텍스트 파일의 서열 목록 제출
하기 ASCII 텍스트 파일의 제출 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) (파일명: 761682000640SEQLIST.TXT, 기록된 날짜: 2019년 3월 7일, 크기: 6 KB).
기술 분야
본 발명은 백금-기반 작용제와 항-조직 인자 (항-TF) 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암, 예컨대 방광암 및 자궁경부암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
트롬보플라스틴, 인자 III 또는 CD142로도 불리는 조직 인자 (TF)는 지모겐 프로트롬빈으로부터 트롬빈 형성을 개시하기 위해 필요한 내피하 조직, 혈소판 및 백혈구에 존재하는 단백질이다. 트롬빈 형성은 궁극적으로 혈액 응고를 초래한다. TF는 세포가 혈액 응고 캐스케이드를 개시하는 것을 가능하게 하고, 이는 세린 프로테아제 응고 인자 VIIa (FVIIa)에 대한 고친화도 수용체로서 기능한다. 생성된 복합체는 특이적 제한 단백질분해에 의한 응고 프로테아제 캐스케이드의 개시를 담당하는 촉매 사건을 제공한다. 비기능성 전구체로서 순환하는 이들 프로테아제 캐스케이드의 다른 보조인자와는 달리, TF는 세포 표면 상에서 발현될 때 완전히 기능성인 강력한 개시제이다.
TF는 세린 프로테아제 인자 VIIa (FVIIa)에 대한 세포 표면 수용체이다. TF에의 FVIIa 결합은 세포 내부에서 신호전달 과정을 시작시키며, 상기 신호전달 기능은 혈관신생에서 소정 역할을 한다. 혈관신생이 성장 및 발달에서뿐만 아니라 상처 치유에서 정상적인 과정이지만, 이는 또한 휴면 상태에서 악성 상태로의 종양 전이에서도 근본적인 단계이다. 암 세포가 혈관신생에 참여하는 단백질 (즉, 혈관신생 성장 인자)을 생산하는 능력을 획득할 때, 이들 단백질이 종양에 의해 근처 조직 내로 방출되어, 새로운 혈관이 기존의 건강한 혈관으로부터 종양을 향해 및 종양 내로 자라는 것을 자극한다. 새로운 혈관이 종양에 들어가면, 종양은 그의 크기를 급속하게 확장시킬 수 있고, 국부 조직 및 기관을 침습할 수 있다. 새로운 혈관을 통해, 암 세포가 추가로 순환 내로 빠져 나오고, 다른 기관에 머물면서 새로운 종양을 형성할 수 있으며, 이는 또한 전이로 공지되어 있다.
TF 발현은 자궁경부암을 포함한 많은 유형의 암에서 관찰되고, 보다 공격성인 질환과 연관된다. 추가로, 인간 TF는 또한 가용성의 대안적으로 스플라이싱된 형태인 asHTF로 존재한다. asHTF는 종양 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res. 120(2):S13-S21).
백금-기반 작용제는 알킬화제이며, 이는 DNA에 공유 결합하고 DNA 가닥을 가교시켜 DNA 합성 및 기능의 억제뿐만 아니라 전사의 억제를 유발한다. 단일 작용제 카르보플라틴은 수십년 동안 1차 재발성 또는 전이성 질환에 대한 옵션이었다. 자궁경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종에 대한 단일 작용제 카르보플라틴의 2상 시험에서, 전체 반응률은 15% (6/41명)였고, 오심 및 구토 (48%), 빈혈 (47%), 백혈구감소증 (38%) 및 혈소판감소증 (22%)을 포함한 주요 독성 효과가 나타났다 (Weiss et al., 1990, Gynecol. Oncol. 39, 332-336). 시스플라틴과 함께 파클리탁셀을 사용하거나 사용하지 않은 3상 시험에서 파클리탁셀의 첨가를 평가하였으며, 이는 자궁경부의 IVB기 재발성 또는 지속성 편평 세포 암종을 갖는 대상체에서 PFS의 유의한 개선을 입증하였고; 추가로 반응률은 조합 요법에서 실질적으로 더 높았다. 객관적 반응 (OR)은 시스플라틴을 받은 대상체의 19% (6% 완전 플러스 13% 부분) 대 카르보플라틴 + 파클리탁셀을 받은 대상체의 36% (15% 완전 플러스 21% 부분)에서 발생하였다 (P = .002). 시스플라틴 대 카르보플라틴 + 파클리탁셀에 대한 중앙 PFS는 각각 2.8 및 4.8개월이었다 (P < .001). 데이터 컷오프의 시점에 중앙 생존에는 차이가 없었다 (8.8개월 대 9.7개월) (Moore et al., 2004). 시스플라틴에서 관찰된 효능 획득에도 불구하고, 이 작용제에 대한 독성 프로파일은 카르보플라틴보다 더 악화되어 있다. 이들 2종의 작용제의 상호교환가능성을 3상 시험, JCOG050을 포함한 다수의 시험에서 평가하였다. 이 시험은 카르보플라틴 + 파클리탁셀과 비교하여 시스플라틴과 파클리탁셀의 조합 사이에서 유사한 효능을 입증하였고 (각각 중앙 OS 18.3개월 대 17.5개월; HR 0.994 (90% CI, 0.79 내지 1.25; P = .032), IVB기 재발성 또는 지속성 자궁경부 암종을 갖는 환자에 대한 표준 관리 옵션으로 간주된다 (Kitagawa et al., 2015, J. Clin. Oncol. 33, 2129-2135).
방광암은 생명을 위협하는 진행성 질환이며, 이는 통상적으로 방광의 상피 내층 (즉, 요로상피)의 내층에서 시작된다. 침습성 방광암은 림프절, 골반 내의 다른 기관 (신장 및 장 기능의 문제를 유발함), 또는 신체 내의 다른 기관, 예컨대 간 및 폐로 확산될 수 있다. 방광암에 대한 표준 치료는 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 생물학적 요법이다. 방광암은 미국에서 5번째로 가장 흔히 진단되는 암이다. 환자가 높은 재발 및 진행 위험을 갖기 때문에, 방광암은 환자 수명을 기준으로 치료하기에 가장 고비용이 드는 암이다. 그의 발생률 및 유병률에도 불구하고, 방광암 연구는 형편없이 불충분한 재원을 받고 있어, 방광암의 치료를 개선하는데 진전이 거의 없다.
자궁경부암은 전세계적으로 상당한 의료 문제를 일으키고, 매년 500,000건 초과의 새로운 사례 및 250,000건의 사망이 발생하는 것으로 추정된다. 문헌 [Tewari et al., 2014, N Engl J Med., 370:734-743]을 참조한다. 유럽 연합에서는, 매년 대략 34,000건의 새로운 자궁경부암 사례 및 13,000건의 사망이 발생한다. 문헌 [Hillemanns et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39:501-506]을 참조한다. 자궁경부암의 주요 유형은 편평 세포 암종 및 선암종이다. 인간 유두종 바이러스 (HPV) 유형 16 및 18에 의한 장기간-지속되는 감염이 대부분의 자궁경부암 사례를 야기한다. 자궁경부암의 1차 요법에 대한 표준은 백금-기반 요법 플러스 탁산-기반 요법이었다. 항-VEGF 항체 베바시주맙은 미국 식품의약국에 의해 자궁경부암의 치료를 위한 화학요법과 조합되어 사용되는 것으로 승인되었으며, 이는 임상 시험에서 전체 생존을 개선시켰다. 진행성 자궁경부암에 대한 1차 (1L) 치료는 파클리탁셀 플러스 백금 (예를 들어, 시스플라틴 또는 카르보플라틴) 또는 파클리탁셀 플러스 토포테칸과 조합된 베바시주맙으로 구성된다. 48%의 객관적 반응률 (ORR) 및 대략 18개월의 중앙 전체 생존 (OS)에도 불구하고, 불행하게도 거의 모든 환자는 이러한 1L 치료 후에 재발한다. 문헌 [Tewari et al., 2014, N Engl J Med., 370:734-743]을 참조한다. 2차 (2L) 치료의 경우, 이용가능한 승인된 요법이 없고, 환자는 종종 페메트렉세드, 토포테칸, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 비노렐빈 및 일부 경우에는 베바시주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단일 작용제 방식으로 치료된다. 단일 작용제 치료의 메타-분석은 단지 10.9%의 보통의 반응률 (즉, 552명의 환자 중 60명의 반응자) 및 대략 7개월의 중앙 전체 생존 (OS)을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Burotto et al., 2015, Oncologist 20:725-726; Candelaria et al., 2009, Int. J. Gynecol. Cancer. 19:1632-1637; Coronel et al., 2009, Med. Oncol. 26:210-214; Fiorica et al., 2009, Gynecol. Oncol. 115:285-289; Garcia et al., 2007, Am. J. Clin. Oncol. 30-428-431; Goncalves et al., 2008, Gynecol. Oncol. 108:42-46; Homesley et al., 2008, Int. J. Clin. Oncol. 13:62-65; McLachlan et al., 2017, Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 29:153-160; Miller et al., 2008, Gynecol. Oncol. 110:65-70; Monk et al., 2009, J. Clin. Oncol. 27:1069-1074; Muggia et al., 2004, Gynecol. Oncol. 92:639-643;Rose et al., 2006, Gynecol. Oncol. 102:210-213; Santin et al., 2011, Gynecol. Oncol. 122:495-500; Schilder et al., 2005, Gynecol. Oncol. 96:103-107; 및 Torfs et al., 2012, Eur. J. Cancer. 48:1332-1340]을 참조한다. IV기 자궁경부암의 경우 5년 상대 생존은 단지 15%이며, 이는 자궁경부암에 대한 개선된 요법이 매우 필요하다는 것을 입증한다.
암의 치료, 특히 방광암 및 자궁경부암의 치료를 위한 허용되는 안전성 프로파일 및 높은 효능을 갖는 조합 요법에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명은 백금-기반 작용제와 항-조직 인자 (항-TF) 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암, 예컨대 방광암 및 자궁경부암을 치료하는 방법을 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다.
특허 출원, 특허 공개 및 과학 문헌을 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 개별 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된다고 나타낸 바와 같이, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
대상체에게 백금-기반 작용제 및 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 1.3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 3주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 약 AUC=5의 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 AUC=5의 용량으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 약 3주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 3기 또는 4기 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 재발성 자궁경부암이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하고,
여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 티소투맙이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 펩티드 링커이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00001
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00002
이다.
본원의 임의의 일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 링커는 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00003
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타낸다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값은 약 4이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로는 정맥내이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제의 투여 경로는 정맥내이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체는 순차적으로 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체는 동시에 투여된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%는 TF를 발현한다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기는 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 1건 이상의 유해 사건을 가지며, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험을 가지며, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 이상의 유해 사건이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 심각한 유해 사건이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있다.
또한, 하기를 포함하는 키트가 본원에 제공된다:
(a) 백금-기반 작용제 약 AUC=4 내지 약 AUC=6 범위의 투여량;
(b) 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-조직 인자 (TF) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, TF에 결합하는 항체-약물 접합체 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 투여량; 및
(c) 본원의 임의의 일부 실시양태에 따라 백금-기반 작용제 및 항체 약물 접합체를 사용하는 것에 대한 지침서.
일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
도 1a-e는 자궁경부암 이종이식편 마우스 모델에서의 티소투맙 베도틴과 시스플라틴의 조합의 항종양 활성을 보여주는 일련의 그래프이다. a) 4 mg/kg IgG1 대조군 (빈 흑색 원형), 4 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (채워진 흑색 원형), 4 mg/kg 시스플라틴 (빈 흑색 정사각형), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (채워진 흑색 정사각형) 또는 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (빈 흑색 삼각형)으로의 처리 후 마우스에서의 평균 종양 크기. 흑색의 역화살표는 티소투맙 베도틴 용량의 투여일을 나타낸다. 흑색의 채워진 역삼각형은 시스플라틴 용량의 투여일을 나타낸다. 종양 부담을 캘리퍼 측정에 의해 평가하였다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. *는 티소투맙 베도틴 + 시스플라틴 처리 대 단일 작용제 처리의 p<0.05를 나타낸다. b) 4 mg/kg IgG1 대조군 (빈 흑색 원형), 4 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (채워진 흑색 원형), 4 mg/kg 시스플라틴 (빈 흑색 정사각형), 4 mg/kg 티소투맙 베도틴 (채워진 흑색 정사각형) 또는 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 4 mg/kg 티소투맙 베도틴 (빈 흑색 삼각형)으로의 처리 후 마우스에서의 평균 종양 크기. 흑색의 역화살표는 티소투맙 베도틴 용량의 투여일을 나타낸다. 흑색의 역삼각형은 시스플라틴 용량의 투여일을 나타낸다. 종양 부담을 캘리퍼 측정에 의해 평가하였다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. *는 티소투맙 베도틴 + 시스플라틴 처리 대 단일 작용제 처리의 p<0.05를 나타낸다. c) 4 mg/kg IgG1 대조군 (군 01), 4 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (군 02), 4 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 03), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 04), 1 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 05), 0.5 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 06), 4 mg/kg 시스플라틴 (군 07), 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 4 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 08), 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 09), 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 1 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 10) 또는 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 0.5 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 11)으로의 처리 후 제38일에 마우스에서의 평균 종양 크기. d) 4 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (군 02), 4 mg/kg 티소투맙 베도틴 단독 (군 03), 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 4 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 08) 또는 4 mg/kg 시스플라틴 단독 (군 07)으로 처리된 마우스에서의 퍼센트 무종양 생존 (종양 크기 컷-오프 1000 mm3). e) 4 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (군 02), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 단독 (군 04), 4 mg/kg 시스플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (군 09) 또는 4 mg/kg 시스플라틴 단독 (군 07)으로 처리된 마우스에서의 퍼센트 무종양 생존 (종양 크기 컷-오프 1000 mm3).
도 2a-d는 방광암 마우스 모델에서 티소투맙 베도틴과 시스플라틴의 조합의 항종양 활성을 보여주는 그래프이다. a) IgG1-MMAE 대조군 (채워진 흑색 원형), 시스플라틴 (빈 흑색 정사각형), 티소투맙 베도틴 (채워진 흑색 정사각형) 또는 시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴 (빈 흑색 삼각형)으로의 처리 후 마우스에서의 평균 종양 크기. 흑색의 역화살표는 티소투맙 베도틴 용량의 투여일을 나타낸다. 흑색의 채워진 역삼각형은 시스플라틴 용량의 투여일을 나타낸다. 종양 부담을 캘리퍼 측정에 의해 평가하였다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. b) 시스플라틴과 조합된 IgG1-MMAE 대조군, 티소투맙 베도틴, 시스플라틴 또는 티소투맙 베도틴으로의 처리 후 제25일에 마우스에서의 평균 종양 크기. c) 티소투맙 베도틴 또는 시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴으로의 처리 후 제32일에 마우스에서의 평균 종양 크기. d) IgG1-MMAE 대조군, 티소투맙 베도틴 단독, 시스플라틴 단독, 시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴으로 처리된 마우스에서의 퍼센트 무종양 생존 (종양 크기 컷-오프 500 mm3).
도 3a-c는 자궁경부암 마우스 모델에서 티소투맙 베도틴과 카르보플라틴의 조합의 항종양 활성을 보여주는 그래프이다. a) 2 mg/kg IgG1 대조군 (개방 원형), 2 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (폐쇄 원형), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (폐쇄 정사각형), 40 mg/kg 카르보플라틴 (개방 정사각형), 80 mg/kg 카르보플라틴 (개방 마름모형), 40 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (개방 삼각형) 또는 80 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (폐쇄 삼각형)으로의 처리 후 마우스에서의 평균 종양 크기. 화살표는 처리일을 나타낸다. 종양 부담을 캘리퍼 측정에 의해 평가하였다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. b) 2 mg/kg IgG1 대조군 (개방 원형), 2 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (폐쇄 원형), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (폐쇄 정사각형), 40 mg/kg 카르보플라틴 (개방 정사각형), 80 mg/kg 카르보플라틴 (개방 마름모형), 40 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (개방 삼각형) 또는 80 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (폐쇄 삼각형)으로의 처리 후 제20일에 마우스에서의 평균 종양 크기. c) 2 mg/kg IgG1 대조군 (개방 원형), 2 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (폐쇄 원형), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (폐쇄 정사각형), 40 mg/kg 카르보플라틴 (개방 정사각형), 80 mg/kg 카르보플라틴 (개방 마름모형), 40 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (개방 삼각형) 또는 80 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (폐쇄 삼각형)으로 처리된 마우스에서의 퍼센트 무진행 생존 (종양 크기 컷-오프 750 mm3).
도 4a-b는 자궁경부암 이종이식편 마우스 모델에서의 티소투맙 베도틴과 시스플라틴의 조합의 항종양 활성을 보여주는 그래프이다. a) 2 mg/kg IgG1 대조군 (담회색 원형), 2 mg/kg IgG1-MMAE 대조군 (회색 정사각형), 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (담회색 삼각형), 40 mg/kg 카르보플라틴 (암회색 삼각형) 또는 40 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴 (흑색 원형)으로의 처리 후 마우스에서의 평균 종양 부피. 화살표는 처리일을 나타낸다. 종양 부담을 캘리퍼 측정에 의해 평가하였다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. b) 2 mg/kg IgG1 대조군, 2 mg/kg IgG1-MMAE 대조군, 2 mg/kg 티소투맙 베도틴, 40 mg/kg 카르보플라틴 또는 40 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴으로 처리된 마우스에서의 퍼센트 무진행 생존 (종양 크기 컷-오프 1,000 m3).
I. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에서 달리 명확히 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 하기 각각의 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전체에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 없이 2가지 명시된 특색 또는 성분 각각의 구체적인 개시로 고려되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독) 및 "B" (단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 하기 각각의 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 "포함하는", "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 측면 및 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적 사전을 제공한다.
단위, 접두어 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스 (SI) 허용 형태로 나타내어진다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서 그 전문을 참조하여 보다 충분히 정의된다.
용어 "조직 인자", "TF", "CD142", "조직 인자 항원", "TF 항원" 및 "CD142 항원"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 명시되지 않는 한, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 조직 인자 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 조직 인자의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조직 인자는 진뱅크(Genbank) 등록 NP_001984 하에 발견된 아미노산 서열을 포함한다.
용어 "이뮤노글로불린"은 1쌍의 저분자량 경쇄 (L) 및 1쌍의 중쇄 (H)의 2쌍의 폴리펩티드 쇄로 이루어지고, 4개 모두 디술피드 결합에 의해 상호연결된, 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭한다. 이뮤노글로불린의 구조는 잘 특징화되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N .Y. (1989))]을 참조한다. 간략하게, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (CH 또는 CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 중쇄는 일반적으로 소위 "힌지 영역"에서 디술피드 결합을 통해 상호-연결된다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역 (CL 또는 CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 1개의 도메인 CL로 구성된다. CL은 κ (카파) 또는 λ (람다) 이소형일 수 있다. 용어 "불변 도메인" 및 "불변 영역"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같은 EU-인덱스에 따른다. 이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 (각각 VH 및 VL)은 프레임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성-결정 영역 (CDR)으로도 지칭되는 초가변성의 영역 (또는 서열 및/또는 구조적으로 한정된 루프의 형태가 초가변성일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있다. "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-H1, FR-H2, FR-H3 및 FR-H4), 및 각각의 전장 경쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4)이 있다. 각각의 VH 및 VL 내에서, 3개의 CDR 및 4개의 FR은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (또한 문헌 [Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)] 참조).
본 발명의 문맥에서 용어 "항체" (Ab)는 이뮤노글로불린 분자, 이뮤노글로불린 분자의 단편 또는 이들 중 어느 하나의 유도체를 지칭하고, 이는 전형적인 생리학적 조건 하에 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간 (h), 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간 (h), 약 24시간 또는 그 초과, 약 48시간 또는 그 초과, 약 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과 등과 같은 유의한 기간, 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로 규정된 기간 (예컨대 항원에 대한 항체 결합과 연관된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 증진 및/또는 조정하는데 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하는데 충분한 시간)의 반감기로 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다. 이뮤노글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체 (Ab)의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예컨대 이펙터 세포) 및 보체계의 성분, 예컨대 보체 활성화의 전형적 경로의 제1 성분인 C1q를 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체는 또한 이중특이적 항체, 디아바디, 다중특이적 항체 또는 유사한 분자일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 단일 1차 아미노산 서열에 의해 재조합적으로 생산된 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 디스플레이한다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 디스플레이하는 항체를 지칭한다. 인간 모노클로날 항체는 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 트랜스진 및 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 비-인간 동물, 예컨대 트랜스제닉 마우스로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, TF에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 TF 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, TF에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 TF 분자와의 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 한 실시양태에서, 단리된 항체는 또 다른 작용제 (예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 항체 접합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 항-TF 항체는 항-TF 항체와 소분자 약물 (예를 들어, MMAE 또는 MMAF)과의 접합체를 포함한다.
"인간 항체" (HuMAb)는 FR 및 CDR 둘 다 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 것인 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 가변 도메인에 대해 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 인간 항체 불변 도메인 및 비-인간 가변 도메인을 함유하는, 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성 결정 영역 (CDR)을 상동 인간 수용자 프레임워크 영역 (FR) 상으로 그라프팅함으로써 달성될 수 있다 (WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체 (즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기의 인간 프레임워크 영역 내로의 치환 (복귀-돌연변이)이 필요할 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역 내의 아미노산 잔기를 확인하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열로의 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 임의로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 및 완전 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 임의로, 바람직한 특징, 예컨대 친화도 및 생화학적 특성을 갖는 인간화 항체를 수득하기 위해, 반드시 복귀-돌연변이일 필요는 없는 추가의 아미노산 변형이 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "키메라 항체"는 가변 영역이 비-인간 종으로부터 유래되고 (예를 들어 설치류로부터 유래되고) 불변 영역이 상이한 종, 예컨대 인간으로부터 유래된 것인 항체를 지칭한다. 키메라 항체는 항체 조작에 의해 생성될 수 있다. "항체 조작"은 항체의 상이한 종류의 변형에 대해 일반적으로 사용되는 용어이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법이다. 특히, 키메라 항체는 문헌 [Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15]에 기재된 바와 같은 표준 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 키메라 항체는 유전자 또는 효소 조작된 재조합 항체일 수 있다. 키메라 항체를 생성하는 것은 통상의 기술자의 지식 내에 있고, 따라서 본 발명에 따른 키메라 항체의 생성은 본원에 기재된 것 이외의 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 치료 용도를 위한 키메라 모노클로날 항체는 항체 면역원성을 감소시키도록 개발된다. 이들은 전형적으로 관심 항원에 특이적인 비-인간 (예를 들어 뮤린) 가변 영역, 및 인간 불변 항체 중쇄 및 경쇄 도메인을 함유할 수 있다. 키메라 항체의 문맥에서 사용된 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 이뮤노글로불린의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 영역을 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-TF 항체는 항원 TF에 결합하는 항체이다.
항체의 "항원-결합 부분" 또는 항원-결합 단편"은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편)의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는, 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 명칭이 용이하게 결정화되는 그의 능력을 반영한 것인 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 항원에 가교될 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트 (%) 서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 간주하지 않으면서 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 목적의 정렬은 관련 기술분야 기술 내의 다양한 방식으로, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메그얼라인(Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교할 전장 서열에 대해 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 서열 동일성 (대안적으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 특정 % 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
X/Y 분율 x 100
여기서 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열에 의해 동일한 매치로 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고; Y는 B 중 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 서열 동일성이 A에 대한 B의 % 서열 동일성과 동일하지 않을 것임이 인지될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 미리 결정된 항원에 대한 항체의 결합의 문맥에서 용어 "결합"은 전형적으로, 예를 들어 항체를 리간드로서 사용하고 항원을 분석물로서 사용하여 옥텟 HTX 기기에서 생물층 간섭측정법 (BLI) 기술에 의해 결정하는 경우에, 약 10-6 M 이하, 예를 들어 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하 또는 약 10-11 M 또는 심지어 그 미만의 KD에 상응하는 친화도로의 결합이고, 여기서 항체는 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에의 결합에 대한 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 적어도 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 결합의 KD가 더 낮을 때의 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮은 경우에, 항원에 대한 결합의 KD가 비-특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 더 낮을 때의 양은 적어도 10,000배일 수 있다 (즉, 항체는 고도로 특이적임).
본원에 사용된 용어 "KD" (M)는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 친화도 및 KD는 반비례로 관련되고, 즉 보다 높은 친화도는 보다 낮은 KD를 지칭하는 것으로 의도되고, 보다 낮은 친화도는 보다 높은 KD를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "ADC"는 본 발명의 문맥에서 본 출원에 기재된 바와 같은 약물 모이어티 (예를 들어, MMAE 또는 MMAF)에 커플링된 항-TF 항체를 지칭하는 항체-약물 접합체를 지칭한다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 지칭한다.
약어 "PAB"는 자기 희생적 스페이서를 지칭한다:
Figure pct00004
약어 "MC"는 스트레쳐 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00005
용어 "Ab-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 항체를 지칭한다.
"백금-기반 작용제"는 화학 원소 백금을 포함하는 배위 착물을 함유하고 화학요법 약물로서 유용한 분자 또는 이러한 분자를 포함하는 조성물을 지칭한다. 백금-기반 작용제는 일반적으로 DNA 합성을 억제함으로써 작용하고, 일부는 알킬화 활성을 갖는다. 백금-기반 작용제는 화학치료 요법의 일부로서 현재 사용되고 있는 것, 현재 개발 중인 것 및 미래에 개발될 수 있는 것을 포괄한다.
"암"은 신체 내에서의 비정상적 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 야기하고, 이는 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있다. 전이 후, 원위 종양은 전이-전 종양"으로부터 유래된" 것으로 언급될 수 있다. 예를 들어, 자궁경부암"으로부터 유래된 종양"은 전이된 자궁경부암의 결과인 종양을 지칭한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발의 역전, 완화, 호전, 억제, 지연 또는 예방을 위한 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용 시, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는, 질환 발병에 대해 대상체를 보호하거나 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 비치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 비치료된 대상체)에 비해 치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 치료된 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%만큼 억제한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 항암제는 비치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 비치료된 대상체)에 비해 치료된 대상체(들) (예를 들어, 1명 이상의 치료된 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 100%만큼 억제한다.
본 개시내용의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 최고 측정치에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련 반응 패턴"을 감안해야 한다.
약물 (예를 들어, 항-TF 항체-약물 접합체 또는 백금-기반 작용제)의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전암성 상태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발을 앓고 있는 대상체에게 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여될 때 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 일부 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는"은 암의 발생 또는 재발 가능성을 경감시키거나 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료량 미만의 용량"은 과다증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우 치료 화합물 (예를 들어, 항-TF 항체-약물 접합체 또는 백금-기반 작용제)의 통상적 또는 전형적 용량보다 더 낮은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제를 평가하는데 있어서 질환 진행으로서 분류될 것이고 약물 실패와 동의어가 될 것인, 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현 이후에 오는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 치료 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 유발하는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성과 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해한 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
"지속된 반응"은 치료 중지 후에 종양 성장 감소에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 남아있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속된 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
본원에 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선의 가장 긴 직경의 합계 (SLD)를 참조로 하여, 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 최소 SLD를 참조로 하여, PR의 자격을 갖는 표적 병변의 충분한 수축도 없고 PD의 자격을 갖는 충분한 증가도 없는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료될 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "전체 반응률" 또는 "ORR"은 완전 반응 (CR)률과 부분 반응 (PR)률의 합계를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "전체 생존" 또는 "OS"는 특정한 지속기간 후에 살아있을 가능성이 있는 군 내 개체의 백분율을 지칭한다.
본원에 언급된 용어 "체중-기준 용량"은 대상체에게 투여되는 용량이 대상체의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 대상체가 2.0 mg/kg의 백금-기반 작용제 또는 항-TF 항체-약물 접합체를 필요로 할 때, 상기 대상체에 대한 투여에 적절한 백금-기반 작용제 또는 항-TF 항체-약물 접합체의 양 (즉, 120 mg)을 계산하고 이를 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 2종 이상의 상이한 작용제 (예를 들어, 백금-기반 작용제 및 항-TF 항체-약물 접합체)가 대상체에게 특히 서로 (고정) 비로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 작용제의 양 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 예를 들어, 대상체에게 투여된 백금-기반 작용제 대 항-TF 항체-약물 접합체의 3:1 비는 백금-기반 작용제 약 240 mg 및 항-TF 항체-약물 접합체 약 80 mg 또는 백금-기반 작용제 약 3 mg/ml 및 항-TF 항체-약물 접합체 약 1 mg/ml가 대상체에게 투여되는 것을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 대상체의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 무관하게 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 대상체 및 100 kg 체중을 갖는 대상체는 동일한 용량의 항체 또는 항체-약물 접합체 (예를 들어 240 mg의 항-TF 항체-약물 접합체 또는 예를 들어 750 mg의 백금-기반 작용제)를 받을 것이다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제에 대한 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입 (예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비-비경구 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수 회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제)의 투여 전에 또는 요법의 투여를 시작할 때 증상의 측정치 또는 특징화를 지칭할 수 있다. 기준선 값을 참조 값과 비교하여 본원에서 고려되는 질환, 예컨대 본원에서 고려되는 TF-연관 질환 (예를 들어, 방광암 또는 자궁경부암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정할 수 있다. 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제)의 투여 후 증상의 측정치 또는 특징화를 지칭할 수 있다. 참조 값은 투여 요법 또는 치료 주기 동안 또는 투여 요법 또는 치료 주기의 완료시에 1회 이상 측정될 수 있다. "참조 값"은 절대값; 상대값; 상한치 및/또는 하한치를 갖는 값; 값의 범위; 평균값; 중앙값; 평균 값; 또는 기준선 값과 비교한 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대값; 상대값; 상한치 및/또는 하한치를 갖는 값; 값의 범위; 평균값; 중앙값; 평균 값; 또는 참조 값과 비교한 값일 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 하나의 개체로부터, 두 상이한 개체로부터 또는 개체의 군 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 초과의 개체의 군)으로부터 얻어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단독요법"은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 백금-기반 작용제가 치료 주기 동안 대상체에게 투여되는 유일한 항암제라는 것을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 기저 암 자체가 아니라 암과 연관된 증상, 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소 및 전신 권태를 치료하기 위해 암을 갖는 대상체에게 투여되는 항염증제 또는 다른 작용제가 단독요법의 기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된, 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경할" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1종 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "심각한 유해 사건" 또는 "SAE"는 하기 기준 중 하나를 충족시키는 유해 사건이다:
● 치명적이거나 또는 생명을 위협함 (심각한 유해 사건의 정의에서 사용된 바와 같이, "생명-위협"은 환자가 사건 당시 사망 위험이 있었던 사건을 지칭하며; 이는 더 중증인 경우에 가설적으로 사망을 초래할 수 있는 사건을 지칭하지는 않음).
● 지속적 또는 유의한 장애/무능을 초래함
● 선천성 기형/출생 결함을 구성함
● 의학적으로 유의함, 즉 환자를 위태롭게 하거나 또는 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 사건으로 정의됨. AE가 "의학적으로 유의한지" 여부를 결정하는데 의학적 및 과학적 판단이 수행되어야 함.
● 하기를 제외하고는 입원환자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함: 1) 상태의 임의의 악화와 연관되지 않은 기저 질환의 상용적인 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 적응증과 무관하고 사전 동의서에 서명한 이래로 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전-계획된 치료; 및 3) 환자의 전반적 상태의 임의의 악화의 부재 하에 사회적 이유 및 유예 가료.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대해 허용 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로, 이러한 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 한 자릿수 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치가, 예를 들어 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
II. 조합 요법
본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항-TF 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 항체-약물 접합체는 백금-기반 작용제와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 백금-기반 작용제를 제공하며, 여기서 백금-기반 작용제는 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암 (예를 들어, 3기 자궁경부암 또는 4기 자궁경부암 또는 전이성 자궁경부암)이다. 일부 실시양태에서, 진행성 자궁경부암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발된, 재발성 및/또는 전이성 자궁경부암을 갖는다.
A. 항-TF 항체
일반적으로, 본 개시내용의 항-TF 항체는 TF, 예를 들어 인간 TF에 결합하고, 악성 세포, 예컨대 방광암 세포 또는 자궁경부암 세포에 대해 세포증식억제성 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항-TF 항체는 바람직하게는 모노클로날이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 TF 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TF 항체는 TF에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 이뮤노글로불린 분자는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 것일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 항-TF 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일쇄 Fv (scFv), 단일쇄 항체, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일쇄 항체를 포함한 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 포함하거나 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인 전부와 또는 이들 중 한 부분과 조합하여 포함할 수 있다. 또한, 본 개시내용에는 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 포함하는 항원-결합 단편이 포함된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린 (예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타류, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-TF 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 또는 더 큰 다중 특이성을 가질 수 있다. 다중특이적 항체는 TF의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 또는 TF뿐만 아니라 이종 단백질 둘 다에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; 문헌 [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; 문헌 [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참조한다.
본 개시내용의 항-TF 항체는 이들이 포함하는 특정한 CDR의 측면에서 기재 또는 명시될 수 있다. 소정의 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 임의의 다수의 널리 공지된 스킴, 예컨대 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 넘버링 스킴); 문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("코티아" 넘버링 스킴); 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."] ("접촉" 넘버링 스킴); 문헌 [Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77] ("IMGT" 넘버링 스킴); 문헌 [Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70] ("Aho" 넘버링 스킴); 및 문헌 [Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272] ("AbM" 넘버링 스킴)에 기재된 것을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다. 소정의 CDR의 경계는 식별에 사용된 스킴에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 항체 또는 그의 영역 (예를 들어, 그의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별적으로 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 상기 언급된 임의의 스킴에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특이적인) CDR을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 소정의 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유하는 것으로 언급되는 경우에, 이러한 CDR은 상기 언급된 임의의 스킴에 의해 정의된 바와 같은, 가변 영역 내에 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 특정한 CDR 또는 CDR들의 식별을 위한 스킴은, 예컨대 카바트, 코티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 바와 같은 CDR로 명시될 수 있다.
본원에 제공된 CDR 서열 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌 [Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 스킴에 따른다. 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체에 대한 본원에 제공된 CDR 서열은 문헌 [Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 방법에 따른 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 항체 011의 1개 이상의 CDR을 포함한다. WO 2011/157741 및 WO 2010/066803을 참조한다. 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개 CDR의 세트 (여기서 상기 CDR 세트는 모노클로날 항체 011로부터의 것임), 및 (b) 4개 프레임워크 영역의 세트 (여기서 상기 프레임워크 영역 세트는 모노클로날 항체 011에서의 프레임워크 영역 세트와 상이함)를 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 그의 유도체는 TF에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 또는 그의 유도체는 TF에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-TF 항체는 011이다. 항체 011은 티소투맙으로도 공지되어 있다.
한 측면에서, TF에 결합하는 티소투맙과 경쟁하는 항-TF 항체가 또한 본원에 제공된다. 티소투맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-TF 항체가 또한 본원에 제공된다.
한 측면에서, 티소투맙의 CDR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고/거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 (iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하고, 여기서 항-TF 항체의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인 항-TF 항체가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 항-TF 항체는 항체가 TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 능력을 보유한다면 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 지정된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 9, 10, 11 및 12의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 13, 14, 15 및 16의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다.
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1 (GFTFSNYA (서열식별번호: 1));
b) CDR-H2 (ISGSGDYT (서열식별번호: 2)); 및
c) CDR-H3 (ARSPWGYYLDS (서열식별번호: 3)).
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 9));
b) HC-FR2 (MSWVRQAPGKGLEWVSS (서열식별번호: 10));
c) HC-FR3 (YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열식별번호: 11)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 12)).
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1 (QGISSR (서열식별번호: 4));
b) CDR-L2 (AAS (서열식별번호: 5)); 및
c) CDR-L3 (QQYNSYPYT (서열식별번호: 6)).
본원에 기재된 항-TF 항체의 일부 실시양태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS (서열식별번호: 13));
b) LC-FR2 (LAWYQQKPEKAPKSLIY (서열식별번호: 14));
c) LC-FR3 (SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 15)); 및
d) LC-FR4 (FGQGTKLEIK (서열식별번호: 16)).
일부 실시양태에서, TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 항-TF 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
한 측면에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하거나 또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고, TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 도메인 서열 (그 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TF 항체가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고, TF (예를 들어, 인간 TF)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 도메인 서열 (그 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (b) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 (c) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체는 상기 제공된 임의의 실시양태에서와 같은 중쇄 가변 도메인 및 상기 제공된 임의의 실시양태에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 도메인 서열 (이들 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하고, 여기서 항-TF 항체의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의된다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 i) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 ii) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 항-TF 항체는 티소투맙이며, 이는 WO 2011/157741 및 WO 2010/066803에 기재된 바와 같이 항체 011로도 공지되어 있다.
본 발명의 항-TF 항체는 또한 TF (예를 들어, 인간 TF)에 대한 그의 결합 친화도의 측면에서 기재 또는 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화도는 5 x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것을 포함한다.
각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 5가지 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있다. γ 및 α 부류는 하위부류로 추가로 나누어지며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형으로 지칭되는 다수의 다형성 변이체로 존재할 수 있으며 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 실시양태에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 그의 조합으로 지정된 것이다. 본원의 임의의 실시양태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
항체는 또한 변형된 유도체, 즉 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형되며 이러한 공유 부착이 항체가 TF에 결합하는 것을 방지하지 않거나 HD 세포에 대한 세포증식억제성 또는 세포독성 효과를 발휘하는 것을 방지하지 않도록 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 항체 유도체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은, 비제한적으로 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함한 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 유도체는 1개 이상의 비-전형적 아미노산을 함유할 수 있다.
B. 항체-약물 접합체 구조
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 세포증식억제성 또는 세포독성 약물 사이에 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 비-절단가능한 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커이다.
일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도 카프로일 (MC), 디펩티드 발린-시트룰린 (vc) 및 p-아미노벤질카르바메이트 (PAB)를 포함하는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00006
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00007
이다.
일부 실시양태에서, 링커는 말레이미도 카프로일 (MC)을 포함하는 절단가능한 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 또는 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원에 의해 수득된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 전체 환원에 의해 수득된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기에 부착된다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 세포증식억제성 또는 세포독성 약물 사이에 본원에 기재된 바와 같은 링커를 포함한다. 아우리스타틴은 미세관 역학, GTP 가수분해 및 핵 및 세포 분열을 방해하고 (문헌 [Woyke et al. (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584] 참조), 항암 활성 (미국 특허 번호 5663149 참조) 및 항진균 활성 (문헌 [Pettit et al., (1998) Antimicrob. Agents and Chemother. 42: 2961-2965] 참조)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 아우리스타틴 E는 파라-아세틸 벤조산 또는 벤조일발레르산과 반응하여 각각 AEB 및 AEVB를 생산할 수 있다. 다른 전형적인 아우리스타틴 유도체는 AFP, MMAF (모노메틸 아우리스타틴 F) 및 MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E)를 포함한다. 적합한 아우리스타틴 및 아우리스타틴 유사체, 유도체 및 전구약물, 뿐만 아니라 Ab에 대한 아우리스타틴의 접합에 적합한 링커는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,635,483, 5,780,588 및 6,214,345 및 국제 특허 출원 공개 WO02088172, WO2004010957, WO2005081711, WO2005084390, WO2006132670, WO03026577, WO200700860, WO207011968 및 WO205082023에 기재되어 있다. 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체의 일부 실시양태에서, 세포증식억제성 또는 세포독성 약물은 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 (예를 들어, 그의 기능적 펩티드) 또는 그의 기능적 유도체이다. 일부 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 (예를 들어, 그의 기능적 펩티드) 또는 그의 기능적 유도체이다.
한 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이며:
Figure pct00009
여기서 파상선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
한 실시양태에서, 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)이며:
Figure pct00010
여기서 파상선은 링커에 대한 부착 부위를 나타낸다.
한 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-vc-PAB-를 가지며, MMAE에 부착된다. 생성된 링커-아우리스타틴, MC-vc-PAB-MMAE는 또한 vcMMAE로도 지정된다. vcMMAE 약물 링커 모이어티 및 접합 방법은 WO2004010957, US7659241, US7829531 및 US7851437에 개시되어 있다. vcMMAE가 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착되는 경우에, 생성되는 구조는 하기이며:
Figure pct00011
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, 예를 들어 p는 3-5일 수 있고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지정한다. 한 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, p는 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)에 의해, 예를 들어 증가하는 소수성에 기초하여 약물-로딩된 종을 분할함으로써 측정되며, 여기서 최소 소수성의 비접합 형태가 먼저 용리되고, 최대 소수성의 8-약물 형태가 마지막으로 용리되며, 피크의 면적 백분율이 특정한 약물-로딩된 항체-약물 접합체 종의 상대 분포를 나타낸다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, p는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해, 예를 들어 먼저 ADC의 중쇄 및 경쇄를 완전히 해리시키기 위해 환원 반응을 수행한 다음, 경쇄 및 중쇄 및 그의 상응하는 약물-로딩된 형태를 RP 칼럼 상에서 분리함으로써 측정되며, 여기서 백분율 피크는 각각의 피크에 대해 배정된 약물 로드와 조합된, 경쇄 및 중쇄 피크의 적분으로부터의 것이고, 이를 사용하여 가중 평균 약물 대 항체 비를 계산한다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 절단가능한 펩티드 링커는 화학식: MC-vc-PAB-를 가지며, MMAF에 부착된다. 생성된 링커-아우리스타틴, MC-vc-PAB-MMAF는 또한 vcMMAF로도 지칭된다. 또 다른 실시양태에서, 비-절단가능한 링커 MC는 MMAF에 부착된다. 생성된 링커-아우리스타틴 MC-MMAF는 또한 mcMMAF로도 지칭된다. 두 vcMMAF 및 mcMMAF 약물 링커 모이어티 및 접합 방법은 WO2005081711 및 US7498298에 개시되어 있다. vcMMAF 또는 mcMMAF가 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착되는 경우에, 생성되는 구조는 하기이며:
Figure pct00012
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, 예를 들어 p는 3-5일 수 있고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab 또는 mAb는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지정한다. 한 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, p는 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)에 의해, 예를 들어 증가하는 소수성에 기초하여 약물-로딩된 종을 분할함으로써 측정되며, 여기서 최소 소수성의 비접합 형태가 먼저 용리되고, 최대 소수성의 8-약물 형태가 마지막으로 용리되며, 피크의 면적 백분율이 특정한 약물-로딩된 항체-약물 접합체 종의 상대 분포를 나타낸다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, p는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해, 예를 들어 먼저 ADC의 중쇄 및 경쇄를 완전히 해리시키기 위해 환원 반응을 수행한 다음, 경쇄 및 중쇄 및 그의 상응하는 약물-로딩된 형태를 RP 칼럼 상에서 분리함으로써 측정되며, 여기서 백분율 피크는 각각의 피크에 대해 배정된 약물 로드와 조합된, 경쇄 및 중쇄 피크의 적분으로부터의 것이고, 이를 사용하여 가중 평균 약물 대 항체 비를 계산한다. 문헌 [Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
C. 백금-기반 작용제
일반적으로, 본 개시내용의 백금-기반 작용제는 화학 원소 백금을 포함하는 배위 착물을 함유하는 분자 또는 이러한 분자를 포함하는 조성물이며, 화학요법 약물로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 DNA에 공유 결합하고 가닥을 가교시켜, DNA 합성을 억제하고/거나 전사를 억제한다. 백금-기반 작용제는 현재 화학치료 요법의 일부로서 사용되고 있는 것, 현재 개발 중인 것 및 향후 개발될 수 있는 것을 포괄한다. 백금-기반 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 옥살리플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 네다플라틴이다.
D. 핵산, 숙주 세포 및 생산 방법
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산이 또한 본원에 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 본원에 추가로 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 발현하는 숙주 세포가 본원에 추가로 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 추가로 제공된다. 항-TF 항체, 링커 및 항-TF 항체-약물 접합체를 생산하는 방법이 미국 특허 번호 9,168,314에 기재되어 있다.
본원에 기재된 항-TF 항체는 널리 공지된 발현 벡터 시스템 및 숙주 세포를 사용하여 널리 공지된 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 문헌 [De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179-190], EP216846, 미국 특허 번호 5,981,216, WO 87/04462, EP323997, 미국 특허 번호 5,591,639, 미국 특허 번호 5,658,759, EP338841, 미국 특허 번호 5,879,936 및 미국 특허 번호 5,891,693에 개시된 바와 같은 GS 발현 벡터 시스템을 사용하여 CHO 세포에서 제조된다.
관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 세포 배지로부터 항-TF 항체를 단리 및 정제한 후, 이들은 미국 특허 번호 9,168,314에 기재된 바와 같은 링커를 통해 아우리스타틴과 접합된다.
본원에 기재된 모노클로날 항-TF 항체는, 예를 들어 문헌 [Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975)]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 생산될 수 있거나 또는 재조합 DNA 방법에 의해 생산될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991) 및 Marks et al., JMol, Biol., 222(3):581-597 (1991)]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 모노클로날 항체는 임의의 적합한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 따라서, 예를 들어 모노클로날 항체는, 예를 들어 표면 상에 항원을 발현하는 세포 형태의 관심 항원 또는 관심 항원을 코딩하는 핵산으로 면역화시킨 마우스로부터 수득된 뮤린 비장 B 세포로부터 제조된 하이브리도마로부터 수득될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 면역화시킨 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 래트, 개, 영장류 등의 항체-발현 세포로부터 유래된 하이브리도마로부터 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 (예를 들어, 항-TF 항체)는 인간 항체이다. TF에 대해 지시된 인간 모노클로날 항체는 마우스 면역계보다는 인간 면역계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 트랜스제닉 및 트랜스크로모소믹 마우스는 본원에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로 지칭되는 마우스를 포함하고, 본원에서 "트랜스제닉 마우스"로 총칭된다.
HuMAb 마우스는 내인성 μ 및 κ 쇄 유전자좌를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 κ 경쇄 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자 미니유전자좌를 함유한다 (Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994)). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 κ의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스진은 부류 전환 및 체세포 돌연변이를 겪어 고친화도 인간 IgG,κ 모노클로날 항체를 생성한다 (상기 문헌 [Lonberg, N. et al. (1994)]; 문헌 [Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49-101 (1994), Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995) 및 Harding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764:536-546 (1995)]에서 검토됨). HuMAb 마우스의 제조는 문헌 [Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research. 20:6287-6295 (1992), Chen, J. et al., International Immunology. 5:647-656 (1993), Tuaillon et al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994), Taylor, L. et al., International Immunology, 6:579-591 (1994), Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 번호 5,545,806, 미국 특허 번호 5,569,825, 미국 특허 번호 5,625,126, 미국 특허 번호 5,633,425, 미국 특허 번호 5,789,650, 미국 특허 번호 5,877,397, 미국 특허 번호 5,661,016, 미국 특허 번호 5,814,318, 미국 특허 번호 5,874,299, 미국 특허 번호 5,770,429, 미국 특허 번호 5,545,807, WO 98/24884, WO 94/25585, WO 93/1227, WO 92/22645, WO 92/03918 및 WO 01/09187을 참조한다.
HCo7 마우스는 그의 내인성 경쇄 (카파) 유전자에서의 JKD 파괴 (문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:821-830 (1993)]에 기재된 바와 같음), 그의 내인성 중쇄 유전자에서의 CMD 파괴 (WO 01/14424의 실시예 1에 기재된 바와 같음), KCo5 인간 카파 경쇄 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같음), 및 HCo7 인간 중쇄 트랜스진 (미국 특허 번호 5,770,429에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
HCo12 마우스는 그의 내인성 경쇄 (카파) 유전자에서의 JKD 파괴 (문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:821-830 (1993)]에 기재된 바와 같음), 그의 내인성 중쇄 유전자에서의 CMD 파괴 (WO 01/14424의 실시예 1에 기재된 바와 같음), KCo5 인간 카파 경쇄 트랜스진 (문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같음), 및 HCo12 인간 중쇄 트랜스진 (WO 01/14424의 실시예 2에 기재된 바와 같음)을 갖는다.
HCo17 트랜스제닉 마우스 계통 (또한 US 2010/0077497 참조)을 pHC2의 80 kb 삽입물 (Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591), pVX6의 Kb 삽입물 및 yIgH24 염색체의 -460 kb 효모 인공 염색체 단편의 공동주사에 의해 생성하였다. 이 계통을 (HCo17) 25950으로 지정하였다. 이어서 (HCo17) 25950 계통을 CMD 돌연변이 (PCT 공개 WO 01109187의 실시예 1에 기재됨), JKD 돌연변이 (Chen et al., (1993) EMBO J. 12:811-820), 및 (KC05) 9272 트랜스진 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)을 포함하는 마우스로 번식시켰다. 생성된 마우스는 내인성 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 파괴에 동형접합성인 배경에서 인간 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 트랜스진을 발현한다.
HCo20 트랜스제닉 마우스 계통은 미니유전자좌 30 중쇄 트랜스진 pHC2, 배선 가변 영역 (Vh)-함유 YAC yIgH10 및 미니유전자좌 구축물 pVx6의 공동-주사의 결과이다 (WO09097006에 기재되어 있음). 이어서 (HCo20) 계통을 CMD 돌연변이 (PCT 공개 WO 01/09187의 실시예 1에 기재됨), JKD 돌연변이 (Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820), 및 (KCO5) 9272 트랜스진 (Fishwild eta). (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)을 포함하는 마우스로 번식시켰다. 생성된 마우스는 내인성 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 파괴에 동형접합성인 배경에서 인간 10 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 트랜스진을 발현한다.
Balb/c 계통의 유익한 효과를 갖는 HuMab 마우스를 생성하기 위해, KC05 계통 (문헌 [Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851]에 기재된 바와 같음)을 야생형 Balb/c 마우스에 역교배시킴으로써 생성된 KCO05 [MIK] (Balb) 마우스와 HuMab 마우스를 교배시켜 WO09097006에 기재된 바와 같은 마우스를 생성하였다. 이러한 교배를 사용하여 Balb/c 하이브리드를 HCo12, HCo17 및 HCo20 계통에 대해 생성하였다.
KM 마우스 계통에서, 내인성 마우스 카파 경쇄 유전자는 문헌 [Chen et al., EMBO J. 12:811-820 (1993)]에 기재된 바와 같이 동형접합성으로 파괴되었고, 내인성 마우스 중쇄 유전자는 WO 01/09187의 실시예 1에 기재된 바와 같이 동형접합성으로 파괴되었으며, 이 마우스 계통은 문헌 [Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)]에 기재된 바와 같은 인간 카파 경쇄 트랜스진 KCo5를 보유한다. 또한 이러한 마우스 계통은 WO 02/43478에 기재된 바와 같이 염색체 14 단편 hCF (SC20)로 구성된 인간 중쇄 트랜스크로모솜을 보유한다.
이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포를 사용하여, 널리 공지된 기술에 따라 인간 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 생성할 수 있고, 본 발명의 인간 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 또는 다른 종으로부터 기원하는 본 발명의 항체는 또한 관심 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 서열에 대해 트랜스제닉인 또 다른 비-인간 포유동물 또는 식물의 생성 및 그로부터 회수가능한 형태의 항체의 생산을 통해 트랜스제닉으로 생성될 수 있다. 포유동물에서의 트랜스제닉 생산과 관련하여, 항체는 염소, 소 또는 다른 포유동물의 젖에서 생산되고 그로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,827,690, 미국 특허 번호 5,756,687, 미국 특허 번호 5,750,172 및 미국 특허 번호 5,741,957을 참조한다.
추가로, 본 발명의 인간 항체 또는 다른 종으로부터의 본 발명의 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여, 비제한적으로 파지 디스플레이, 레트로바이러스 디스플레이, 리보솜 디스플레이 및 다른 기술을 포함한 디스플레이-유형 기술을 통해 생성될 수 있고, 생성된 분자는 추가의 성숙, 예컨대 친화도 성숙에 적용될 수 있고, 이러한 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992) (파지 디스플레이), Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996) (파지 디스플레이), Hanes and Plucthau, PNAS USA 94:4937-4942 (1997) (리보솜 디스플레이), Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988) (파지 디스플레이), Scott, TIBS. 17:241-245 (1992), Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990), Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993), Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992), Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)], 및 미국 특허 번호 5,733,743 참조). 디스플레이 기술이 인간 항체가 아닌 항체를 생산하기 위해 이용되는 경우에, 이러한 항체는 인간화될 수 있다.
III. 치료 방법
본 발명은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제를 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 한 측면에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라인이다. 한 측면에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 항체-약물 접합체는 백금-기반 작용제와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 백금-기반 작용제를 제공하며, 여기서 백금-기반 작용제는 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
A. 방광암
방광암은 미국에서 5번째로 가장 흔한 암 진단이다. 미국 암 학회 (ACS)는 2009년에 새로운 방광암 환자가 70980명이었고, 매년 14330명의 사람이 방광암으로 사망한다고 추정하였다. ACS는 또한 방광암 이환율이 남성의 경우에는 1/27이고 여성의 경우에는 1/85이며, 방광암 환자의 90%가 55세 초과인 것으로 추정하였다. 침습성 방광암은 림프절, 골반 내의 다른 기관 (신장 및 장 기능의 문제를 유발함), 또는 신체 내의 다른 기관, 예컨대 간 및 폐로 확산될 수 있다. 방광암에 대한 표준 치료는 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 생물학적 요법이다.
일부 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제를 사용하여 대상체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 한 측면에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다. 한 측면에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 방광암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 방광암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
B. 자궁경부암
자궁경부암은 스크리닝, 진단, 예방 및 치료에서의 진보에도 불구하고 여성에서 암-관련 사망의 주요 원인 중 하나로 남아있다. 이는 새로 진단된 총 암 사례의 ~4% 및 총 암 사망의 4%를 차지한다. 문헌 [Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895]을 참조한다. 자궁경부암은 전세계적으로 7번째로 가장 흔한 여성 암이고, 유럽 연합에서 16번째로 가장 흔한 암이다. 초기 제시에서의 병기에 따라, 자궁경부암은 여성의 25-61%에서 재발할 것이다. 문헌 [Tempfer et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39:525-533]을 참조한다. 대부분의 사례에서, 재발성 질환은 초기 치료 2년 이내에 진단되고, 다양한 부위에서 관찰될 수 있다. 화학요법은 이들 환자에 대한 표준 치료이다. 문헌 [Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895]을 참조한다. 중앙 전체 생존은 현재 1년을 초과하지만, IV기 자궁경부암의 경우 5년 상대 생존은 단지 15%이며, 이는 자궁경부암을 치료하는 개선된 방법이 매우 필요하다는 것을 입증한다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제를 사용하여 대상체에서 자궁경부암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 한 측면에서, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다. 한 측면에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법과 조합된 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법 및/또는 내용제거 요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 내용제거 요법이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종, 선편평세포 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 신경내분비 종양, 유리질 세포 암종 또는 융모선 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 선편평세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터의 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 자궁경부암 세포의 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가 TF를 발현한다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 유동 세포측정법을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TF를 발현하는 세포의 백분율은 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 0, 1, 2, 3 또는 4기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 0, 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A 또는 4B기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 국제 산부인과 학회 (FIGO) 병기결정 시스템에 의해 병기결정된다. 일부 실시양태에서, 병기결정은 임상 시험을 기초로 한다. 일부 실시양태에서, 0기 자궁경부암에서는 암종이 자궁경부의 표면 층 (세포 내층)에 국한된다. 일부 실시양태에서, 1기 자궁경부암에서는 암종이 자궁경부 내로 더 깊숙히 성장하지만, 아직 그를 넘어 확산되지는 않았다. 일부 실시양태에서, 1A기 자궁경부암에서는 침습성 암종이 현미경검사에 의해서만 진단될 수 있고, 가장 심부의 침습은 5 mm 미만이고, 가장 큰 확장은 7 mm 미만이다. 일부 실시양태에서, 1B기 자궁경부암에서는 병변이 임상적으로 가시적이고, 자궁경부로 제한된다. 일부 실시양태에서, 2기 자궁경부암에서는 자궁경부 암종이 자궁을 넘어서 침습되었지만, 골반 벽 또는 질의 하부 1/3까지는 침습되지 않았다. 일부 실시양태에서, 2A기 자궁경부암에서는 자궁주위 침습이 없다. 일부 실시양태에서, 2B기 자궁경부암에서는 자궁주위 침습이 있다. 일부 실시양태에서, 3기 자궁경부암에서는 종양이 골반 벽까지 확장되고/거나 질의 하부 1/3을 침범하고/거나 수신증 또는 비-기능 신장을 야기한다. 일부 실시양태에서, 3A기 자궁경부암에서는 종양이 질의 하부 1/3을 침범하고, 골반 벽까지 확장되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 3B기 자궁경부암에서는 골반 벽까지 확장되고/거나 수신증 또는 비-기능 신장을 야기한다. 일부 실시양태에서, 4기 자궁경부암에서는 암종이 진골반을 넘어 확장되었거나 또는 방광 또는 직장의 점막을 침범하였다. 일부 실시양태에서, 4A기 자궁경부암에서는 종양이 인접 장기로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 4B기 자궁경부암에서는 종양이 원위 장기로 확산되었다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 등급 3 또는 등급 4 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 전이성 및 재발성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 재발성 자궁경부암이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 대상체는 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법과 조합된 화학요법은 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및 방사선 요법을 사용한 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 화학요법에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사를 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 방사선조사에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및 방사선 요법을 사용한 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 화학요법을 사용한 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사를 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 방사선조사를 사용한 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 및/또는 방사선 요법을 사용한 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법을 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 화학요법을 사용한 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선조사를 사용한 자궁경부암에 대한 치료를 받았고, 방사선조사를 사용한 치료 후 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 치료제로 자궁경부암에 대해 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 치료제로 치료되었고, 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 치료제로 치료되었고, 치료 후 재발되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 치료제로 치료되었고, 치료 동안 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 화학요법제, 페메트렉세드, nab-파클리탁셀, 비노렐빈, 베바시주맙, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 토포테칸, 베바시주맙과 파클리탁셀의 조합, 베바시주맙과 시스플라틴의 조합, 베바시주맙과 카르보플라틴의 조합, 파클리탁셀과 토포테칸의 조합, 베바시주맙과 토포테칸의 조합, 베바시주맙, 시스플라틴 및 파클리탁셀의 조합, 베바시주맙, 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합, 및 베바시주맙, 파클리탁셀 및 토포테칸의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 토포테칸이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙과 파클리탁셀의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙과 시스플라틴의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙과 카르보플라틴의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 파클리탁셀과 토포테칸의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙과 토포테칸의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙, 시스플라틴 및 파클리탁셀의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙, 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 베바시주맙, 파클리탁셀 및 토포테칸의 조합이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법 및/또는 내용제거 요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 치유 요법은 내용제거 요법이다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
C. 투여 경로
본원에 기재된 백금-기반 작용제 및/또는 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 경로 및 방식에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 백금-기반 작용제 및/또는 항체-약물 접합체의 적합한 투여 경로는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 백금-기반 작용제 및/또는 항-TF 항체-약물 접합체는 비경구로 투여된다. 비경구 투여는 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로 주사에 의한 것을 지칭하고, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉곽내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 항원-결합 단편의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제의 투여 경로는 정맥내 주입이다.
D. 투여량 및 투여 빈도
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제의 특정한 용량을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제가 특정한 빈도로 투여된다.
본원에 제공된 방법, 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 대상체 체중의 범위의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 또는 약 2.1 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg 또는 2.1 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 항-TF 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 한 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 항-TF 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 100 kg 초과의 체중인 대상체의 경우, 투여되는 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 대상체가 100 kg 체중인 경우에 투여되는 양이다. 일부 실시양태에서, 100 kg 초과의 체중인 대상체의 경우, 투여되는 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 65 mg, 90 mg, 130 mg 또는 200 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 용량은 1건 이상의 유해 사건이 발생하는 경우에 1.3 mg/kg으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 용량은 1건 이상의 유해 사건이 발생하는 경우에 0.9 mg/kg으로 감소된다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 약 50 mg의 균일 용량 또는 약 60 mg의 균일 용량 또는 약 70 mg의 균일 용량 또는 약 80 mg의 균일 용량 또는 약 90 mg의 균일 용량 또는 약 100 mg의 균일 용량 또는 약 110 mg의 균일 용량 또는 약 120 mg의 균일 용량 또는 약 130 mg의 균일 용량 또는 약 140 mg의 균일 용량 또는 약 150 mg의 균일 용량 또는 약 160 mg의 균일 용량 또는 약 170 mg의 균일 용량 또는 약 180 mg의 균일 용량 또는 약 190 mg의 균일 용량 또는 약 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 50 mg 내지 200 mg의 균일 용량으로, 예컨대 50 mg의 균일 용량 또는 60 mg의 균일 용량 또는 70 mg의 균일 용량 또는 80 mg의 균일 용량 또는 90 mg의 균일 용량 또는 100 mg의 균일 용량 또는 110 mg의 균일 용량 또는 120 mg의 균일 용량 또는 130 mg의 균일 용량 또는 140 mg의 균일 용량 또는 150 mg의 균일 용량 또는 160 mg의 균일 용량 또는 170 mg의 균일 용량 또는 180 mg의 균일 용량 또는 190 mg의 균일 용량 또는 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 대상체에게 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴은 하기 칼버트 식에 기초한 용량으로 대상체에게 투여된다:
백금-기반 작용제 용량 (mg) = (표적 AUC) x (GFR + 25)
여기서 AUC는 "농도 대 시간 곡선하 면적" (AUC는 mg/mL·분으로 표현됨)을 나타내고, GFR은 "사구체 여과율" (GFR은 mL/분으로 표현됨)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, GFR은 계산된 크레아틴 클리어런스에 의해 추정된다. 일부 실시양태에서, 혈청 크레아틴은 IDMS 방법에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴은 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 용량은 약 AUC=4, AUC=4.5, AUC=5, AUC=5.5 또는 AUC=6 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 용량은 약 AUC=5이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 용량은 AUC=5이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4.5이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4.5이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4.5이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=4.5이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5.5이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5.5이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5.5이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=5.5이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=6이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=6이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=6이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 AUC=6이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 용량은 AUC=4, AUC=4.5, AUC=5, AUC=5.5 또는 AUC=6 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 용량은 AUC=5이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 용량은 AUC=5이다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4.5이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4.5이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4.5이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=4.5이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5.5이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5.5이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5.5이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5.5이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=6이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=6이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=6이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=6이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 AUC=5이고, 3주마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제는 대상체에게 약 50 mg 내지 약 900 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 약 50 mg의 균일 용량 또는 약 60 mg의 균일 용량 또는 약 70 mg의 균일 용량 또는 약 80 mg의 균일 용량 또는 약 90 mg의 균일 용량 또는 약 100 mg의 균일 용량 또는 약 120 mg의 균일 용량 또는 약 140 mg의 균일 용량 또는 약 160 mg의 균일 용량 또는 약 180 mg의 균일 용량 또는 약 200 mg의 균일 용량 또는 약 220 mg의 균일 용량 또는 약 240 mg의 균일 용량 또는 약 260 mg의 균일 용량 또는 약 280 mg의 균일 용량 또는 약 300 mg의 균일 용량 또는 약 320 mg의 균일 용량 또는 약 340 mg의 균일 용량 또는 약 360 mg의 균일 용량 또는 약 380 mg의 균일 용량 또는 약 400 mg의 균일 용량 또는 약 420 mg의 균일 용량 또는 약 440 mg의 균일 용량 또는 약 460 mg의 균일 용량 또는 약 480 mg의 균일 용량 또는 약 500 mg의 균일 용량 또는 약 520 mg의 균일 용량 또는 약 540 mg의 균일 용량 또는 약 560 mg의 균일 용량 또는 약 580 mg의 균일 용량 또는 약 600 mg의 균일 용량 또는 약 620 mg의 균일 용량 또는 약 640 mg의 균일 용량 또는 약 660 mg의 균일 용량 또는 약 680 mg의 균일 용량 또는 약 700 mg의 균일 용량 또는 약 720 mg의 균일 용량 또는 약 740 mg의 균일 용량 또는 약 750 mg의 균일 용량 또는 약 760 mg의 균일 용량 또는 약 780 mg의 균일 용량 또는 약 800 mg의 균일 용량 또는 약 820 mg의 균일 용량 또는 약 840 mg의 균일 용량 또는 약 860 mg의 균일 용량 또는 약 880 mg의 균일 용량 또는 약 900 mg의 균일 용량으로 투여된다. 본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제는 대상체에게 50 mg 내지 900 mg 범위의 균일 용량, 예컨대 50 mg의 균일 용량 또는 60 mg의 균일 용량 또는 70 mg의 균일 용량 또는 80 mg의 균일 용량 또는 90 mg의 균일 용량 또는 100 mg의 균일 용량 또는 120 mg의 균일 용량 또는 140 mg의 균일 용량 또는 160 mg의 균일 용량 또는 180 mg의 균일 용량 또는 200 mg의 균일 용량 또는 220 mg의 균일 용량 또는 240 mg의 균일 용량 또는 260 mg의 균일 용량 또는 280 mg의 균일 용량 또는 300 mg의 균일 용량 또는 320 mg의 균일 용량 또는 340 mg의 균일 용량 또는 360 mg의 균일 용량 또는 380 mg의 균일 용량 또는 400 mg의 균일 용량 또는 420 mg의 균일 용량 또는 440 mg의 균일 용량 또는 460 mg의 균일 용량 또는 480 mg의 균일 용량 또는 500 mg의 균일 용량 또는 520 mg의 균일 용량 또는 540 mg의 균일 용량 또는 560 mg의 균일 용량 또는 580 mg의 균일 용량 또는 600 mg의 균일 용량 또는 620 mg의 균일 용량 또는 640 mg의 균일 용량 또는 660 mg의 균일 용량 또는 680 mg의 균일 용량 또는 700 mg의 균일 용량 또는 720 mg의 균일 용량 또는 740 mg의 균일 용량 또는 750 mg의 균일 용량 또는 760 mg의 균일 용량 또는 780 mg의 균일 용량 또는 800 mg의 균일 용량 또는 820 mg의 균일 용량 또는 840 mg의 균일 용량 또는 860 mg의 균일 용량 또는 880 mg의 균일 용량 또는 900 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 600 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 600 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 600 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 600 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 750 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 750 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 750 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 약 750 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 600 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 600 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 600 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 600 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 약 3주 (예를 들어 ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 균일 용량은 750 mg이고, 3주마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제 및 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체에게 고정 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 작용제의 양 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제의 양 (예를 들어, mg) 대 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg)의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제의 농도 (예를 들어, mg/ml) 대 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml)의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제의 양 (예를 들어, mg) 대 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 양 (예를 들어, mg)의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제의 농도 (예를 들어, mg/ml) 대 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 농도 (예를 들어, mg/ml)의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제의 용량은 AUC=5이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제의 용량은 AUC=5이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 2.0 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 백금-기반 작용제의 용량은 AUC=5이고, 3주마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제의 용량은 AUC=5이고, 약 3주 (예를 들어, ± 3일)마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 1.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제의 용량은 AUC=5이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체의 용량은 1.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 항체-약물 접합체는 티소투맙 베도틴이고, 백금-기반 작용제의 용량은 AUC=5이고, 3주마다 1회 투여되고, 백금-기반 작용제는 카르보플라틴이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제는 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제가 대상체에게 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제 및 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴은 순차적으로 투여된다.
E. 치료 결과
한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용하여 암을 치료하는 방법은 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후에 대상체에서 1종 이상의 치료 효과의 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암 (예를 들어, 방광암 또는 자궁경부암)으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존 또는 그의 임의의 조합이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암으로부터 유래된 종양의 크기이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 감소된 종양 크기이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 안정 질환이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 반응 지속기간이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료에 대한 반응은 하기 기준 (RECIST 기준 1.1)을 포함할 수 있다:
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본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료의 유효성은 객관적 반응률을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 최소의 기간 동안 예정된 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율이다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 RECIST v1.1에 기초한다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 30%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 40%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 50%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 60%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 70%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 85%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 90%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 95%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 98%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 99%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 30%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 40%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 50%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 60%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 70%-80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 80%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 85%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 90%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 95%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 98%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 99%이다. 한 실시양태에서, 객관적 반응률은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료에 대한 반응은 암 (예를 들어, 방광암 또는 자궁경부암)으로부터 유래된 종양의 크기를 측정함으로써 평가된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 10%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 20%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 30%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 40%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 50%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 60%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 70%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 85%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 95%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 98%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 99%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 10%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 20%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 30%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 40%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 50%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 60%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 70%-80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 80%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 85%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 95%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 98%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 99%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 100%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 컴퓨터 단층촬영 (CT)에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기는 골반 검사에 의해 측정된다. 문헌 [Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol. 19(3):205]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 방광암으로부터 유래된 종양의 크기는 방광경검사 또는 세포학에 의해 측정된다. US 2017/0181988을 참조한다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 항-TF 항체 약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 종양의 크기에 비해 감소된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 항-TF 항체 약물 접합체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 감소된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 백금-기반 작용제의 투여 전의 종양의 크기에 비해 감소된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료에 대한 반응은 암 (예를 들어, 방광암 또는 자궁경부암)으로부터 유래된 종양의 퇴행을 촉진한다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 10% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 20% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 30% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 40% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 50% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 60% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 70% 내지 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 85%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 90%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 95%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 98%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 99%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 10%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 20%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 30%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 40%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 50%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 60%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 70%-80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 80%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 85%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 90%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 95%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 98%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 99%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 100%만큼 퇴행된다. 한 실시양태에서, 종양의 퇴행은 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 한 실시양태에서, 종양의 퇴행은 컴퓨터 단층촬영 (CT)에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 종양의 퇴행은 골반 검사에 의해 종양의 크기를 측정함으로써 결정된다. 문헌 [Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol. 19(3):205]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 방광암으로부터 유래된 종양의 크기는 방광경검사 또는 세포학에 의해 측정된다. US 2017/0181988을 참조한다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 항-TF 항체 약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 종양의 크기에 비해 퇴행된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 항-TF 항체 약물 접합체의 투여 전의 종양의 크기에 비해 퇴행된다. 일부 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 백금-기반 작용제의 투여 전의 종양의 크기에 비해 퇴행된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 백금-기반 작용제의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료에 대한 반응은 백금-기반 작용제의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용한 치료에 대한 반응은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 6개월이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 2년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 3년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 4년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 1년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 2년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 3년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 4년이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제에 대한 반응 지속기간은 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 반응 지속기간은 항-TF 항체 약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 반응 지속기간은 항-TF 항체 약물 접합체의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 반응 지속기간은 백금-기반 작용제의 투여 후에 측정된다.
F. 유해 사건
한 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 사용하여 암 (예를 들어, 방광암 또는 자궁경부암)을 치료하는 방법은 대상체에서 1건 이상의 유해 사건을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 발생하는 1건 이상의 유해 사건은 출혈 증가, 출혈, 간 기능 이상 (예를 들어, 간 효소 상승), 점막염, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 말초 신경병증, 혈소판 수 감소, 구토, 신경병증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 검구유착, 주입-관련 반응 또는 전반적 건강 악화 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 발생하는 1건 이상의 유해 사건은 빈혈, 복통, 출혈, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 혈소판 수 감소, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 4 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 심각한 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염 및 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 각막염이고, 추가의 치료제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건 (예를 들어, 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염)을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 사용한 치료를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 치료는 아이 쿨링 패드 (예를 들어, 테라 펄 아이 마스크 또는 유사물)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 재발성 주입 관련 반응이고, 추가의 치료제는 항히스타민, 아세트아미노펜 및/또는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 호중구감소증이고, 추가의 치료제는 성장 인자 지지체 (G-CSF)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능항진증이고, 추가의 작용제는 비-선택적 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤) 또는 티온아미드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능저하증이고, 추가의 작용제는 갑상선 대체 호르몬 (예를 들어, 레보티록신 또는 리오티로닌)이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴으로 치료된 대상체는 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건의 발생을 예방하거나 유해 사건의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 발생할 위험이 있는 1건 이상의 유해 사건은 출혈 증가, 출혈, 간 기능 이상 (예를 들어, 간 효소 상승), 점막염, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 말초 신경병증, 혈소판 수 감소, 구토, 신경병증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 검구유착, 주입-관련 반응 또는 전반적 건강 악화 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 발생할 위험이 있는 1건 이상의 유해 사건은 빈혈, 복통, 출혈, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 비혈, 피로, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 혈소판 수 감소, 말초 신경병증 또는 전반적 신체 건강 악화 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 이상의 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 1 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 2 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 3 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 등급 4 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 심각한 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염 및 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 결막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 각막염이고, 추가의 작용제는 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제, 항생제, 스테로이드 점안제 또는 그의 임의의 조합이다. 본원의 임의의 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 사건의 발생을 예방하거나 또는 유해 사건 (예를 들어, 결막염, 결막 궤양화 및/또는 각막염)의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 사용한 치료를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 치료는 아이 쿨링 패드 (예를 들어, 테라 펄 아이 마스크 또는 유사물)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 재발성 주입 관련 반응이고, 추가의 작용제는 항히스타민, 아세트아미노펜 및/또는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 호중구감소증이고, 추가의 작용제는 성장 인자 지지체 (G-CSF)이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능항진증이고, 추가의 작용제는 비-선택적 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤) 또는 티온아미드이다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건은 갑상선기능저하증이고, 추가의 작용제는 갑상선 대체 호르몬 (예를 들어, 레보티록신 또는 리오티로닌)이다.
IV. 조성물
일부 측면에서, 또한 본원에 기재된 임의의 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및/또는 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 및 치료 제제)이 본원에 제공된다.
목적하는 순도를 갖는 활성 성분을 임의적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장하기 위한 치료 제제가 제조된다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000).
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨을 포함한 항산화제; 보존제, 등장화제, 안정화제, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
완충제를 사용하여, 특히 안정성이 pH 의존성인 경우에는, 치료 유효성을 최적화하는 범위로 pH를 제어할 수 있다. 완충제는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 완충제는 유기 및 무기 산 둘 다 및 그의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트가 있다. 추가적으로, 완충제는 히스티딘 및 트리메틸아민 염, 예컨대 트리스로 구성될 수 있다.
보존제를 첨가하여 미생물 성장을 방지할 수 있으며, 이는 전형적으로, 약 0.2%-1.0% (w/v)의 범위로 존재한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤제토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"로 공지된 장성 작용제는 조성물 중에서 액체의 장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재할 수 있다. 대형 하전된 생체분자, 예컨대 단백질 및 항체와 함께 사용될 때, 이들은 아미노산 측쇄의 하전된 기와 상호작용하여 분자간 및 분자내 상호작용 잠재력을 경감시키기 때문에 종종 "안정화제"로 칭한다. 장성 작용제는 다른 성분들의 상대량을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장성 작용제는 다가 당 알콜, 3가 이상의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가의 부형제는 하기 중 1종 이상으로서의 역할을 할 수 있는 작용제를 포함한다: (1) 벌킹제, (2) 용해도 증진제, (3) 안정화제 및 (4) 변성 또는 용기 벽에의 부착을 방지하는 작용제. 이러한 부형제는 다가 당 알콜 (상기 열거됨); 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 소듐 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, a-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨; 저분자량 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 모노사카라이드 (예를 들어, 크실로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 디사카라이드 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 트리사카라이드, 예컨대 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란을 포함한다.
비-이온성 계면활성제 또는 세제 (또한 "습윤제"로도 공지됨)는 치료제를 가용화시키는데 도움이 되기 위해서뿐만 아니라 치료 단백질을 교반-유도된 응집으로부터 보호하기 위해 존재할 수 있으며, 이는 또한 제제가 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 초래하지 않으면서 전단 표면 응력에 노출되는 것을 허용한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 범위 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v의 범위로 존재한다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), 플루로닉(PLURONIC)® 폴리올, 트리톤(TRITON)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (트윈(TWEEN)®-20, 트윈®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 제공된 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 항-TF 항체-접합체를 포함하는 제제는 WO2015/075201에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 항-TF 항체 약물 접합체, 히스티딘, 수크로스 및 D-만니톨을 포함하는 제제 중에 있으며, 여기서 제제는 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 약 10 mg/ml 농도의 항-TF 항체 약물 접합체, 약 30 mM 농도의 히스티딘, 약 88 mM 농도의 수크로스, 약 165 mM 농도의 D-만니톨을 포함하는 제제 중에 있으며, 여기서 제제는 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체는 10 mg/ml 농도의 항-TF 항체 약물 접합체, 30 mM 농도의 히스티딘, 88 mM 농도의 수크로스, 165 mM 농도의 D-만니톨을 포함하는 제제 중에 있으며, 여기서 제제는 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제는 10 mg/ml 농도의 티소투맙 베도틴, 30 mM 농도의 히스티딘, 88 mM 농도의 수크로스, 165 mM 농도의 D-만니톨을 포함하며, 여기서 제제는 6.0의 pH를 갖는다
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-접합체를 포함하는 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다 (즉, 계면활성제가 없음).
제제가 생체내 투여용으로 사용되기 위해, 이들은 멸균되어야 한다. 제제는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원의 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 배치된다.
투여 경로는 공지되고 허용되는 방법에 따라, 예컨대 적합한 방식으로의 장기간에 걸친 단일 또는 다중 볼루스 또는 주입, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로에 의한 주사 또는 주입, 국소 투여, 흡입에 의한 또는 지속 방출 또는 연장 방출 수단에 의한 것이다.
본원의 제제는 또한 치료될 특정한 적응증에 필요한, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 1종 초과의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 시토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 자궁경부암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 항체-약물 접합체의 집단을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 접합체는 MMAE에 부착된 링커를 포함하고, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00014
여기서 p는 1 내지 8의 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고, S는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 티소투맙을 나타낸다. 일부 실시양태에서, p는 3 내지 5의 수를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물에서의 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시양태에서, 집단은 항체-약물 접합체의 혼합된 집단이며, 여기서 p는 각각의 항체-약물 접합체에 대해 1 내지 8로 달라진다. 일부 실시양태에서, 집단은 각각의 항체-약물 접합체가 p에 대해 동일한 값을 갖는, 항체-약물 접합체의 균질한 집단이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴을 포함하는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴을 포함하는 조성물과 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체는 백금-기반 작용제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제가 대상체에게 약 1시간 미만 간격, 예컨대 약 30분 미만 간격, 약 15분 미만 간격, 약 10분 미만 간격 또는 약 5분 미만 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제가 대상체에게 1시간 미만 간격, 예컨대 30분 미만 간격, 15분 미만 간격, 10분 미만 간격 또는 5분 미만 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체는 백금-기반 작용제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 항-TF 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제를 포함하는 조성물은 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 공투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제를 포함하는 조성물은 유해 사건의 발생을 예방하거나 유해 사건의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 공투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 포함하는 조성물은 1종 또는 추가의 치료제와 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제는 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 및 1종 이상의 치료제가 대상체에게 약 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 약 30분 미만의 간격으로, 약 15분 미만의 간격으로, 약 10분 미만의 간격으로 또는 약 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제는 1종 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 및 1종 이상의 치료제가 대상체에게 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제는 1종 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 및 1종 이상의 추가의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TF 항체-약물 접합체, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 포함하는 조성물은 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 공투여된다. 일부 실시양태에서, 공투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제는 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 및 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제가 대상체에게 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동시는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 및 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제가 대상체에게 1시간 미만의 간격, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제는 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 순차적 투여는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 및 1종 이상의 추가의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제는 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 1종 이상의 치료제는 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제 전에 투여된다.
V. 제조 물품 및 키트
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-TF 항체-약물 접합체, 예컨대, 예를 들어 티소투맙 베도틴, 및/또는 본원에 기재된 백금-기반 작용제, 예컨대, 예를 들어 카르보플라틴을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품 또는 키트는 본 발명의 방법에서 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제를 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 대상체에게 유효량의 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 (예를 들어, 방광암 또는 자궁경부암)을 치료하는 방법에서 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 진행 병기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 전이성 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 진행 병기 자궁경부암은 3기 또는 4기 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 전이성 암 및 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 자궁경부암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치유 요법에 대한 후보가 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
제조 물품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 시린지 (예컨대, 단일 또는 이중 챔버 시린지) 및 시험 튜브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알이다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 제제를 보유한다.
제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 용기 상에 있거나 이와 회합되고, 재구성 및/또는 제제의 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제제가 대상체에서 암, 예컨대 본원에 기재된 방광암 또는 자궁경부암 (예를 들어, 진행성 자궁경부암, 예컨대 등급 3 또는 등급 4 또는 전이성 자궁경부암)을 치료하기 위한 피하, 정맥내 (예를 들어, 정맥내 주입) 또는 다른 투여 방식에 유용하거나 의도된다는 것을 추가로 나타낼 수 있다. 제제를 보유하는 용기는 단일-사용 바이알 또는 다중-사용 바이알일 수 있으며, 이는 재구성된 제제의 반복 투여를 가능하게 한다. 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지 및 사용에 대한 지침서가 있는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
본원의 제조 물품 또는 키트는 임의로 제2 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 항-TF 항체-약물 접합체는 제1 의약이고, 물품 또는 키트는 유효량의 제2 의약으로 대상체를 치료하는 것에 대한 지침서를 라벨 또는 패키지 삽입물 상에 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 의약은 본원에 기재된 바와 같은 백금-기반 작용제이다. 일부 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 제1 및 제2 의약이 본원에 기재된 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여되어야 함을 나타낸다.
본원의 제조 물품 또는 키트는 임의로 제3 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 제3 의약은 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 것이고, 여기서 항-TF 항체-약물 접합체는 제1 의약이고, 백금-기반 작용제는 제2 의약이고, 물품 또는 키트는 유효량의 제3 의약으로 대상체를 치료하는 것에 대한 지침서를 라벨 또는 패키지 삽입물 상에 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 제1, 제2 및 제3 의약이 본원에 기재된 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여될 것임을 나타내며, 예를 들어 여기서 라벨 또는 패키지 삽입물은 항-TF 항체-약물 접합체가 먼저 투여되고, 이어서 백금-기반 작용제가 투여되고, 이어서 제3 의약이 투여될 것임을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 항-TF 항체-약물 접합체 및/또는 백금-기반 작용제는 동결건조된 분말로서 용기 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 분말은 활성제의 양을 표시하는 기밀 용기, 예컨대 바이알, 앰플 또는 사쉐 내에 존재한다. 약제가 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플은, 예를 들어 임의로 키트의 일부로서 제공될 수 있어서, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있다. 이러한 키트는 원하는 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 바와 같이, 1종 이상의 다양한 통상적인 제약 성분, 예컨대, 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분들의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분들의 혼합에 대한 가이드라인을 표시하는 삽입물 또는 라벨로서의 인쇄된 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
VII. 예시적인 실시양태
본원에 제공된 실시양태는 하기이다:
1. 대상체에게 백금-기반 작용제 및 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
3. 실시양태 2에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
4. 실시양태 2에 있어서, 항체-약물 접합체가 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
5. 실시양태 2에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
6. 실시양태 2에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
8. 실시양태 7에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
9. 실시양태 7에 있어서, 항체-약물 접합체가 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여되는 것인 방법.
11. 실시양태 10에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 방법.
12. 실시양태 10에 있어서, 백금-기반 작용제가 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 방법.
13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
14. 실시양태 13에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
15. 실시양태 13에 있어서, 백금-기반 작용제가 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
16. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, 암이 방광암인 방법.
17. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 방법.
18. 실시양태 17에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 방법.
20. 실시양태 17에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 방법.
21. 실시양태 17-20 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 방법.
22. 실시양태 17-21 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 방법.
24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 방법.
25. 실시양태 17-24 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 방법.
26. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 방법.
27. 실시양태 1-26 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 방법.
28. 실시양태 1-27 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하고,
여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인
방법.
29. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
30. 실시양태 1-29 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
31. 실시양태 1-30 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 방법.
32. 실시양태 1-31 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 방법.
33. 실시양태 32에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 방법.
34. 실시양태 33에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00015
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00016
인
방법.
35. 실시양태 32-34 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 완전 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 방법.
36. 실시양태 35에 있어서, 링커가 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00017
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
방법.
37. 실시양태 36에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 방법.
38. 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 방법.
39. 실시양태 1-38 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
40. 실시양태 1-39 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
41. 실시양태 1-39 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 방법.
42. 실시양태 1-39 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 시스플라틴인 방법.
43. 실시양태 1-42 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
44. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
45. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 방법.
46. 실시양태 1-45 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 방법.
47. 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선되는 것인 방법.
48. 실시양태 47에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
49. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 방법.
50. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 방법.
51. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
52. 실시양태 1-51 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 방법.
53. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 방법.
54. 실시양태 1-53 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
55. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
56. 실시양태 54 또는 실시양태 55에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가인 방법.
57. 실시양태 54 또는 실시양태 55에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 방법.
58. 실시양태 54 또는 실시양태 55에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 방법.
59. 실시양태 54 또는 실시양태 55에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제인 방법.
60. 실시양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
61. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
62. 실시양태 1-61 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
63. (a) 백금-기반 작용제 약 AUC=4 내지 약 AUC=6 범위의 투여량;
(b) 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-조직 인자 (TF) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, TF에 결합하는 항체-약물 접합체 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 투여량; 및
(c) 실시양태 1-62 중 어느 하나의 방법에 따라 백금-기반 작용제 및 항체 약물 접합체를 사용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트.
64. 실시양태 63에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 키트.
65. 실시양태 63 또는 실시양태 64에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 키트.
66. 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체이며, 여기서 항체-약물 접합체는 백금-기반 작용제와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
67. 실시양태 66에 있어서, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
68. 실시양태 67에 있어서, 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
69. 실시양태 67에 있어서, 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
70. 실시양태 67에 있어서, 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
71. 실시양태 67에 있어서, 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항체-약물 접합체.
72. 실시양태 66-71 중 어느 하나에 있어서, 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 항체-약물 접합체.
73. 실시양태 72에 있어서, 약 3주마다 1회 투여되는 항체-약물 접합체.
74. 실시양태 72에 있어서, 3주마다 1회 투여되는 항체-약물 접합체.
75. 실시양태 66-74 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
76. 실시양태 75에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
77. 실시양태 75에 있어서, 백금-기반 작용제가 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
78. 실시양태 66-77 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
79. 실시양태 78에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
80. 실시양태 78에 있어서, 백금-기반 작용제가 3주마다 1회 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
81. 실시양태 66-80 중 어느 하나에 있어서, 암이 방광암인 항체-약물 접합체.
82. 실시양태 66-80 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
83. 실시양태 82에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 항체-약물 접합체.
84. 실시양태 83에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
85. 실시양태 82에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 항체-약물 접합체.
86. 실시양태 82-85 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 항체-약물 접합체.
87. 실시양태 82-86 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
88. 실시양태 87에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
89. 실시양태 87 또는 실시양태 88에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
90. 실시양태 82-89 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 항체-약물 접합체.
91. 실시양태 66-90 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 항체-약물 접합체.
92. 실시양태 66-91 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 항체-약물 접합체.
93. 실시양태 66-92 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하고,
여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인
항체-약물 접합체.
94. 실시양태 66-93 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
95. 실시양태 66-94 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
96. 실시양태 66-95 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 항체-약물 접합체.
97. 실시양태 66-96 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
98. 실시양태 97에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 항체-약물 접합체.
99. 실시양태 98에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00018
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00019
인
항체-약물 접합체.
100. 실시양태 97-99 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 완전 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 항체-약물 접합체.
101. 실시양태 100에 있어서, 링커가 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00020
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
항체-약물 접합체.
102. 실시양태 101에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 항체-약물 접합체.
103. 실시양태 66-102 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 항체-약물 접합체.
104. 실시양태 66-103 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 항체-약물 접합체.
105. 실시양태 66-104 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체-약물 접합체.
106. 실시양태 66-104 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 항체-약물 접합체.
107. 실시양태 66-104 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 시스플라틴인 항체-약물 접합체.
108. 실시양태 66-107 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제에 대한 투여 경로가 정맥내인 항체-약물 접합체.
109. 실시양태 66-108 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
110. 실시양태 66-108 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 항체-약물 접합체.
111. 실시양태 66-110 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 항체-약물 접합체.
112. 실시양태 66-111 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선되는 것인 항체-약물 접합체.
113. 실시양태 112에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체-약물 접합체.
114. 실시양태 66-113 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 항체-약물 접합체.
115. 실시양태 66-114 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 항체-약물 접합체.
116. 실시양태 66-115 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 항체-약물 접합체.
117. 실시양태 66-116 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 항체-약물 접합체.
118. 실시양태 66-117 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 항체-약물 접합체.
119. 실시양태 66-118 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 항체-약물 접합체.
120. 실시양태 66-119 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 항체-약물 접합체.
121. 실시양태 119 또는 실시양태 120에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가인 항체-약물 접합체.
122. 실시양태 119 또는 실시양태 120에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 항체-약물 접합체.
123. 실시양태 119 또는 실시양태 120에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 항체-약물 접합체.
124. 실시양태 119 또는 실시양태 120에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제인 항체-약물 접합체.
125. 실시양태 66-124 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 항체-약물 접합체.
126. 실시양태 66-125 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 항체-약물 접합체.
127. 실시양태 66-126 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 항체-약물 접합체.
128. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체의 용도이며, 여기서 의약은 백금-기반 작용제와 조합하여 사용하기 위한 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 용도.
129. 실시양태 128에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 용도.
130. 실시양태 129에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
131. 실시양태 129에 있어서, 항체-약물 접합체가 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
132. 실시양태 129에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
133. 실시양태 129에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
134. 실시양태 128-133 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
135. 실시양태 134에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
136. 실시양태 134에 있어서, 항체-약물 접합체가 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
137. 실시양태 128-136 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여되는 것인 용도.
138. 실시양태 137에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 용도.
139. 실시양태 137에 있어서, 백금-기반 작용제가 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 용도.
140. 실시양태 128-139 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
141. 실시양태 140에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
142. 실시양태 140에 있어서, 백금-기반 작용제가 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
143. 실시양태 128-142 중 어느 하나에 있어서, 암이 방광암인 용도.
144. 실시양태 128-142 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 용도.
145. 실시양태 144에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 용도.
146. 실시양태 145에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 용도.
147. 실시양태 144에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 용도.
148. 실시양태 144-147 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 용도.
149. 실시양태 144-148 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 용도.
150. 실시양태 149에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 용도.
151. 실시양태 149 또는 150에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 용도.
152. 실시양태 144-151 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 용도.
153. 실시양태 128-152 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 용도.
154. 실시양태 128-153 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 용도.
155. 실시양태 128-154 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하고,
여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인
용도.
156. 실시양태 128-155 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
157. 실시양태 128-156 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
158. 실시양태 128-157 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 용도.
159. 실시양태 128-158 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 용도.
160. 실시양태 159에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 용도.
161. 실시양태 160에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00021
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00022
인
용도.
162. 실시양태 159-161 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 완전 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 용도.
163. 실시양태 162에 있어서, 링커가 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00023
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
용도.
164. 실시양태 163에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 용도.
165. 실시양태 128-164 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 용도.
166. 실시양태 128-165 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
167. 실시양태 128-166 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
168. 실시양태 128-166 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 용도.
169. 실시양태 128-166 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 시스플라틴인 용도.
170. 실시양태 128-169 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
171. 실시양태 128-170 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 용도.
172. 실시양태 128-170 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 용도.
173. 실시양태 128-172 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 용도.
174. 실시양태 128-173 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선되는 것인 용도.
175. 실시양태 174에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
176. 실시양태 128-175 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 용도.
177. 실시양태 128-176 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 용도.
178. 실시양태 128-177 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 용도.
179. 실시양태 128-178 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 용도.
180. 실시양태 128-179 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 용도.
181. 실시양태 128-180 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
182. 실시양태 128-181 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
183. 실시양태 181 또는 실시양태 182에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가인 용도.
184. 실시양태 181 또는 실시양태 182에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 용도.
185. 실시양태 181 또는 실시양태 182에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 용도.
186. 실시양태 181 또는 실시양태 182에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제인 용도.
187. 실시양태 128-186 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 용도.
188. 실시양태 128-187 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
189. 실시양태 128-188 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
190. 대상체에서의 암의 치료에 사용하기 위한 백금-기반 작용제이며, 여기서 백금-기반 작용제는 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 백금-기반 작용제.
191. 실시양태 190에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
192. 실시양태 191에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
193. 실시양태 191에 있어서, 항체-약물 접합체가 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
194. 실시양태 191에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
195. 실시양태 191에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
196. 실시양태 190-195 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
197. 실시양태 196에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
198. 실시양태 196에 있어서, 항체-약물 접합체가 3주마다 1회 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
199. 실시양태 190-198 중 어느 하나에 있어서, 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여되는 백금-기반 작용제.
200. 실시양태 199에 있어서, 약 AUC=5의 용량으로 투여되는 백금-기반 작용제.
201. 실시양태 199에 있어서, AUC=5의 용량으로 투여되는 백금-기반 작용제.
202. 실시양태 190-201 중 어느 하나에 있어서, 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 백금-기반 작용제.
203. 실시양태 202에 있어서, 약 3주마다 1회 투여되는 백금-기반 작용제.
204. 실시양태 202에 있어서, 3주마다 1회 투여되는 백금-기반 작용제.
205. 실시양태 190-204 중 어느 하나에 있어서, 암이 방광암인 백금-기반 작용제.
206. 실시양태 190-204 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 백금-기반 작용제.
207. 실시양태 206에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 백금-기반 작용제.
208. 실시양태 207에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 백금-기반 작용제.
209. 실시양태 206에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 백금-기반 작용제.
210. 실시양태 206-209 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 백금-기반 작용제.
211. 실시양태 206-210 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 백금-기반 작용제.
212. 실시양태 211에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 백금-기반 작용제.
213. 실시양태 211 또는 212에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 백금-기반 작용제.
214. 실시양태 206-213 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 백금-기반 작용제.
215. 실시양태 190-214 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 백금-기반 작용제.
216. 실시양태 190-215 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 백금-기반 작용제.
217. 실시양태 190-216 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하고,
여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인
백금-기반 작용제.
218. 실시양태 190-217 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 백금-기반 작용제.
219. 실시양태 190-218 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 백금-기반 작용제.
220. 실시양태 190-219 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 백금-기반 작용제.
221. 실시양태 190-220 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 백금-기반 작용제.
222. 실시양태 221에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 백금-기반 작용제.
223. 실시양태 222에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00024
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00025
인
백금-기반 작용제.
224. 실시양태 221-223 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 완전 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 백금-기반 작용제.
225. 실시양태 224에 있어서, 링커가 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00026
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
백금-기반 작용제.
226. 실시양태 225에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 백금-기반 작용제.
227. 실시양태 190-226 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 백금-기반 작용제.
228. 실시양태 190-227 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 백금-기반 작용제.
229. 실시양태 190-228 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금-기반 작용제.
230. 실시양태 190-228 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴인 백금-기반 작용제.
231. 실시양태 190-228 중 어느 하나에 있어서, 시스플라틴인 백금-기반 작용제.
232. 실시양태 190-231 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제에 대한 투여 경로가 정맥내인 백금-기반 작용제.
233. 실시양태 190-232 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
234. 실시양태 190-232 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 백금-기반 작용제.
235. 실시양태 190-234 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 백금-기반 작용제.
236. 실시양태 190-235 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선되는 것인 백금-기반 작용제.
237. 실시양태 236에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 백금-기반 작용제.
238. 실시양태 190-237 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 백금-기반 작용제.
239. 실시양태 190-238 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 백금-기반 작용제.
240. 실시양태 190-239 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 백금-기반 작용제.
241. 실시양태 190-240 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 백금-기반 작용제.
242. 실시양태 190-241 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 백금-기반 작용제.
243. 실시양태 190-242 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 백금-기반 작용제.
244. 실시양태 190-243 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 백금-기반 작용제.
245. 실시양태 243 또는 실시양태 244에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가인 백금-기반 작용제.
246. 실시양태 243 또는 실시양태 244에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 백금-기반 작용제.
247. 실시양태 243 또는 실시양태 244에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 백금-기반 작용제.
248. 실시양태 243 또는 실시양태 244에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제인 백금-기반 작용제.
249. 실시양태 190-248 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 백금-기반 작용제.
250. 실시양태 190-249 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 백금-기반 작용제.
251. 실시양태 190-250 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 백금-기반 작용제.
252. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 백금-기반 작용제의 용도이며, 여기서 의약은 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 사용하기 위한 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 용도.
253. 실시양태 252에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 용도.
254. 실시양태 253에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
255. 실시양태 253에 있어서, 항체-약물 접합체가 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
256. 실시양태 253에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
257. 실시양태 253에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 용도.
258. 실시양태 252-257 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
259. 실시양태 258에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
260. 실시양태 258에 있어서, 항체-약물 접합체가 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
261. 실시양태 252-260 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여되는 것인 용도.
262. 실시양태 261에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 용도.
263. 실시양태 261에 있어서, 백금-기반 작용제가 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 용도.
264. 실시양태 252-263 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
265. 실시양태 264에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
266. 실시양태 264에 있어서, 백금-기반 작용제가 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
267. 실시양태 252-266 중 어느 하나에 있어서, 암이 방광암인 용도.
268. 실시양태 252-266 중 어느 하나에 있어서, 암이 자궁경부암인 용도.
269. 실시양태 268에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 용도.
270. 실시양태 269에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 용도.
271. 실시양태 268에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 용도.
272. 실시양태 268-271 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 용도.
273. 실시양태 268-272 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 용도.
274. 실시양태 273에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 용도.
275. 실시양태 273 또는 274에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 용도.
276. 실시양태 268-275 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 용도.
277. 실시양태 252-276 중 어느 하나에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 용도.
278. 실시양태 252-277 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 용도.
279. 실시양태 252-278 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
을 포함하고,
여기서 경쇄 가변 영역은
(i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하고,
여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인
용도.
280. 실시양태 252-279 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
281. 실시양태 252-280 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
282. 실시양태 252-281 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 용도.
283. 실시양태 252-282 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 용도.
284. 실시양태 283에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 용도.
285. 실시양태 284에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
a) MC는
Figure pct00027
이고,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
c) PAB는
Figure pct00028
인
용도.
286. 실시양태 283-285 중 어느 하나에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 완전 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 용도.
287. 실시양태 286에 있어서, 링커가 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00029
여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
용도.
288. 실시양태 287에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 용도.
289. 실시양태 252-288 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 용도.
290. 실시양태 252-289 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
291. 실시양태 252-290 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
292. 실시양태 252-290 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 용도.
293. 실시양태 252-290 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 시스플라틴인 용도.
294. 실시양태 252-293 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제에 대한 투여 경로가 정맥내인 용도.
295. 실시양태 252-294 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 용도.
296. 실시양태 252-294 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 용도.
297. 실시양태 252-296 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 용도.
298. 실시양태 252-297 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선되는 것인 용도.
299. 실시양태 298에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
300. 실시양태 252-299 중 어느 하나에 있어서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 용도.
301. 실시양태 252-300 중 어느 하나에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 용도.
302. 실시양태 252-301 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 용도.
303. 실시양태 252-302 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 용도.
304. 실시양태 252-303 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 용도.
305. 실시양태 252-304 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
306. 실시양태 252-305 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 용도.
307. 실시양태 305 또는 실시양태 306에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가인 용도.
308. 실시양태 305 또는 실시양태 306에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 용도.
309. 실시양태 305 또는 실시양태 306에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 용도.
310. 실시양태 305 또는 실시양태 306에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제인 용도.
311. 실시양태 252-310 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 용도.
312. 실시양태 252-311 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
313. 실시양태 252-311 중 어느 하나에 있어서, 백금-기반 작용제가 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 용도.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이며, 이는 본 출원의 취지와 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함될 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1: 자궁경부암 마우스 모델에서 백금-기반 작용제와 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
티소투맙 베도틴은 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체, 프로테아제-절단가능한 링커 및 미세관 파괴제 MMAE를 포함하는 항체-약물 접합체이다. TF는 자궁경부암을 포함한 수많은 종양에서 비정상적으로 발현되는 단백질이고, 불량한 예후와 연관된다. 문헌 [Foerster Y et al. Clin Chim Acta. 364(1-2):12-21, 2006 및 Cocco E et al. BMC Cancer. 11:263, 2011]을 참조한다. 티소투맙 베도틴은 TF를 선택적으로 표적화하여 임상적으로 검증된 독성 페이로드를 종양 세포에 전달한다. 문헌 [Breij EC et al. Cancer Res. 74(4):1214-1226, 2014 및 Chu AJ. Int J Inflam. 2011; 2011. doi: 10.4061/2011/367284]을 참조한다.
백금-기반 작용제인 시스플라틴은 IVB기 재발성 또는 지속성 자궁경부 암종의 치료를 위한 표준 관리 옵션으로서 미세관 억제제인 파클리탁셀과 조합되어 사용된다. 문헌 [Kitagawa R et al., J Clin Oncol., 33:2129-2135, 2015]을 참조한다. 티소투맙 베도틴과 백금-기반 작용제, 예컨대 시스플라틴의 조합을 본원에서 자궁경부암의 치료에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴의 생체내 항종양 효능을 BALB/c 누드 마우스 (크라운 바이오사이언스 인크.(Crown Bioscience Inc.))에서의 환자-유래 이종이식편 (PDX) 마우스 모델에서 평가하였다. 이종이식편은 암 환자로부터의 종양 시편으로부터 유래되었다. 누드 마우스 내로의 1차 이식 후에 PDX 모델의 확립 및 특징화를 수행하였다. 종양 이종이식편을 안정한 성장 패턴이 확립될 때까지 대략 3 내지 5회 계대시켰다. 종양 단편을 누드 마우스에서 연속 계대 중 이종이식편으로부터 수득하였다. 종양을 2-3 mm 직경의 단편으로 절단하고, 피하 이식할 때까지 포스페이트-완충 염수 (PBS)에 넣었다. 자궁경부암 PDX 모델 (휴프라임(HuPrime)® 자궁경부 이종이식편 모델 CV1248 [R4P5]; 크라운 바이오사이언스 인크.)을 본 실험에 사용하였다. 종양 크기를 1주에 적어도 2회 캘리퍼 측정에 의해 결정하고, 종양 부피를 0.5 x 길이 x 폭2으로서 계산하였다. 종양이 부피 200 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 11개 군으로 무작위화하였다 (처리군당 7-8마리 마우스). 마우스를 정맥내 주사에 의해 하기와 같이 처리하였다: 1) 티소투맙 베도틴 단독을 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 용량 수준으로 처리 제0일 및 제7일에 제공; 2) 시스플라틴 단독을 4 mg/kg의 용량으로 처리 제0일, 제7일 및 제14일에 제공; 3) 티소투맙 베도틴을 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 용량 수준으로 처리 제0일 및 제7일에 제공하고 이와 조합하여 시스플라틴을 4 mg/kg의 용량으로 처리 제0일, 제7일 및 제14일에 제공; 4) IgG1 이소형 대조군을 4 mg/kg의 용량으로 처리 제0일 및 제7일에 제공; 또는 5) IgG1-MMAE 대조군을 4 mg/kg의 용량으로 처리 제0일 및 제7일에 제공. 마우스를 질병의 임상 징후에 대해 관찰하였다. 마우스를 개별 환기 (IVC) 케이지에, 케이지당 4 또는 5마리 마우스로 수용하고, 이어 태그에 의해 식별하였다.
대조군과 처리군에서의 종양 부피 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었는지 여부를 결정하기 위해, 모든 군이 무손상인 마지막 날, 즉 제38일에 만-휘트니 분석을 사용하여 처리군에서의 종양 부피를 대조군에서의 종양 부피와 비교하였다 (예를 들어, 처리군 대 IgG1-MMAE 대조군). 생존 분석을 위해 (종양 부피 컷-오프는 1,000 mm3임), 종양 부피 > 1,000 mm3으로 설정된 컷-오프를 갖는 카플란-마이어 플롯에 대해 만텔-콕스 분석을 수행하였다.
결과
티소투맙 베도틴 단독으로의 처리는 2 mg/kg 및 4 mg/kg의 용량 둘 다에서, 자궁경부암에 대한 마우스 모델에서 종양 성장을 효율적으로 억제하고 (도 1a-c), 생존을 연장시켰다 (도 1d 및 1e). 시스플라틴 단독으로의 처리도 또한 종양 성장을 억제하고 (도 1a-c), 생존을 연장시켰다 (도 1d 및 1e). 시스플라틴과 조합된 2 mg/kg 또는 4 mg/kg 티소투맙 베도틴으로의 처리는 티소투맙 베도틴 단독 또는 시스플라틴 단독과 비교하여 항종양 활성을 증진시켰다 (도 1a-e).
표 A. 통계적 분석
Figure pct00030
실시예 2: 방광암 마우스 모델에서 백금-기반 작용제와 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
티소투맙 베도틴과 백금-기반 작용제, 예컨대 시스플라틴의 조합을 본원에서 방광암의 치료에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴의 생체내 항종양 효능을 암컷 Crl:NMRI-Foxn1nu (엔비고(Envigo) RMS SARL, 프랑스) 누드 마우스 (찰스 리버 디스커버리 리서치 서비시즈(Charles River Discovery Research Services))에서의 PDX 마우스 모델에서 평가하였다. 이종이식편은 암 환자로부터의 종양 시편으로부터 유래되었다. 누드 마우스 내로의 1차 이식 후에 PDX 모델의 확립 및 특징화를 수행하였다. 종양 이종이식편을 안정한 성장 패턴이 확립될 때까지 대략 3 내지 5회 계대시켰다. 종양 단편을 누드 마우스에서 연속 계대 중 이종이식편으로부터 수득하였다. 종양을 3-4 mm 직경의 단편으로 절단하고, 피하 이식할 때까지 포스페이트-완충 염수 (PBS)에 넣었다. 방광암 PDX 모델 (방광 이종이식편 모델 BXF1036; 찰스 리버 디스커버리 리서치 서비시즈)을 본 실험에 사용하였다. 종양 크기를 1주에 적어도 2회 캘리퍼 측정에 의해 결정하고, 종양 부피를 0.52 x 길이 x 폭2으로서 계산하였다. 종양이 부피 50-250 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 5개 군으로 무작위화하였다 (처리군당 10마리 마우스). 마우스를 하기와 같이 처리하였다: 1) 티소투맙 베도틴 단독을 0.5 mg/kg의 용량 수준으로 처리 제1일에 제공; 2) 시스플라틴 단독을 2 mg/kg의 용량으로 처리 제1일 및 제8일에 제공; 3) 티소투맙 베도틴을 0.5 mg/kg의 용량 수준으로 처리 제1일에 제공하고 이와 조합하여 시스플라틴을 2 mg/kg의 용량으로 처리 제1일 및 제8일에 제공; 4) IgG1 이소형 대조군을 0.5 mg/kg의 용량으로 처리 제1일에 제공; 또는 5) IgG1-MMAE 대조군을 0.5 mg/kg의 용량으로 처리 제1일에 제공. IgG1 이소형 대조군, IgG1-MMAE 대조군 및 티소투맙 베도틴을 각각 PBS에 넣고, 정맥내로 주사하였다. 시스플라틴을 0.9% NaCl에 넣고, 피하로 주사하였다. 마우스를 질병의 임상 징후에 대해 관찰하였다. 마우스를 개별 환기 (IVC) 케이지에, 케이지당 최대 5마리 마우스로 수용하고, 이어 태그에 의해 식별하였다.
대조군과 처리군에서의 종양 부피 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었는지 여부를 결정하기 위해, 모든 군이 무손상인 마지막 날, 즉 제25일에 만-휘트니 분석을 사용하여 처리군에서의 종양 부피를 대조군 (예를 들어, IgG1-MMAE 대조군, 티소투맙 베도틴 단독 또는 시스플라틴 단독)에서의 종양 부피와 비교하였다. 시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴으로 처리된 군과 티소투맙 베도틴 단독 또는 시스플라틴 단독으로 처리된 군 사이의 차이의 통계적 분석을 제32일에 수행하였다.
종양 진행을 카플란-마이어 플롯에 플롯팅하고, 컷-오프를 종양 부피 > 500 mm3으로 설정하였다. 카플란-마이어 플롯에 대한 만텔-콕스 분석을 사용하여 시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴으로 처리된 마우스에 대한 카플란-마이어 곡선을 IgG1-MMAE 대조군, 티소투맙 베도틴 단독 또는 시스플라틴 단독으로 처리된 마우스의 경우와 비교하였다.
결과
티소투맙 베도틴 단독으로의 처리는 방광암에 대한 PDX 모델에서 종양 성장을 효율적으로 억제하고 (도 2a-c), 생존을 연장시켰다 (도 2d). 시스플라틴 단독으로의 처리도 또한 종양 성장을 억제하고 (도 2a-c), 생존을 연장시켰다 (도 2d). 시스플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴으로의 처리는 티소투맙 베도틴 단독 또는 시스플라틴 단독과 비교하여 방광암에 대한 PDX 모델에서 항종양 활성을 증진시켰다 (도 2a-d). 통계적 분석의 결과가 표 B에 제시된다.
표 B. 통계적 분석
Figure pct00031
실시예 3: 자궁경부암 마우스 모델에서 백금-기반 작용제와 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
티소투맙 베도틴과 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴의 조합을 본원에서 자궁경부암의 치료에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
카르보플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴의 생체내 항종양 효능을 암컷 BALB/c 누드 마우스 (크라운 바이오사이언스 [타이창] 인크.)의 환자-유래 이종이식편 (PDX) 마우스 모델에서 평가하였다. 이종이식편은 암 환자로부터의 종양 시편으로부터 유래되었다. 종양 단편을 누드 마우스에서 연속 계대 중 이종이식편으로부터 수득하였다. 종양을 2-4 mm 직경의 단편으로 절단하고, 피하 이식할 때까지 포스페이트-완충 염수 (PBS)에 넣었다. 자궁경부암 PDX 모델 (휴프라임® 자궁경부 이종이식편 모델 CV1248 [P3]; 크라운 바이오사이언스 인크.)을 본 실험에 사용하였다. 종양 크기를 1주에 적어도 2회 캘리퍼 측정에 의해 결정하고, 종양 부피를 0.5 x 길이 x 폭2으로서 계산하였다. 종양이 평균 부피 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 7개 군으로 무작위화하였다 (처리군당 10마리 마우스). 무작위화일을 제0일로 지정하였다. 마우스를 정맥내 주사에 의해 하기와 같이 처리하였다: 1) 티소투맙 베도틴 단독을 2 mg/kg의 용량 수준으로 제0일, 제7일 및 제14일에 제공; 2) 카르보플라틴 (셀렉 케미칼스(Selleck Chemicals), 카탈로그 번호 S121511) 단독을 40 mg/kg 또는 80 mg/kg의 용량으로 제0일, 제7일 및 제14일에 제공; 3) 티소투맙 베도틴을 2 mg/kg의 용량 수준으로 제0일, 제7일 및 제14일에 제공하고 이와 조합하여 카르보플라틴을 40 mg/kg 또는 80 mg/kg의 용량으로 제0일, 제7일 및 제14일에 제공; 4) IgG1 이소형 대조군을 2 mg/kg의 용량으로 제0일, 제7일 및 제14일에 제공; 또는 5) IgG1-MMAE 대조군을 2 mg/kg의 용량으로 제0일, 제7일 및 제14일에 제공. 마우스를 질병의 임상 징후에 대해 관찰하였다. 마우스를 개별 환기 (IVC) 케이지에, 케이지당 최대 5마리 마우스까지 수용하고, 이어 태그에 의해 식별하였다. 대조군과 처리군에서의 종양 부피 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었는지 여부를 결정하기 위해, 모든 군이 무손상인 마지막 날, 즉 제20일에 만-휘트니 분석을 사용하여 처리군에서의 종양 부피를 대조군에서의 종양 부피와 비교하고 (예를 들어, 처리군 대 IgG1-MMAE 대조군), 조합 처리군을 어느 하나의 화합물 단독으로 처리된 군과 비교하였다. 무진행 생존 시간의 분석을 위해 (종양 크기 컷-오프 750 mm3), 카플란-마이어 플롯에 대해 만텔-콕스 분석을 수행하였다.
2 mg/kg 티소투맙 베도틴 단독으로의 처리는 자궁경부암에 대한 마우스 PDX 모델에서 종양 성장을 효율적으로 억제하였다 (도 3a 및 3b). 40 또는 80 mg/kg의 용량의 카르보플라틴 단독으로의 처리는 종양 성장을 억제하지 않았다 (도 3a 및 3b). 40 mg/kg 카르보플라틴과 조합된 2 mg/kg 티소투맙 베도틴으로의 처리는 카르보플라틴 단독과 비교하여 항종양 활성을 효율적으로 증진시켰다 (도 3a 및 3b). 2 mg/kg 티소투맙 베도틴과 80 mg/kg 카르보플라틴의 조합은 카르보플라틴 단독 또는 티소투맙 베도틴 단독과 비교하여 항종양 활성을 효율적으로 증진시켰다. 모든 조합은 단일 작용제와 비교하여 무진행 생존 시간을 증진시켰다 (종양 크기 컷-오프 750 mm3) (도 3c). 통계적 분석의 결과가 표 C에 제시된다.
표 C. 통계적 분석
Figure pct00032
실시예 4: 자궁경부암 마우스 이종이식편 모델에서 카르보플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴의 항종양 활성
티소투맙 베도틴과 백금-기반 작용제 카르보플라틴의 조합을 본원에서 자궁경부암의 치료에 대해 평가하였다.
물질 및 방법
카르보플라틴과 조합된 티소투맙 베도틴의 생체내 항종양 효능을 NMRI nu/nu 마우스에서의 환자-유래 이종이식편 (PDX) 자궁경부암 마우스 모델 (모델 CEXF663)에서 평가하였다. 이종이식편은 암 환자로부터의 종양 시편으로부터 유래되었다. 누드 마우스 내로의 1차 이식 후에 PDX 모델의 확립 및 특징화를 수행하였다. 종양 이종이식편을 안정한 성장 패턴이 확립될 때까지 대략 3 내지 5회 계대시켰다. 종양 단편을 누드 마우스에서 연속 계대 중 이종이식편으로부터 수득하였다. 종양을 3-4 mm 직경의 단편으로 절단하고, 피하 이식할 때까지 PBS에 넣었다. 종양 크기를 1주 2회 캘리퍼 측정에 의해 결정하고, 종양 부피를 0.5 x 길이 x 폭2으로서 계산하였다. 종양이 대략 50-250 mm3의 부피에 도달하였을 때, 마우스를 처리군당 10마리 마우스의 7개 군으로 무작위화하였다. 마우스에게 하기 처리를 투여하고, 모두 4주 동안 매주 제공하였다 (QWx4): 1) 티소투맙 베도틴 단독 2 mg/kg (정맥내로); 2) 카르보플라틴 단독 40 mg/kg (복강내로); 3) 티소투맙 베도틴 2 mg/kg (정맥내로), 이와 조합하여 카르보플라틴 40 mg/kg (복강내로); 4) IgG1 이소형 대조군 2 mg/kg (정맥내로); 또는 5) IgG1-MMAE 대조군 2 mg/kg (정맥내로).
평균 종양 부피를 처리군당 플롯팅하였다 (도 4a). 대조군과 처리군에서의 종양 부피 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었는지 여부를 결정하기 위해, 모든 군이 무손상인 마지막 날에 만-휘트니 분석을 사용하여 처리군들에서의 종양 부피를 비교하였다 (표 D). 조합 처리를 받은 마우스에서 종양 크기의 유의한 감소에 의해 나타난 바와 같이, 둘 다의 모델에서 티소투맙 베도틴과 카르보플라틴으로의 조합 처리는 단일 작용제를 사용한 처리군보다 유의하게 더 강력하였다. 무진행 생존 분석 (750 mm3의 종양 부피 컷-오프를 사용함)은 단일 작용제 처리와 비교하여 조합 군의 연장된 무진행 생존을 입증하였다 (만텔-콕스 분석; 도 4b; 표 D.)
표 D. 통계적 분석
Figure pct00033
실시예 5: 1차 재발성 또는 IVB기 자궁경부암에서 티소투맙 베도틴 단독 또는 이와 백금-기반 작용제와의 조합의 II상 시험
I/II상 시험은 재발된, 재발성 및/또는 전이성 자궁경부암을 갖는 대상체에게 투여된 2.0 mg/kg 티소투맙 베도틴에 대한 강건한 효능 및 관리가능한 안전성 프로파일을 입증하였다 (NCT02001623). 상기 예비 데이터는 충족되지 않은 높은 필요성을 갖는 상기 집단에 대한 긍정적 이익 위험 프로파일을 시사한다. 자궁경부암을 갖는 환자의 보다 큰 코호트에서 단독요법으로서의 티소투맙 베도틴 및 치료제 (예를 들어, 백금-기반 작용제)와 조합된 티소투맙 베도틴의 추가의 연구가 필요하다.
재발성 또는 IVB기 자궁경부암을 갖는 대상체에서 1차 요법으로서 1.3 mg/kg 또는 2.0 mg/kg 티소투맙 베도틴 단독 또는 이와 백금-기반 작용제인 카르보플라틴과의 조합의 효능, 안전성 및 내약성을 본원에서 평가한다.
방법
이러한 II상 개방-표지 다기관 시험은 수술 및/또는 방사선 요법을 사용한 치유적 치료를 받을 수 없고 그의 재발성 또는 IVB기 질환에 대해 선행 전신 요법을 받지 않은 자궁경부의 1차 재발성 또는 IVB기 편평세포, 선편평세포 암종 또는 선암종을 갖는 대상체에서 티소투맙 베도틴 티소투맙 베도틴 단독 또는 이와 카르보플라틴과의 조합의 효능, 안전성 및 내약성을 평가한다. 골반 내용제거술에 의한 치유 요법에 대한 후보인 재발성 질환을 갖는 대상체는 시험에 참여하는데 적격이 아니다.
대상체를 4개의 치료군 중 1개에 대칭적으로 배정한다. 배정은 질환 상태 (전이성/재발성) 및 조직학 (편평/비-편평)에 대한 불균형을 최소화하는 방식으로 수행한다. 적격 대상체를 티소투맙 베도틴 1.3 mg/kg Q3W, 티소투맙 베도틴 2.0 mg/kg Q3W, 티소투맙 베도틴 1.3 mg/kg Q3W + 카르보플라틴 AUC 5 Q3W 또는 티소투맙 베도틴 2.0 mg/kg Q3W + 카르보플라틴 AUC 5 Q3W로 치료한다. 치료 주기는 21일 (± 3일)마다 이루어진다. 모든 치료 성분을 정맥내로 (IV) 투여한다. ≥18세인 대략 60명의 대상체를 시험에 등록한다. 시험 지속기간은 대략 7년이다. 시험에 등록한 대상체에 대한 포함 기준 및 배제 기준이 표 1에 제시된다.
표 1. 포함 및 배제 기준의 목록
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
카르보플라틴을 정맥내 주입을 위한 용액으로서 제공한다. 이를 분당 AUC 5 mg/mL의 투여량으로 1시간 주입으로서 전달한다. 카르보플라틴에 대한 계산된 투여량은 칼버트에 의한 대상체의 사구체 여과율 (GFR (mL/분)) 및 농도 대 시간 곡선하 표적 면적 (AUC (mg/mL 분))에 기초할 것이다. GFR은 계산된 크레아티닌 클리어런스에 의해 또는 지역 임상시험 표준에 기초하여 추정할 수 있다. 기준선으로부터 ≥ 10% 체중 변화를 갖거나 또는 CTCAE ≥ 등급 2 신장 독성 (혈청 크레아티닌 > 1.5 x ULN)을 경험하는 대상체는 후속 주기를 위한 카르보플라틴 용량의 재계산을 필요로 한다. 대상체는 임상시험 표준 관리에 따라 카르보플라틴에 대한 예비-투약을 받아야 한다. 정맥내 주입에 의한 티소투맙 베도틴 투여는 카르보플라틴의 투여로부터 적어도 30분 후에 시작한다. 40 mg의 티소투맙 베도틴을 함유하는 동결건조된 바이알을 냉장고에 2℃ 내지 8℃에서 저장한다. 티소투맙 베도틴을 4 ml의 물 중에 재구성하여 10 mg/mL 티소투맙 베도틴, 30 mM 히스티딘, 88 mM 수크로스 및 165 mM D-만니톨을 포함하는 재구성된 용액을 생성한다. 재구성된 항체 약물-접합체 용액은 6.0의 pH를 갖는다. 재구성된 티소투맙 베도틴을 대상체에 대해 계산된 용량에 따라 0.9% NaCl 100 mL 주입 백 내로 희석한다. 티소투맙 베도틴 바이알을 재구성한 후 24시간 이내에 정맥내 주입을 완료한다. 0.2 μm 인-라인 필터를 정맥내 주입에 사용한다. 제조된 주입 백으로부터 전체 100 mL 부피를 투여한다. 불감 부피는 제공하지 않는다.
목적 및 종점이 표 2에 기재된다. 대상체를 질환 진행, 독성 또는 동의 철회까지 치료한다. 제1 용량의 날짜로부터 계산하여 32주 동안 6주마다 및 이어서 그 후 12주마다 영상을 얻는다. 시험 중의 영상화는 대상체가 방사선촬영상 질환 진행을 경험하거나, 새로운 항암 요법을 시작하거나, 동의를 철회하거나 또는 대상체 사망시까지 계속한다. 종양 반응을 다음 3가지 시점에서 분석한다: 각각 무익성 평가, 초기 효능 평가 및 1차 효능 평가.
표 2. 목적 및 종점
Figure pct00039
프로토콜-명시된 투여 스케줄을 견디지 못하는 대상체의 경우에, 대상체가 티소투맙 베도틴 단독 또는 이와 카르보플라틴과의 조합을 사용한 치료를 계속할 수 있도록 하기 위해 티소투맙 베도틴에 대한 용량 감소가 허용된다 (표 3). 카르보플라틴의 용량도 또한 감소될 수 있다 (표 4).
표 3. 티소투맙 베도틴 용량 감소 스케줄
Figure pct00040
* 티소투맙 베도틴의 2회 이하의 용량 감소가 허용될 것이다. 티소투맙 베도틴의 제2 용량 감소 후 AE가 재발하는 경우에, 대상체는 시험 치료로부터 영구적으로 중단되어야 한다.
표 4. 카르보플라틴 용량 감소 스케줄
Figure pct00041
* 치료를 12주 초과 동안 유지한 후 카르보플라틴에 관련된 (S)AE가 재발하고 ≤ 등급 1로 해소되지 않는 경우에 대상체는 카르보플라틴을 중단해야 한다. AUC 4 미만의 용량 감소는 허용되지 않는다.
이전 시험에서 티소투맙 베도틴 단독을 사용한 치료 동안 다음 특별한 관심 대상의 3가지 유해 사건이 확인되었다: 1) 안구 유해 사건; 2) 말초 신경병증의 유해 사건; 및 3) 출혈의 유해 사건.
안구 AE의 경우: 티소투맙 베도틴을 사용한 치료와 관련하여 등급 1-2 결막염의 AE가 빈번하게 보고되었다. 종합적인 완화 계획 및 예방 조치의 구현은 안구 유해 사건의 빈도 및 중증도 둘 다를 실질적으로 감소시켰다. 본 시험에서, 안구 AE를 예방하기 위해, 치료군 둘 다 (즉, 티소투맙 베도틴 단독 또는 이와 카르보플라틴과의 조합)에서의 모든 대상체는 하기 안구 예비-투약 가이드라인을 고수하여야 한다: 1) 시험의 전체 치료 단계 동안 (즉, 제1 용량의 티소투맙 베도틴으로부터 안전성 추적 방문까지) 보존제-무함유 윤활 점안제의 사용. 윤활 점안제는 제품 처방 정보에 따라 투여되어야 함; 2) 제1 용량으로부터 안전성 추적 방문까지 티소투맙 베도틴으로 치료되는 동안 콘택트 렌즈를 착용하지 않는 것이 권장됨; 3) 주입 동안 냉장고-보관 아이 쿨링 패드, 예를 들어 테라 펄 아이 마스크 또는 유사물의 사용, 아이 쿨링 패드에 제공된 지침서에 따라 주입 직전에 적용함; 4) 주입 전 국부 안구 혈관수축제의 투여 (브리모니딘 타르트레이트 0.2% 점안제 또는 유사물을 주입 시작 직전에 각각의 눈에 3방울씩; 그렇지 않으면 제품 처방 정보에 따라 사용함). 대상체가 유해 반응으로 인해 안구 혈관수축제를 견디지 못하는 경우에, 이들을 사용한 계속적인 치료는 정지될 수 있음; 및 5) 각각의 치료 주기의 처음 3일 동안 스테로이드 점안제 (덱사메타손 0.1% 점안제 또는 등가물)의 적용 (즉, 티소투맙 베도틴 주입의 시작 전에 제1 점안을 제공함; 그 후 72시간 동안 치료를 계속함). 스테로이드 점안제는 각각의 눈에 3일 동안 1일 3회 1방울씩 투여되거나 또는 제품 처방 정보에 따라 사용되어야 한다. 안구 AE에 대한 가이드라인이 표 5에 제시된다.
표 5. 안구 유해 사건에 대한 용량 조절 및 독성 관리 가이드라인.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
말초 신경병증의 AE의 경우 (말초 신경병증; 말초 감각 신경병증; 말초 운동 신경병증; 다발신경병증 포함): 말초 신경병증은 백금 및 탁산 기반 화학요법, 뿐만 아니라 MMAE-기반 ADC를 사용한 치료에 대해 널리 공지된 유해 반응이고, 티소투맙 베도틴을 사용한 치료를 받은 대상체의 대략 35%에서 보고된다. 대다수의 보고된 사례는 등급 1-2이지만; 말초 신경병증은 티소투맙 베도틴 치료의 영구적인 중단의 주요 원인이다. AE 또는 말초 신경병증에 대한 가이드라인이 표 6에 제시된다.
출혈의 AE의 경우: 출혈 사건은 티소투맙 베도틴의 작용 방식으로 인해 특별한 관심 대상으로 간주된다. 비혈은 가장 흔히 보고되는 AE이지만, 거의 모든 사례가 등급 1이다. 추가로, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 또는 프로트롬빈 시간 (PT)의 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 용량 조절 및 독성 관리 가이드라인이 제시된다 (표 6).
유해 사건 (AE), 예컨대 출혈 증가, 출혈, 간 효소 상승, 점막염, 호중구감소증 및 말초 신경병증은 티소투맙 베도틴 투여와 연관될 수 있다. 혈소판 수 감소, 호중구감소증, 구토 및 신경병증은 카르보플라틴 투여와 연관될 수 있다. 티소투맙 베도틴과 카르보플라틴 조합 치료와 연관된 AE, 예컨대 출혈, 간 기능 이상, 점막염 및 신경병증 (표 6) 및 혈소판감소증, 호중구감소증, 구토 (표 7)에 대한 용량 조절 및 독성 관리 가이드라인이 제공된다.
표 6. 티소투맙 베도틴과 조합된 카르보플라틴 치료군과 연관된 AE (출혈, 간 기능 이상, 점막염 및 신경병증)에 대한 용량 조절 및 독성 관리 가이드라인
Figure pct00045
Figure pct00046
INR = 국제 정규화 비
1관강 또는 CNS 출혈을 제외한 임의의 다른 출혈.
표 7. 티소투맙 베도틴과 조합된 카르보플라틴 치료군과 연관된 AE (혈소판감소증, 호중구감소증, 구토)에 대한 용량 조절 및 독성 관리 가이드라인
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
DL = 용량 수준; gr = 등급
1≥ 등급 3 사건의 재발시 카르보플라틴을 중단함. 티소투맙 베도틴의 용량 감소 또는 중지를 논의하기 위해 의뢰자와 접촉함.
SEQUENCE LISTING <110> Genmab A/S <120> METHODS OF TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF A PLATINUM-BASED AGENT AND AN ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY-DRUG CONJUGATE <130> 76168-20006.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/753,730 <151> 2018-10-31 <150> US 62/646,256 <151> 2018-03-21 <160> 16 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr 1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Gln Gly Ile Ser Ser Arg 1 5 <210> 5 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Ala Ser 1 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 15 Ser <210> 11 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 1 5 10 15 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 20 25 30 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 35 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 13 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 20 25 <210> 14 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 1 5 10 15 Tyr <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 1 5 10 15 Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 20 25 30 Thr Tyr Tyr Cys 35 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10

Claims (69)

  1. 대상체에게 백금-기반 작용제 및 조직 인자 (TF)에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 0.9 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 항체-약물 접합체가 1.3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 항체-약물 접합체가 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항체-약물 접합체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 항체-약물 접합체가 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=4 내지 약 AUC=6의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 백금-기반 작용제가 AUC=5의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 백금-기반 작용제가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 백금-기반 작용제가 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 방광암인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁경부암인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 대상체가 치유 요법에 대한 후보가 아닌 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 치유 요법이 방사선요법 및/또는 내용제거 수술을 포함하는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 대상체가 자궁경부암에 대한 선행 전신 요법을 받지 않은 것인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암이 선암종, 선편평세포 암종 또는 편평 세포 암종인 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암이 진행 병기 자궁경부암인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 3기 또는 4기 자궁경부암인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 진행 병기 자궁경부암이 전이성 자궁경부암인 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암이 재발성 자궁경부암인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴이 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체 또는 그의 모노클로날 항원-결합 단편인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은
    (i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3
    을 포함하고,
    여기서 경쇄 가변 영역은
    (i) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
    을 포함하고,
    여기서 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 정의되는 것인
    방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체의 항-TF 항체가 티소투맙인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 링커가 절단가능한 펩티드 링커인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 절단가능한 펩티드 링커가 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 여기서
    a) MC는
    Figure pct00050
    이고,
    b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고,
    c) PAB는
    Figure pct00051
    인
    방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부분 환원 또는 완전 환원에 의해 수득된 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기에 부착되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 링커가 MMAE에 부착되며, 여기서 항체-약물 접합체는 하기 구조를 갖고:
    Figure pct00052

    여기서 p는 1 내지 8의 수를 나타내고, S는 항-TF 항체의 술프히드릴 잔기를 나타내고, Ab는 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 나타내는 것인
    방법.
  37. 제36항에 있어서, 항체-약물 접합체의 집단에서의 p의 평균값이 약 4인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 방법.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제가 시스플라틴인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제에 대한 투여 경로가 정맥내인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제 및 항체-약물 접합체가 동시에 투여되는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암 세포의 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%가 TF를 발현하는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 1종 이상의 치료 효과가 기준선에 비해 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후에 개선되는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 1종 이상의 치료 효과가 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 전의 자궁경부암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%만큼 감소되는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적 반응률이 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체에 대한 반응 지속기간이 항체-약물 접합체 및 백금-기반 작용제의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건을 갖고, 1건 이상의 유해 사건을 제거하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1건 이상의 유해 사건이 발생할 위험이 있고, 1건 이상의 유해 사건을 예방하거나 그의 중증도를 감소시키기 위한 추가의 치료제를 추가로 투여받는 것인 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 출혈, 오심, 탈모증, 결막염, 각막염, 결막 궤양화, 점막염, 변비, 식욕 감소, 설사, 구토, 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 혈소판 수 감소 또는 출혈 증가인 방법.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 등급 3 이상의 유해 사건인 방법.
  58. 제54항 또는 제55항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 심각한 유해 사건인 방법.
  59. 제54항 또는 제55항에 있어서, 1건 이상의 유해 사건이 결막염 및/또는 각막염이고, 추가의 작용제가 보존제-무함유 윤활 점안제, 안구 혈관수축제 및/또는 스테로이드 점안제인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  61. 제1항 내지 60항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 접합체가 항체-약물 접합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기반 작용제가 백금-기반 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 중에 있는 것인 방법.
  63. (a) 백금-기반 작용제 약 AUC=4 내지 약 AUC=6 범위의 투여량;
    (b) 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-조직 인자 (TF) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, TF에 결합하는 항체-약물 접합체 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg 범위의 투여량; 및
    (c) 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 따라 백금-기반 작용제 및 항체 약물 접합체를 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는 키트.
  64. 제63항에 있어서, 백금-기반 작용제가 카르보플라틴인 키트.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 항체-약물 접합체가 티소투맙 베도틴인 키트.
  66. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체이며, 여기서 항체-약물 접합체는 백금-기반 작용제와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 항체-약물 접합체.
  67. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 TF에 결합하는 항체-약물 접합체의 용도이며, 여기서 의약은 백금-기반 작용제와 조합하여 사용하기 위한 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 용도.
  68. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 백금-기반 작용제이며, 여기서 백금-기반 작용제는 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 투여하기 위한 것이거나 투여될 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 백금-기반 작용제.
  69. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 백금-기반 작용제의 용도이며, 여기서 의약은 TF에 결합하는 항체-약물 접합체와 조합하여 사용하기 위한 것이고, 여기서 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 또는 그의 기능적 유사체 또는 그의 기능적 유도체에 접합된 항-TF 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 용도.
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