JP2023512084A - 抗ｃｄ３０抗体薬物コンジュゲート及び非ホジキンリンパ腫の治療のためのその使用 - Google Patents

抗ｃｄ３０抗体薬物コンジュゲート及び非ホジキンリンパ腫の治療のためのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023512084A
JP2023512084A JP2022546426A JP2022546426A JP2023512084A JP 2023512084 A JP2023512084 A JP 2023512084A JP 2022546426 A JP2022546426 A JP 2022546426A JP 2022546426 A JP2022546426 A JP 2022546426A JP 2023512084 A JP2023512084 A JP 2023512084A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
administered
antigen
dose
binding fragment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022546426A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021155129A5 (ja
Inventor
ブロウネル シムズ，ロバート
エル． バートレット，ナンシー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2023512084A publication Critical patent/JP2023512084A/ja
Publication of JPWO2021155129A5 publication Critical patent/JPWO2021155129A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/53—Colony-stimulating factor [CSF]
    • G01N2333/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30 CD40 or CD95
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

本発明は、ブレンツキシマブベドチンなどの抗CD30抗体-薬物複合体、ならびに、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などのリンパ腫の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明はまた、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などのリンパ腫を治療するための、レナリドミド、および／またはリツキシマブなどの抗CD20抗体と併用した、ブレンツキシマブベドチンなどの抗CD30抗体-薬物複合体の使用も提供する。【選択図】図１Ａ

Description

本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、2020年1月31日に出願された米国仮出願第62/968,808号に基づく優先権を主張する。
ASCIIテキストファイルによる配列表の提出
ASCIIテキストファイルによる以下の提出物の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:761682003340SEQLIST.TXT、記録日時:2021年1月26日、サイズ:14KB)。
本出願は、抗CD30抗体薬物コンジュゲート、例えばブレンツキシマブベドチン、並びに非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の処置のためのそれらの使用に関する。本出願はまた、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の処置のための、抗CD30抗体薬物コンジュゲート、例えばブレンツキシマブベドチンと、レナリドマイド及び/又は抗CD20抗体、例えばリツキシマブとを組み合わせた使用に関する。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、ホジキンリンパ腫を除く全ての種類のリンパ腫を含む一群の血液がんである。リンパ腫は、白血球の一種であるリンパ球から発症するがんの一種である。非ホジキンリンパ腫には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、皮膚B細胞リンパ腫、及び皮膚T細胞リンパ腫を含む、60種を超える特定のタイプのリンパ腫が含まれる。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、米国において最も一般的な侵襲性非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、一年間に診断されるNHLの約30%を占める。2019年には、米国で74,200人の新たなNHL患者が診断され、19,970人がこの疾患で死亡するであろうことが推定されている。DLBCLは大抵が侵襲性であり、リンパ節、脾臓、肝臓、骨髄、又は他の臓器において急速に増殖する腫瘍を特徴とする。未処置の天然の経過では非常に侵襲性の悪性腫瘍であるDLBCLは、潜在的に治癒可能な疾患であり、患者のかなりの割合が現代の化学免疫療法によって治癒している。但し、DLBCLの現行の標準的処置は患者の生活の質の負担になっており、ほとんどの患者が一般集団よりはるかに悪い生活の質のスコアを報告している。それでもなお、初期の標準的治療によって治癒されない患者について、予後は概して不良のままであり、DLBCLは依然として全てのNHL組織学の中で最も高い年間死亡数を占めている。
NHLの主要な臨床予後因子は十分に説明されており、国際予後指数(IPI)スコアリングシステムに組み込まれている。このシステムは、リツキシマブに基づくレジメンの時代においてさえ適用可能で、適切である。具体的な因子は、年齢>60歳、ステージIII又はIV疾患、パフォーマンスステータス≧2、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベルの上昇、及び節外病変>1部位である。これらの因子は、IPIにおいて、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン(CHOP)で処置される患者のうちで5年の全生存期間(OS)が26%～73%の範囲の4つのカテゴリーに組み合わされている。
進行期DLBCLの制御のための現行の標準的レジメンは、多くの対象において治癒を達成しているリツキシマブ、CHOPである。予後改善の最近の進歩にもかかわらず、20%～50%の対象が再燃性/難治性(R/R)疾患を発症する。再燃（relapse）した対象のうち、サルベージ化学療法に反応するのは30%～40%のみであろう。サルベージ化学療法に反応する対象は、自己幹細胞移植(SCT)療法を受け得るが、自己SCTの後でそれらの対象の約50%が最終的に再燃することになる。R/R DLBCLを有する対象については、ステージ、年齢、かさばり疾患の有無、及びIPIなどの様々な因子に基づいて処置決定が判断される。R/R DLBCLを有するこれらの対象の長期生存率は不良であり、全ての標準的処置にわたってOS中央値は10ヶ月未満である。これらの標準的処置後に進行する対象については、抗CD19キメラ抗原受容体T細胞。
ブレンツキシマブベドチンは、1)ヒトCD30に対して特異的なキメラIgG1抗体cAC10、2)微小管破壊剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、及び3)MMAEをcAC10に共有結合させるプロテアーゼ切断可能リンカーの3つの構成要素からなるCD30指向性抗体薬物コンジュゲート(ADC)である。CD30を発現する腫瘍細胞へのMMAEの標的化送達が、ブレンツキシマブベドチンの主要な作用機序である。MMAEのチューブリンへの結合は、細胞内の微小管ネットワークを破壊し、続いて細胞周期停止及び細胞のアポトーシス死を誘導する。他の非臨床試験では、追加の寄与的作用機序、例えば、抗体依存性の細胞食作用、放出されたMMAEによる腫瘍微小環境における周辺細胞へのバイスタンダー効果、及びT細胞応答を促進し得る免疫活性化分子の曝露を駆動する小胞体ストレスによる免疫原性細胞死が示唆されている。
レナリドマイドは、現在、米国において、再燃性又は難治性マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)及び骨髄異形成症候群(MDS)の処置のために28日毎に21日間1日1回25mgの経口での推奨開始用量で承認されている。
レナリドマイドは、in vitroでサリドマイドのより強力な分子アナログである。レナリドマイドは直接的抗腫瘍効果、血管新生の阻害及び免疫調節の3つの主要な活性を有する。レナリドマイドは、in vivoで骨髄間質細胞支持体の阻害によって、抗血管新生作用及び抗骨芽細胞新生作用によって並びに免疫調節活性によって、腫瘍細胞アポトーシスを直接的且つ間接的に誘導する。レナリドマイドは、多くの血液がん及び固形がんを処置するために利用可能な幅広い活性を有する。レナリドマイドは、胚-胎児毒性、血液学的毒性及び静脈血栓塞栓症に対する黒枠警告を有する。
レナリドマイドは経口投与後に急速に吸収される。MM又はMDSを有する対象にレナリドマイドを単回及び複数回投与した後、最大血漿中濃度が投与後1時間(約0.5～6時間)で生じた。推奨投薬用量でのレナリドマイドの複数回投与で薬物の蓄積は生じない。健康な対象における高脂肪食を伴うレナリドマイドの単回25mg用量の投与は、吸収の程度を低減させ、濃度-時間曲線下面積は約20%減少し、血漿中最高濃度(Cmax)は50%減少する。レナリドマイドの有効性と安全性が確立された試験では、食物摂取量に関係なく当該薬物が投与された。レナリドマイドの処方情報により、食品の有無にかかわらずレナリドマイドを投与し得ることが示唆された。レナリドマイドの平均半減期はMM、MDS又はMCLを有する対象において3～5時間である。レナリドマイドは、CYP阻害剤、誘導剤又は基質と同時投与された場合に、薬物動態(PK)薬物-薬物相互作用を受けることは予想されない。レナリドマイドは、in vitroでP-gpの弱い基質であるにもかかわらず、対照研究ではP-gp基質/阻害剤と臨床的に有意なPK相互作用を有していない。レナリドマイドの血漿曝露に影響を及ぼす唯一の重要な因子は腎機能であり、開始用量はクレアチニンクリアランス値(<60mL/分)に基づいて調整する必要がある。年齢(39～85歳)、体重(33～135kg)、性別、人種、及び血液悪性腫瘍の種類(MM、MDS又はMCL)は、成人対象におけるレナリドマイドクリアランスに臨床的に関連する影響を有しなかった。
レナリドマイド単剤療法対化学療法のフェーズ2/3無作為化NCCN登録試験が、R/R DLBCLを有する対象において実施された。レナリドマイドで処置された対象の客観的奏効率(ORR)は27.5%であり、治験責任医師が選択した化学療法では11.8%であった(ORRは免疫組織化学[IHC]で定義したDLBCLサブタイプにかかわらず同様であった)。無増悪生存期間(PFS)中央値は、レナリドマイドを投与された対象(13.6週)において、治験責任医師選択(7.9週、P=0.041)と比較して増加し、非胚中心B細胞様(GCB)対象(それぞれ15.1週対7.1週、P=0.021)において、GCB(それぞれ10.1週対9.0週、P=0.550)と比較して改善がより大きかった。
リツキシマブは、CD20抗原指向性の遺伝子操作されたキメラマウス/ヒトモノクローナルIgG1カッパ抗体である。リツキシマブは、CD20に結合するとB細胞溶解を媒介する。細胞溶解の可能性のある機序としては、補体依存性細胞傷害性(CDC)及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)が挙げられる。リツキシマブは、米国及び欧州連合(EU)において、従前の処置なしのNHL、例えば低悪性度B細胞リンパ腫及びDLBCLのための併用化学療法における使用のために販売されており、慢性リンパ性白血病(CLL)及びその他の疾患に向けても承認されている。
本明細書において、対象における非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及びCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することを含み、抗体薬物コンジュゲートがモノメチルアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再燃性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞様(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、対象は非ホジキンリンパ腫を処置するための同種異系幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は非ホジキンリンパ腫を処置するための自己幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は幹細胞移植後に再燃した。一部の実施形態では、対象は以前にCAR-T療法を受けたことがある。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法の後に再燃した。一部の実施形態では、対象はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物で以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、CD30に結合する抗体薬物コンジュゲートで以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は進行期の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行期の非ホジキンリンパ腫はステージ3又はステージ4の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行期の非ホジキンリンパ腫は転移性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫細胞の少なくとも1%がCD30を発現する。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み、
軽鎖可変領域は、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体はAC10である。一部の実施形態では、抗CD30抗体はcAC10である。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは抗CD30抗体又はその抗原結合性部分とモノメチルアウリスタチンとの間にリンカーを更に含む。一部の実施形態では、リンカーは切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、切断可能なペプチドリンカーは式:-MC-vc-PAB-を有し、
式中、
a)MCは、
Figure 2023512084000002
 であり、
b)vcは、ジペプチドのバリン-シトルリンであり、
c)PABは
Figure 2023512084000003
 である。一部の実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。一部の実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンF(MMAF)である。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は1～30mgの用量で投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は20mgの用量で投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は1日当たり約1回投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象の体重に対して0.6mg/kg～2.3mg/kgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象の体重に対して約0.9mg/kgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象の体重に対して0.9mg/kgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象の体重に対して約1.2mg/kgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象の体重に対して1.2mg/kgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、対象が100kgの体重を有するかのように、100kgを超える体重を有する対象に投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象に約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象に3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象に約21日間処置サイクルの約1日目に投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは対象に21日間処置サイクルの1日目に投与される。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本方法は、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片を対象に投与することを更に含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、配列番号17の3つのCDRを含む重鎖可変領域、配列番号18の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含み、抗CD20抗体のCDRは、Kabatナンバリングスキームによって定義される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して100mg/m2～500mg/m2の用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して約375mg/m2の用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は500mg～2000mgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は約1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は対象に約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は対象に3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は対象に約21日間処置サイクルの約1日目に投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は対象に21日間処置サイクルの1日目に投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は静脈内注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は皮下注射によって対象に投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの約1日目に静脈内注入によって対象の体表面積に対して約375mg/m2の用量で投与され、その後の各21日間処置サイクルの約1日目に皮下注射によって約1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの約1日目に静脈内注入によって対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で投与され、その後の各21日間処置サイクルの約1日目に皮下注射によって1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、本方法は顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の対象への投与を更に含む。一部の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される。一部の実施形態では、G-CSFはフィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、レノグラスチム及びtbo-フィルグラスチムからなる群から選択される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及びCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートを対象に投与することは、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又はCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートを対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、がん細胞を少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%又は約100%除去する。一部の実施形態では、対象における1つ以上の治療効果は、ベースラインと比較して、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及びCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートの投与後に改善される。一部の実施形態では、1つ以上の治療効果は、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無増悪生存期間及び全生存期間からなる群から選択される。一部の実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である。一部の実施形態では、対象は、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又はCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年又は少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又はCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又はCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートに対する奏効期間は、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/若しくはCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において、対象における非ホジキンリンパ腫を処置するための医薬組成物であって、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及びCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートを含み、抗体薬物コンジュゲートがモノメチルアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含み、本明細書の実施形態のいずれかの方法で使用するためのものである、医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は抗CD20抗体又はその抗原結合性断片を更に含む。
本明細書において、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物と、CD30に結合する抗体薬物コンジュゲートを含むキットであって、抗体薬物コンジュゲートがモノメチルアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む抗体薬物コンジュゲートと、本明細書の実施形態のいずれか1つの方法においてキットを使用するための使用説明書とを含む、キットも提供される。一部の実施形態では、キットは抗CD20抗体又はその抗原結合性断片を更に含む。
ブレンツキシマブベドチン及びレナリドマイドで処置した対象の無増悪生存期間(図1A)及び全生存期間(図1B)を示す一連のグラフである。 ブレンツキシマブベドチン及びレナリドマイドで処置した対象の無増悪生存期間(図1A)及び全生存期間(図1B)を示す一連のグラフである。
I. 定義
本開示をさらに容易に理解できるように、一部の用語を最初に定義する。本明細書中で用いる場合、本明細書中で別途明示的に規定されない限り、以下の用語の各々は、下記で説明される意味を有するであろう。追加の定義は、本出願全体を通して説明される。
用語「および/または」とは、本明細書中で用いる場合、2種類の明記された特徴もしくは構成要素のうちのそれぞれの、他方を伴うかまたは伴わない、具体的開示として解釈されるべきである。つまり、用語「および/または」とは、本明細書中で「Aおよび/またはB」などの語句の中で用いられる場合、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」（単独）、および「B」（単独）を含むことが意図される。同様に、用語「および/または」とは、「A、Bおよび/またはC」などの語句の中で用いられる場合、以下の態様のうちのそれぞれを包含することが意図される：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（単独）；B（単独）；およびC（単独）。
本明細書中に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態を「含む」、それら「からなる」、およびそれら「から本質的になる」ことを含む。
別途定義されない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的用語および科学的用語は、本開示が関連する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示中で用いられる用語のうちの多数の一般的事典を当業者に提供する。
単位、接頭語、および記号は、それらのSysteme International de Unites（SI）承認形式で示される。数値範囲は、範囲を規定する数字を含む。本明細書中で提供される見出しは、本開示の種々の態様を限定するものではなく、それらは本明細書を全体として参照することにより与えられ得る。したがって、直後に定義される用語は、本明細書を全体として参照することにより、さらに完全に定義される。
「CD30」または「TNFRSF8」とは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである受容体を意味する。CD30は、活性化型CD4+およびCD8+ T細胞およびB細胞ならびにウイルス感染したリンパ球上で発現される膜貫通型糖タンパク質である。CD30は、TRAF2およびTRAF3と相互作用して、NF-κBの活性化をもたらすシグナル伝達を媒介する。CD30は、アポトーシスの正の調節因子として機能し、かつ、自己反応性CD8エフェクターT細胞の増殖能を制限することが示されている。CD30はまた、ホジキンリンパ腫（CD30はリード-ステルンベルグ細胞により発現される）および非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、および皮膚T細胞リンパ腫（CTCL））をはじめとする様々な形態のリンパ腫によっても発現される。
用語「免疫療法」とは、免疫応答を、誘導、増強、抑制、またはそれ以外に改変させるステップを含む方法による、疾患を患っているか、疾患に罹るリスクを有するか、または疾患の再発に罹患している被験体の治療を意味する。
「免疫グロブリン」という用語は、ジスルフィド結合によって4つ全てが相互接続される、1対の軽(L)低分子量鎖及び1対の重(H)鎖の2対のポリペプチド鎖からなる構造的に関連した糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology 第7章(Paul, W.編、第2版、Raven Press, N.Y. (1989年))を参照されたい。簡潔には、それぞれの重鎖は、典型的には重鎖可変領域(本明細書においてVH又はVHと略す)及び重鎖定常領域(CH又はCH)から構成される。重鎖定常領域は、典型的にはCH1、CH2及びCH3の3つのドメインから構成される。重鎖は、一般に、いわゆる「ヒンジ領域」のジスルフィド結合を介して相互接続される。それぞれの軽鎖は、典型的には軽鎖可変領域(本明細書においてVL又はVLと略す)及び軽鎖定常領域(CL又はCL)から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には1つのドメインのCLから構成される。CLはκ(カッパ)又はλ(ラムダ)アイソタイプのものであり得る。「定常ドメイン」及び「定常領域」という用語は、本明細書において互換的に使用される。免疫グロブリンは、限定されるものではないが、IgA、分泌型IgA、IgG及びIgMを含む一般に公知のアイソタイプのいずれかに由来し得る。IgGサブクラスも、当業者に周知であり、限定されるものではないが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4が挙げられる。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラス又はサブクラス(例えば、IgM又はIgG1)を指す。
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域(それぞれVH及びVL)は、超可変性の領域(又は超可変領域、これは配列及び/又は構造的に定義されたループの形態で超可変であり得る)に更に細分化され得、相補性決定領域(CDR)とも称され得、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が間に挟み込まれ得る。「超可変領域」又は「HVR」と同義である「相補性決定領域」及び「CDR」という用語は、抗原特異性及び/又は結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の非連続配列を指すことが当技術分野において公知である。一般に、それぞれの重鎖可変領域に3つのCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)、及びそれぞれの軽鎖可変領域に3つのCDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)が存在する。「フレームワーク領域」及び「FR」は、重鎖及び軽鎖の可変領域の非CDR部分を指すことが当技術分野において公知である。一般に、それぞれの全長重鎖可変領域に4つのFR(FR-H1、FR-H2、FR-H3及びFR-H4)、及びそれぞれの全長軽鎖可変領域に4つのFR(FR-L1、FR-L2、FR-L3及びFR-L4)が存在する。それぞれのVH及びVL内では、3つのCDR及び4つのFRは、典型的には、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される(Chothia及びLesk J. Mol. Biol.、195巻、901～917頁(1987年)も参照されたい)。
本発明の文脈における「抗体」(Ab)という用語は、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、又はそのいずれかの誘導体を指し、これは、有意な期間の半減期、例えば、少なくとも約30分間、少なくとも約45分間、少なくとも約1時間(h)、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間(h)、約24時間以上、約48時間以上、約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間以上等、又は任意の他の関連する機能的に定義される期間(例えば、抗原への抗体の結合に関連する生理学的応答を誘導、促進、増強及び/若しくはモジュレートするのに十分な時間、並びに/又は抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間)で、典型的な生理学的条件下で抗原に特異的に結合する能力を有する。免疫グロブリン分子の重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体(Ab)の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)及び補体系の成分、例えば、補体活性化の古典経路における最初の成分であるC1qを含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。抗体はまた、二重特異性抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体又は類似の分子であり得る。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、単一の一次アミノ酸配列で組換え的に産生される抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物又はトランス染色体非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって作製されてもよい。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、CD30またはCD20に特異的に結合する単離された抗体は、CD30またはCD20以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、CD30またはCD20に特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、異なる種由来のCD30またはCD20分子に対する交差反応性を有することができる。また、単離された抗体は、他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に含まないことができる。一実施形態では、単離された抗体は、別の作用物質(例えば、小分子薬物)に結合した抗体コンジュゲートを含む。一部の実施形態では、単離された抗CD30抗体は、抗CD30抗体の小分子薬物(例えば、MMAE又はMMAF)とのコンジュゲートを含む。
「ヒト抗体」(HuMAb)は、FR及びCDRの両方がヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。更にまた、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、in vitroでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発又はin vivoでの体細胞突然変異によって導入される突然変異)を含むことができる。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種、例えば、マウスの生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。「ヒト抗体」及び「完全ヒト抗体」という用語は同義的に使用される。
「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子操作された非ヒト抗体を指し、これは、ヒト抗体定常ドメイン、及びヒト可変ドメインに対する高レベルの配列相同性を含むように改変された非ヒト可変ドメインを含む。これは、抗原結合部位を一緒に形成する6つの非ヒト抗体相補性決定領域(CDR)を相同なヒトアクセプターフレームワーク領域(FR)上にグラフトすることによって達成することができる(国際公開第92/22653号及び欧州特許出願公開第0629240号を参照されたい)。親抗体の結合親和性及び特異性を完全に再構成するために、親抗体(即ち非ヒト抗体)からヒトフレームワーク領域へのフレームワーク残基の置換(復帰突然変異)が必要であり得る。構造的相同性モデリングは、抗体の結合特性について重要であるフレームワーク領域中のアミノ酸残基を特定するのを助け得る。そのため、ヒト化抗体は、非ヒトCDR配列、場合により非ヒトアミノ酸配列に対する1つ以上のアミノ酸復帰突然変異を含む主としてヒトのフレームワーク領域、及び完全ヒト定常領域を含み得る。場合により、必ずしも復帰突然変異ではない追加のアミノ酸改変を適用して、好ましい特徴、例えば、親和性及び生化学的特性を有するヒト化抗体が得られ得る。
「キメラ抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、可変領域が非ヒト種に由来し(例えば、げっ歯動物に由来し)、定常領域が異なる種、例えば、ヒトに由来する抗体を指す。キメラ抗体は、抗体工学によって作製されてもよい。「抗体工学」は、抗体の異なる種類の改変に対して一般に使用される用語であり、当業者にとって周知のプロセスである。特に、キメラ抗体は、Sambrookら、1989年、Molecular Cloning: A laboratory Manual、New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press、第15章に記載される標準的なDNA技法を使用することによって作製されてもよい。そのため、キメラ抗体は、遺伝子的に又は酵素的に操作された組換え抗体であり得る。キメラ抗体を作製することは当業者の知識内であり、そのため、本発明によるキメラ抗体の作製は、本明細書に記載される以外の方法によって行われてもよい。治療的適用のためのキメラモノクローナル抗体が、抗体免疫原性を低減させるために開発されている。それらは、典型的には、目的の抗原に特異的である非ヒト(例えば、マウス)可変領域、及びヒト定常抗体重鎖及び軽鎖ドメインを含み得る。「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、キメラ抗体の文脈で使用される場合、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の両方のCDR並びにフレームワーク領域を含む領域を指す。
「抗抗原抗体」は、抗原に結合する抗体を指す。例えば、抗CD30抗体は、抗原CD30に結合する抗体である。別の実施形態では、抗CD20抗体は、抗原CD20に結合する抗体である。
抗体の「抗原結合性部分」又は「抗原結合性断片」は、全抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を指す。抗体断片(例えば、抗原結合性断片)の例としては、限定されるものではないが、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子(例えば、scFv)、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、単一の抗原結合部位をそれぞれ有する「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合性断片、及び残りの「Fc」断片（その名前は容易に結晶化するその能力を反映している）を生成する。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有し、なおも抗原を架橋することができるF(ab')2断片を生じる。
参照ポリペプチド配列に関する「配列同一性パーセント(%)」は、配列をアライメントさせ、必要により最大配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮しない、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、例えば、公に利用可能なコンピュータソフトウェア、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを使用して、当技術分野の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アライメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするための適切なパラメータを決定することができる。例えば、所与のアミノ酸配列Bに、それとともに、又はそれに対する所与のアミノ酸配列Aの配列同一性%(代替的に、所与のアミノ酸配列Bに、それとともに、若しくはそれに対するある特定の配列同一性%を有するか又は含む、所与のアミノ酸配列Aとして表現することができる)は、以下の通り計算され:
100×分数X/Y
式中、Xは、A及びBのそのプログラムのアライメントにおける配列で完全な一致であるとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対する配列同一性%は、BのAに対する配列同一性%と等しくないことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、所定の抗原への抗体の結合の文脈における「結合すること」、「結合する」又は「特異的に結合する」という用語は、典型的には、例えば、抗体をリガンドとして、且つ抗原を分析物として使用するOctet HTX装置におけるBioLayer Interferometry(BLI)技法によって決定される場合、約10-6M以下、例えば10-7M以下、例えば約10-8M以下、例えば約10-9M以下、約10-10M以下、又は約10-11M以下又は更にそれ以下のKDに対応する親和性での結合であり、抗体は、所定の抗原又は密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)への結合のKDよりも少なくとも10倍低い、例えば少なくとも100倍低い、例えば少なくとも1,000倍低い、例えば少なくとも10,000倍低い、例えば少なくとも100,000倍低いKDに対応する親和性で所定の抗原に結合する。結合のKDがより低い量は、抗体のKDに依存し、その結果、抗体のKDが非常に低い場合に、抗原への結合のKDが非特異的抗原への結合のKDよりも低い量は、少なくとも10,000倍であり得る(即ち、抗体は非常に特異的である)。
「KD」(M)という用語は、本明細書で使用される場合、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を指す。本明細書で使用される場合、親和性及びKDは逆相関であり、即ち、より高い親和性はより低いKDを指すことが意図され、より低い親和性はより高いKDを指すことが意図される。
「ADC」という用語は抗体薬物コンジュゲートを指し、これは、本発明の文脈において、本出願において記載される薬物部分(例えば、MMAE又はMMAF)にカップリングされる抗CD30抗体を指す。
「vc」及び「val-cit」という略語は、バリン-シトルリンのジペプチドを指す。
「PAB」という略語は、自己犠牲的スペーサーを指す。
Figure 2023512084000004
「MC」という略語は、ストレッチャーのマレイミドカプロイルを指す。
Figure 2023512084000005
「Ab-MC-vc-PAB-MMAE」という用語は、MC-vc-PABリンカーを通して薬物MMAEにコンジュゲートされた抗体を指す。
「cAC10-MC-vc-PAB-MMAE」という用語は、MC-vc-PABリンカーを通して薬物MMAEにコンジュゲートされたキメラAC10抗体を指す。
「抗CD30 vc-PAB-MMAE抗体薬物コンジュゲート」は、バリンとシトルリンのジペプチド、及び米国特許第9,211,319号の式(I)に示される自己犠牲的スペーサーPABを含むリンカーを介して薬物MMAEにコンジュゲートされた抗CD30抗体を指す。
「癌」とは、体内の異常細胞が制御されずに増殖することを特徴とする種々の疾患の広いグループを指す。「癌」または「癌組織」は、腫瘍を含み得る。制御されていない細胞分裂と増殖は、隣接する組織に侵入し、リンパ系や血流を介して体の離れた部分に転移することもある、悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位の腫瘍は転移前の腫瘍に「由来する」と言うことができる。
被験体の「治療」もしくは「療法」とは、疾患に関連する症状、合併症、状態、もしくは生化学的兆候の、発症、進行、発達、重症度、または再発（recurrence）を、逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、遅延させる、または予防する目的での、被験体に対して行なわれるいずれかのタイプの介入もしくはプロセス、または被験体に対する活性薬剤の投与を意味する。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。
「対象（被験体）」としては、いずれかのヒト又は非ヒト動物が挙げられる。用語「非ヒト動物」としては、限定するものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、及びげっ歯類(例えばマウス、ラット及びモルモット)などの脊椎動物が挙げられる。一部の実施形態では、対象はヒトである。用語「対象」及び「患者」及び「個体」は、本明細書において相互に交換可能に使用される。
薬物又は治療剤の「有効量」、「治療有効量」又は「治療有効投与量」とは、単独で又は別の治療剤と組み合わせて用いられる場合に、対象を疾患の発生から保護するか、或いは疾患症状の重症度の低下、疾患の無症状期間の頻度及び持続期間の増加、又は疾患の罹患に起因する機能低下若しくは機能不全の防止により明らかになる疾患の退縮を促進する任意の薬物の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、当業者に公知の様々な方法を用いて、例えば、臨床試験中のヒト対象で、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系で、又はin vitroアッセイで、薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。
腫瘍の処置のための例として、治療有効量の抗がん剤は、処置されていない対象(例えば、1人以上の処置されていない対象)と比較して、処置されている対象(例えば、1人以上の処置されている対象)において細胞成長又は腫瘍成長を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%阻害する。一部の実施形態では、治療有効量の抗がん剤は、処置されていない対象(例えば、1人以上の処置されていない対象)と比較して、処置されている対象(例えば、1人以上の処置されている対象)において細胞成長又は腫瘍成長を100%阻害する。
本開示の他の実施形態では、腫瘍退縮が観察され、それが少なくとも約20日、少なくとも約30日、少なくとも約40日、少なくとも約50日、又は少なくとも約60日の期間継続し得る。
薬物の治療有効量には、「予防有効量」が含まれ、これは、がんが発症するリスクを有する対象(例えば、前がん状態を有する対象)又はがんが再発するリスクを有する対象に単独で又は抗がん剤と組み合わせて投与した場合にがんの発症又は再発を阻害する薬物の量である。一部の実施形態では、予防有効量は、がんの発症又は再発を完全に妨げる。がんの発症又は再発を「阻害すること」は、がんの発症若しくは再発の可能性を減少させること又はがんの発症若しくは再発を完全に妨げることのいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量(subtherapeutic dose)」とは、過剰増殖性疾患(例えば、がん)の処置に対して単独で投与される場合の治療用化合物の通常又は典型的な用量未満である、治療化合物の用量を意味する。
「免疫関連応答パターン」とは、がん特異的免疫応答を誘導すること又は天然の免疫プロセスを改変することで抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤によって処置されたがん患者に多く観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では疾患の進行に分類され、薬物の失敗と同義である腫瘍負荷の初期増加又は新たな病変の出現に続く有益な治療効果を特徴とする。したがって免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期的なモニタリングを必要とし得る。
例として、「抗がん剤」は対象におけるがんの退縮を促進する。一部の実施形態では、治療有効量の薬物は、がんを消去するまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」とは、有効量の薬物を、単独で又は抗がん剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長又はサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも1つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛による機能低下若しくは機能不全の予防をもたらすことを意味する。加えて、処置に関して「有効」及び「有効性」という用語は薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、薬物が患者のがん退縮を促進する能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する細胞、器官及び/又は生物レベルでの毒性又は他の有害な生理学的影響(有害作用)のレベルを指す。
「持続的奏効」とは、処置の停止後の腫瘍成長の低減に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与フェーズの開始時のサイズと比較して同一以下で維持されてもよい。一部の実施形態では、持続的奏効は処置期間と少なくとも同じであるか又は処置期間より少なくとも1.5、2.0、2.5若しくは3倍長い期間を有する。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「CR」は、全ての標的病変の消失を指す。「部分奏効」又は「PR」は、ベースラインSLDを基準として標的病変の最長直径(SLD)の合計の少なくとも30%の減少を指す。「安定(stable disease)」又は「SD」は、処置開始以来の最小のSLDを基準として、PRに適合する標的病変の十分な収縮もPDに適合する十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」又は「PFS」とは、処置されている疾患(例えば、がん)が悪化しない処置中及び処置後の期間の長さを指す。無増悪生存期間には、患者が完全奏効又は部分奏効を経験した時間及び患者が安定を経験した時間が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「全奏効率」又は「ORR」とは、完全奏効(CR)率と部分奏効(PR)率との合計を指す。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」又は「OS」とは、特定の期間の後に生存している可能性がある群における個体のパーセンテージを指す。
用語「体重に基づく用量」(weight-based dose)とは、本明細書で、対象に投与される用量が対象の体重に基づいて算出されることを意味する。例えば、60kg体重を有する対象が1.2mg/kgの抗CD30抗体又は抗CD30抗体薬物コンジュゲートを必要とする場合、前記対象への投与のための抗CD30抗体又は抗CD30抗体薬物コンジュゲートの適切な量(すなわち、72mg)を計算し、使用することができる。
本開示の方法及び投与量に関して、用語「固定用量(flat dose)」の使用は、対象の体重又は体表面積(BSA)にかかわらずに対象に投与される用量を意味する。したがって、固定用量は、mg/kg用量としてではなく、むしろ薬剤(例えば、レナリドマイド及び/又は抗CD20抗体)の絶対量として示される。例えば60kgの体重を有する対象及び100kgの体重を有する対象は、同じ用量(例えば20mgのレナリドマイド又は例えば1400mgの抗CD20抗体)を受ける。
語句「製薬上許容される」とは、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/若しくはそれを用いて処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒性学的に適合しなければならないことを示す。
語句「製薬上許容される塩」とは、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の製薬上許容される有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸(すなわち、4,4'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。製薬上許容される塩は別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンを含有するものを含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化するいずれかの有機又は無機部分であり得る。更に、製薬上許容される塩は、その構造中に、2つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が製薬上許容される塩の一部分である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、製薬上許容される塩は、1つ以上の荷電原子及び/又は1つ以上の対イオンを有し得る。
「投与すること」又は「投与」とは、当業者に公知の種々の方法及び送達システムのうちのいずれかを用いた、対象に対する治療剤の物理的導入を意味する。抗CD30抗体薬物コンジュゲート及び/又は抗CD20抗体及び/又はレナリドマイドの例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入(例えば、静脈内注入)による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、又は他の非経口投与経路が挙げられる。語句「非経口投与」とは、本明細書で使用される場合、腸内及び局所投与以外の、通常は注入による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入、並びにin vivo電気穿孔が挙げられる。治療剤は、非経口的でない経路を介して、又は経口的に投与することができる。他の非経口的でない経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻内、経膣、直腸、舌下又は局所投与経路が挙げられる。投与は、例えば、1回、複数回、及び/又は1回以上の長期間にわたって行うこともできる。
本明細書で互換的に使用される「ベースライン」又は「ベースライン値」という用語は、治療(例えば、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート、本明細書に記載の抗CD20抗体コンジュゲート、及び/又はレナリドマイド)の投与前又は治療の投与の開始時の症状の測定値又は特徴を指すことができる。ベースライン値は、本明細書で企図されるCD30関連疾患及び/又はCD20関連疾患(例えば、DLBCL)の症状の低減又は改善を決定するために、参照値と比較することができる。本明細書で互換的に使用される「参照」又は「参照値」という用語は、治療(例えば、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート、本明細書に記載の抗CD20抗体、及び/又はレナリドマイド)の投与後の症状の測定値又は特徴を指すことができる。参照値は、投薬レジメン若しくは処置サイクルの間、又は投薬レジメン若しくは処置サイクルの終了時に、1回以上測定することができる。「参照値」は、絶対値、相対値、上限及び/又は下限を有する値、値の範囲、平均値(average value)、中央値、平均値(mean value)又はベースライン値と比較される値であり得る。
同様に、「ベースライン値」は、絶対値、相対値、上限及び/又は下限を有する値、値の範囲、平均値(average value)、中央値、平均値(mean value)又は参照値と比較される値であり得る。参照値及び/又はベースライン値は、1個体から、異なる2個体から、又は個体の群(例えば、2、3、4、5以上の個体の群)から得ることができる。
本明細書で使用される場合、「単剤療法」という用語は、抗CD30抗体薬物コンジュゲート、抗CD20抗体、又はレナリドマイドが処置サイクルの間に対象に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療剤を対象に投与してもよい。例えば、がんを有する対象に投与される抗炎症剤又はその他の薬剤を、例えば、炎症、疼痛、体重減少及び全身倦怠感を含む、根本的ながんそれ自体ではないが、がんに関連する症状を処置するために、単剤療法の期間中に投与してもよい。
本明細書で使用される場合、「有害事象」(AE)は、医学的処置の使用に関連した、任意の不都合で一般的に意図されないか又は望ましくない徴候(異常な検査所見を含む)、症状又は疾患である。医学的処置は1種以上の関連するAEを有する可能性があり、それぞれのAEは同じ又は異なる重症度のレベルを有し得る。「有害事象を変化させる」ことが可能な方法への言及は、異なる処置レジメンの使用に関連して1つ以上のAEの発生及び/又は重症度を低下させる処置レジメンを意味する。
本明細書で使用される場合、「重篤な有害事象」又は「SAE」は、以下の基準のうちの1つを満たす有害事象である:
- 致死的であるか又は生命を脅かす(重篤な有害事象の定義で使用される場合、「生命を脅かす」は、その事象の時点で患者が死亡するリスクがあったことを指し、仮説的により重篤な場合に死亡を引き起こし得る事象は指さない)
- 持続的又は重大な身体障害/不能をもたらす
- 先天異常/出生異常をなす
- 医学的に重大である、すなわち患者を危険にさらす事象、又は上記に列挙した結果のうちの1つを防止するために医学的又は外科的介入を必要とし得る事象として定義される。AEが「医学的に重大」であるかどうかの決定において、医学的及び科学的判断を働かさなければならない
- 患者の入院又は既存の入院の延長を必要とするものであって、以下を除く:1)基礎疾患の日常的な処置又はモニタリングであり、状態の任意の悪化に関連しない、2)試験下の徴候とは無関係であり、インフォームドコンセントへの署名以後に悪化していない既存の状態のための選択的又は事前に計画された処置、並びに3)患者の全身状態における任意の悪化なしでの小休止（respite care）及び社会的理由。
選択肢の使用（例えば、「または」）は、選択肢のうちの一方、両方、またはそれらのいずれかの組み合わせのいずれかを意味するものと理解されるべきである。本明細書中で用いる場合、不定冠詞「a」または「an」は、「1以上」の、任意の記載されたかまたは列挙された構成要素を意味するものと理解されるべきである。
用語「約」または「から本質的に構成される」とは、当業者により決定される場合に、特定の値または組成に対し許容される誤差範囲内にある値または組成を意味し、これは、値もしくは組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に依存するであろう。例えば、「約」または「から本質的に構成される」とは、当技術分野での実務に従って、1または1を超える標準偏差の範囲内を意味することができる。あるいは、「約」または「から本質的に構成される」とは、最大20％の範囲を意味することができる。さらに、特に生物学的な系またはプロセスに関しては、この用語は、最大で1桁分または最大で値の5倍までを意味することができる。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲の中で与えられる場合、別途記載しない限り、「約」または「から本質的に構成される」の意味は、その特定の値または組成に対して許容できる誤差範囲内であると推定されるべきである。
用語「約1週間毎に1回」、「約2週間毎に1回」、またはいずれかの他の同様の投与間隔の用語は、本明細書中で用いる場合、近似の数を意味する。「約1週間毎に1回」は、7日±1日毎、すなわち、6日毎～8日毎を含み得る。「約2週間毎に1回」は、14日±2日毎、すなわち、12日毎～16日毎を含むことができる。「約3週間毎に1回」は、21日±3日毎、すなわち、18日毎～24日毎を含むことができる。同様の近似が、例えば、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、約6週間に1回、および約12週間に1回に適用される。一部の実施形態では、約6週間に1回または約12週間に1回の投与間隔とは、第1の用量を第1週のうちのいずれかの日に投与することができ、続いて、次の用量を、それぞれ、第6週または第12週のうちのいずれかの日に投与することができることを意味する。他の実施形態では、約6週間に1回または約12週間に1回の投与間隔とは、第1の用量を第1週のうちの特定の曜日（例えば、月曜日）に投与し、かつ、続いて、次の用量を、それぞれ、第6週または第12週のうちの同じ曜日（すなわち、月曜日）に投与することを意味する。
本明細書中に記載される場合、いずれの濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲も、別途示されない限り、記載された範囲内のいずれかの整数、および、適切な場合には、それらの分数（整数の10分の1および100分の1など）の値を含むと理解されるはずである。
本開示の種々の態様を、さらに詳細に、以下のサブセクションに記載する。
II. 併用療法
本発明の一態様は、非ホジキンリンパ腫の処置に使用するためのCD30に結合する抗CD30抗体薬物コンジュゲートであって、投与のためのものであるか、又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物と組み合わせて投与され、モノメチルアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、コンジュゲートを提供する。一部の実施形態では、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーの相補性決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補性決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体はブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗CD30抗体はブレンツキシマブである。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、処置は、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の投与を更に含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、リツキシマブ又はそのバイオシミラーの相補性決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、リツキシマブの相補性決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、リツキシマブ又はそのバイオシミラーの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、リツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体はリツキシマブである。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、進行期の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行非ホジキンリンパ腫は、ステージ3又はステージ4の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行非ホジキンリンパ腫は転移性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再燃性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは再発性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞様(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。
A. 抗CD30抗体及び抗体薬物コンジュゲート
I. 抗CD30抗体
一態様では、本開示の療法は、抗CD30抗体またはその抗原結合性断片を利用する。CD30受容体は、自己反応性CD8エフェクターT細胞の増殖能の制限に関与する腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。CD30を標的とする抗体は、これらのCD30媒介活性のアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかである可能性があり得る。一部の実施形態では、抗CD30抗体は治療剤にコンジュゲートされる（例えば抗CD30抗体薬物コンジュゲート）。
当技術分野で公知であるマウス抗CD30 mAbは、ホジキン病（HD）細胞株または精製されたCD30抗原を用いたマウスの免疫化により作製されてきた。AC10（元来はC10と命名された；Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906）は、この抗CD30 mAbがヒトNK様細胞株であるYTに対して調製された点で異なる（Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906）。当初は、当該mAbのシグナル伝達活性は、CD28およびCD45分子の細胞表面発現の下方調節、細胞表面CD25発現の上方調節ならびにYT細胞に対するC10の結合後の同型接着の誘導により明らかとなった。AC10抗体の配列は、配列番号1～16に示される。参照により本明細書中に組み入れられる米国特許第7,090,843号もまた参照されたい。
一般的に、抗CD30抗体は、CD30、例えばヒトCD30に結合し、CD30を発現する細胞に対する細胞静止作用および細胞傷害作用を及ぼす。本開示の抗CD30抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異的、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片、F(ab')断片、Fab発現ライブラリーにより生成される断片、および上記のうちのいずれかのCD30結合性断片であり得る。一部の実施形態では、本開示の抗CD30抗体は、CD30に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、いずれかの型（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）または免疫グロブリン分子のサブクラスのものであり得る。
本開示の特定の実施形態では、抗CD30抗体は、本明細書に記載されたような抗原結合性断片（例えばヒト抗原結合性断片）であり、限定するものではないが、Fab、Fab'およびF(ab')2、Fd、単鎖Fv（scFv）,単鎖抗体、ジスルフィド連結型Fv（sdFv）ならびにVLまたはVHドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体をはじめとする抗原結合性抗体断片は、単独で、または以下の全体もしくは一部分と組み合わせて、可変領域を含む場合がある：ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCLドメイン。可変領域と、ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCLドメインとのいずれかの組み合わせを含む抗原結合性断片もまた、本開示に含められる。一部の実施形態では、抗CD30抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト、ネズミ（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。
本開示の抗CD30抗体は、単一特異的、二重特異的、三重特異的であるか、またはそれ以上の多重特異性を有するものであり得る。多重特異的抗体は、CD30の異なるエピトープに対して特異的であり得、またはCD30ならびに異種タンパク質の両方に対して特異的であり得る。例えば、PCT公報国際公開第93/17715号；同第92/08802号；同第91/00360号；同第92/05793号；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69；米国特許第4,474,893号；同第4,714,681号；同第4,925,648号；同第5,573,920号；同第5,601,819号；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照されたい。
本開示の抗CD30抗体は、それらに含まれる特定のCDRによって記載または特定することができる。特定の実施形態では、本開示の抗体は、AC10の1以上のCDRを含む。所定のCDRまたはFRの正確なアミノ酸配列の境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリングスキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 （「Chothia」ナンバリングスキーム）；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”（「Contact」ナンバリングスキーム）；Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77（「IMGT」ナンバリングスキーム）；Honegger A and Pluckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70,（「Aho」ナンバリングスキーム）；およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「AbM」ナンバリングスキーム）を含む、多くの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。所定のCDRの境界は、同定に使用するスキームによって変化し得る。一部の実施形態では、所定の抗体もしくはその領域（例えばその可変領域）の「CDR」または「相補性決定領域」または個々の特定されたCDR（例えばCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）は、上記のスキームのいずれかによって規定されるあるCDR（または特定のCDR）を含むものと理解すべきである。例えば、特定のCDR（例えばCDR-H3）が所定のVHまたはVL領域のアミノ酸配列中の対応するCDRのアミノ酸配列を含むことが記載されている場合、そのようなCDRは、上記のスキームのいずれかによって規定される、可変領域内の対応CDR（例えばCDR-H3）の配列を有することが理解される。1つまたは複数の特定のCDRの同定のためのスキームは、例えばKabat、Chothia、AbMまたはIMGT法によって規定されるCDRのように、特定することができる。
本開示は、抗体またはその誘導体であって、以下：
(a) 3種類のCDRのセットであって、モノクローナル抗体AC10由来である、CDRのセット、および
(b) 4種類のフレームワーク領域のセットであって、モノクローナル抗体AC10のフレームワーク領域のセットとは異なる、フレームワーク領域のセット、
を含む重鎖もしくは軽鎖可変ドメインを含み、かつ、
CD30に免疫特異的に結合する、抗体またはその誘導体
を包含する。
一態様では、抗CD30抗体は、AC10である。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10である。cAC10は、キメラIgG1モノクローナル抗体であり、CD30に特異的に結合する。cAC10は、in vitroでCD30+細胞株の増殖停止を誘導し、かつホジキン病の重症複合型免疫不全（SCID）マウス異種移植片モデルで明らかな抗腫瘍活性を有する。Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003)を参照されたい。AC10抗体およびcAC10抗体は、米国特許第9,211,319号；同第7,090,843号に記載されている。
一態様では、CD30への結合に関してAC10抗体および/またはcAC10抗体と競合する抗CD30抗体が提供される。AC10抗体およびcAC10抗体と同じエピトープに結合する抗CD30抗体もまた提供される。
一態様では、AC10抗体のCDR配列のうちの1種、2種、3種、4種、5種、または6種を含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。一態様では、cAC10抗体のCDR配列のうちの1種、2種、3種、4種、5種、または6種を含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。一部の実施形態では、CDRは、Kabat CDRまたはChothia CDRである。
一態様では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗CD30抗体が本明細書中に提供され、このとき、重鎖可変領域は、(i) 配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(ii) 配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および(iii) 配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み；かつ/または軽鎖可変領域は、(i) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(ii) 配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、および(iii) 配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
本明細書中に記載される抗CD30抗体は、いずれかの好適なフレームワーク可変ドメイン配列を含むことができ、ただし、該抗体は、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する能力を保持する。本明細書中で用いる場合、重鎖フレームワーク領域は「HC-FR1-FR4」と記載され、かつ軽鎖フレームワーク領域は「LC-FR1-FR4」と記載される。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号9、10、11、および12の重鎖可変ドメインフレームワーク配列（それぞれ、HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、およびHC-FR4）を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号13、14、15、および16の軽鎖可変ドメインフレームワーク配列（それぞれ、LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、およびLC-FR4）を含む。
一実施形態では、抗CD30抗体は、フレームワーク配列および超可変領域を含む重鎖可変ドメインを含み、このとき、フレームワーク配列は、それぞれ、配列番号9（HC-FR1）、配列番号10（HC-FR2）、配列番号11（HC-FR3）、および配列番号12（HC-FR4）のHC-FR1-HC-FR4アミノ酸配列を含み；CDR-H1は配列番号1のアミノ酸配列を含み；CDR-H2は配列番号2のアミノ酸配列を含み；かつCDR-H3は配列番号3のアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、抗CD30抗体は、フレームワーク配列および超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを含み、このとき、フレームワーク配列は、それぞれ、配列番号13（LC-FR1）、配列番号14（LC-FR2）、配列番号15（LC-FR3）、および配列番号16（LC-FR4）のLC-FR1-LC-FR4アミノ酸配列を含み；CDR-L1は配列番号4のアミノ酸配列を含み；CDR-L2は配列番号5のアミノ酸配列を含み；かつCDR-L3は配列番号6のアミノ酸配列を含む。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、
QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA（配列番号７）
のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインは、
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK（配列番号８）
のアミノ酸配列を含む。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、重鎖CDR配列は、以下を含む：
(a) CDR-H1（DYYIT（配列番号1））；
(b) CDR-H2（WIYPGSGNTKYNEKFKG（配列番号2））；および
(c) CDR-H3（YGNYWFAY（配列番号3））。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、重鎖FR配列は、以下を含む：
(a) HC-FR1（QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT（配列番号9））；
(b) HC-FR2（WVKQKPGQGLEWIG（配列番号10））；
(c) HC-FR3（KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN（配列番号11））；および
(d) HC-FR4（WGQGTQVTVSA（配列番号12））。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、軽鎖CDR配列は、以下を含む：
(a) CDR-L1（KASQSVDFDGDSYMN（配列番号4））；
(b) CDR-L2（AASNLES（配列番号5））；および
(c) CDR-L3（QQSNEDPWT（配列番号6））。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、軽鎖FR配列は、以下を含む：
(a) LC-FR1（DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC（配列番号13））；
(b) LC-FR2（WYQQKPGQPPKVLIY（配列番号14））；
(c) LC-FR3（GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC（配列番号15））；および
(d) LC-FR4（FGGGTKLEIK（配列番号16））。
一部の実施形態では、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する抗CD30抗体が本明細書中に提供され、このとき、該抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、このとき、該抗体は、以下を含む：
(a) 以下を含む重鎖可変ドメイン：
(1) 配列番号9のアミノ酸配列を含むHC-FR1；
(2) 配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を含むHC-FR2；
(4) 配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；
(5) 配列番号11のアミノ酸配列を含むHC-FR3；
(6) 配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；および
(7) 配列番号12のアミノ酸配列を含むHC-FR4；
ならびに/または
(b) 以下を含む軽鎖可変ドメイン：
(1) 配列番号13のアミノ酸配列を含むLC-FR1；
(2) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
(3) 配列番号14のアミノ酸配列を含むLC-FR2；
(4) 配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；
(5) 配列番号15のアミノ酸配列を含むLC-FR3；
(6) 配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；および
(7) 配列番号16のアミノ酸配列を含むLC-FR4。
一態様では、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、および/または配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。
一部の実施形態では、配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。特定の実施形態では、配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み、かつ、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計で1～10アミノ酸が、配列番号7の中で置換、挿入および/または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失（例えば、1、2、3、4、または5アミノ酸）は、CDRの外側の領域中で（すなわち、FR中で）生じる。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号7の重鎖可変ドメイン配列（その配列が翻訳後修飾されたものを含む）を含む。特定の実施形態では、重鎖可変ドメインは、以下から選択される1、2または3種のCDRを含む：(a) 配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b) 配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および(c) 配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3。
一部の実施形態では、配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。特定の実施形態では、配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み、かつ、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計で1～10アミノ酸が、配列番号8の中で置換、挿入および/または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失（例えば、1、2、3、4、または5アミノ酸）は、CDRの外側の領域中で（すなわち、FR中で）生じる。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号8の軽鎖可変ドメイン配列（その配列が翻訳後修飾されたものを含む）を含む。特定の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、以下から選択される1、2または3種のCDRを含む：(a) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b) 配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および(c) 配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-H3。
一部の実施形態では、抗CD30抗体は、上記に与えられた実施形態のうちのいずれかの通りの重鎖可変ドメイン、および上記に与えられた実施形態のうちのいずれかの通りの軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号7の重鎖可変ドメイン配列および配列番号8の軽鎖可変ドメイン配列（それらの配列が翻訳後修飾されたものを含む）を含む。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、(i) 配列番号1に示される重鎖CDR1、配列番号2に示される重鎖CDR2、配列番号3に示される重鎖CDR3；ならびに(ii) 配列番号4に示される軽鎖CDR1、配列番号5に示される軽鎖CDR2、および配列番号6に示される軽鎖CDR3を含む。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、(i) 配列番号7に示される重鎖可変領域に対して少なくとも85％同一なアミノ酸配列、および(ii) 配列番号8に示される軽鎖可変領域に対して少なくとも85％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、モノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、キメラAC10抗体である。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブである。
本発明の抗体はまた、CD30に対するそれらの結合親和性に関して説明または特定され得る。好ましい結合親和性としては、5×102M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M、または10-15M未満の解離定数またはKdを有するものが挙げられる。
免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMの5種類のクラスがあり、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと称される重鎖を有する。γおよびαクラスは、サブクラスへとさらに分割され、例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2。IgG1抗体は、アロタイプと称される複数の多型変異体で存在することができ（Jefferis and Lefranc 2009. mAbs, Vol 1, Issue 4, 1-7に総説されている）、それらのいずれも本明細書中の一部の実施形態での使用に好適である。ヒト集団での一般的なアロタイプ変異体は、a、f、n、zの文字またはそれらの組み合わせにより示されるものである。本明細書中の実施形態のうちのいずれかでは、抗体は、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含むことができる。さらなる実施形態では、ヒトIgG Fcは、ヒトIgG1を含む。
本発明の一態様では、本明細書中に記載される抗CD30抗体などの抗CD30抗体をコードするポリヌクレオチドが提供される。特定の実施形態では、本明細書中に記載される通りの抗CD30抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。特定の実施形態では、そのようなベクターを含む宿主細胞が提供される。本発明の別の態様では、本明細書中に記載される抗CD30抗体または本明細書中に記載される抗CD30抗体をコードするポリヌクレオチドを含む組成物が提供される。
抗体にはまた、修飾、すなわち、共有結合が、抗体がCD30に結合することを、またはHD細胞に対する細胞静止作用もしくは細胞傷害作用を及ぼすことを妨げないような、抗体へのいずれかのタイプの分子の共有結合により修飾されている、誘導体も含まれる。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、PEG化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質に対する連結などにより修飾されている抗体が挙げられる。多数の化学的修飾のうちのいずれも、限定するものではないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などをはじめとする、公知の技術により行なうことができる。加えて、誘導体は、1種以上の非古典的アミノ酸を含有することができる。
ＩＩ 抗体薬物コンジュゲートの構造
一部の実施形態では、抗CD30抗体は、治療剤にコンジュケートされる（例えば、抗CD30抗体薬物コンジュゲート）。一部の実施形態では、治療剤は、抗新生物剤（例えば、抗有糸分裂剤）を含む。一部の実施形態では、治療剤はアウリスタチンである。特定の実施形態では、治療剤は、以下からなる群より選択される：モノメチルアウリスタチンE（MMAE）、モノメチルアウリスタチンF（MMAF）、アウリスタチン薬類似体、カンタンシノイド（cantansinoid）、メイタンシノイド（maytansinoid）（例えば、メイタンシン；DM）、ドラスタチン、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン誘導体、エスペラマイシン、カリケアマイシン、ピロロベノジアゼピン（pyrolobenodiazepine）（PBD）、およびそれらのいずれかの組み合わせ。1つの特定の実施形態では、抗CD30抗体は、MMAEにコンジュケートされる。抗体は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の治療剤（例えば、MMAE）の分子にコンジュケートすることができる。一実施形態では、抗CD30抗体は、4個の治療剤の分子（例えば、4個のMMAEの分子）にコンジュケートされる。1つの特定の実施形態では、抗CD30抗体は、MMAFにコンジュケートされる。抗体は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の治療剤（例えば、MMAF）の分子にコンジュケートすることができる。一実施形態では、抗CD30抗体は、4個の治療剤の分子（例えば、4個のMMAFの分子）にコンジュケートされる。
一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンE（MMAE）であり、
Figure 2023512084000006
 波線はリンカーの結合部位を示す。
一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンF（MMAF）であり、
Figure 2023512084000007
 波線はリンカーの結合部位を示す。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、治療剤と抗体との間にリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、1個以上の天然のアミノ酸、1個以上の非天然の（例えば、合成）アミノ酸、化学リンカー、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。特定の実施形態では、リンカーは、切断可能リンカー、例えば、プロテアーゼ切断可能リンカーである。特定の実施形態では、リンカーは、標的細胞による取り込みに際して、例えば、CD30を発現する細胞による取り込みに際して、特異的に切断される。特定の実施形態では、リンカーは、以下の式：「-MC-vc-PAB-」または「-MC-val-cit-PAB-」を有する切断可能ペプチドリンカーであり、式中、「MC」とは、以下の構造を有するストレッチャーマレイミドカプロイルを意味し：
Figure 2023512084000008
 「vc」および「val-cit」とはジペプチドバリン-シトルリンを意味し、かつPABとは以下の構造を有する自己犠牲的スペーサーを意味する：
Figure 2023512084000009
一部の実施形態では、リンカーの切断により、治療剤の細胞傷害活性が活性化される。特定の実施形態では、リンカーは、非切断可能リンカーである。特定の実施形態では、非切断可能リンカーは式：「-MC-」を有し、式中、「MC」とは、以下の構造を有するストレッチャーマレイミドカプロイルを意味する：
Figure 2023512084000010
一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、vc-PABリンカーを介してMMAEに共有結合した抗CD30抗体を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、医薬組成物として被験体に送達される。一部の実施形態では、本明細書中で企図されるCD30抗体薬物コンジュゲートは、参照により本明細書中に組み入れられる米国特許第9,211,319号に記載される通りである。
一実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンを含む。1つの特定の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである。ある実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。ブレンツキシマブベドチン（BV；「アドセトリス」（ADCETRIS(登録商標)）としても知られる）は、キメラ抗CD30抗体（cAC10）、治療剤（MMAE）、およびcAC10とMMAEとの間のプロテアーゼ切断可能リンカーを含むCD30標的化型抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、以下の構造に示される通りである：
Figure 2023512084000011
抗体に対する薬物の比率または薬物搭載量は、ブレンツキシマブベドチンの構造中の「p」により表わされ、1～8の整数値の範囲内に入る。医薬組成物中のブレンツキシマブベドチンの平均薬物搭載量は、約4である。アドセトリス(登録商標)は、自家幹細胞移植（ASCT）の失敗後またはASCT候補でない患者での少なくとも2回の先行する多剤化学療法レジメンの失敗後のホジキンリンパ腫を有する患者の治療に対して、および少なくとも1回の先行する多剤化学療法レジメンの失敗後の全身性未分化大細胞リンパ腫を有する患者の治療に対して、FDAにより承認されている。
一実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10と同じエピトープ、例えば、ブレンツキシマブベドチンと同じエピトープに結合する抗CD30抗体またはその抗原結合性断片である。特定の実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10と同じCDR、例えば、ブレンツキシマブベドチンと同じCDRを有する抗体である。同じエピトープに結合する抗体は、cAC10の機能的特性と非常に似通った機能的特性を有すると予測される。なぜなら、それらはCD30の同じエピトープ領域に対し結合するためである。これらの抗体は、例えば、Biacore分析、ELISAアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的なCD30結合性アッセイで、cAC10と交差競合するそれらの能力に基づいて、容易に特定することができる。
特定の実施形態では、ヒトCD30に対してcAC10と交差競合するか、またはcAC10と同じヒトCD30のエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト被験体に対する投与のためには、これらの交差競合性抗体は、キメラ抗体であるか、またはヒト化もしくはヒト抗体であり得る。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法により調製または単離することができる。開示される本開示の方法で使用可能な抗CD30抗体にはまた、上記の抗体の抗原結合性部分が含まれる。
他の実施形態では、抗CD30抗体またはその抗原結合性部分は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である。ヒト被験体を治療するための特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。ヒト被験体を治療するための他の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの抗体を用いることができる。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。
B. レナリドマイド
一態様では、本開示の治療は、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物を利用する。レナリドマイドは、REVLIMID(登録商標)及び(RS)-3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンとしても公知である。
レナリドマイドは、以下の2つの構造のラセミ混合物である:
Figure 2023512084000012
C. 抗CD20抗体
一態様では、本開示の治療は、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片を利用する。CD20抗原(ヒトBリンパ球限定分化抗原、Bp35とも呼ばれる)は、プレBリンパ球及び成熟Bリンパ球に位置する約35kDの分子量を有する疎水性膜貫通タンパク質である。抗原はまた、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)の90%超で発現するが、造血幹細胞、プロB細胞、正常形質細胞又は他の正常組織では見られない。B細胞リンパ腫におけるCD20の発現を考慮して、この抗原は、そのようなリンパ腫を処置するための有用な治療標的となっている。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、米国特許第5,736,137号及び米国特許第5,776,456号に記載されるものである。一部の実施形態では、抗CD20抗体はリツキシマブである。リツキシマブは、モノクローナルのキメラマウス/ヒトモノクローナルIgG1抗体である。リツキシマブは、RITUXAN(登録商標)及びMABTHERA(登録商標)としても知られている。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、リツキシマブのバイオシミラー、例えばRIXATHON(登録商標)、RUXIENCE(登録商標)又はTRUXIMA(登録商標)である。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、米国特許第5,736,137号及び米国特許第5,776,456号において「C2B8」と呼ばれる抗体である。
本開示の抗CD20抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片、F(ab')断片、Fab発現ライブラリーにより生成される断片、及び上記のうちのいずれかのCD20結合性断片であり得る。一部の実施形態では、本開示の抗CD20抗体は、CD20に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意の型(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスであり得る。
本開示のある特定の実施形態では、抗CD20抗体は、本明細書に記載されるような抗原結合性断片(例えば、ヒト抗原結合性断片)であり、限定するものではないが、Fab、Fab'及びF(ab')2、Fd、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、ジスルフィド連結型Fv(sdFv)並びにVL又はVHドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体を含む抗原結合性断片は、可変領域を、単独で、又はヒンジ領域、CH1、CH2、CH3及びCLドメインの全部若しくは一部と組み合わせて含んでもよい。可変領域とヒンジ領域、CH1、CH2、CH3及びCLドメインとの任意の組合せを含む抗原結合性断片もまた本開示に含まれる。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はヒト、ネズミ(例えば、マウス及びラット)、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、又はニワトリである。
本開示の抗CD20抗体は、単一特異的、二重特異的、三重特異的であるか、又はそれ以上の多重特異性を有するものであり得る。多重特異的抗体は、CD20の異なるエピトープに対して特異的であってもよく、又はCD2と異種タンパク質の両方に対して特異的であってもよい。例えば、PCT公報国際公開第93/17715号、同第92/08802号、同第91/00360号、同第92/05793号、Tuttら、1991、J. Immunol. 147:60 69、米国特許第4,474,893号、同第4,714,681号、同第4,925,648号、同第5,573,920号、同第5,601,819号、Kostelnyら、1992、J. Immunol. 148:1547 1553を参照されたい。
本開示の抗CD20抗体は、それに含まれる特定のCDRによって記載又は特定することができる。所与のCDR又はFRの正確なアミノ酸配列の境界は、Kabatら、(1991)、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda, MD(「Kabat」ナンバリングスキーム)、Al-Lazikaniら、(1997) JMB 273、927～948(「Chothia」ナンバリングスキーム)、MacCallumら、J. Mol. Biol.、262:732～745 (1996)、「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」、J. Mol. Biol.、262、732～745(「Contact」ナンバリングスキーム)、Lefranc MPら、「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」、Dev Comp Immunol、2003 Jan;27(1):55～77(「IMGT」ナンバリングスキーム)、Honegger A and Pluckthun A、「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」、J Mol Biol、2001 Jun 8; 309(3):657～70(「Aho」ナンバリングスキーム)、並びにMartinら、「Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm」、PNAS、1989、86(23):9268～9272(「AbM」ナンバリングスキーム)を含むいくつかの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。所与のCDRの境界は、同定に使用するスキームによって変化し得る。一部の実施形態では、所与の抗体若しくはその領域(例えばその可変領域)の「CDR」又は「相補性決定領域」又は個々の特定されたCDR(例えばCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)は、上記のスキームのいずれかによって規定されるCDR(又は特定のCDR)を包含するものと理解すべきである。例えば、特定のCDR(例えばCDR-H3)が所与のVH又はVL領域のアミノ酸配列中の対応するCDRのアミノ酸配列を含むことが記載されている場合、そのようなCDRは、上記のスキームのいずれかによって規定される可変領域内の対応するCDR(例えばCDR-H3)の配列を有することが理解される。特定のCDR(1つ又は複数)の同定のためのスキームは、例えばKabat、Chothia、AbM又はIMGT法によって規定されるCDRのように特定することができる。
本明細書に記載の抗CD20抗体のCDR配列は、別段の定めのない限り、Kabatら、(1991)、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda, MDに記載のKabatナンバリングスキームに従う。
一態様では、配列番号17の3つのCDRを含む重鎖可変領域及び配列番号18の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む抗CD20抗体が本明細書に提供され、抗CD20抗体のCDRはKabatナンバリングスキームによって定義される。一部の実施形態では、抗CD20抗体はFcドメインを更に含む。
本明細書に記載される抗CD20抗体は、CD20(例えば、ヒトCD20)に結合する能力を保持することを条件として、いずれかの好適なフレームワーク可変ドメイン配列を含むことができる。本明細書で使用される場合、重鎖フレームワーク領域は「HC-FR1-FR4」と記載され、且つ軽鎖フレームワーク領域は「LC-FR1-FR4」と記載される。
本明細書に記載の抗CD20抗体の一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、
Figure 2023512084000013
(配列番号17)のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、
Figure 2023512084000014
(配列番号18)のアミノ酸配列を含む。
一態様では、本明細書において、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含むか又は配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD20抗体が提供される。一態様では、本明細書において、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む抗CD20抗体が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗CD20抗体が提供される。ある特定の実施形態では、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列と比較して置換(例えば、保存的置換)、挿入、又は欠失を含み、且つCD20(例えば、ヒトCD20)に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で1～10個のアミノ酸が配列番号17において置換され、挿入され及び/又は欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入又は欠失(例えば、1、2、3、4又は5個のアミノ酸)は、CDRの外側の領域で(すなわちFRで)生じる。一部の実施形態では、抗CD20抗体は配列番号17の重鎖可変ドメイン配列(その配列が翻訳後修飾されたものを含む)を含む。
一部の実施形態では、本明細書において、配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD20抗体が提供される。ある特定の実施形態では、配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列と比較して、置換(例えば、保存的置換)、挿入又は欠失を含み、且つCD20(例えば、ヒトCD20)に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で1～10個のアミノ酸が配列番号18において置換され、挿入され及び/又は欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入又は欠失(例えば、1、2、3、4又は5個のアミノ酸)は、CDRの外側の領域で(すなわち、FRで)生じる。一部の実施形態では、抗CD20抗体は配列番号18の軽鎖可変ドメイン配列(その配列が翻訳後修飾されたものを含む)を含む。
一部の実施形態では、本明細書において、アミノ酸配列
Figure 2023512084000015
(配列番号19)に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗CD20抗体が提供される。ある特定の実施形態では、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖は、参照配列と比較して置換(例えば、保存的置換)、挿入、又は欠失を含み、且つCD20(例えば、ヒトCD20)に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で1～10個のアミノ酸が配列番号19において置換され、挿入され及び/又は欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入又は欠失(例えば、1、2、3、4又は5個のアミノ酸)は、CDRの外側の領域で(すなわち、FRで)生じる。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、配列番号19の重鎖配列(その配列が翻訳後修飾されたものを含む)を含む。
一部の実施形態では、本明細書において、アミノ酸配列
Figure 2023512084000016
(配列番号20)に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD20抗体が提供される。ある特定の実施形態では、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖は、参照配列と比較して置換(例えば、保存的置換)、挿入又は欠失を含み、且つCD20(例えば、ヒトCD20)に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で1～10個のアミノ酸が配列番号20において置換され、挿入され及び/又は欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入又は欠失(例えば、1、2、3、4又は5個のアミノ酸)は、CDRの外側の領域で(すなわち、FRで)生じる。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、配列番号20の軽鎖配列(その配列が翻訳後修飾されたものを含む)を含む。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、上記に与えられた実施形態のうちのいずれかにあるような重鎖可変ドメイン、及び上記に与えられた実施形態のうちのいずれかにある軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号17の重鎖可変ドメイン配列及び配列番号18の軽鎖可変ドメイン配列(それらの配列が翻訳後修飾されたものを含む)を含む。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、i)配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列、及びii)配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗CD20抗体はモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、米国特許第5,736,137号又は米国特許第5,776,456号に記載される抗CD20抗体の3つのCDRを含む重鎖可変領域又はその3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、米国特許第5,736,137号又は米国特許第5,776,456号に記載される抗CD20抗体の3つのCDRを含む重鎖可変領域及びその3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、CDRはKabatナンバリングスキームによって定義される。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、米国特許第5,736,137号又は米国特許第5,776,456号に記載される抗CD20抗体の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体は米国特許第5,736,137号又は米国特許第5,776,456号に記載される抗CD20抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、抗CD20抗体、例えば、米国特許第5,736,137号又は米国特許第5,776,456号に記載される抗CD20抗体である。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、抗CD20抗体リツキシマブ又はそのバイオシミラーの3つのCDRを含む重鎖可変領域又はその3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、CD20抗体リツキシマブ又はそのバイオシミラーの3つのCDRを含む重鎖可変領域及びその3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、CDRはKabatナンバリングスキームによって定義される。
一部の実施形態では、抗CD20抗体は、抗CD20抗体リツキシマブ又はそのバイオシミラーの重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、抗CD20抗体リツキシマブ又はそのバイオシミラーの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗CD20抗体はリツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗CD20抗体はリツキシマブである。
一部の実施形態では、抗CD20抗体はリツキシマブのバイオシミラーである。リツキシマブのバイオシミラーとしては、TRUXIMA(登録商標)(Celltrion)、RUXIENCE(登録商標)(Pfizer)、及びRIXATHON(登録商標)(Sandoz)が挙げられる。一部の実施形態では、リツキシマブのバイオシミラーは、TRUXIMA(登録商標)、RUXIENCE(登録商標)、及びRIXATHON(登録商標)からなる群から選択される。一部の実施形態では、リツキシマブのバイオシミラーは、TRUXIMA(登録商標)である。一部の実施形態では、リツキシマブのバイオシミラーは、RUXIENCE(登録商標)である。一部の実施形態では、リツキシマブのバイオシミラーは、RIXATHON(登録商標)である。
本発明の抗CD20抗体は、CD20(例えば、ヒトCD20)に対するそれらの結合親和性の観点から記載又は特定されてもよい。好ましい結合親和性としては、5×10-2M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M、又は10-15M未満の解離定数又はKDを有するものが挙げられる。
免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMの5種類のクラスがあり、それぞれα、δ、ε、γ及びμと称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、サブクラスへと更に分割され、例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2。IgG1抗体は、アロタイプと称される複数の多型変異体で存在することができ(Jefferis and Lefranc、2009、mAbs、Vol 1、Issue 4、1-7に総説されている)、それらのいずれも本明細書における一部の実施形態での使用に好適である。ヒト集団での一般的なアロタイプ変異体は、a、f、n、zの文字又はそれらの組合せにより示されるものである。本明細書における実施形態のうちのいずれかでは、抗体は、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含むことができる。更なる実施形態では、ヒトIgG Fcは、ヒトIgG1を含む。
抗体にはまた、修飾されている誘導体、すなわち、共有結合が抗体のCDF20への結合を妨げないように、任意のタイプの分子の抗体への共有結合による誘導体も含まれる。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、PEG化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞性リガンド又は他のタンパク質に対する連結などにより修飾されている抗体が挙げられる。多数の化学的修飾のいずれも、公知の技術、例えば、限定するものではないが、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などにより行うことができる。加えて、誘導体は、1種以上の非古典的アミノ酸を含有することができる。
CD20結合剤は、場合により、CD20発現標的細胞に対するADCC、ADCP及び/又はCDC応答を媒介又は刺激する抗体エフェクタードメインを含むことができる。エフェクタードメインは、例えば、Fcドメイン又はIg分子のドメインであってもよい。そのようなCD20結合剤は、CD20発現細胞に細胞傷害性又は細胞増殖抑制作用を及ぼすことができる。
抗CD20抗体のエフェクタードメインは、任意の好適なヒト免疫グロブリンアイソタイプ由来であり得る。例えば、ヒト免疫グロブリンがCDC及びADCC/ADCPを媒介する能力は、一般に、それぞれ、IgM≒IgG1≒IgG3>IgG2>IgG4の順及びIgG1≒IgG3>IgG2/IgM/IgG4の順である。CD20結合ポリペプチドは、適切な定常ドメインを含む組換え融合タンパク質として発現されて、所望のエフェクター機能をもたらし得る。標的細胞に結合すると、抗CD20抗体又は誘導体は、抗体エフェクター機能、例えばADCC、CDC、及びADCPを介してin vitro及びin vivo標的細胞破壊を引き起こし得る。
D. 処置方法
本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(CLBCL)を、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び本明細書に記載のCD30に結合する抗体薬物コンジュゲートを用いて処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、CD30に結合する抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み、
軽鎖可変領域は、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再燃性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞様(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、進行期の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行期の非ホジキンリンパ腫はステージ3又はステージ4の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行期の非ホジキンリンパ腫は転移性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫を処置するための同種異系幹細胞移植を以前に受けた。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫を処置するための自己幹細胞移植を以前に受けた。一部の実施形態では、対象は、幹細胞移植後に再燃した。一部の実施形態では、対象は、CAR-T療法を以前に受けた。一部の実施形態では、対象は、CAR-T療法の後に再燃した。一部の実施形態では、対象は、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物で以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、CD30に結合する抗体薬物コンジュゲートで以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫細胞の少なくとも1%がCD30を発現する。一部の実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%又は少なくとも約80%がCD30を発現する。特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を更に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の1日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の2日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の3日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは組換えヒトG-CSFである。ある特定の実施形態では、GCSFはフィルグラスチム(NEUPOGEN(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはPEG-フィルグラスチム(NEULASTA(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはレノグラスチム(GRANOCYTE(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはtbo-フィルグラスチム(GRANIX(登録商標))である。
一部の実施形態では、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(CLBCL)を、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、本明細書に記載のCD30に結合する抗体薬物コンジュゲート、及び本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片を用いて処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、CD30に結合する抗体薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み、
軽鎖可変領域は、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、配列番号17の3つのCDRを含む重鎖可変領域、配列番号18の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含み、抗CD20抗体のCDRは、Kabatナンバリングスキームによって定義される。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再燃性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞様(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、進行期の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行期の非ホジキンリンパ腫はステージ3又はステージ4の非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、進行期の非ホジキンリンパ腫は転移性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫を処置するための同種異系幹細胞移植を以前に受けた。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫を処置するための自己幹細胞移植を以前に受けた。一部の実施形態では、対象は、幹細胞移植後に再燃した。一部の実施形態では、対象は、CAR-T療法を以前に受けた。一部の実施形態では、対象は、CAR-T療法の後に再燃した。一部の実施形態では、対象は、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物で以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、CD30に結合する抗体薬物コンジュゲートで以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫細胞の少なくとも1%がCD30を発現する。一部の実施形態では、対象における非ホジキンリンパ腫細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%又は少なくとも約80%がCD30を発現する。特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を更に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の1日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の2日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは抗CD30抗体薬物コンジュゲートの投与の3日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは組換えヒトG-CSFである。ある特定の実施形態では、GCSFはフィルグラスチム(NEUPOGEN(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはPEG-フィルグラスチム(NEULASTA(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはレノグラスチム(GRANO
CYTE(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはtbo-フィルグラスチム(GRANIX(登録商標))である。
E. 投与経路
レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、本明細書に記載のCD30に結合する抗体薬物コンジュゲート、及び本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、任意の好適な経路及び様式によって投与され得る。レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、本発明の抗体及び/又は抗体薬物コンジュゲートを投与する好適な経路は、当該技術分野において周知であり、当業者によって選択され得る。一実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、本明細書に記載の抗体、及び/又は本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートは非経口投与される。非経口投与は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による、投与様式を指し、表皮投与、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内(intratendinous)、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片の投与経路は静脈内注入である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の投与経路は静脈内注射又は注入である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の投与経路は静脈内注入である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の投与経路は皮下注射である。
F. 投薬量及び投与頻度
一態様では、本発明は、本明細書に記載の非ホジキンリンパ腫、例えばDLBCLを有する対象を、特定の用量のレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片によって処置する方法であって、対象が、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片を特定の頻度で投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の特定の頻度での投与を更に含む。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、約1.0mg～約40mgの範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は、約1.0mg、約2.0mg、約3.0mg、約4.0mg、約5.0mg、約6.0mg、約7.0mg、約8.0mg、約9.0mg、約10.0mg、約11.0mg、約12.0mg、約13.0mg、約14.0mg、約15.0mg、約16.0mg、約17.0mg、約18.0mg、約19.0mg、約20.0mg、約21.0mg、約22.0mg、約23.0mg、約24.0mg、約25.0mg、約26.0mg、約27.0mg、約28.0mg、約29.0mg、約30.0mg、約31.0mg、約32.0mg、約33.0mg、約34.0mg、約35.0mg、約36.0mg、約37.0mg、約38.0mg、約39.0mg、又は約40.0mgである。一実施形態では、用量は約5mgである。一実施形態では、用量は約10mgである。一実施形態では、用量は約15mgである。一実施形態では、用量は約20mgである。一実施形態では、用量は約25mgである。本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、1.0mg～40mgの範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10.0mg、11.0mg、12.0mg、13.0mg、14.0mg、15.0mg、16.0mg、17.0mg、18.0mg、19.0mg、20.0mg、21.0mg、22.0mg、23.0mg、24.0mg、25.0mg、26.0mg、27.0mg、28.0mg、29.0mg、30.0mg、31.0mg、32.0mg、33.0mg、34.0mg、35.0mg、36.0mg、37.0mg、38.0mg、39.0mg、又は40.0mgである。一実施形態では、用量は5mgである。一実施形態では、用量は10mgである。一実施形態では、用量は15mgである。一実施形態では、用量は20mgである。一実施形態では、用量は25mgである。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約1～3日毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約2日毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約3日毎に1回投与される。本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に1～3日毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に1日毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に2日毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に3日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約5mgの用量で約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約10mgの用量で約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約15mgの用量で約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約20mgの用量で約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に約25mgの用量で約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に5mgの用量で1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に10mgの用量で1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に15mgの用量で1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に20mgの用量で1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は、対象に25mgの用量で約1日毎に1回投与される。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片は、対象の体重に対して約0.6mg/kg～約2.3mg/kgの範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は約0.6mg/kg、約0.65mg/kg、約0.7mg/kg、約0.75mg/kg、約0.8mg/kg、約0.85mg/kg、約0.9mg/kg、約0.95mg/kg、約1.0mg/kg、約1.05mg/kg、約1.1mg/kg、約1.15mg/kg、約1.2mg/kg、約1.25mg/kg、約1.3mg/kg、約1.35mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、約2.1mg/kg、約2.2mg/kg又は約2.3mg/kgである。一実施形態では、用量は約0.65mg/kgである。一実施形態では、用量は約0.9mg/kgである。一実施形態では、用量は約1.2mg/kgである。ある特定の実施形態では、用量は、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.05mg/kg、1.1mg/kg、1.15mg/kg、1.2mg/kg、1.25mg/kg、1.3mg/kg、1.35mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg又は2.3mg/kgである。一実施形態では、用量は0.65mg/kgである。一実施形態では、用量は0.9mg/kgである。一実施形態では、用量は1.2mg/kgである。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、抗CD30抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、抗CD30抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、100kgを超える体重の対象について投与される抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgの体重である場合に投与される量である。一部の実施形態では、100kgを超える体重の対象について投与される抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は90mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重の対象について投与される抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は120mgである。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片は、対象に約1～4週間毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片は、約1週間毎に1回、約2週間毎に1回、約3週間毎に1回、又は約4週間毎に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片は、約3週間毎に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片は、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、1つ以上の有害事象が発生した場合、用量は0.9mg/kgに減少される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約21日間処置サイクルの約1日目に投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、21日間処置サイクルの1日目に投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約21日間処置サイクルの約1日目に投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、1つ以上の有害事象が発生した場合、用量は0.9mg/kgに減少される。本発明は、対象が少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又はそれ以上のサイクルの間、21日間処置サイクルのままである実施形態を包含する。別の実施形態では、対象は2～48サイクルの間、例えば2～36サイクルの間、例えば2～24サイクルの間、例えば2～15サイクルの間、例えば2～12サイクルの間、例えば2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル又は12サイクルにわたって、21日間処置サイクルのままである。一部の実施形態では、対象は12サイクル以上、例えば16サイクル以上、例えば24サイクル以上、例えば36サイクル以上にわたって、21日間処置サイクルのままである。一部の実施形態では、21日間処置サイクルは、3つ以下、4つ以下、5つ以下、又は6つ以下の4週間処置サイクルにわたって投与される。任意の具体的な対象又は対象の群のために好適な処置サイクルの数は、当業者、典型的には医師によって決定され得る。一部の実施形態では、100kgを超える体重の対象について投与される抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgの体重である場合に投与される量である。一部の実施形態では、100kgを超える体重の対象について投与される抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は90mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重の対象について投与される抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は120mgである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、約1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与される。
一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の特定の頻度での投与を更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に基づいて対象に投与される。本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して約100mg/m2～約500mg/m2の範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は約100mg/m2、約150mg/m2、約200mg/m2、約250mg/m2、約275mg/m2、約300mg/m2、約325mg/m2、約350mg/m2、約375mg/m2、約400mg/m2、約425mg/m2、約450mg/m2、約475mg/m2又は約500mg/m2である。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して約375mg/m2の用量で対象に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して約375mg/m2の用量で静脈内注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して約375mg/m2の用量で静脈内注入によって対象に投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。
一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の特定の頻度での投与を更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に基づいて対象に投与される。本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して100mg/m2～500mg/m2の範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、275mg/m2、300mg/m2、325mg/m2、350mg/m2、375mg/m2、400mg/m2、425mg/m2、450mg/m2、475mg/m2又は500mg/m2である。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で対象に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で静脈内注入によって対象に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で静脈内注入によって対象に投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。
一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の特定の頻度での投与を更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、約500mg～約2000mgの範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg又は約2000mgである。一部の実施形態では、用量は約1400mgである。一部の実施形態では、用量は約1400mgであり、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、用量は約1400mgであり、対象に皮下注射によって投与される。一部の実施形態では、用量は約1400mgであり、対象に皮下注射によって投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。
一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の特定の頻度での投与を更に含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、500mg～2000mgの範囲の用量で対象に投与される。ある特定の実施形態では、用量は500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg又は2000mgである。一部の実施形態では、用量は1400mgである。一部の実施形態では、用量は1400mgであり、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、用量は1400mgであり、皮下注射によって対象に投与される。一部の実施形態では、用量は1400mgであり、皮下注射によって対象に投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象に約1～4週間毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は約1週間毎に1回、約2週間毎に1回、約3週間毎に1回又は約4週間毎に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は約3週間毎に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は対象の体表面積に対して約375mg/m2であり、約1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約375mg/m2であり、約2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約375mg/m2であり、約3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約375mg/m2であり、約4週間毎に1回投与される。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、対象に1～4週間毎に1回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は1週間毎に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回又は4週間毎に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は3週間毎に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は対象の体表面積に対して375mg/m2であり、1週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約375mg/m2であり、2週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約375mg/m2であり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約375mg/m2であり、4週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は375mg/m2であり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は375mg/m2であり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、用量は375mg/m2であり、3週間毎に1回投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、用量は375mg/m2であり、約21日間処置サイクルの約1日目に投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、用量は375mg/m2であり、21日間処置サイクルの1日目に投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。本発明は、対象が少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又はそれ以上のサイクルの間、21日間処置サイクルのままである実施形態を包含する。別の実施形態では、対象は2～48サイクルの間、例えば2～36サイクルの間、例えば2～24サイクルの間、例えば2～15サイクルの間、例えば2～12サイクルの間、例えば2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル又は12サイクルにわたって、21日間処置サイクルのままである。一部の実施形態では、対象は12サイクル以上、例えば16サイクル以上、例えば24サイクル以上、例えば36サイクル以上にわたって、21日間処置サイクルのままである。一部の実施形態では、21日間処置サイクルは、3つ以下、4つ以下、5つ以下、又は6つ以下の4週間処置サイクルにわたって投与される。任意の具体的な対象又は対象の群のために好適な処置サイクルの数は、当業者、典型的には医師によって決定され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの1日目に対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で投与され、その後の各21日間処置サイクルの1日目に1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの1日目に静脈内注入によって対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で投与され、その後の各21日間処置サイクルの1日目に皮下注射によって1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの1日目に静脈内注入によって対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で投与され、その後の各21日間処置サイクルの1日目に皮下注射によって1400mgの用量で投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、リツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの1日目に静脈内注入によって対象の体表面積に対して375mg/m2の用量で投与され、その後の各21日間処置サイクルの1日目に皮下注射によって1400mgの用量で投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、約1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は、対象の体表面積に対して375mg/m2であり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は、対象の体表面に対して375mg/m2であり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片の用量は、対象の体表面に対して375mg/m2であり、3週間毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、約1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は、対象の体表面積に対して375mg/m2であり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は、対象の体表面に対して375mg/m2であり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片の用量は、対象の体表面に対して375mg/m2であり、3週間毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、約1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は1400mgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は1400mgであり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片の用量は1400mgであり、3週間毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は皮下注射によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、約1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は1400mgであり、約3週間(例えば、±3日)毎に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の用量は1400mgであり、3週間毎に1回投与される。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、3週間毎に1回投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片の用量は1400mgであり、3週間毎に1回投与され、抗CD20抗体又は抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は皮下注射によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、21日間処置サイクルの1日目に投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の第1の用量は、対象の体表面積に対して375mg/m2であり、最初の21日間処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、その後の各21日間処置サイクルの1日目に1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は1.2mg/kgであり、21日間処置サイクルの1日目に投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の第1の用量は、対象の体表面積に対して375mg/m2であり、最初の21日間処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、その後の各21日間処置サイクルの1日目に1400mgの用量で投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの1日目に静脈内注入によって投与され、その後の各21日間処置サイクルの1日目に皮下注射によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、21日間処置サイクルの1日目に投与され、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の第1の用量は、対象の体表面積に対して375mg/m2であり、最初の21日間処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、その後の各21日間処置サイクルの1日目に1400mgの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートの用量は0.9mg/kgであり、21日間処置サイクルの1日目に投与され、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物の用量は20mgであり、1日毎に1回投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の第1の用量は、対象の体表面積に対して375mg/m2であり、最初の21日間処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、その後の各21日間処置サイクルの1日目に1400mgの用量で投与され、抗CD20抗体又はその抗原結合性断片はリツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、レナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物は経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合性断片は、最初の21日間処置サイクルの1日目に静脈内注入によって投与され、その後の各21日間処置サイクルの1日目に皮下注射によって投与される。
G. 処置結果
一態様では、非ホジキンリンパ腫、例えばDLBCLを、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片で処置する方法は、ベースラインと比較して、抗体薬物コンジュゲート、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は抗CD20抗体又はその抗原結合性断片の投与後、対象における1つ以上の治療効果の改善をもたらす。
一部の実施形態では、1つ以上の治療効果は、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無増悪生存期間、全生存期間、又はこれらの任意の組合せである。一実施形態では、1つ以上の治療効果は（疾患の）安定である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は部分奏効である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は完全奏効である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は客観的奏効率である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は奏効期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は奏効までの時間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は無増悪生存期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は全生存期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果はがん退縮である。
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、処置に対する応答は、Cheson BDら、J Clin Oncol.、32(27):3059～68(2014)に記載される節性非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫に対するLugano分類に基づく改訂ステージング分類システムを使用して評価される。一部の実施形態では、奏効評価の基準は、以下の表に記載されるとおりである:
Figure 2023512084000017
Figure 2023512084000018
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片による処置の有効性は、客観的奏効率を測定することによって評価される。一部の実施形態では、客観的奏効率は、最小期間で所定量の腫瘍サイズの縮小を有する患者の割合である。一部の実施形態では、客観的奏効率は、Cheson基準に基づいている。一実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約20%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約30%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約40%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約50%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約60%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約70%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約85%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約90%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約95%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約98%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約99%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、又は少なくとも80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも20%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも30%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも40%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも50%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも60%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも70%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも85%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも90%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも95%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも98%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも99%である。一実施形態では、客観的奏効率は100%である。
本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後の無増悪生存期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約6ヶ月の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約2年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約3年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約4年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、又は少なくとも5年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも6ヶ月の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも2年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも3年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも4年の無増悪生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも5年の無増悪生存期間を示す。
本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後の全生存期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約6ヶ月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約2年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約3年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約4年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、又は少なくとも5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも6ヶ月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも2年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも3年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも4年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも5年の全生存期間を示す。
本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後の、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間を測定することによって評価される。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約6ヶ月である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約2年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約3年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約4年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約5年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、又は少なくとも5年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも6ヶ月である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも2年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも3年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも4年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片に対する奏効期間は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも5年である。
本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与することは、対象におけるがん細胞、例えばDLBCL細胞の除去をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を投与することは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、がん細胞を少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は約100%除去をもたらす。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約5%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約10%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約20%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約30%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約40%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約50%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約60%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約70%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約80%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約90%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約95%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも約99%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して約100%除去する。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を投与することは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、がん細胞を少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は100%除去をもたらす。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも5%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも10%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも20%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも30%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも40%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも50%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも60%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも70%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも80%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも90%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも95%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して少なくとも99%除去する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して100%除去する。
III. 組成物
一部の態様では、本明細書において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート又はその抗原結合性断片、及び/又はレナリドマイド又はその塩若しくは溶媒和物、及び/又は本明細書に記載の抗CD20抗体若しくはその抗原結合性断片のいずれかを含む組成物(例えば、医薬組成物及び治療製剤)も提供される。
治療用製剤は、最適な製薬上許容される担体、賦形剤または安定化剤と、所望の純度を有する活性成分を混合することにより、保存用に調製される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000）。
許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、用いられる投与量および濃度で、レシピエントに対して無毒であり、緩衝剤、抗酸化剤（アスコルビン酸を含む）、メチオニン、ビタミンE、メタ重亜硫酸ナトリウム；保存料、等張化剤（isotonicifier）、安定化剤、金属錯体（例えば、Zn-タンパク質錯体）；キレート剤（EDTAなど）および/または非イオン性界面活性剤が挙げられる。
緩衝剤は、特に、安定性がpH依存的である場合、治療的有効性を最適化する範囲内にpHを制御するために用いることができる。緩衝剤は、約50mM～約250mMの範囲の濃度で存在することができる。本発明と共に使用するために好適な緩衝剤としては、有機および無機酸の両方ならびにそれらの塩が挙げられる。例えば、クエン酸（塩）、リン酸（塩）、コハク酸（塩）、酒石酸（塩）、フマル酸（塩）、グルコン酸（塩）、シュウ酸（塩）、乳酸（塩）、酢酸（塩）。加えて、緩衝剤は、ヒスチジンおよびトリスなどのトリメチルアミン塩から構成されることができる。
保存料は、微生物増殖を妨げるために添加することができ、典型的には、約0.2％～1.0％(w/v)の範囲内で存在する。本発明と共に使用するために好適な保存料としては、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、塩化ベンゼトニウム；チメロサール、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾールが挙げられる。
ときには「安定化剤」として知られる等張化剤は、組成物中の液体の等張性を調整または維持するために存在することができる。タンパク質および抗体などの大型荷電生体分子と共に用いる場合、それらは、アミノ酸側鎖の荷電基と相互作用して、それにより分子間および分子内相互作用の可能性を低減させることができるので、多くの場合に「安定化剤」と称される。等張化剤は、他の成分の相対量を考慮して、約0.1重量%～約25重量％または約1重量％～約5重量％の任意の量で存在することができる。一部の実施形態では、等張化剤としては、多価糖アルコール、三価またはそれ以上の糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールが挙げられる。
追加の賦形剤としては、以下のうちの1種以上として機能することができる剤が挙げられる：(1) 増量剤、(2) 溶解性増強剤、(3) 安定化剤および(4) 変性または容器の壁への接着を妨げる剤。そのような賦形剤としては、以下のものが挙げられる：多価糖アルコール（上記に列挙された）；アミノ酸（アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、オルニチン、ロイシン、2-フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなど）；有機糖または糖アルコール（スクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（myoinisitose）、ミオイニシトール（myoinisitol）、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（例えば、イノシトール）、ポリエチレングリコールなど）；含硫還元剤（尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α-モノチオグリセロールおよびチオ硫酸ナトリウムなど）；低分子量タンパク質（ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは他の免疫グロブリンなど）；疎水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；単糖（例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）；三糖（ラフィノースなど）；および多糖（デキストリンまたはデキストランなど）。
非イオン性界面活性剤またはデタージェント（「湿潤剤」としても知られる）は、治療剤の可溶化を補助し、ならびに撹拌により誘導される凝集化から治療剤を保護するために存在することができ、これはまた、活性な治療用タンパク質又は抗体の変性を引き起こすことなく、せん断面応力（shear surface stress）に製剤を曝露することを可能にする。非イオン性界面活性剤は、約0.05mg/mL～約1.0mg/mLまたは約0.07mg/mL～約0.2mg/mLの範囲内で存在する。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約0.001％～約0.1％w/vまたは約0.01％～約0.1％w/vまたは約0.01％～約0.025％w/vの範囲内で存在する。
好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（20、40、60、65、80等）、ポロキサマー（polyoxamer）（184、188等）、プルロニック（PLURONIC(登録商標)）ポリオール、トライトン（TRITON(登録商標)）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（TWEEN(登録商標)-20、TWEEN(登録商標)-80等）、ラウロマクロゴール400、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油10、50および60、モノステアリン酸グリセロール、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。使用することができるアニオン性デタージェントとしては、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびジオクチルスルホン酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性デタージェントとしては、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
本明細書において提供されるいくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体－薬剤コンジュゲート又はその抗原結合断片及び／又はレナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物、及び／又は、本明細書に記載の抗CD20抗体又はその抗原結合断片は、界面活性剤を含まない（すなわち界面活性剤不含である）。
in vivo投与に製剤を用いるには、製剤は無菌でなければならない。製剤は、滅菌ろ過メンブレンを通したろ過により無菌にすることができる。本明細書中の治療用組成物は、一般的に、無菌取り出し口（access port）を有する容器、例えば、皮下注射針により穿孔可能な栓を有する静脈内溶液バッグ（intravenous solution bag）またはバイアル内に配置される。
投与経路は、好適な様式での長時間にわたる単回もしくは複数回ボーラスまたは点滴、例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋内、動脈内、病変内もしくは関節内経路による注入または点滴、局所投与、吸入または持続放出もしくは徐放手段によるなどの、公知かつ認められた方法に従う。
本明細書中の製剤はまた、治療される特定の症状に対して必要である場合、2種以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有することができる。あるいは、またはそれに加えて、組成物は、細胞障害剤、サイトカインまたは増殖阻害剤を含むことができる。そのような分子は、好適には、意図される目的のために有効な量で、組み合わせて存在する。
本発明は、本明細書中に記載される非ホジキンリンパ腫を治療する方法において使用するための、本明細書中に記載される抗CD30抗体薬物コンジュゲートまたはその抗原結合性断片の集団を含む組成物を提供する。一部の態様では、MMAEに結合したリンカーを含み、以下の構造を有する抗体薬物コンジュゲートの集団を含む組成物が提供される：
Figure 2023512084000019
 式中、pは1～8の数、例えば1、2、3、4、5、6、7または8を示し、cAC10は本明細書中に記載される抗CD30抗体ブレンツキシマブを示す。一部の実施形態では、pは3～5の数を示す、一部の実施形態では、組成物中のpの平均値は約4である。一部の実施形態では、集団は、各抗原-薬物コンジュゲートについてpが1～8で変動する抗体薬物コンジュゲートの混合集団である。一部の実施形態では、集団は、各抗体薬物コンジュゲートが同じpの値を有する抗体薬物コンジュゲートの均質な集団である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物と併用される。いくつかの実施形態において、併用投与とは、同時に投与されるか、または順次連続して投与されることである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントと同時に投与される。いくつかの実施形態において、同時とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、およびレナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、約1時間未満の間隔で、たとえば約30分未満、約15分未満、約10分未満、または約5分未満の間隔で被験者に投与されることをいう。いくつかの実施形態において、同時とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、およびレナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、1時間未満の間隔で、たとえば30分未満、15分未満、10分未満、または5分未満の間隔で被験者に投与されることをいう。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントとともに連続して投与される。いくつかの実施形態において、連続投与とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、およびレナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間、少なくとも15時間、少なくとも16時間、少なくとも17時間、少なくとも18時間、少なくとも19時間、少なくとも20時間、少なくとも21時間、少なくとも22時間、少なくとも23時間、少なくとも24時間、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも2週間、少なくとも3週間、または少なくとも4週間の間隔を置いて投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与した後に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与してから少なくとも30分後に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与してから30分後に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約30分後から約3時間後までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約30分後から約2時間後までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約30分後から約60分後までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の30分後から3時間後までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の30分後から2時間後までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の30分後から60分後までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約30分前から約120分前までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約60分前から約90分前までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の60分前から90分前までに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約60分前に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の約90分前に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の60分前に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体は、本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与の90分前に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物は、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、1つもしくは複数の治療薬と併用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物は、有害事象の発生を予防するため、または有害事象の重症度を低減するために、1つもしくは複数の治療薬と併用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物は、1つもしくは複数の追加的な治療薬と併用される。いくつかの実施形態において、併用投与は、同時に投与されるか、または順次連続して投与されることである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1つもしくは複数の追加的な治療薬と同時に投与される。いくつかの実施形態において、同時とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および1つもしくは複数の治療薬が、約1時間未満の間隔で、たとえば約30分未満、約15分未満、約10分未満、または約5分未満の間隔で被験者に投与されることをいう。いくつかの実施形態において、同時とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および1つもしくは複数の治療薬が、1時間未満の間隔で、たとえば30分未満、15分未満、10分未満、または5分未満の間隔で被験者に投与されることをいう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1つもしくは複数の追加的な治療薬とともに連続して投与される。いくつかの実施形態において、連続投与とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および1つもしくは複数の治療薬が、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間、少なくとも15時間、少なくとも16時間、少なくとも17時間、少なくとも18時間、少なくとも19時間、少なくとも20時間、少なくとも21時間、少なくとも22時間、少なくとも23時間、少なくとも24時間、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも2週間、少なくとも3週間、または少なくとも4週間の間隔を置いて投与されることを意味する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物は、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、1つもしくは複数の治療薬と併用される。いくつかの実施形態において、併用投与は、同時に投与されるか、または順次連続して投与されることである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、1つもしくは複数の治療薬と同時に投与される。いくつかの実施形態において、同時とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および1つもしくは複数の治療薬が、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、約1時間未満の間隔で、たとえば約30分未満、約15分未満、約10分未満、または約5分未満の間隔で被験者に投与されることをいう。いくつかの実施形態において、同時とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および1つもしくは複数の治療薬が、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、1時間未満の間隔で、たとえば30分未満、15分未満、10分未満、または5分未満の間隔で被験者に投与されることをいう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、1つもしくは複数の治療薬とともに連続して投与される。いくつかの実施形態において、連続投与とは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および1つもしくは複数の追加的な治療薬が、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間、少なくとも15時間、少なくとも16時間、少なくとも17時間、少なくとも18時間、少なくとも19時間、少なくとも20時間、少なくとも21時間、少なくとも22時間、少なくとも23時間、少なくとも24時間、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも2週間、少なくとも3週間、または少なくとも4週間の間隔を置いて投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、1つもしくは複数の治療薬の前に投与される。いくつかの実施形態において、1つもしくは複数の治療薬は、1つもしくは複数の有害事象の重症度を排除または低減するために、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントの前に投与される。
IV. 製品およびキット
別の態様において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体もしくはその抗原結合フラグメント、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む、製品またはキットが提供される。製品またはキットは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体もしくはその抗原結合フラグメント、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを本発明の方法で使用するための説明書をさらに含んでいてもよい。したがって、特定の実施形態において、製品またはキットは、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体もしくはその抗原結合フラグメント、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、被験者の非ホジキンリンパ腫を治療するための方法に使用するための説明書を含むが、その方法は、有効量の、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体もしくはその抗原結合フラグメント、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、被験者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、DLBCLである。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、進行期非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、被験者（被験体、対象）はヒトである。
製品またはキットは、容器をさらに含んでもよい。適当な容器には、たとえば、ボトル、バイアル（たとえば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（シングルチャンバーシリンジまたはデュアルチャンバーシリンジなど）、および試験管などがある。いくつかの実施形態において、容器はバイアルである。容器は、ガラスもしくはプラスチックなどのさまざまな材料から形成されうる。容器は製剤を保持する。
製品またはキットは、ラベルまたは添付文書をさらに含んでいてもよいが、これらは容器の上に付いているかまたは容器に付属し、製剤の再構成および／または使用に関する指示を示すことができる。ラベルまたは添付文書は、製剤が、本明細書に記載されるDLBCLなどの、被験者の非ホジキンリンパ腫を治療するための、皮下、静脈内（たとえば、静脈内注入）、または他の投与方法に有用であること、またはその方法に向いていることをさらに示してもよい。製剤を保持する容器は、単回使用バイアルであっても複数回使用バイアルであってもよく、これは再構成された製剤の反復投与を可能にする。製品またはキットは、適当な希釈剤を含む第2の容器をさらに含んでいてもよい。製品またはキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、および使用説明書と一体の添付文書を含めて、商業的観点、治療的観点およびユーザーの立場から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
本明細書の製品またはキットは必要に応じてさらに、第2の薬物を含む容器を含んでいるが、ここで、抗CD30抗体薬物複合体は第1の薬物であり、この製品またはキットは、有効量の第2の薬物を用いて被験者を治療するための、ラベルまたは添付文書に記載された使用説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、第2の薬物は、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ラベルまたは添付文書は、本明細書に記載されるように、第1の薬物および第2の薬物が順次連続して、または同時に投与されることを示す。
本明細書の製品またはキットは、必要に応じて、第3の薬物を含む容器をさらに含んでいるが、ここで、抗CD30抗体薬物複合体は第1の薬物であり、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物は第2の薬物であって、さらにこの製品またはキットは、有効量の第3の薬物を用いて被験者を治療するための、ラベルまたは添付文書に記載された使用説明書を含む。ある実施形態において、第3の薬物は、本明細書に記載の抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、ラベルまたは添付文書は、本明細書に記載されるように、第1の薬物および／または第2の薬物および／または第3の薬物が連続して、または同時に、投与されうることを示す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物複合体もしくはその抗原結合フラグメント、および／またはレナリドミド、もしくはその塩もしくは溶媒和物、および／または本明細書に記載の抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、容器内に凍結乾燥粉末として存在する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末は、活性薬物の量を表示したバイアル、アンプル、または小袋などの密閉容器に入っている。薬が注射で投与される場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを、たとえば、必要に応じてキットの一部として提供することができる。このようなキットは、必要ならば、1つもしくは複数のさまざまな従来の医薬成分、たとえば、当業者には容易にわかるように、1つもしくは複数の製薬上許容されるキャリアを有する容器、追加の容器などを含むことができる。投与されるべき成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書もしくはラベルとして印刷された使用説明書もまた、キットに含めることができる。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より詳細に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載された実施例および実施形態は、説明のみを目的とするものであって、それを考慮したさまざまな修正または変更が当業者に示唆されるが、本出願の精神および範囲、ならびに添付の請求項の範囲に含まれるべきものであると理解される。
[実施例１]
再発もしくは難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するブレンツキシマブベドチン（brentuximab vedotin）のレナリドミドとの併用療法の第I相試験
本試験は、2つのパートからなる非盲検第I相試験である。ブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの併用療法の最大耐用量（MTD）および用量制限毒性（DLT）を用量漸増期間に決定し、その後の用量拡大期間に、再発もしくは難治性（rel/ref）のCD30陽性DLBCLおよびCD30陰性DLBCL患者をMTDで治療した。CD30発現「陽性」とは、悪性細胞において染色率1％以上として定義される。
ブレンツキシマブベドチンは、21日サイクルごとに1日目（±1日）に投与された。ブレンツキシマブベドチンの用量は、外来での点滴静注により約30分かけて投与された。
レナリドミドは、それぞれの21日サイクルの1日目から21日目まで通して1日1回、経口摂取された（投与量レベル-2の場合を除く）。レナリドミドは食事の有無にかかわらず摂取可能であった。被験者は、カプセルを開けたり、割ったり、かみ砕いたりすることなく、水とともに丸ごと飲み下すように指示された。
最大耐用量（MTD）は、初回サイクル中に（2～6人の患者からなる）コホートの2人の患者が用量制限毒性を経験した用量レベルの、すぐ下の用量レベルとして定義された。用量漸増はMTDに達するまで行われた。
血液学的な用量制限毒性（DLT）は、下記のいずれかとして定義され、それらは初回のサイクル中に発生し、試験治療に関連する可能性があるか、関連する可能性が高いか、または確実に関連するとされるものである：
- グレード4の好中球減少の8日以上の持続
- グレード3または4の好中球減少を伴うグレード4の感染症（生命を脅かす敗血症）
- 生命を脅かす出血を伴うか、または2回以上の輸血を必要とする、グレード4の血小板減少
- 血液毒性に起因する15日以上の治療延期。
非血液学的DLTは、初回のサイクル中に発生した、関連する可能性があるか、関連する可能性が高いか、または確実に関連する、グレード3またはグレード4の非血液学的毒性として定義されるが、以下の具体的な例外がある：
- グレード3または4の悪心、嘔吐、もしくは食欲不振が、サイクル2の開始前にグレード1に戻る
- グレード3の代謝異常（例：高血糖）
- グレード3の疲労
用量制限毒性（DLT）が生じた後、次のように用量漸増を行った。
Figure 2023512084000020
用量漸増は、コホート内の全患者が以下のスキームに従って初回サイクルを終了した後に行われた。
Figure 2023512084000021
MTDの決定後、合計15人のCD30陽性（視覚的評価による悪性細胞のCD30染色率≧1％）および22人のCD30陰性（視覚的評価による悪性細胞のCD30染色率＜1％）の患者（用量漸増期間中にMTDで投与された患者を含む）が、用量拡大コホートに登録された。レナリドミドおよびBVの投与量は、本試験の用量漸増パートにおけるMTDとして定義された。BVは21日サイクルごとに1日目に投与され、レナリドミドは1～21日目に投与される。MTDは、BVが1.2mg/kg、レナリドミドが20mgであると判明した。
患者選定
選択基準
1. 以前に（DLBCLに対する）少なくとも1回の全身治療を受けた後の、再発または難治性のde novo DLBCLまたは組織転換DLBCL疾患。
2. 抗 CD30 BerH2 抗体を用いた CD30免疫組織化学染色が、直近の生検組織で利用可能でなければならない。用量漸増中、患者はCD30陽性であってもCD30陰性であってもよい。用量拡大時には、少なくとも15人の患者がCD30陽性であり、少なくとも15人の患者がCD30陰性であることが必要である。
3. 自家幹細胞移植（ASCT）後であるか、またはASCT候補でないこと。患者がすべての免疫抑制剤を中止し、活動性移植片対宿主病（GVHD）の兆候がない場合、以前に受けた同種幹細胞移植は許容された。
4. 患者が、BV投与中、またはBVの最終投与から30日以内に進行していないことを条件として、ブレンツキシマブベドチンによる治療歴は許容された。患者は、BVの最終投与から少なくとも3ヶ月経過していなければならない。
5. CTまたはPET/CTにより実証された、最大横径が少なくとも1.5cmである、二次元の測定可能な病変。
6. 年齢が18歳以上であること。
7. ECOGパフォーマンスステータス≦2（付属書類Aを参照されたい）。
8. 骨髄および臓器の機能が下記のとおりであること：
a. 絶対好中球数（ANC）≧1,000/mcl
b. 血小板≧50,000/mcl
c. 血清ビリルビン≦1.5×施設基準値上限(IULN)
または
ジルベール症候群の患者もしくは非ホジキンリンパ腫（NHL）による肝障害が実証された患者については、血清ビリルビン≦3.0×IULN
d. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦2.5×IULN
または
NHLによる肝障害が実証された患者については、ALTおよびAST≦5.0×IULN
e. Cockcroft-Gault式により算出されたクレアチニンクリアランス≧60 mL/min/1.73 m2
9. 妊娠する可能性のある女性は、Revlimid REMS（登録商標）プログラム資料で概説される妊娠検査要件に従っていなければならない。これは、レナリドミド開始の少なくとも28日前から試験参加期間中、ならびにブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの最終投与後28日間、異性間性交の禁欲の継続を約束すること、または2種類の許容される避妊法を（一つはきわめて有効な方法、およびもう一つは有効な付加的方法を、同時に）開始することとして規定された。妊娠する可能性のある女性はまた、継続的な妊娠検査に同意している必要がある。男性は、精管切除術が成功している場合でも、妊娠の可能性のある女性との性的接触時にはラテックス製コンドームを使用することに同意していなければならない。すべての患者は、少なくとも28日ごとに、妊娠予防措置および胎児曝露のリスクについてカウンセリングを受けていなければならない。本試験に参加中に妊娠した場合、または妊娠が疑われる場合には、ただちに治験担当医師に報告しておかなければならない。
10. すべての試験参加者は、義務づけられたRevlimid REMS（登録商標）プログラムに登録済みで、その要件を遵守する意向を有していなければならない。標準的なRevlimid REMS（登録商標）プログラムの要件に従って、本治験に登録された研究対象者にレナリドミドを処方したすべての医師は、Revlimid REMS（登録商標）プログラムに登録済みで、そのすべての要件に従っていることが必要である。
11. IRBに承認されたインフォームドコンセント文書を理解できること、およびそれに署名する意思のあること（または、妥当な場合には、法的に認可された代理人のインフォームドコンセント）。
除外基準
1. 原発性縦隔B細胞リンパ腫
2. 少なくとも3年間寛解している、他の原発性浸潤性悪性腫瘍の既往歴、または骨髄異形成症候群（MDS）、もしくは急性骨髄性白血病（AML）などの未熟な白血病と現在診断されていること。
3. 既知の活動性の脳／髄膜リンパ腫。
4. 進行性多巣性白質脳症（PML）の現病歴または既往歴。
5. NYHA分類III度またはIV度の鬱血性心不全。
6. CTCAE version 4.03 Grade 3以上のウイルス、細菌または真菌の活動性感染症。
7. 表面抗原の発現およびB型肝炎コア抗体によりB型肝炎陽性であると判明しているもの。
8. 活動性C型肝炎感染症を有すること（ポリメラーゼ連鎖反応で陽性）が判明しているか、またはブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの初回投与前6ヶ月以内にC型肝炎の抗ウイルス治療を受けているもの。
9. HIV陽性が判明しているもの。
10. 化学療法、放射線治療、生物製剤、および/またはその他の免疫療法による抗腫瘍治療を受けており、それが、試験に参加する少なくとも3週間前に終了していないもの（治療中に基礎疾患が進行している場合を除く）。
11. 現在、他の治験薬の投与を受けているもの。
12. ブレンツキシマブベドチンまたはレナリドミドの製剤中に含まれる医薬品添加物に対する既知の過敏症。
13. 妊娠中および/または授乳中であるもの。妊娠する可能性のある女性は、レナリドミド開始前10～14日以内、および開始後24時間以内に再度、血清または尿による妊娠検査で少なくとも50mIU/mLの感度で陰性でなければならない。
14. 免疫抑制療法を受けているもの。
15. ブレンツキシマブベドチンによる前の治療が無効（最終投与から30日以内に進行の証拠がある）。
16. レナリドミドによる治療歴。
投与延期／容量変更
レナリドミドに起因する有害事象（AE）が発生した場合、1日5 mgの最低許容用量まで5 mg単位で投与量減量が認められた。ブレンツキシマブベドチンに起因するAEが発生した場合、0.9 mg/kgまでの減量が許容された。ブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの投与量は、減量後に再増量されなかった。唯一の例外はレナリドミドのサイクル2での投与量であって、好中球減少によりサイクル1での投与量が減らされた場合、成長因子の使用により再増量することがありえた。
患者が現行サイクルで経験した試験治療関連毒性から回復するために追加の時間が必要な場合、次のサイクルの開始を最大3週間延期することがありえた。
ブレンツキシマブベドチンの投与は、以下の表に従って、延期または変更することがありえた。
Figure 2023512084000022
Figure 2023512084000023
インフュージョン（関連）リアクション（infusion-related reaction）のためにブレンツキシマブベドチンの用量を調節したり変更したりすることはなかった。しかしながら、アナフィラキシーが出現した場合には、即時かつ恒久的に、ブレンツキシマブベドチンの投与を中止した。
レナリドミドの投与は、以下の表に従って、延期または変更することがありえた：
Figure 2023512084000024
Figure 2023512084000025
Figure 2023512084000026
目的
主要目的
主要目的は、rel/ref DLBCL患者における、レナリドミドと併用したブレンツキシマブベドチンの安全性および最大耐用量（MTD）を判定することであった。
副次的目的
1. 腫瘍細胞上のCD30発現と、ブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの併用療法の臨床的有効性との間の関連の可能性を検証すること。
2. Hans基準に基づいて活性化B細胞様DLBCLおよび胚中心B細胞様DLBCLのサブセットにおけるBVおよびレナリドミドの有効性を評価すること。
3. 再発／難治性DLBCLに対するブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの有効性を、全奏効率（CR＋PR）、奏効期間、および無増悪生存期間（PFS）により評価して判定すること。
探索的目的
1. 再発／難治性DLBCL患者におけるT細胞およびNK細胞のサブセット数、表現型、および機能状態を明らかにし、ブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの併用が治療中にこれらのパラメータを変化させるかどうかを判定すること。
2. この患者集団における、ブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの併用療法中の血漿サイトカインレベルおよびその他のバイオマーカーの変化を明らかにすること。
3. 治療前の生検組織において反復ゲノム変異の有無を検討し、治療の奏功と関連付けること。
抗腫瘍効果の判定
抗腫瘍効果の判定は、Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, B.D., et al., J. Clin. Oncol. 25, 579-586 (2007))に従って行われた客観的な奏功評価に基づくものであって、治験責任医師による治療の決定は、これらの評価を基にした。進行（progressive disease;PD）、安定（stable disease;SD）、部分奏効（partial response;PR）、または完全奏効（complete response;CR）という臨床的効果は、それぞれの評価で判定された。進行には、Cheson 2007によるPD、および治験責任医師による臨床的な疾患の進行を含めた。
合計37人の被験者は、21日間の各治療サイクルの1日目に1.2mg/kgのBVの投与を受け、21日間の各治療サイクルの1日目～21日目に20 mgのレナリドミドの投与を受けた。これらの37人のうち、15人はCD30陽性であり、22人はCD30陰性であった。被験者は、追跡期間中央値14.3カ月について評価された。完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、安定（SD）、進行（PD）、および客観的奏効率（ORR）が特定された。その結果を以下の表にまとめる。
Figure 2023512084000027
被験者において、無増悪生存期間および全生存期間を評価した。図1Aは、CD30+およびCD30-被験者の無増悪生存期間を示し、図1Bは、本試験の被験者の全生存期間を示す。
[実施例２]
再発または難治性（R/R）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）を有する被験者においてレナリドミドおよびリツキシマブと併用したブレンツキシマブベドチンまたはプラセボに関する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、実薬対照、多施設共同第3相試験
本試験は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、実薬対照、多施設共同第3相試験であって、再発または難治性（R/R）DLBCLを有する被験者の治療のために、レナリドミドおよびリツキシマブと併用したブレンツキシマブベドチンの有効性を、レナリドミドおよびリツキシマブと併用したプラセボと対比して評価するためにデザインされた。本試験では、約400人の被験者（治療群あたり約200人）が無作為に割り付けられる。
本試験の無作為化試験に先立って、safety run-in period(安全性確認のための導入期間)を設ける。約6人の被験者は、ブレンツキシマブベドチン1.2mg/kgの静脈内投与、レナリドミド20mgの経口投与、およびリツキシマブ375mg/m2の静脈内投与を受ける。このrun-in periodの最初のサイクルで得られた安全性および薬物動態（PK）データは、本試験の無作為化パートを進める前に評価される。
safety run-in periodの終了後、被験者は、レナリドミドおよびリツキシマブと併用して、ブレンツキシマブベドチンまたはプラセボの投与を受けるために1対1に無作為に割り付けられ、CD30の発現、同種幹細胞移植または自家幹細胞移植（SCT）の治療歴（受けたか否か）、CAR-T療法の治療歴（受けたか否か）、および起始細胞（胚中心B細胞様（GCB）または非GCB）によって層別化される。DLBCLおよび起始細胞（GCBまたは非GCB）は、実施施設の病理評価により組織学的に判定される。被験者は、層別化の目的で、最近の生検組織から得られた腫瘍細胞上のCD30を免疫組織化学的検査（IHC；抗CD30 BerH2抗体を使用する）により目視で評価することによって、CD30発現について中央の病理検査室の判定を受ける。治験責任医師の判断として、被験者が無作為化に先立って中央病理評価を受けることが医学的に不可能である場合には、メディカルモニターとの協議後に、被験者は、実施施設の病理検査室から得られたCD30発現に基づいて層別化されることもある。実施施設の病理検査室の結果に基づいて層別化された被験者は、登録後2週間以内に中央のCD30評価のためにアーカイブブロックを送付する必要がある。CD30陽性集団における十分な検出力を確保するため、CD30が検出されないDLBCLの被験者は、登録被験者の50%を上限とする。被験者は、1%以上のCD30腫瘍発現のカットオフに基づいて層別化される；1%以上のCD30腫瘍発現はCD30陽性と見なされ、1%未満の発現はCD30検出不能とみなされる。
試験対象集団
主要な適格基準は、12歳以上の再発/難治性（R/R）DLBCL患者である被験者を含む；被験者は2種類以上の治療歴があり、幹細胞移植の対象とならないことが必要である；被験者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータススコアが0～2でなければならない；被験者は、施設の放射線科医により判定された、陽電子放出断層撮影（PET）によるフルオロデオキシグルコース（FDG）集積病変、およびコンピューター断層撮影（CT）による1.5cm以上の2次元計測可能病変を有していなければならない。
被験薬、投与量、および投与方法
ブレンツキシマブベドチン、1.2 mg/kg、3週間おきに点滴静注
レナリドミド、20mg、1日1回経口投与
リツキシマブ、375mg/m2、サイクル1の1日目に点滴静注
リツキシマブ、1400 mg、サイクル2の1日目から治療終了まで皮下注射。
対照薬、投与量、投与方法
ブレンツキシマブベドチンの代わりにプラセボを、ブレンツキシマブベドチンと同様の方法で3週間ごとに点滴静注で投与する
レナリドミド、20mg、1日1回経口投与
リツキシマブ、375mg/m2、3週おきに点滴静注
リツキシマブ、1400 mg、サイクル2の1日目から治療終了まで皮下注射。
治療期間
治療は、増悪もしくは容認できない毒性がなければ、臨床的有用性（安定（SD）またはそれ以上）がある限り、継続することができる。本試験は、エンドポイントの解析に必要なイベント数が達成された時点（最初の被験者登録から5年後と推定される）、または最後の被験者が最後の来院、最後の接触を完了するか、試験を中止するか、もしくは追跡不能となった時点のうち、いずれか最初に起こった時点で終了する。
有効性の評価
被験者は画像診断およびリンパ腫の評価に基づいて、奏効状態を割り当てられる。疾患への効果は、BICRおよび治験責任医師によって、結節性の非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫のLugano分類改訂病期分類システムに従って評価される。頸部、胸部、腹部、および骨盤の造影CTスキャンを含めた放射線撮影による疾患評価は、ベースライン時およびその後の2サイクルごとに判定される。ベースライン時およびその後の2サイクルごとにPETスキャンが必要である。治験責任医師によりPETが陰性であれば、それ以上のPETスキャンは必要ない。また、臨床的な進行が疑われる場合には、診断用の高品質CT-PETスキャンを実施すべきである。
薬物動態および免疫原性評価
プロトコールで指定された時点で、PKおよび免疫原性評価のために血液サンプルを採取する。評価されるべきPKパラメータとしては、最大血漿中濃度（Cmax）、Cmaxが生じた時間（Tmax）、ブレンツキシマブベドチンの点滴終了時の濃度（Ceoi）、およびトラフ濃度（Ctrough）が挙げられる。免疫原性は、血清中のADAの測定により評価される。
ブレンツキシマブベドチンに対する抗薬物抗体（ADA）、ブレンツキシマブベドチンおよびモノメチルアウリスタチンE（MMAE）曝露、および薬力学的評価のために採血を行う。
バイオマーカー評価
CD30抗原の発現、CD30および関連遺伝子のmRNAレベル、および起始細胞の分類を評価するために腫瘍試料を採取する。可溶性CD30および他の目的とするケモカイン/サイトカインのために採血を行う。
安全性評価
安全性評価には、有害事象（AE）の調査監視および記録、身体検査所見、ならびに臨床検査が含まれる。
その他の評価
患者報告アウトカムおよび医療経済：健康アウトカム評価には、健康に関連した生活の質、および医療の利用が含まれ、これらは統計解析計画書（SAP）に記載される。
統計的手法
層別化
被験者は、中央病理判定によるCD30の状態（CD30腫瘍発現1％以上のカットオフに基づく陽性または検出不能）、起始細胞（GCBまたは非GCB）、CAR-T療法の治療歴（受けたか否か）、およびSCT療法の治療歴（受けたか否か）により層別化される。
被験者数の検討
治療企図解析対象（ITT）集団におけるPFS、およびCD30陽性被験者におけるPFSという2つの主要評価項目を評価するために、網羅的なfallback検査法を用いて全体の第1種過誤の割合を調節する。ITT集団のPFSは両側α値0.03で検証され、CD30陽性被験者のPFSは両側α値0.02で検証される。2つの評価項目のうち1つが統計的有意性を満たした場合、もう1つは0.05のαレベルで再検証することができる。
この試験戦略の下で、ITT集団およびCD30陽性集団の両者についてハザード比（HR）を0.62と仮定すると、ITT集団で少なくとも90%の検出力（パワー）を得るためには約280件のPFSイベントが必要である。この前提の下で、CD30陽性群では約140件のイベントが観察されると予想され、少なくとも80%の検出力がもたらされる。計算は、log-rank検定を用いて両側αレベル0.05に基づく。
被験者募集（accrual）期間は、追加のフォローアップを行うと、規定のイベント数に達するために約24ヵ月となる見通しである。対照群の無増悪生存率（PFS率）は、Czuczman MS, et al. Clin. Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15):4127-37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2818に基づく（すなわち、3ヶ月で50%、6ヶ月で20%、12ヶ月で18%）。HRを0.62とし、年間脱落率を5％と仮定すると、約400人の被験者が無作為化されることになる。
登録終了後、ORRの中間解析が予定されている。この解析には、6ヶ月のフォローアップを完了した患者が最低250人（各群125人）含まれる。試験群において57％のORRを仮定し、対照群において28％のORRを仮定すると、これによって少なくとも90％の検出力がもたらされ、両側α値0.005でフィッシャー直接確率法に基づいて2群間のORRの差を検出することができる。
重要な副次的評価項目であるOSは、ITT集団およびCD30陽性集団において2つの時点で検証される。中間解析はPFS解析の時点で実施され、最終解析は300件のOSイベントが観察された後に行われる。ITT集団およびCD30陽性集団の検出力は、上記のPFS解析の検出力と同様である。
解析方法
ITT集団およびCD30陽性被験者における盲検下独立中央評価（BICR）によるPFSの主要な有効性解析では、層別log-rank検定を用いて2つの治療群の間でPFSを比較する。HRは層別コックス回帰モデルを用いて推定される。また、PFSはカプラン・マイヤー法を用いて集約される。副次的有効性エンドポイントであるOS、およびその他のtime-to-event有効性エンドポイントについても同様の方法が用いられる。
解析のタイミング
最終的な一次解析までの推定される試験期間は、最初の被験者の無作為化から約2.5年（登録期間の約2年、およびPFSイベントの規定数に達するまでの追加フォローアップ期間6ヵ月を含む）である。ORRの中間解析は、登録完了（2年）後に行われる。OSの最終解析は最終的な一次解析から約1年（3.5年）後に行う見通しである。
目的
本試験は、CD30陽性（CD30発現1％以上）またはCD30検出不能（CD30発現1％未満）の再発もしくは難治性DLBCLを有する被験者の中で、レナリドミドおよびリツキシマブと併用したブレンツキシマブベドチンの有効性を評価する。本試験の具体的な目的および対応する評価項目を以下にまとめる。
試験の目的および評価項目
Figure 2023512084000028
試験対象集団
被験者は、本試験の対象となるための登録基準をすべて満たさなければならない。
選択基準
1. 再発または難治性、びまん性および組織転換、大細胞型B細胞リンパ腫（R/R DLBCL）を有する被験者。DLBCLは、試験の適格性の目的で、実施施設の病理評価によって組織学的に判定される。
2. 被験者は、2種類以上の全身治療歴の後に、R/R病変を有していなければならない。
3. 被験者は、治験責任医師によりASCTまたはCAR-Tに不適格とされ、以下の基準のうち少なくとも1つを満たさなければならない：
a. 心機能障害、肺機能障害、腎機能障害、または肝機能障害を含む、1つもしくは複数の併存疾患
b. 導入化学療法および救援化学療法後の活動性疾患
c. 幹細胞の動員が不十分であること（ASCTの場合）
d. 前のASCTまたはCAR-T治療後の再発
e. 経済的、地理的、または保険の問題からCAR-T療法を受けることができない。
4. 被験者は、CD30発現の判定のために、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍ブロック（1日目からさかのぼって4週間以内に得られたもの）を中央病理検査室に提出する必要があり、これは、免疫組織化学検査（IHC）（抗CD30 BerH2抗体を使用する）により、腫瘍細胞上の検出可能レベルのCD30を目視で評価することによって中央で判定される。最近の生検組織（1日目からさかのぼって4週間以内に得られたもの）が入手できず、生検が医学的に実施不可能であるかまたは不適当である場合、メディカルモニターに連絡する。治験責任医師の判断で、被験者が無作為化の前に中央病理評価を受けることが実行不可能である場合、メディカルモニターとの議論を経て、被験者は、実施施設の病理検査室から得られたCD30発現に基づいて層別化される場合がある。実施施設での病理検査結果に基づいて層別化された被験者は、登録から2週間以内に中央でのCD30評価のためにアーカイブブロックを送付しなければならない。
5. 年齢が12歳以上であること。
6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータススコアが0～2であること。
7. 被験者は、1日目から28日以内に実施施設の放射線科医による評価を受け、陽電子放出断層撮影（PET）によりフルオロデオキシグルコース（FDG）集積病変を有していること、およびコンピュータ断層撮影（CT）により測定可能な1.5cm以上の二次元病変を有していることが必要である。
8. 1日目から28日以内の以下のベースライン検査データ：
a. 絶対好中球数（ANC）≧1000/μL。
b. 1日目より前の28日間に血小板輸血も成長因子によるサポートもなしで、血小板数≧50,000/μL。
c. 血清ビリルビン≦1.5×正常上限値（ULN）、またはギルバート病を有する被験者もしくはリンパ腫による肝障害が立証されている被験者の場合は、≦3×ULN。
D Modification of Diet in Renal Disease （MDRD）試験の式により推定される糸球体濾過量（GFR）≧60 mL/分/1.73 m2。
・GFR（mL/min/1.73 m2）＝175×（Scr）-1.154×（Age）-0.203×（女性の場合0.742）×（アフリカ系アメリカ人の場合1.212）
e. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦3.0×ULN、またはリンパ腫による肝障害が立証されている被験者の場合は5.0×ULN。
9. 妊娠可能な被験者は、レナリドミド治療開始前の少なくとも4週間の間、治療期間中、投与中断期間中、および治療終了後少なくとも6ヶ月間は、妊娠を回避しなければならない。被験者は、レナリドミドによる治療開始の4週間前から治療中、投与中断中、およびレナリドミド治療中止後6ヶ月間、異性間性交渉を継続的に控えるか、または信頼できる2種類の避妊方法を使用することを約束しなければならない。治療開始前に、血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査で2回の陰性を得なければならない。最初の検査はレナリドミド治療を受ける前10～14日以内に、2回目の検査は48時間以内に実施されなければならない。その後、血清β-hCG妊娠検査は、最初の1ヶ月間は毎週、その後は月経周期が規則的な女性では毎月、月経周期が不規則な被験者では2週間に1回実施する必要がある。
10. 妊娠の可能性がある性行為を行う場合、妊娠の可能性のある被験者、および子供の父親となる可能性があり、妊娠の可能性のあるパートナーがいる被験者は、試験期間中および試験薬の最終投与後6ヶ月間は、2種類の有効な避妊方法を用いることに同意しなければならない。
11. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の被験者については、以下の要件が求められる：
・1日目から28日以内にCD4+T細胞数≧350細胞/μLであること
・過去12ヶ月以内に後天性免疫不全症候群を特徴づける日和見感染症に罹患していないこと
・確立された高活性抗レトロウイルス治療を4週間以上実施し、1日目から28日以内にHIVウイルス量が400コピー/mL未満であること。
12. 被験者は、義務づけられたレナリドミドREMS（登録商標）プログラムに登録され、その要件に従う意思がなければならない。標準的なレナリドミドREMS（登録商標）プログラムの要件によれば、本治験に登録された研究対象者にレナリドミドを処方するすべての医師は、レナリドミドREMS（登録商標）プログラムに登録され、そのすべての要件に従う必要がある。
13. 被験者または被験者の法的に容認される代理人は、文書によるインフォームドコンセントを提供しなければならない。18歳未満の被験者の場合、親または法的に容認される代理人が書面によるインフォームドコンセントを提供しなければならない；また、該当する場合、被験者は施設の基準に従って同意を示すべきである。
除外基準
1.試験薬の初回投与前2年以内に別の悪性腫瘍の既往があるか、または以前に診断された悪性腫瘍の残存病変の証拠があること。ただし、子宮頸部上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管がん、ステージIの子宮癌など、転移もしくは死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（たとえば5年全生存率≧90%）は例外である。
2. 進行性多巣性白質脳症（PML）の既往歴。
3. 原疾患である悪性腫瘍に関連した活動性の脳／髄膜疾患があること。以前の中枢神経系（CNS）疾患が効果的な治療を受けて、少なくとも3ヵ月間進行していない場合は、原疾患の悪性腫瘍に関連した脳／髄膜疾患の既往のある被験者も許容される。
4. 試験薬の初回投与前2週間以内に、コントロール不良のグレード3以上（NCI CTCAEバージョン5.0による）のウイルス、細菌、または真菌感染症があること。定期的な抗菌薬による予防は認められる。
5. 化学療法、放射線療法、生物学的製剤、およびその他の免疫療法を伴う抗腫瘍治療が、試験薬の初回投与の3週間前に終了していないこと。（治療により基礎疾患が進行した場合を除く）。
6. 授乳中の被験者。
7. 試験薬、またはその試験薬の製剤中に含まれる医薬品添加物に対して既知の過敏症があること。
8. 表面抗原の発現によりB型肝炎に対して陽性であることが判明しているもの。C型肝炎感染に対して陽性であることが判明している（ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]で陽性であるか、または過去6ヶ月以内にC型肝炎の抗ウイルス治療を受けている）もの。C型肝炎の治療歴のある被験者は、12週間の持続性ウイルス学的著効が立証されている場合には、許可される。
9. 同種幹細胞移植（SCT）を受けたことのある被験者であって、その被験者が以下の基準のいずれかを満たす場合：
・同種SCTから100日未満
・活動性の急性または慢性移植片対宿主病（GVHD）であるか、またはGVHDの治療または予防として免疫抑制療法を受けている。
10. ブレンツキシマブベドチンまたはレナリドミドによる治療歴がある。
11. 現在、免疫抑制薬（ステロイドを含む）、他の全身性抗腫瘍薬、または治験薬による治療を受けている。
12. 脳血管イベント（脳卒中、または一過性脳虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、またはNew York Heart Association (NYHA) Class III-IVに合致する心臓症状の既往歴が、試験薬の初回投与前6カ月以内に証明されていること。
13. NYHA基準によるClass IIIまたはIVの鬱血性心不全。
14. ベースライン時にグレード2以上の末梢性感覚神経障害または運動神経障害。
15. 治験担当医師の所見として、被験者の、計画された治療およびフォローアップを受ける能力、もしくはそれに耐える能力を損なう可能性のある、その他の重篤な基礎疾患。
治療
治療法
治療計画は、ブレンツキシマブベドチンまたはプラセボのいずれかをレナリドミドおよびリツキシマブと併用することで構成される。このプロトコルで検討中の治験薬であるブレンツキシマブベドチンは、ヒトCD30に特異的な抗体cAC10；微小管破壊薬MMAE；およびMMAEをcAC10に共有結合させる、プロテアーゼで切断可能なリンカーからなるADCである。レナリドミドは免疫調節薬である。リツキシマブは、Bリンパ球およびほとんどのB細胞リンパ腫に典型的に見られる細胞表面抗原であるCD20を認識するキメラモノクローナル抗体である。
1つの成分に対する特異的な毒性の場合、他の薬剤を継続することができる。
対照群（プラセボをレナリドミドおよびリツキシマブと併用）については、ブレンツキシマブベドチンと同じ方法で投与するために、実施施設の薬剤師がブレンツキシマブベドチンを置き換えたプラセボ（例：生理食塩水）を調製する。
ブレンツキシマブベドチンは、Seattle Genetics社が供給する、無菌で防腐剤不使用の、白色からオフホワイトの凍結乾燥ケーキまたは粉末であって、静脈内（IV）投与用に再構成するための単回使用バイアルである。本製品の各バイアルは、ブレンツキシマブベドチン、トレハロース、クエン酸ナトリウム、およびポリソルベート80を含有している。
ブレンツキシマブベドチン1.2mg/kgは、レナリドミドおよびリツキシマブと併用した、ブレンツキシマブによる治療に無作為に割り付けられた患者に、21日サイクルごとにその1日目に点滴静注で約30分かけて投与される。インフュージョンリアクションがない場合には、すべての被験者の注入速度は、30分の点滴時間を達成するように計算されるべきである。ブレンツキシマブベドチンは、静注やボーラス投与をしてはならない。ブレンツキシマブベドチンは、他の薬剤と混合してはならない。
体重に基づく投与は、被験者の実際の体重に基づくものである。ベースラインから10%以上体重が変化した被験者には、投与量を調整する必要がある。被験者の体重は、イベントスケジュールに記載されている、関連するすべての評価時間を通して測定されなければならない。体重変化でその他の投与量を調整することは、施設基準に従って許可される。四捨五入は名目上の投与量の5％以内で認められる。100kgを超える体重の被験者を、体重に基づく投与の例外とする；これらの個体については、投与量は100kgの時点で上限とする。本試験における1サイクルあたりの最大投与量の計算値は、1.2mg/kgの用量レベルで投与を受ける被験者で120mgとなる。
治療関連毒性のために減量された投与量は、治験依頼者と協議することなく再増量されるべきではない。ブレンツキシマブベドチンの投与量を変更または中止した場合、他の試験薬を継続して投与することができる。ブレンツキシマブベドチンの投与は、他の試験薬のいずれかまたは両方を中止した場合にも継続して投与することができる。
以下の表は、試験治療関連毒性に対する推奨用量変更を説明するものである。
Figure 2023512084000029
ブレンツキシマブベドチンを含有するバイアルおよび溶液の保存のために、冷蔵は2～8℃に設定する必要がある。ブレンツキシマブベドチンは防腐剤を含まない；したがって、開封され再構成されたブレンツキシマブベドチンのバイアルは、できる限り速やかに使用すべきである。使用するときまで、ブレンツキシマブベドチンのバイアルおよび溶液を直射日光から守ることが推奨される。再構成されたバイアルおよび溶液を振ってはならない。
ブレンツキシマブベドチンのバイアルは、使い捨て容器で提供される。一部使用されたバイアル、または希釈された投与溶液は、施設の適切な医薬品廃棄手順によって廃棄されるべきである。
ブレンツキシマブベドチンは、適当な量の米国薬局方注射用滅菌水または同等品で再構成する必要がある。バイアルは、内容物が完全に溶解するまで静かに渦巻くように回転させる必要がある。バイアルは振り混ぜてはならない。再構成された製剤は、粒子状物質および変色について目視で検査しなければならない。
必要量の再構成された製剤を輸液バッグに入れて希釈する。溶液を混合するために、輸液バッグは静かに反転させなければならない。輸液バッグを振ってはならない。投与前に、再構成され希釈された製剤は、粒子状物質および変色を目視で検査すべきである。
本試験のすべての被験者はレナリドミドの投与を受ける。レナリドミドは免疫調節薬である。レナリドミドは5mgおよび10mgカプセルとして提供される。
レナリドミドは市販されており、米国食品医薬品局（FDA）により、再発または難治性のMCL、MM、およびMDSの患者を治療するために承認されている。
レナリドミド20mgを1日1回経口投与する。
レナリドミドは水と一緒に投与されなければならない。カプセルはそのまま飲み込み、被験者はカプセルを噛んだり、カプセルを開けたり、水に溶かそうとしてはならない。レナリドミドの各回の投与量は、食事の有無にかかわらず、毎日ほぼ同じ時刻に服用しなければならない。
グレード3または4の血小板減少もしくは好中球減少、またはレナリドミドに関連すると考えられるその他のグレード3または4の毒性を管理するために、本項目に集約された用量変更ガイドラインが推奨される。レナリドミドの用量変更または投与中止の場合、他の試験薬は、継続して投与することができる。ブレンツキシマブベドチンまたはリツキシマブの投与が毒性のために恒久的に中止された場合でも、レナリドミドの投与は継続することができる。
Figure 2023512084000030
レナリドミドに関連すると考えられるグレード3または4のその他の毒性については、投与を休止し、毒性がグレード2以下に回復した時点で、医師の判断により次に低い用量レベルで再開する。
本試験において、すべての被験者にリツキシマブが投与される。リツキシマブは、Bリンパ球およびほとんどのB細胞リンパ腫に典型的に見られる細胞表面抗原であるCD20を認識する、キメラモノクローナル抗体である。
リツキシマブは市販されており、再発または難治性の非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病患者を治療するために米国食品医薬品局（FDA）により承認されている。
リツキシマブ375mg/m2は、添付文書または施設の標準治療に従って、サイクル1の1日目（±1日）のブレンツキシマブベドチン投与後に点滴静注で投与される。リツキシマブの注入は、ブレンツキシマブベドチンの点滴終了後、約60～90分以内に開始する。
サイクル2の1日目から、すべての被験者はリツキシマブ1400mgの皮下注射による投与を受ける。
リツキシマブの添付文書、施設の標準治療に従って、または臨床的適応があれば、リツキシマブ注入の前に、ステロイドを含む追加の前投薬を行うことができる。
ブレンツキシマブベドチンまたはレナリドミドの投与が毒性のために恒久的に中止された場合でも、リツキシマブの投与を継続することができる。リツキシマブの減量は認められない；しかしながら、リツキシマブに対する許容できない毒性が発現した場合、リツキシマブを恒久的に中止し、ブレンツキシマブベドチンおよびレナリドミドの投与を継続することができる。CD4+カウントが100細胞/mm3以下のHIV陽性患者では、リツキシマブを恒久的に中止すべきである。
必要とされる前投薬およびポストメディケーション
ブレンツキシマブベドチンの初回投与前に、インフュージョンリアクションの予防のために、定型的な前投薬は行うべきでない。しかしながら、グレード1またはグレード2のインフュージョンリアクションを経験した被験者は、前投薬をして、その後のブレンツキシマブベドチンの点滴を受けることができる。グレード3またはグレード4のインフュージョンリアクションを経験した被験者は、治験依頼者と協議の上、治験責任医師の判断で、ブレンツキシマブベドチンによる追加治療を受ける可能性がある。
アセトアミノフェンおよび抗ヒスタミン薬は、サイクル1の1日目のリツキシマブ点滴静注開始前30～60分以内に投与すべきである。リツキシマブの添付文書、施設の標準治療に従って、または臨床的適応があれば、リツキシマブ注入の前にステロイドを含む追加の前投薬を行うことができる。
被験者は、ブレンツキシマブ・ベドチンの初回投与前に、腫瘍崩壊予防の必要性を評価するために、個別に評価されるべきである。被験者は、施設の基準に従って適切に予防措置を受ける必要がある。
併用治療
それまでに抗凝固療法を受けていない限り、すべての被験者は、予防的抗凝固として低用量アスピリン（1日81mg）を服用しなければならない。ASA不耐性の患者は、ワルファリンまたは低分子ヘパリンを使用することができる。
ブレンツキシマブベドチンおよびリツキシマブ投与中のインフュージョンリアクションに対する薬剤である、エピネフリン、抗ヒスタミン薬、およびコルチコステロイドなどは、即座の使用に応じられなければならない。
グレード1またはグレード2のインフュージョンリアクションを経験した患者は、30分の点滴静注ごとにその30～60分前に、または実施施設の基準に従って、アセトアミノフェンおよびジフェンヒドラミンからなる前投薬を受け、その後にブレンツキシマブベドチン／プラセボ点滴静注を受けることができる。アナフィラキシーが発現した場合には、ブレンツキシマブベドチン／プラセボの投与を即時かつ恒久的に中止すべきである；レナリドミドおよびリツキシマブの投与は継続することができる。
血小板および／または赤血球を支援する成長因子または輸血の使用は、該当する場合には許可される。治療期間中、実施施設の慣例に従って、好中球減少の治療のためにコロニー刺激因子を使用することは認められる。10mg/day以下のプレドニゾン（またはその同等品）は、非リンパ腫の目的で使用することができる。
顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）による一次予防または二次予防が強く推奨される。G-CSFによる予防を行う場合、ブレンツキシマブベドチン／プラセボ投与から1～3日後に投与すべきである。使用するG-CSF製剤の種類は、実施施設のガイドラインに従うことができる。
ブレンツキシマブベドチン／プラセボと同時に強力なCYP3A4阻害薬の投与を受ける被験者は、有害反応の有無を厳重に監視する必要がある。強力なCYP3A4阻害薬の例としては、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが挙げられる。
治験スケジュール
有害事象（AE）および併用薬は、1日目（投与前）から安全性報告期間まで記録する。試験プロトコルに関係するAE、およびAEの治療のために投与された併用薬は、インフォームドコンセントの時点から記録すべきである。
臨床検査評価（血清化学パネル、全血球算定［CBC］分画（臨床的適応があれば、手動分画）、身体検査、体重およびパフォーマンスステータス）は、試験薬の投与前1日以内に実施することができる。投与前に、関連するすべての臨床検査評価の結果を再検討する必要がある。
治験スケジュールは以下の表で与えられる。
Figure 2023512084000031
Figure 2023512084000032
奏功／有効性の評価
抗腫瘍活性の判定は、結節性非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫のLugano分類改訂病期分類システム（Cheson BD, et al. J Clin Oncol 32(27): 3059-68 (2014))に従って行われる奏功評価に基づく。病期分類は、診断用の品質を有するPET/CTで行い、リンパ腫と合致する節性および節外性（脾臓、肝臓、骨髄、および甲状腺を含む）部位の局所的なFDG取り込みにより、取り込みパターンおよびCT特性にしたがって病変を判定する。最大リンパ節、節性腫瘤、またはその他の2つの径で測定可能な関連病変のうち最大6つを標的病変として特定すべきである；可能であれば、それらは体内のまったく異なる部位から得られるものであって、縦隔および後腹膜領域の病変部位が関与する場合には、それらを含めるべきである。
実施施設の放射線科医がPET陰性であると判断するまでは、PETスキャンおよびCTスキャンの両方が必要である；その後は診断品質のCTスキャンによってのみ、奏功を追跡する。ベースライン後のそれぞれの評価の時点で、PETに基づく奏功によって、代謝性疾患の進行（PmD）、代謝的奏功なし、代謝的部分奏功、代謝的完全奏功を判定する。PETスキャンによる代謝性取り込みは、Deauville 5段階評価法を用いて等級付けされ、3点未満のスコアを代謝的完全奏功に相当するとみなす。Deauvilleによる代謝奏功の評価に加えて、PET/CTに基づく奏功を評価する際には、新たな病変および骨髄の取り込みの評価が含まれる。(Cheson 2014）。CTに基づく評価のみが行われる場合、奏効はPD、安定（SD）、部分寛解（PR）、またはCRとして分類される。測定されていない病変、臓器腫大、および新規病変の評価は、CTに基づく奏功評価に含まれる（Cheson 2014）。PmD/PDには、Lugano分類基準による進行の放射線学的証拠を含める。治験責任医師が臨床的進行を判断した場合、Lugano分類基準による奏効評価を決定するために、X線検査による病期分類も実施する必要がある。
いかなる時点においても、PETスキャンおよび／またはCTスキャンで病勢進行の所見が認められるが、臨床的な進行が証明されない場合、治験責任医師は、4週間以降にPETおよびCTスキャンを繰り返す（確認スキャン）までは、治験薬による治療を継続することが許される。確認スキャンで進行が確認された場合、そこで治療を中止し、進行の日付は、PDが記録された最初のスキャンの日付とすべきである。しかしながら、確認スキャンで進行が見られない場合は、治療を継続し、その後の画像診断およびその他の試験活動は、イベントスケジュールに従って実施されるべきである。
試験治療のいかなる時点においても、臨床的進行の兆候がなく、それが被験者のために最善であると思われる場合、治療はPD後まで継続することができる。このような場合、治療を中止するまで、フォローアップのPET-CT画像検査を行うべきである。
データ解析法
ITT集団およびCD30陽性集団におけるPFSの2つの主要評価項目を評価するために、両側αレベル0.05で、全体の第1種過誤の割合を調節するために、網羅的なfallback検査法が用いられる（ITTにおけるPFSにα1=0.6*α、CD30陽性におけるPFSにα2=0.4*αを割り当てる）。
提案された試験戦略の下で、log-rank検定を用いて0.62のハザード比を検出するために、一次解析で約280のPFSイベントが必要とされる。この仮定の下で、CD30陽性群では約140件のイベントが観察されると予想され、少なくとも80％の検出力をもたらす。計算はlog-rank検定による両側αレベル0.05に基づく。
対照群のPFS率は、（Czuczman, et al. 2017およびWang M, et al. Leukemia 2013; approved online. Doi; 10.1038/leu.2013.95)に基づく。ITTおよびCD30+集団の両者でハザード比を0.62とし、年間脱落率を5％と仮定すると、妥当な時間枠内で280件のPFSイベントを観察するために、約400人の被験者が無作為化される。
ORRの中間解析は、登録が完了し、少なくとも250人の被験者が6ヶ月のフォローアップを終了した時点で実施される。登録完了の時点で、約250人の被験者が6ヶ月のフォローアップを完了していると予想される。実験群のORRが57％、対照群のORRが28％と仮定すると、少なくとも90％の検出力がもたらされ、両側α値0.005でフィッシャー直接確率法に基づいて、2群間のORRの差を検出することができる。実験群のORRの57％は、Washington University School of Medicineで実施中の試験（NCT02086604）、ならびにWang et al. 2013に基づいており、対照群のORRの28％は、Czuczman et al. (2017)およびWang et al. (2013)に基づくものである。
重要な副次的評価項目であるOSは、ITT集団およびCD30陽性集団の両者において主要評価項目について肯定的な結果が得られた場合に、ITT集団およびCD30陽性集団において2つの時点で検証される。中間解析はPFSの一次解析の時点で行われ、最終解析は300件のOSイベントが観察された後に実施される。ITT集団およびCD30陽性集団の検出力は、上記のPFS解析の検出力と同様である。
有効性解析
主要な有効性解析
PFSの評価にはKaplan-Meier法を使用する。実験群と対照群との間のPFSの差の主要評価には層別log-rank検定を使用する。主要評価項目であるPFSは、ITT集団およびCD30陽性集団において検証され、全体の第1種過誤率をローカル両側α値0.05に調節するために、網羅的fallback検査法を使用する（ITT群のPFSにα1=0.03、CD30陽性群のPFSにα2=0.02を割り当てる）。データ中断時までにデータベースに登録されたイベントであって、ソースデータの検証を受けた前記イベントはすべて、事前に指定されたイベント数を超えていてもPFSの解析に含められる。
2群のPFSを表すKaplan-Meier曲線が作成され、治療群ごとにPFSの中央値が報告される。中央値に対する両側95％信頼区間（CI）は、補完的log-log変換法を用いて算出される。
副次的な有効性解析
OSはKaplan-Meier法を用いて分析され、Kaplan-MeierプロットはITT分析セットを用いて治療群ごとに提供される。OSは、ITT集団およびCD30陽性集団の両者においてPFSエンドポイントが肯定的である場合に検証される。OSの中間解析および最終解析が予定されている。OSの主要評価には層別log-rank検定が使用される。治療群ごとに、OS中央値を算出し、補完的log-log変換法を用いて両側95％CIを算出する。奏効期間は、CRまたはPRを達成した被験者の集団について同様に解析する。
ORRはITT解析セットを用いて治療群ごとにまとめられる。ORRの中間解析には、無作為化から6ヶ月以上のフォローアップを完了した被験者、または解析時点で試験を中止した被験者がすべて含まれる。ORRは、層別因子によって層別化されたCochran Mantel-Haenszel検定に基づいて検定される；ORRの差は対応する95％信頼区間とともに提示される。各群のORRも、Clopper-Pearson 法による正確な95%信頼区間とともに提示される。CR率についても同様の要約が提示される。

Claims (83)

  1. 被験者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、その方法が、レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物、およびCD30に結合する抗体薬物複合体を被験者に投与することを含み、この抗体薬物複合体が、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的アナログもしくは機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含んでいる、前記方法。
  2. 非ホジキンリンパ腫がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、請求項1に記載の方法。
  3. DLBCLが再発DLBCLである、請求項2に記載の方法。
  4. DLBCLが難治性DLBCLである、請求項2または3に記載の方法。
  5. DLBCLが胚中心B細胞様（GCB）である、請求項2～4のいずれか1つに記載の方法。
  6. DLBCLが非GCBである、請求項2～4のいずれか1つに記載の方法。
  7. 被験者が以前に、非ホジキンリンパ腫の治療のために同種幹細胞移植を受けたことがある、請求項1～6のいずれか1つに記載の方法。
  8. 被験者が以前に、非ホジキンリンパ腫の治療のために自家幹細胞移植を受けたことがある、請求項1～7のいずれか1つに記載の方法。
  9. 被験者が、幹細胞移植後に再発した、請求項7または8に記載の方法。
  10. 被験者が以前に、CAR-T療法を受けたことがある、請求項1～9のいずれか1つに記載の方法。
  11. 被験者が、CAR-T療法後に再発した、請求項10に記載の方法。
  12. 被験者が以前に、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物による治療を受けたことがない、請求項1～11のいずれか1つに記載の方法。
  13. 被験者が以前に、CD30に結合する抗体薬物複合体による治療を受けたことがない、請求項1～12のいずれか1つに記載の方法。
  14. 非ホジキンリンパ腫が進行期の非ホジキンリンパ腫である、請求項1～13のいずれか1つに記載の方法。
  15. 進行期の非ホジキンリンパ腫が病期III期またはIV期の非ホジキンリンパ腫である、請求項14に記載の方法。
  16. 進行期の非ホジキンリンパ腫が転移性非ホジキンリンパ腫である、請求項14または15に記載の方法。
  17. 非ホジキンリンパ腫が再発非ホジキンリンパ腫である、請求項1～16のいずれか1つに記載の方法。
  18. 被験者の非ホジキンリンパ腫細胞の少なくとも1%がCD30を発現する、請求項1～17のいずれか1つに記載の方法。
  19. 抗体薬物複合体の抗CD30抗体が重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域が：
    (i) 配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    (ii) 配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    (iii) 配列番号3に記載のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含んでいる；ならびに
    その軽鎖可変領域が：
    (i) 配列番号4に記載のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    (ii) 配列番号5に記載のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    (iii) 配列番号6に記載のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含んでいる、請求項1～18のいずれか1つに記載の方法。
  20. 抗体薬物複合体の抗CD30抗体が、配列番号7に記載のアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8に記載のアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～19のいずれか1つに記載の方法。
  21. 抗体薬物複合体の抗CD30抗体が、配列番号7に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～20のいずれか1つに記載の方法。
  22. 抗体薬物複合体の抗CD30抗体が、配列番号7に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～21のいずれか1つに記載の方法。
  23. 抗体薬物複合体の抗CD30抗体が、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～18のいずれか1つに記載の方法。
  24. 抗CD30抗体がAC10である、請求項1～18のいずれか1つに記載の方法。
  25. 抗CD30抗体がcAD10である、請求項1～18のいずれか1つに記載の方法。
  26. 抗体薬物複合体が、抗CD30抗体もしくはその抗原結合部分と、モノメチルアウリスタチンとの間に、リンカーをさらに含む、請求項1～25のいずれか1つに記載の方法。
  27. リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、請求項26に記載の方法。
  28. 切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、
    式中
    a) MCは：
    Figure 2023512084000033
     である；
    b) vcはジペプチド、バリン-シトルリンである；ならびに
    c) PABは：
    Figure 2023512084000034
     である、請求項27に記載の方法。
  29. モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、請求項1～28のいずれか1つに記載の方法。
  30. モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンF（MMAF）である、請求項1～28のいずれか1つに記載の方法。
  31. 抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである、請求項1～18のいずれか1つに記載の方法。
  32. 抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンである、請求項1～18のいずれか1つに記載の方法。
  33. レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物が、1～30mgの用量で投与される、請求項1～32のいずれか1つに記載の方法。
  34. レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物が、20mgの用量で投与される、請求項33に記載の方法。
  35. レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項1～34のいずれか1つに記載の方法。
  36. レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物が、1日に約1回投与される、請求項1～35のいずれか1つに記載の方法。
  37. レナリドミドまたはその塩もしくは溶媒和物が、1日1回投与される、請求項1～35のいずれか1つに記載の方法。
  38. 抗体薬物複合体が、被験者の体重当たり0.6 mg/kg～2.3 mg/kgの用量で投与される、請求項1～37のいずれか1つに記載の方法。
  39. 抗体薬物複合体が、被験者の体重当り約0.9 mg/kgの用量で投与される、請求項38に記載の方法。
  40. 抗体薬物複合体が、被験者の体重当り0.9 mg/kgの用量で投与される、請求項38に記載の方法。
  41. 抗体薬物複合体が、被験者の体重当り約1.2 mg/kgの用量で投与される、請求項38に記載の方法。
  42. 抗体薬物複合体が、被験者の体重当り1.2 mg/kgの用量で投与される、請求項38に記載の方法。
  43. 体重が100 kgを超える被験者に対して、その被験者が100 kgの体重を有するとして、抗体薬物複合体が投与される、請求項38に記載の方法。
  44. 抗体薬物複合体が、約3週間に1回、被験者に投与される、請求項1～43のいずれか1つに記載の方法。
  45. 抗体薬物複合体が、3週間に1回、被験者に投与される、請求項1～43のいずれか1つに記載の方法。
  46. 抗体薬物複合体が、約21日投与サイクルのほぼ1日目に被験者に投与される、請求項1～45のいずれか1つに記載の方法。
  47. 抗体薬物複合体が、21日投与サイクルの1日目に被験者に投与される、請求項1～45のいずれか1つに記載の方法。
  48. 抗体薬物複合体が点滴静注で投与される、請求項1～47のいずれか1つに記載の方法。
  49. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントを被験者に投与することをさらに含む、請求項1～48のいずれか1つに記載の方法。
  50. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号17に記載の3つのCDRを含む重鎖可変領域、配列番号18に記載の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含み、これらの抗CD20抗体のCDRがKabatのナンバリングスキームによって定義される、請求項49に記載の方法。
  51. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号17に記載のアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号18に記載のアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項49または50に記載の方法。
  52. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項49に記載の方法。
  53. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、リツキシマブまたはそのバイオシミラーである、請求項49に記載の方法。
  54. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントがリツキシマブである、請求項49に記載の方法。
  55. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、被験者の体表面積当り100 mg/m2 ～500 mg/m2の用量で投与される、請求項49～54のいずれか1つに記載の方法。
  56. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、被験者の体表面積当り約375 mg/m2の用量で投与される、請求項55に記載の方法。
  57. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、被験者の体表面積当り375 mg/m2の用量で投与される、請求項55に記載の方法。
  58. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、500 mg～2000 mgの用量で投与される、請求項49～54のいずれか1つに記載の方法。
  59. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1400 mgの用量で投与される、請求項58に記載の方法。
  60. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、1400 mgの用量で投与される、請求項58に記載の方法。
  61. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、約3週間に1回、被験者に投与される、請求項49～60のいずれか1つに記載の方法。
  62. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、3週間に1回、被験者に投与される、請求項49～60のいずれか1つに記載の方法。
  63. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、約21日投与サイクルのほぼ1日目に被験者に投与される、請求項49～62のいずれか1つに記載の方法。
  64. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、21日投与サイクルの1日目に被験者に投与される、請求項49～62のいずれか1つに記載の方法。
  65. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、点滴静注で投与される、請求項49～64のいずれか1つに記載の方法。
  66. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、皮下注射で投与される、請求項49～64のいずれか1つに記載の方法。
  67. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、被験者の体表面積当り約375 mg/m2の用量で、初回の21日投与サイクルのほぼ1日目に点滴静注により投与され、その後各回の21日投与サイクルのほぼ1日目に皮下注射により約1400 mgの用量で投与される、請求項63～66のいずれか1つに記載の方法。
  68. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントが、被験者の体表面積当り375 mg/m2の用量で、初回の21日投与サイクルの1日目に点滴静注により投与され、その後各回の21日投与サイクルの1日目に皮下注射により1400 mgの用量で投与される、請求項63～66のいずれか1つに記載の方法。
  69. 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を被験者に投与することをさらに含む、請求項1～68のいずれか1つに記載の方法。
  70. G-CSFが、抗CD30抗体薬物複合体の投与の1～3日後に投与される、請求項69に記載の方法。
  71. G-CSFが、フィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、レノグラスチム、およびtbo-フィルグラスチムからなる一群から選択される、請求項69または70に記載の方法。
  72. レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、およびCD30に結合する抗体薬物複合体を被験者に投与することが、結果として、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、および／またはCD30に結合する抗体薬物複合体を被験者に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%までの、がん細胞の枯渇をもたらす、請求項1～71のいずれか1つに記載の方法。
  73. レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、およびCD30に結合する抗体薬物複合体の投与後に、被験者において1つもしくは複数の治療効果が、ベースラインと比較して改善する、請求項1～72のいずれか1つに記載の方法。
  74. 1つもしくは複数の治療効果が、客観的奏効率、奏功期間、奏功までの時間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる一群から選択される、請求項73に記載の方法。
  75. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、請求項1～74のいずれか1つに記載の方法。
  76. 被験者が、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、および／またはCD30に結合する抗体薬物複合体の投与後、少なくとも約1月、少なくとも約2月、少なくとも約3月、少なくとも約4月、少なくとも約5月、少なくとも約6月、少なくとも約7月、少なくとも約8月、少なくとも約9月、少なくとも約10月、少なくとも約11月、少なくとも約12月、少なくとも約18月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1～75のいずれか1つに記載の方法。
  77. 被験者が、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、および／またはCD30に結合する抗体薬物複合体の投与後、少なくとも約1月、少なくとも約2月、少なくとも約3月、少なくとも約4月、少なくとも約5月、少なくとも約6月、少なくとも約7月、少なくとも約8月、少なくとも約9月、少なくとも約10月、少なくとも約11月、少なくとも約12月、少なくとも約18月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1～76のいずれか1つに記載の方法。
  78. レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、および／またはCD30に結合する抗体薬物複合体の奏功期間が、レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、および／またはCD30に結合する抗体薬物複合体の投与後、少なくとも約1月、少なくとも約2月、少なくとも約3月、少なくとも約4月、少なくとも約5月、少なくとも約6月、少なくとも約7月、少なくとも約8月、少なくとも約9月、少なくとも約10月、少なくとも約11月、少なくとも約12月、少なくとも約18月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1～77のいずれか1つに記載の方法。
  79. 被験者がヒトである、請求項1～78のいずれか1つに記載の方法。
  80. 被験者において非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬組成物であって、その組成物はレナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、およびCD30に結合する抗体薬物複合体を含み、この抗体薬物複合体はモノメチルアウリスタチンまたはその機能的アナログもしくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体またはその抗原結合フラグメントを含むものであって、この組成物が請求項1～79のいずれか1つに記載の方法に使用するためのものである、前記医薬組成物。
  81. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む、請求項80に記載の医薬組成物。
  82. レナリドミド、またはその塩もしくは溶媒和物、およびCD30に結合する抗体薬物複合体を含むキットであって、該抗体薬物複合体はモノメチルアウリスタチンまたはその機能的アナログもしくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、さらに、請求項1～79のいずれか1つに記載の方法でこのキットを使用するための使用説明書を含む、前記キット。
  83. 抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む、請求項82に記載のキット。
JP2022546426A 2020-01-31 2021-01-29 抗ｃｄ３０抗体薬物コンジュゲート及び非ホジキンリンパ腫の治療のためのその使用 Pending JP2023512084A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062968808P 2020-01-31 2020-01-31
US62/968,808 2020-01-31
PCT/US2021/015685 WO2021155129A1 (en) 2020-01-31 2021-01-29 Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-hodgkin lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023512084A true JP2023512084A (ja) 2023-03-23
JPWO2021155129A5 JPWO2021155129A5 (ja) 2024-02-02

Family

ID=74672470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022546426A Pending JP2023512084A (ja) 2020-01-31 2021-01-29 抗ｃｄ３０抗体薬物コンジュゲート及び非ホジキンリンパ腫の治療のためのその使用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230090868A1 (ja)
EP (1) EP4096713A1 (ja)
JP (1) JP2023512084A (ja)
KR (1) KR20220146488A (ja)
CN (1) CN115697400A (ja)
AU (1) AU2021212193A1 (ja)
CA (1) CA3169661A1 (ja)
IL (1) IL295202A (ja)
MX (1) MX2022009389A (ja)
WO (1) WO2021155129A1 (ja)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
EP0479909B1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
AU667460B2 (en) 1990-10-05 1996-03-28 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
AU8727291A (en) 1990-10-29 1992-06-11 Cetus Oncology Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
EP0511011B1 (en) 1991-04-26 1996-10-23 Surface Active Limited Novel antibodies and methods for their use
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
EP1306095A3 (en) 1992-03-05 2003-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
CA3159253A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Seagen Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
IL295202A (en) 2022-10-01
EP4096713A1 (en) 2022-12-07
CA3169661A1 (en) 2021-08-05
AU2021212193A1 (en) 2022-09-08
KR20220146488A (ko) 2022-11-01
CN115697400A (zh) 2023-02-03
US20230090868A1 (en) 2023-03-23
MX2022009389A (es) 2022-10-13
WO2021155129A1 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20160152722A1 (en) Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
CN108473578A (zh) 治疗癌症的抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合
JP7471227B2 (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
WO2019228514A1 (en) Compositions and uses thereof for treating disease or condition
JP2019206514A (ja) 安定した抗ｃｄ７９ｂイムノコンジュゲート製剤
JP2024009998A (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
JP2021534165A (ja) 抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
CN112203695A (zh) 用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
US20230416367A1 (en) Combination therapy of anti-pd-1 active agent, anti-tim-3 active agent, and anti-lag-3 active agent for treating cancer
JP7460608B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP2023512084A (ja) 抗ｃｄ３０抗体薬物コンジュゲート及び非ホジキンリンパ腫の治療のためのその使用
JP2023549486A (ja) 肺がんを治療するためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及びｐｄ－ｌ１結合アンタゴニストを含む方法及び組成物
TW202131948A (zh) 用於治療白血病或淋巴瘤之抗cd19療法與來那度胺(lenalidomide)的組合
RU2800803C2 (ru) СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ИММУНОКОНЪЮГАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ АНТИТЕЛО К CD79b
US20230190949A1 (en) Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
WO2023220703A1 (en) Methods and compositions comprising a shp2 inhibitor and a pd-l1 binding antagonist
CN116940387A (zh) 使用抗cd30抗体-药物缀合物调节免疫反应
TW202333783A (zh) 以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法
JP2023522930A (ja) 抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の使用方法
IL301048A (en) Combined treatment for cancer
KR20230038180A (ko) 정맥 내 투여와 관련된 항체 관용성 개선

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20221025

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20221025

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240125

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240125