TWI844666B - 抗ＰＤ－１抗體Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ的水性藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及用於抗PD-1抗體prolgolimab的水性藥物組合物以及該藥物組合物作為治療PD-1介導疾病的藥物製劑的用途。
Description
本發明涉及抗PD-1抗體的新型水性組合物，尤其涉及抗PD-1抗體Prolgolimab的新型水性組合物，其可用作治療惡性腫瘤的藥物。
程式性死亡1(PD-1)蛋白為CD28受體家族的一種抑制性蛋白，該家族在PD-1之外還包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1由活化的B細胞、T細胞及髓系細胞表現(Agata et al.,supra；Okazaki et al.(2002)Curr.Opin.Immunol.14：391779-82；Bennet et al.(2003)J Immunol 170：711-8)。作為所述受體家族的初始成員，CD28和ICOS因其在添加單克隆抗體後促進T細胞增殖的功能作用而被發現(Hutloff et al.(1999)Nature 397：263-266；Hansen et al.(1980)Immunogenics 10：247-260)。PD-1在凋亡細胞內
的差異表現篩選研究中被發現(Ishida et al.(1992)EMBO J 11：3887-95)。所述受體家族的其他成員--CTLA-4和BTLA分別在細胞毒性T淋巴細胞和TH1細胞內的差異表現篩選研究中被發現。CD28、ICOS和CTLA-4均具有供其進行同型二聚體化的未配對半胱胺酸殘基。與此相比，PD-1據認為以單體形式存在，缺乏CD28家族其他成員的未配對半胱胺酸殘基特性。
PD-1是一種55kDa的I型跨膜蛋白，為Ig基因超家族的一員(Agata et al.(1996)Int Immunol 8：765-72)。PD-1含有膜近側的免疫受體酪胺酸抑制基序(ITIM)和膜遠側的免疫受體酪胺酸轉換基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181：1953-6；Vivier,E 
Daeron,M(1997)Immunol Today 18：286-91)。PD-1雖然在結構上類似於CTLA-4，但缺乏B7-1和B7-2結合所需的MYPPY基序。已發現，PD-1具有兩種配體--PD-L1和PD-L2，而且這兩種配體已證實在與PD-1結合後對T細胞活化具有負調控作用(Freeman et al.(2000)J Exp Med 192：1027-34；Latchman et al.(2001)Nat Immunol 2：261-8；Carter et al.(2002)Eur J Immunol 32：634-43)。PD-L1和PD-L2均為B7同源物，能夠與PD-1結合，但不與CD28家族的其他成員結合。
作為一種PD-1配體，PD-L1大量存在於各種不同類型的人類癌症中(Dong et al.(2002)Nat.Med.8：787-9)。PD-1與PD-L1之間的相互作用會減少腫瘤浸潤淋巴細胞的數量，降低T細胞受體介導的增殖作用，並使得癌細胞逃脫
免疫監視機制(Dong et al.(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank et al.(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi et al.(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。通過抑制局部的PD-L1/PD-1相互作用，可以逆轉免疫抑制機制，而且當阻斷PD-L2/PD-1相互作用時，該逆轉呈加性作用(Iwai et al.(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99：12293-7；Brown et al.(2003)J.Immunol.170：1257-66)。
PD-1為CD28家族的一種抑制性成員，而且由活化的B細胞、T細胞和髓系細胞表現(Agata et al.,supra；Okazaki et al.(2002)Curr Opin Immunol 14：391779-82；Bennett et al.(2003)J Immunol 170：711-8)。缺乏PD-1的動物容易發展出各種自身免疫性疾病，此類疾病包括自身免疫性心臟病以及含關節炎和腎炎在內的狼瘡樣綜合征(Nishimura et al.(1999)Immunity 11：141-51；Nishimura et al.(2001)Science 291：319-22)。此外，人們已發現PD-1對自身免疫性腦脊髓炎、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病及類風濕性關節炎也有一定的作用(Salama et al.(2003)J Exp Med 198：71-78；Prokunina and Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet 13：R143；Nielsen et al.(2004)Lupus 13：510)。在鼠B細胞腫瘤系中，PD-1的ITSM已證實是阻斷BCR介導的下游效應分子Ca2+通道和酪胺酸磷酸化中必不可少之物(Okazaki et al.(2001)PNAS 98：13866-71)。
本領域中存在若干已知的抗PD-1抗體，例如作為人IgG4單克隆抗體的納武利尤單抗(Nivolumab)(BMS)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)(Merck)。
另一種已知抗PD-1抗體為新型抗體Prolgolimab(也稱BCD-100)，該抗體為帶有非效應子突變L234A、L235A的IgG1同種型單克隆人抗體。已證實，與IgG4抗體相比，Prolgolimab對PD-1具有更高的親和力，而且具有更高的聚集穩定性。此外，Prolgolimab目前正處於針對包括下列在內的各類型惡性腫瘤的臨床試驗階段：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
結合上述內容可知，為抗PD-1抗體Prolgolimab創制新的改進型穩定水性藥物組合物具有重要意義。
本發明公開抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物，該組合物具有比基於IgG4同種型人抗體的已知抗PD-1抗體更高的聚集穩定性和親和力。
如國際專利申請WO/2018/013017(通過引用併入本文)的公開內容所述，抗PD-1抗體Prolgolimab為帶有非效應子突變L234A、L235A的IgG1同種型單克隆人抗體(在本文中稱為“本發明抗體”)，與納武利尤單抗等基於IgG4同種型人抗體的已知抗PD-1抗體相比，具有更高的聚集穩定
性、更大的親和力以及更佳的t1/2β(小時)或Cmax(μg/mL)等藥代動力學參數。Prolgolimab的重均分子量約為146kDa，而且對人PD-1具有特異性。Prolgolimab具有含459個胺基酸的重鏈(SEQ ID NO：1)和含214個胺基酸的人輕鏈(SEQ ID NO：2)，Prolgolimab的恆定部分(Fc)含L234A、L235A突變。
由此可見，向患有惡性腫瘤的患者施用含本發明抗體的水性組合物可產生益處。
在一個總體方面中，本發明為一種適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物。一種水性藥物組合物含有藥學有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab，有效量的海藻糖二水合物，基於乙酸鹽或組胺酸的緩衝劑。
根據本發明的一個總體方面，提供一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為15mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2mg/mL~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~25mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為20mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度
可以為95mg/mL~105mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.6mg/mL~1.9mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.7mg/mL~1.8mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.742mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸可加至pH值為5.0。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.04mg/mL~0.77mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.40mg/mL~0.50mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.43mg/mL。
根據本發明的一個總體方面，提供一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為90mg/mL~150mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為50mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2mg/mL~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為90mg/mL~110mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為75mg/mL~85mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為80mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.6mg/mL~1.9mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.7mg/mL~1.8mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.742mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸可加至pH值為5.0~5.5。
在本發明的一些實施方式中，乙酸可加至pH值為5.0。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.045mg/mL~0.77mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.40mg/mL~0.50mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.43mg/mL。
根據本發明的一個總體方面，提供一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為5mg/mL~150mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為70mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~40mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~25mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為20mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為95mg/mL~105mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.7mg/mL~1.0mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.92mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度可以為2.8mg/mL~3.3mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度
可以為2.96mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5~6.5。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為90mg/mL~110mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為75mg/mL~85mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為80mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.7mg/mL~1.0mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.92mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度可以為2.8mg/mL~3.3mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度可以為2.96mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5~6.5。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以
為5.5~6.0。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5。
一種本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可進一步含合適的增溶劑。
在本發明的一些實施方式中，所述增溶劑可以為泊洛沙姆188。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的含量可大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的含量可以為0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及
(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及
(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5~6.5。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；
(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5~6.5。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5~6.0。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
I：
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可進一步含合適的增溶劑。
在本發明的一些實施方式中，所述增溶劑可以為泊洛沙姆188。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可以為0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為5.0的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為5.0的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)加至pH值為5.0的乙酸；以及(e)濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL的泊洛沙姆188。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5~6.5；(f)泊洛沙姆188的濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5；(f)泊洛沙姆188的濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：
(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5~6.5；(f)泊洛沙姆188的濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5~6.0；(f)泊洛沙姆188的濃度大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在一種實施方式中，本發明涉及一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，含：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5；(f)泊洛沙姆188的濃度大於0mg/mL且小於或等於
1mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可以為0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體的水性藥物組合物可腸胃外施用。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體的水性藥物組合物可肌內施用。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體的水性藥物組合物可皮下施用。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體的水性藥物組合物可靜脈內施用。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體的水性藥物組合物可靜脈輸注施用。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體的水性藥物組合物可靜脈輸注施用，輸注時間為60分鐘。在耐受性良好的情況下，輸注時間可縮短為30分鐘。
在一種實施方式中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可置於小藥瓶內。
在一些實施方式中，所述小藥瓶可以為玻璃小藥瓶。
在一些實施方式中，所述小藥瓶的容積可以為1mL~50mL。
在一些實施方式中，所述小藥瓶的容積可以為
1mL~20mL。
在一些實施方式中，所述小藥瓶的容積可以為1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL或50mL。
在一種實施方式中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可置於注射器內。
在一些實施方式中，所述注射器的容積可以為1mL。
在一些實施方式中，所述注射器的容積可以為2mL。
在一種實施方式中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可置於預先灌注的注射器內。
在一些實施方式中，所述預先灌注的注射器的容積可以為1mL。
在一些實施方式中，所述預先灌注的注射器的容積可以為2mL。
在另一總體方面中，本發明為一種適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物的製造方法。該方法包括將藥學有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab與基於乙酸鹽的緩衝劑和有效量的海藻糖相組合。該方法包括將藥學有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab與基於組胺酸的緩衝劑和有效量的海藻糖相組合。
在一些實施方式中，可加入作為增溶劑的泊洛沙姆188。
在另一總體方面中，本發明為PD-1抗體Prolgolimab的
本文所述抗水性藥物組合物的惡性腫瘤治療用途。
在本發明的一些實施方式中，抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途為治療惡性腫瘤，該惡性腫瘤可選自包括如下惡性腫瘤的組：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌；非鱗狀非小細胞肺癌，鱗狀細胞肺癌；小細胞肺癌，包括不宜手術小細胞肺癌或轉移性小細胞肺癌；確定性治療前後的早期肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、確定性治療前後的早期子宮頸癌；頭頸部腫瘤，包括頭頸部鱗狀細胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃腸道腫瘤，轉移性鱗狀細胞食道癌；膀胱癌，包括轉移性尿路上皮癌、腎癌；子宮內膜癌，包括轉移性子宮內膜癌、確定性治療前後的早期子宮內膜癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌、確定性治療前後的早期子宮內膜癌；肝癌，包括轉移性肝癌或不宜手術肝癌、確定性治療前後的早期肝癌；不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤，包括具有微衛星穩定性徵兆的不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤。
在另一總體方面中，本發明為抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的惡性腫瘤治療用途，包括施用藥學有效量的本文所述水性藥物組合物。
在另一總體方面中，本發明為抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：
(a)作為抗體的濃度為15mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2mg/mL~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~25mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為20mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為95mg/mL~105mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.6mg/mL~1.9mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.7mg/mL~1.8mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.742mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸可加至pH值為5.0。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.04mg/mL~0.77mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為
0.40mg/mL~0.50mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.43mg/mL。
在另一總體方面中，本發明為抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為5mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為70mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~25mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為20mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為95mg/mL~105mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.7mg/mL~1.0mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.92mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度
可以為2.8mg/mL~3.3mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度可以為2.96mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5~6.5。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5。
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物，的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：
(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽，(e)其中，該組合物的pH值為5.5~6.5。
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽，(e)其中，該組合物的pH值為5.5。
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，每1mL的該組合物含：
I：
在一種實施方式中，提供抗PD-1抗體的水性藥物組合物的治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的用途，每1mL的該組合物含：II：
本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可進一步含合適的增溶劑。
在本發明的一些實施方式中，所述增溶劑可以為泊洛沙姆188。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可以為0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括每隔兩周施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括兩週一次施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括每隔三周施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括三週一次施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量每隔兩周施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括兩週一次以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括每隔三周以
3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括三週一次以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括腸胃外施用該組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述腸胃外施用可以為靜脈內、皮下或肌內施用。
在本發明的一些實施方式中，所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的用途可包括靜脈輸注施用該組合物。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可靜脈輸注施用，輸注時間為60分鐘。在耐受性良好的情況下，輸注時間可縮短為30分鐘。
在本發明的一些實施方式中，惡性腫瘤為：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：
(a)作為抗體的濃度為15mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2mg/mL~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~25mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為20mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為95mg/mL~105mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.6mg/mL~1.9mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.7mg/mL~1.8mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，三水合乙酸鈉的濃度可以為1.742mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸可加至pH值為5.0。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.04mg/mL~0.77mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為
0.40mg/mL~0.50mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，乙酸的濃度可以為0.43mg/mL。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為5mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為70mg/mL~110mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為15mg/mL~25mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為20mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為95mg/mL~105mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，海藻糖二水合物的濃度可以為100mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.7mg/mL~1.0mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸的濃度可以為0.92mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度
可以為2.8mg/mL~3.3mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，L-組胺酸鹽酸鹽的濃度可以為2.96mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5~6.5。
在本發明的一些實施方式中，所述組合物的pH值可以為5.5。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為4.5~5.5的乙酸。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：
(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.2~2.5mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為0.2~3.5mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5~6.5。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，該組合物含：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)其中，該組合物的pH值為5.5。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可進一步含合適的增溶劑。
在本發明的一些實施方式中，所述增溶劑可以為泊洛沙姆188。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可大於0mg/mL且小於或等於1mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，泊洛沙姆188的量可以為0mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用治療有效量的所述抗PD-1抗體
Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔兩周施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括兩週一次施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔三周施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括三週一次施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔兩周以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括兩週一次以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用治療有效量的所述抗PD-1
抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔三周以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括三週一次以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括腸胃外施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，所述腸胃外施用可以為靜脈內、皮下或肌內施用。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括靜脈輸注施用治療有效量的所述抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可靜脈輸注施用，輸注時間為60分鐘。在耐受性良好的情況下，輸注時間可縮短為30分鐘。
在本發明的一些實施方式中，惡性腫瘤為：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法，包括施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括以1mg/kg的劑量施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括以3mg/kg的劑量施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔兩周施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括兩週一次施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔三周施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括三週一次施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔兩周以1mg/kg的劑量施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個
體體內惡性腫瘤的方法可包括兩週一次以1mg/kg的劑量施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括每隔三周以3mg/kg的劑量施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括三週一次以3mg/kg的劑量施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括腸胃外施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，所述腸胃外施用可以為靜脈內、皮下或肌內施用。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括靜脈輸注施用治療有效量的Prolgolimab。
在一些實施方式中，Prolgolimab可靜脈輸注施用，輸注時間為60分鐘。在耐受性良好的情況下，輸注時間可縮短為30分鐘。
在本發明的一些實施方式中，惡性腫瘤為：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
在本發明的一種實施方式中，提供一種適於為了抑制
PD-1蛋白活性而施用至個體的藥物組合物，其中，每1mL該藥物組合物含：
在本發明的一種實施方式中，提供一種適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的藥物組合物，其中，每1mL該藥物組合物含：
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可每隔兩周施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可兩週一次施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可三週一次施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可每隔兩周以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可兩週一次以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可每隔三周以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
在本發明的一些實施方式中，所述適於為了抑制PD-1蛋白活性而施用至個體的水性藥物組合物可三週一次以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括腸胃外施用治療有效量的Prolgolimab。
在本發明的一些實施方式中，所述腸胃外施用可以為靜脈內、皮下或肌內施用。
在本發明的一些實施方式中，一種治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的方法可包括靜脈輸注施用治療有效量的Prolgolimab。
在一些實施方式中，Prolgolimab可靜脈輸注施用，輸
注時間為60分鐘。在耐受性良好的情況下，輸注時間可縮短為30分鐘。
在本發明的一些實施方式中，惡性腫瘤為：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
通過以下參考附圖對本發明實施方式做出的詳細描述，本發明將更加易於理解，附圖中：[圖1]和[圖2]所示為6次施用過程中患者血清中BCD-100濃度(μg/mL)的動態變化(已針對係數調節)(BCD-100-1試驗)。
[圖3]為BCD-100-2/MIRACULUM試驗設計圖。
[圖4]為該試驗的示意圖。
[圖5]所示為根據BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果的第一組(BCD-100，1mg/kg，兩週一次)患者總生存狀況。
[圖6]所示為根據BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果的第二組(BCD-100，3mg/kg，三週一次)患者總生存狀況。
[圖7]所示為根據BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果的BCD-100 1mg/kg組患者的無進展生存狀況(依據irRECIST規定)。
[圖8]所示為根據BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果的BCD-100 3mg/kg組患者的無進展生存狀況(依據irRECIST
規定)。
[圖9]為BCD-100單劑量施用後每隔兩周接受1mg/kg該產品的患者的BCD-100濃度圖(BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果)。
[圖10]為每隔三周接受3mg/kg BCD-100的患者的BCD-100濃度圖(BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果)。
[圖11]所示為兩週一次接受1mg/kg劑量BCD-100的患者小組輔助T細胞總群的Th9部分，該圖展現了對該治療的不同類型反應(BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果)。
[圖12]所示為三週一次接受3mg/kg劑量BCD-100的患者小組輔助T細胞總群的Th9部分，該圖展現了對該治療的不同類型反應(BCD-100-2/MIRACULUM試驗結果)。
定義：
本說明書中使用的詞語總體上具有與本發明語境及每一詞語具體上下文語境因應的本領域通常含義。為了向與本發明內容有關的從業人員提供額外指導，下文或本說明的其他部分將對本發明行文中使用的某些詞語進行說明，並給出某些詞語的同義語。其中，對一個或多個同義語的列舉並不排除其他同義語的可用性。包括本文中給出說明的任何詞語的示例在內，本說明書任何部分使用的示例均僅出於說明目的，並不對本發明或任何已舉例說明的詞語的範圍和含義構成任何限制。本發明並不限於本說明書中
給出的各種實施方式。
除非本申請中另有說明，否則本文中使用的“單克隆抗體”一詞涉及人源化抗體或完全人抗體。本發明單克隆抗體可例如通過重組技術、噬菌體展示技術、合成技術或這些技術或現有技術中眾所周知的其他技術的組合獲得。
本文中使用的“單克隆抗體群”一詞是指同質或基本上同質的抗體群(即在酶聯免疫吸附檢測(ELISA)中彼此競爭相同的抗原/表位，或更優選地，在胺基酸序列方面相同的抗體在該群中所占的比例至少為96%或為96%，更優選為不小於約97%或98%，更加優選為至少99%)。
原生的全長抗體為包含由二硫鍵連接的四條多肽鏈(兩條全長時約為50~70KDa的重(H)鏈，以及兩條全長時約為25KDa的輕(L)鏈)的免疫球蛋白分子。每條鏈的胺基端部分包含由約100~110個或更多個用於結合抗原的胺基酸組成的可變區。每條鏈的羧基端區域形成主要用於實現效應功能的恆定區。輕鏈分作κ和λ兩類，而且具有特定恆定區。每條輕鏈的特徵在於包括一個N端輕鏈可變區(下文稱為VL或VK)以及一個由單個區域構成的輕鏈恆定區(CL或CK)。重鏈分為γ、δ、α、μ和ε五類，而且分別定義了五類免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。部分免疫球蛋白類型還可進一步劃分成IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2等亞類(同種型)。每種重鏈類型均由其特定恆定區Fc表徵。每條重鏈包括一個N端可變區(下文稱為VH)以及恆定區CH。IgG、IgD和IgA的重鏈恆定區由三個區域
構成(CH1、CH2和CH3)，而IgM和IgE的重鏈恆定區由四個區域構成(CH1、CH2、CH3和CH4)。VH和VL也可分為所謂的超變區(互補決定區，CDR)，超變區分散於更為保守的骨架區(FR)之間。每個可變區包括三個CDR和四個FR，其從N端至C端的位置順序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
每對輕鏈和重鏈的可變區均形成抗體的抗原結合位點。因此，完整IgG抗體具有兩個結合位點。除雙功能或雙特異性抗體之外，上述兩結合位點完全相同。在本文中，當提及含有能夠與抗原相互作用且賦予抗體針對抗原的特異性和親和力的胺基酸殘基的抗體區域時，“抗原結合部分”、“抗原結合區域”和“抗原結合區”三詞可互換使用。該抗體片段含有使抗原結合殘基保持正確構象所需的骨架胺基酸殘基。
“抗體片段”可以為抗體片段或具有全長抗體活性的抗體片段。抗體片段可以為F(ab')2、F(ab)2、Fab'、FabFv及scFv。
在本申請中，提及本發明抗體活性時使用的“抑制”或“壓制”兩詞是指顯著阻斷、防止、限制、減慢、停止、降低或逆轉抑制對象的發展或嚴重性等方面的能力，所述抑制對象包括但不限於，生物學活性(例如PD-1的活性)或特性，疾病或病症。本發明抗體與PD-1的結合所導致的PD-1活性的抑制或壓制程度優選為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。
提及核酸或蛋白質產物(如抗體)時使用的“分開”或“分離”兩詞是指該核酸分子或蛋白分子已從通常在天然來源中與其組合在一起的至少一種污染物質物中分離出來且已經過鑒定。優選地，“分離抗體”是指基本不含其他具有特定抗原特異性的抗體的抗體(例如，本發明藥物組合物含有與PD-1特異性結合的分離抗體，但基本上不含與PD-1之外的抗原特異性結合的抗體)。
多核苷酸與其他多核苷酸的功能性連接稱為“功能性結合”。例如，啟動子或增強子可功能性結合至其所參與轉錄的編碼序列上。如果兩條多肽的編碼多核苷酸(優選位於同一開放閱讀框架內)可功能性結合，則其中一條多肽可“功能性結合”至另一條多肽上。
抗體和抗原靶(抗原)之間的“特異性結合”一詞是指免疫特異性。如果抗體與某抗原表位的結合強度高於與其他抗原表位的結合強度，則可稱該抗體可特異性結合該抗原靶。特異性結合並不排除與帶有相似抗原表位的其他抗原之間的交叉反應性。
本發明的抗體中的VL區既可為λ型VL，也可為κ型VL。“VL區”一詞同時涵蓋VL的含有一個或多個胺基酸取代、插入或缺失的λ和κ兩種同種型。
“藥物組合物”一詞是指含有治療有效量的本發明抗體和賦形劑(載體、稀釋劑、媒劑、溶劑和其它賦形劑)的組合物和/或配方。
本申請中使用的“緩衝液”或“緩衝溶液”一詞是指
含有酸(通常為弱酸，如乙酸、檸檬酸)與其共軛鹼(如乙酸鈉、檸檬酸鈉等乙酸鹽或檸檬酸鹽，以及三水合乙酸鈉等所述鹽的水合物)的混合物的水溶液，含有鹼(通常為弱鹼，如組胺酸)與其共軛酸(如組胺酸鹽酸鹽)的混合物的水溶液。由於“緩衝劑”賦予的“緩衝作用”，當加入少量強鹼或強酸時，或者當稀釋或濃縮時，“緩衝溶液”的pH值僅發生輕微變化。
在本文中，“緩衝系統”含一種或多種緩衝劑及/或其酸/鹼共軛物，更適宜含一種或多種緩衝劑及其酸/鹼共軛物，最適宜含一種緩衝劑及其酸/鹼共軛物。除非另有說明，否則本文中涉及“緩衝系統”時提及的任何濃度(緩衝液濃度)可適宜指緩衝劑及/或其酸/鹼共軛物的總濃度。也就是說，本文中涉及“緩衝系統”時提及的濃度可以指所有相關緩衝物質(即彼此達到動態平衡的物質，如檸檬酸鹽/檸檬酸)的總濃度。含相關緩衝系統的組合物的總pH值反映了所有相關緩衝物質的平衡濃度(即緩衝劑與其酸/鹼共軛物的平衡)。
本文中提到的“緩衝劑”一詞是指緩衝液或緩衝溶液中的酸鹼成分(通常為弱酸或弱鹼)。緩衝劑有助於將給定溶液的pH值保持於預定值或預定值附近，而且緩衝劑通常用於將pH值調節至預定值。緩衝劑可以為能夠產生所需緩衝作用的單一化合物，當緩衝劑與合適量的相應“酸/鹼共軛物”混合(並具有與其發生質子交換的適當能力)時，尤其能夠產生所述緩衝作用。
本文中使用的“增溶劑”一詞是指藥學上可接受的非離子表面活性劑。增溶劑既可單種使用，也可多種組合使用。增溶劑例如為，但不限於，聚山梨酯20或聚山梨酯80，泊洛沙姆(Poloxamer)184或泊洛沙姆188，或普朗尼克(Pluronic®)。
本文中使用的“滲透劑”、“張度劑”及“滲透調節劑”三詞是指可使液態抗體溶液獲得所需滲透壓的賦形劑。在一些實施方式中，張度劑可將液態抗體配方的滲透壓增大至等滲壓，從而使得該液態抗體配方與物件生物組織中的細胞生理相容。在另一實施方式中，張度劑可有助於提高抗體穩定性。“等滲”藥物是指滲透壓與人類血液相等的藥物。等滲藥物的滲透壓通常為約250~350mOsm/kg。“低滲”一詞用於描述滲透壓低於人類血液的配方。相應地，“高滲”一詞用於描述滲透壓高於人類血液的配方。等滲性可例如通過蒸汽滲透壓計或冰點滲透壓計測量。張度劑可以為：對映異構(如L-對映異構或D-對映異構)或外消旋形式；α或β等同分異構形式，包括α/α、β/β、α/β或β/α；游離酸或游離鹼形式；鹽形式；水合形式(如一水合物)；或無水形式。滲透劑例如為，但不限於，糖類(海藻糖二水合物、蔗糖、葡萄糖)，多元醇(甘露醇、山梨糖醇)，胺基酸(脯胺酸、精胺酸、甘胺酸)或鹽(氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂)。
“長期保存”和“長期穩定性”兩詞旨在表示，相應藥物組合物能夠保存三個月或更長時間，六個月或更長時
間，優選一年或更長時間，最優選具有最短為至少兩年的穩定保質期。一般而言，“長期保存”和“長期穩定性”兩詞還包含不因穩定性下降而使配方無法用於其目標藥物用途的穩定保存時間長度至少與抗PD-1抗體Prolgolimab的當前市售配方通常所需的穩定保質期相當或更佳之意。
“腸胃外施用”一詞是指通常由注射實現的施用方案，並尤其包括靜脈內、肌內、動脈內、氣管內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹腔內、經氣管、皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射或輸注。
“用途”一詞是指本發明抗體或含本發明抗體的藥物組合物具有治療由本發明抗體可結合的受體介導的疾病或病症，拖慢其進程，加速其緩解或減低其復發率的能力。例示疾病為，但不限於，惡性腫瘤，包括：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌；非鱗狀非小細胞肺癌，鱗狀細胞肺癌；小細胞肺癌，包括不宜手術小細胞肺癌或轉移性小細胞肺癌；確定性治療前後的早期肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、確定性治療前後的早期子宮頸癌；頭頸部腫瘤，包括頭頸部鱗狀細胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃腸道腫瘤，轉移性鱗狀細胞食道癌；膀胱癌，包括轉移性尿路上皮癌、腎癌；子宮內膜癌，包括轉移性子宮內膜癌、確定性治療前後的早期子宮內膜癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌、確定性治療前後的早期子宮內
膜癌；肝癌，包括轉移性肝癌或不宜手術肝癌、確定性治療前後的早期肝癌；不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤，包括具有微衛星穩定性徵兆的不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤。
“治療方法”一詞是指本發明抗體或含本發明抗體的藥物組合物具有治療與PD-1活性相關的疾病或病症，拖慢其進程，加速其緩解或減低其復發率的能力。疾病、病症或病況的“治療”可包括：預防或延遲人體內發展的疾病、病症或病況的臨床症狀的發作；抑制疾病、病症或病況，即停止、減弱或延遲其發展、復發(在維持療法的情況下)或至少一種臨床或亞臨床症狀；或減輕或緩解疾病，即使得疾病、病症或病況消退。例示疾病為，但不限於，惡性腫瘤，包括：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性手術治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
本文中使用的“水性組合物”一詞是指基於水的組合物，該組合物內的水可以為：水；注射用水；生理鹽水(氯化鈉的0.9%~1.0%水溶液)。
在本發明的一種實施方式中，治療物件也稱患者，為哺乳動物，優選人類物件。該物件也可為任何年齡的雄性或雌性。
在本說明書中，“包括”、“具有”、“包含”或其“有”、“具”、“含”等變體及所有語法變化形式應理解為表示納入
所描述的一個或一組完整物，但不排除任何其他一個或一組完整物。
例示實施方式：
本發明涉及抗PD-1抗體Prolgolimab的合適水性藥物組合物。在本發明的一種實施方式中，Prolgolimab的一種水性藥物組合物可含有基於乙酸鹽的緩衝劑和海藻糖。泊洛沙姆188可作為增溶劑加入。在本發明的另一實施方式中，Prolgolimab的一種水性藥物組合物可含有基於組胺酸的緩衝劑和海藻糖。泊洛沙姆188可作為增溶劑加入。
所述基於組胺酸的緩衝劑可通過將L-組胺酸與組胺酸鹽酸鹽組合，或者進一步與鹽酸或其他酸的方式獲得。可以理解的是，雖然組胺酸鹽酸鹽可用作所述基於組胺酸的緩衝劑的鹽，但是在不脫離本發明內容的前提下，任何其他基於組胺酸的鹽也可用於所述基於組胺酸的緩衝劑。
所述基於乙酸鹽的緩衝劑可通過將乙酸與三水合乙酸鈉組合的方式獲得。可以理解的是，雖然三水合乙酸鈉可用作所述基於乙酸鹽的緩衝劑的鹽，但是在不脫離本發明內容的前提下，乙酸鉀等任何其他乙酸鹽也可用於所述基於乙酸鹽的緩衝劑。
此外，本發明組合物還可含有本領域技術人員熟知的一種或多種其他合適的賦形劑。
在一些實施方式中，所述液態藥物組合物的實施形式在如下意義上具有保存穩定性：與時間零點的穩定性指標相比，不進一步發生蛋白聚集或改性。
在一種實施方式中，令人驚異的是，本發明人已獲得抗PD-1抗體Prolgolimab的高濃度水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度可以為90mg/mL~150mg/mL。在本發明的一些實施方式中，Prolgolimab的濃度可以為90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、110mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL。
本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的此類高濃度水性藥物組合物呈現出120小時劇烈攪拌(800rpm)條件下的膠體穩定性，50℃和37℃加熱條件下的高的熱穩定性，以及適於腸胃外施用的小於50cP的黏度。
上述組合物適於腸胃外施用，如靜脈內、皮下、皮內、動脈內、鞘內、腹腔內、關節內和/或肌內施用。
本發明藥物組合物能夠通過如下方式施用至有治療需求的個體：全身性注射，如靜脈、皮下或肌內注射；注射或施用至合適部位，例如當該部位可進行手術時，直接注射或直接施用至該部位；或局部施用。
上述組合物可施用至有靜脈輸注需要的物件。
在一些實施方式中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可靜脈輸注施用，輸注時間為60分鐘。在耐受性良好的情況下，輸注時間可縮短為30分鐘。
抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物可在稀釋後使用。其中，將所需體積的該組合物從小藥瓶內移至含無菌的0.9%氯化鈉溶液或無菌的5%右旋糖溶液的輸注容器
內。該組合物在所得溶液內的濃度可以為0.5mg/mL~10mg/mL。為了避免產生泡沫，所得溶液通過輕輕翻轉所述輸注容器的方式進行攪拌。
在另一實施方式中，本發明涉及一種哺乳動物治療方法，包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明藥物組合物，其中，抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL，所述哺乳動物可患有能夠以本發明抗PD-1抗體Prolgolimab有效治療的疾病或病症。
在另一實施方式中，本發明涉及一種哺乳動物治療方法，包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明藥物組合物，其中，抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL，所述哺乳動物可患有能夠以本發明抗PD-1抗體Prolgolimab有效治療的疾病或病症。
在一種優選實施方式中，所述哺乳動物為人。
在另一實施方式中，本發明涉及一種治療有相應需求的物件的方法，包括向該物件施用治療有效量的本發明藥物組合物，其中，抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL，所述物件可患有能夠以本發明抗PD-1抗體Prolgolimab有效治療的疾病或病症。
在另一實施方式中，本發明涉及一種治療有相應需求的物件的方法，包括向該物件施用治療有效量的本發明藥物組合物，其中，抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為
20mg/mL，所述物件可患有能夠以本發明抗PD-1抗體Prolgolimab有效治療的疾病或病症。
在一種優選實施方式中，所述物件為人。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種黑色素瘤治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種黑色素瘤治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種不宜手術黑色素瘤治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種不宜手術黑色素瘤治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種轉移性黑色素瘤治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為
15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種轉移性黑色素瘤治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種治療確定性治療前後的早期黑色素瘤的方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種治療確定性治療前後的早期黑色素瘤的方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種肺癌治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種肺癌治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種非小細胞肺
癌(NSCLC)治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種非小細胞肺癌(NSCLC)治療方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種治療不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌的方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為15mg/mL~40mg/mL。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種治療不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌的方法，包括以治療有效量向有相應需求的物件施用抗PD-1抗體Prolgolimab的其中一種本發明組合物，其中，本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內不宜手術黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內不宜手術黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
II：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內轉移性黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內轉移性黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內確定性治療前後的早期黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內確定性治療前後的早期黑色素瘤的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內肺癌的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內肺癌的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
II：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：
I：
在一種實施方式中，提供一種治療有相應需求物件體內不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌的方法，包括施用治療有效量的抗PD-1抗體的水性藥物組合物，每1mL的該組合物含：II：
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種黑色素瘤治療方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種不宜手術黑色素瘤治療方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種轉移性黑色素瘤治療方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種治療確定性治療前後的早期黑色素瘤的方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種肺癌治療方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種非小細胞肺癌(NSCLC)治療方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
在一種此類實施方式中，本發明涉及一種治療不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌的方法，包括向有相應需求的物件施用治療有效量的抗PD-1抗體Prolgolimab。
本發明配方中本發明抗PD-1抗體及含本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性組合物的治療有效量取決於所治療的具體病症、病症的嚴重程度、以往接受的治療以及患者的病史和對治療劑的反應。主治醫師可決定對合適的劑量進行調整，以使得其可通過單次或多次注射施用至患者。
在一種此類實施方式中，針對患者的每劑量抗PD-1抗體有效量為約0.01~10mg/千克體重，或約1~10mg/千克體重，或約0.05mg/千克體重，或約0.25mg/千克體重，或約0.5mg/千克體重，或約1mg/千克體重，或約2mg/千克體重，或約3mg/千克體重，或約4mg/千克體重，或約5mg/千克體重，或約6mg/千克體重，或約7mg/千克體重，或約8mg/千克體重，或約9mg/千克體重，或約10mg/千克體重。
給藥頻率可通常為約每週一次，或約每兩週一次，或
約每三週一次。
在另一實施方式中，輸注施用的可接受劑量的含量可以為：5~450mg/劑，或40mg、50mg或60mg/劑；或70mg、80mg、90mg或100mg/劑；或110mg、120mg、130mg或140mg/劑；或150mg、160mg、170mg或180mg/劑；或190mg、200mg、210mg或220mg/劑；或230mg、240mg、250mg或260mg/劑；或270mg、280mg或290mg/劑；或300mg、310mg、320mg、330mg、340mg或350mg/劑；或360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg或450mg/劑。
在本發明的一種實施方式中，一個劑量可通過一次或一次以上的輸注遞送。一個劑量可通過一次、兩次或三次輸注遞送。在本發明的一些實施方式中，治療期間可實施一次至多次輸注。在本發明的一些實施方式中，可通過延長治療時間改善患者的狀況。在本發明的一些實施方式中，治療時間可持續至疾病發生進展為止或持續終生。
在另一實施方式中，本發明藥物組合物可製成散裝形式，其中，藥物組合物的各組分含量基本上高於施用所需量。因此，需要在施用前進行相應稀釋。
或者，也可以將藥物組合物冷凍、噴乾或凍乾，並在施用前將其在合適的無菌容器中複水恢復。其中，凍乾可通過含冷凍、退火、一次乾燥和二次乾燥等各種步驟的本領域已有技術完成。
所述藥物組合物既可作為單一的治療劑施用，也可根
據需要與其他治療劑組合施用。相應地，在一種實施方式中，上述治療和/或預防方法可與治療有效量的另一活性劑的施用結合使用。該另一活性劑可在本公開內容藥物組合物施用之前，施用之後或施用期間施用。此外，該另一活性劑既可作為上述組合物的一部分施用，也可作為單獨製劑施用。
本發明藥物組合物可通過包括腸胃外、口服、經頰、經鼻、經直腸、經局部在內的各種方式引入施用。其中，腸胃外施用可包括但不限於透皮注射、皮下注射、靜脈內注射、動脈內注射、腹膜內注射、皮內注射、心內注射、心室內注射、顱內注射、氣管內注射、鞘內注射、肌肉內注射、玻璃體內注射。
本發明藥物組合物尤其適於腸胃外施用，即以皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內、脊髓內、關節內、滑膜內和/或鞘內方式施用。腸胃外施用可通過推注或連續輸注實現。當用於注射時，藥物組合物可採用標準劑型，例如但不限於，安瓿、小藥瓶、預灌注射器或添加有防腐劑的多劑量容器。此外，對於最新開發的各種藥物遞送方法，如BD PhysiojectTM，Inject-ease®，Genject®，GenPen®等注射筆以及MediJector®和BioJector®等無針注射裝置，本發明藥物組合物同樣適於通過此類新方法施用。本發明藥物組合物還適於目前尚未開放的各種施用途徑。
另外，請參見Langer,1990,Science,249：1527-1533。
本發明藥物組合物還可製成長效製劑。此類長效製劑可通過植入(如皮下或肌肉內)或通過肌肉內注射方式施用。相應地，所述組合物例如可通過合適的高分子或疏水性材料(如作為可接受的油劑中的乳液形式)或離子交換樹脂改性，或者改性為微溶鹽等微溶衍生物。
此類藥物組合物可根據需要置於小藥瓶、包裝或施藥裝置中，該小藥瓶、包裝或施藥裝置可盛有一個或多個含上述活性成分的單位劑型。在一種實施方式中，所述配藥裝置可包括注射器，該注射器內含可隨時注射的單個劑量的所述液態組合物。此外，該注射器可隨附施用說明書。
在另一實施方式中，本發明涉及一種內含本發明水性藥物組合物的試劑盒或容器。該水性藥物組合物內的抗體濃度可在大範圍內變動，但總體上處於約1mg/mL~約200mg/mL的範圍。同樣地，該試劑盒可隨附使用說明書。
獲得上述組合物的方法包括：在水相中加入乙酸鹽緩衝劑；然後，按任何順序加入以下成分：海藻糖；Prolgolimab；以及/或者選自下組的增溶劑：聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其組合。
獲得上述組合物的方法包括：在水相中加入組胺酸緩衝劑；然後，按任何順序加入以下成分：海藻糖；Prolgolimab；以及/或者選自下組的增溶劑：聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188或其組合。
例示研究：
以下，對用於確定製備本發明抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的試劑及其濃度的例示研究進行描述。
以下示例和研究出於說明目的，並用於展示抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物中使用的某些成分的適合性。可以理解的是，在不脫離本發明構思的前提下，本領域技術人員還可使用其他方法和技術。
本發明水性組合物的適合性通過以下所述例示方法檢驗。
利用Stirred Cell裝置(Millipore)，在加壓條件下製備抗體樣品(5mg/mL)。其中，先將初始抗體製劑置於槽內，然後在連續攪拌條件下，通過壓縮空氣流將蛋白濃縮至10mg/mL。隨後，在槽內加入至少10倍體積的含緩衝劑和滲透劑且在需要時進一步含水溶性穩定劑的目標配方水溶液。滲濾後，將抗體濃縮至約10mg/mL，並從槽中取出，以通過紫外光譜測量精確的蛋白濃度。之後，在樣品中加入相應的賦形劑溶液，以製成蛋白濃度為5±0.2mg/mL這一目標濃度的溶液。
利用Pellicon過濾盒(Millipore)，在切向流模式下製備50mg/mL或更高濃度的蛋白樣品。其中，先將初始抗體製劑置於滲濾槽內，然後在蛋白濃縮至50~100mg/mL後，向系統內加入至少10倍體積的含緩衝劑和滲透劑且在需要時進一步含水溶性穩定劑的目標配方溶液。或者，也可在滲
濾後，加入滲透劑和水溶性穩定劑的濃縮物。滲濾後，將抗體濃縮至濃度高於目標濃度，並從系統中取出，以測量精確的蛋白濃度。隨後，通過在樣品中加入相應的賦形劑溶液，製備蛋白濃度為目標濃度的溶液。
當需要配方中含增溶劑時，在滲濾和濃縮後，先加入表面活性劑濃縮物，然後通過加入賦形劑溶液，將抗體最終稀釋至目標濃度。
在最終灌入無菌容器(如玻璃/塑膠管、小藥瓶或注射器)前，還使用0.22μm過濾膜對抗體溶液進行過濾。
利用紫外透明板，在280nm波長下，對蛋白濃度進行紫外光譜測量。
首先，以相應賦形劑溶液將每一樣品稀釋至約0.5mg/mL，然後將150μL的稀釋樣品加入紫外光譜板孔中。隨後，以分光光度讀板儀，在280nm波長下測量各板孔內溶液的吸光度。其中，使用相應的賦形劑溶液作為參比溶液。
蛋白(C)濃度(mg/mL)根據下式計算：
，其中，
A280為280nm波長下吸光度值；ε為測試蛋白消光係數；b為樣品的總稀釋倍數；l為板孔內的液層厚度，在150μL下，l=0.42cm。
製備PEG6000質量濃度為20~25%的測試賦形劑組合物溶液，並以Durapore 0.45μm篩檢程式過濾所得溶液。
將計算量的樣品、賦形劑溶液及20~25% PEG6000溶液移入96孔紫外板，以使得若干板孔內的PEG6000濃度為0%~18%，且每一板孔內的蛋白濃度為1mg/mL。其中，所有板孔中的溶液通過移液管吸吐操作獲得充分混合。
通過目視評估溶液濁度後，測量溶液在400nm波長下的吸光度。
PEG的存在導致體積取代效應，即該聚合物將蛋白從其所占的溶劑空間區域中逐出。該效應使得蛋白濃度逐漸增大，當蛋白濃度高於其溶解度時，便發生沉澱。樣品越不穩定，則該樣品形成可見聚集體(乳濁)時的PEG6000濃度越低。
將測試樣品均勻分成200μL的兩部分，並置於玻璃小藥瓶中。每種配方取一瓶儲存在2~8℃的冰箱中，而另一瓶在2~8℃下以800rpm的速度搖動指定時間。在此之後，將各瓶經渦旋處理後移取分析。
將測試樣品分成兩部分，並置於塑膠小藥瓶中。每種
配方取一瓶儲存在2~8℃的冰箱中，另一瓶在-16~-20℃的冷凍箱中儲存指定時間。隨後，將冷凍箱內的塑膠瓶取出後，靜置於室溫下，直至內容物完全解凍。所得溶液通過渦旋混合後移取分析。
將測試樣品分成兩部分，並置於不同玻璃小藥瓶中。每種組合物取一瓶儲存在2~8℃的冰箱中，另一瓶在所需溫度的恆溫器內溫育指定時間。加熱後，將小藥瓶從恆溫器中取出，在室溫下靜置約15分鐘後移取分析。
Tosoh TSK-GelG3000SWXL色譜柱，7.8mm(內徑)×30cm，目錄號08541；柱溫：25℃；流動相速度：0.7mL/min；進樣體積：10μL；樣品濃度：5mg/mL；檢測波長：220nm；洗脫時間：25分鐘；流動相：無水磷酸氫二鈉7.1mg/mL，氯化鈉17.54mg/mL。
流動相的pH值通過正磷酸調節至7.0。
處理後的純度變化量通過下式計算：△=(處理後主峰占比一處理前主峰占比)
樣品稀釋至1mg/mL的濃度後，將2μL的羧肽酶B(CpB)溶液以5mg/mL的濃度加入200μL所得溶液中，然後攪拌，並在37℃下溫育2小時。測試樣品以水透析三次。透析中，將測試溶液置於0.5mL的超速離心管(Amicon)中，並在5417R離心機(Eppendorf)上以10000rpm的轉速離心10分鐘。以Cary 50生物分光光度計測量溶液相對於水的吸收強度後，製備濃度為2mg/mL的系列測試探針。在96孔板(Bio-Rad)內，以3μL/孔的量加入標記緩衝液(來自HT蛋白電荷異構體標記試劑盒)，以15μL/孔的量加入測試溶液，並以3μL/孔的量加入染色混合物(來自HT蛋白電荷異構體標記試劑盒)。該板在避光環境中放置10分鐘後，每孔內以36μL/孔的量加入水，並通過移液管吸吐操作進行混合。隨後，溶液在5417R離心機(Eppendorf)上以1000rpm的轉速離心。
根據製造商提供的方案，以HT蛋白電荷異構體標記試劑盒製備工作溶液和晶片。相關分析按照標準流程進
行，並選用“HT蛋白電荷異構體90s”分析法。
通過700μL的HT蛋白表現樣品緩衝液，同時製備變性溶液和還原溶液。還原樣品通過加入24.5μL的1M二硫蘇糖醇(DTT)的方式製備，而非還原樣品通過在樣品緩衝液中加入24.5μL作為烷化劑的1M碘乙醯胺(IAM)的方式製備。
針對每種樣品，均準備如下兩個微型管：一管中加入35μL變性緩衝液；另一管中加入35μL還原緩衝液。樣品稀釋至2mg/mL的濃度後，每對管中均加入5μL的樣品。隨後，樣品在100℃下變性5分鐘。各管渦旋處理後，以70μL/管的量加入水，然後繼續渦旋處理。每一樣品均以44μL/孔的量移入96孔板的板孔中。
根據製造商提供的方案，以HT蛋白表現試劑盒製備工作溶液和晶片。相關分析按照標準流程進行，並選用“HT蛋白表現200”分析法。
色譜柱：ProPac WCX-10分析柱，4×250mm；預柱：Pro Pac WCX-10G，4×50mm；柱溫：30℃；流動相速度：0.7mL/min；進樣體積：50μL；樣品濃度：1mg/mL；檢測波長：220nm；洗脫時間：60分鐘；流動相：洗脫液A：0.03M 2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)，pH=6.0，洗脫液B：0.03M MES，0.5M NaCl，pH=6.0，洗脫液A梯度：86%-0%-86%。
分析前，測試樣品在+37℃±1℃下以羧肽酶處理2小時。
處理後的帶電形式分佈特性絕對變化量按照下式計算：△=|處理前酸級分含量-處理後酸級分含量|+|處理前主級分含量-處理後主級分含量|+|處理前鹼級分含量-處理後鹼級分含量|。
在十二烷基硫酸鈉存在的情況下，在玻璃板之間製備
聚丙烯醯胺凝膠(PAAG)，包括4%PAAG濃縮層以及12.5%PAG(還原條件)/8%PAG(非還原條件)分離層。
按照垂直電泳儀使用說明書裝配和安裝電泳槽後，通過將樣品以純化水稀釋至1mg/mL最終濃度的方式製備探針。取40μg體積當量，並將所製備的測試樣品探針分別與含2-巰基乙醇(還原)和不含2-巰基乙醇(非還原)的4×樣品緩衝液以3：1的比例(體積/體積)混合後攪拌。所得溶液分別在(99±1)℃下溫育3分鐘(含2-巰基乙醇的樣品)以及在(99±1)℃下溫育1分鐘(不含2-巰基乙醇的樣品)。待溶液冷卻至室溫後，將其混合，並加入電極緩衝液層下方的PAG上樣孔中。
隨後，利用水冷系統，實施恆流模式電泳。電源參數設置如下：先施加110V電壓，使染料前緣通過濃縮膠；待染料前緣移至5~7mm高度處的下層分離膠時，將電壓提高到180V；當染料前緣到達凝膠底部時，關閉電源。
電泳後，將凝膠從玻璃板上剝下，並在室溫下將蛋白在固定液中固定16~18小時。隨後，將凝膠染色(酸性藍83溶液)，洗滌後獲得鮮明清晰的條帶。凝膠掃描後，以GelPro軟體評價測試樣品的純度和雜質含量。
通過單克隆抗PD-1抗體樣品特異性結合Jurkat-PD-1-NFAT細胞膜表面上的PD-1蛋白的能力，評價其相對比活性。分析前一天，將PDL-1固定於培養板的板壁上。第二
天，將板洗滌後，以50μL/孔的量加入植物血凝素P溶液(PanEco，俄羅斯，目錄號：M021)。隨後，由Freedom Evo機器人製備標準品和測試樣品的連續稀釋液，並將其以10μL/孔的量加入培養板中。Jurkat-PD-1-NFAT細胞懸浮液以40μL/孔的量加入培養板中後，在溫度為37℃且含5%CO2的環境內將板溫育4~6小時。以上所有步驟均在無菌條件下進行。
溫育後，以100μL/孔的量加入BioGlo(Promega，美國，目錄號：G7941)溶液，並測定發光水準。
通過Magellan軟體，為位於同一板上的標準品和測試樣品溶液，構建平均發光值與蛋白濃度關係的四參數曲線。
根據下式計算測試樣品的相對比活性(%，相對效力)：
其中，ED50st：標準品的半數有效劑量值(ng/mL)；ED50test：測試樣品的半數有效劑量值(ng/mL)
計算三次獨立測量(三個不同培養板)的相對比活性平均值，並將該值作為最終結果。
按照旋轉黏度測量法，利用CAP2000+L(Brookfield)黏度計，測量測試溶液的動態黏度。
本研究選擇四種緩衝溶液，並在考慮可能採用的皮下施用的限制以及抗體pI的基礎上選擇緩衝液的摩爾濃度和pH值(測試溶液pH值的選擇以最小可能生理值為依據)。
組成(每1mL)：
該研究中，每一樣品均進行三次平行測定。結果示於表1和圖1。
從結果可知，樣品在組胺酸緩衝液和乙酸鹽緩衝液中對PEG具有最高的膠體穩定性。基於磷酸鹽和檸檬酸鹽的組合物在6% PEG下的聚集性說明其膠體穩定性不符合要求，因此後續研究中排除此兩種組合物。根據這一結果，選擇乙酸鹽緩衝液和組胺酸緩衝液進行後續的pH值/摩爾濃度選擇。
測試配方(每mL)
該研究在50℃的熱應力下進行72小時，結果示於表2。其中，樣品的同質性通過SE HPLC和以Labchip系統實施的電泳測定，而帶電形式分佈特性通過Labchip系統分析。
該研究的結果表明，水溶液中存在的單克隆抗PD-1抗體(Prolgolimab)使得pH水準增大。20mM緩衝溶液具有最大的pH穩定能力。
根據SE HPLC測定結果，所有測試樣品在熱應力處理後的雜質增大量不大於0.5%，因此呈現出高聚集穩定性。pH=5.5~6.0的基於組胺酸的樣品以及pH=5.0~5.5的基於乙酸鹽的樣品具有最佳穩定性。
所有配方在帶電形式分佈特性方面均表現出類似的穩定性，不同配方間級分含量變化的定量差異均處於相應方法的精度上下限範圍內。
根據還原凝膠電泳結果可知，所有基於組胺酸的配方均呈現出更高的穩定性，而在非還原條件下，基於乙酸鹽的溶液具有最佳結果。
根據單克隆抗PD-1抗體在pH值、純度和帶電形式分
佈特性方面的結果資料，以下賦形劑配方為進一步研究的推薦配方：
在篩選基於pH=5.5的20mM組胺酸緩衝溶液的穩定藥物組合物時，選擇如下賦形劑：甘露醇；海藻糖二水合物；蔗糖(滲透劑)。所有測試溶液均為等滲溶液。
測試樣品(mg/1mL)
樣品穩定性通過如下試驗評價：50℃下的72小時熱應力處理；800rpm轉速下的120小時搖動試驗；以及在-16~-20℃下一次性冷凍，然後在+25±1℃下解凍。溶液濁度通過400nm分光光度法評價。樣品的同質性通過SE HPLC以及使用Labchip系統的電泳測定。帶電形式分佈特性通過Labchip系統分析。
根據表3可知，甘露醇對單克隆抗PD-1抗體在pH=5.5的20mM組胺酸緩衝溶液中的熱穩定性和膠體穩定性具有負面作用：96小時熱應力處理過程中，SE HPLC測定的雜質增大量為1.24~3.18%；120小時搖動試驗過程中，溶液發生肉眼可見的聚集現象。此外，含甘露醇的配方在低溫濃縮過程中也表現出對穩定性的負面作用：在一輪冷凍/解凍後，SE HPLC測定的雜質增大量為1.05~4.45%，遠遠高於其他配方。
含L-脯胺酸的配方在搖動試驗過程中也發生肉眼可見的聚集現象，因此膠體穩定性較低。在冷凍/解凍和熱應力處理後，含L-脯胺酸配方的雜質增大量經SE HPLC測定為平均大於1%。
實驗過程發現，Prolgolimab在含海藻糖二水合物但不含聚山梨酯80和泊洛沙姆188等增溶劑的配方中呈現出高的熱穩定性和膠體穩定性(在所有處理下均無明顯的品質指標變化)。
以下各物對20mM組胺酸緩衝溶液中的單克隆抗PD-1抗體具有最佳穩定作用：海藻糖二水合物、蔗糖及其分別與甘胺酸的組合。這些配方可用於單克隆抗體的親液劑型。
針對上一篩選階段內呈現出最佳穩定性的樣品，通過檢測驗證其能否製成適於製備輸注溶液的凍乾物。
其中，將單克隆抗PD-1抗體Prolgolimab含量為20mg/mL或100mg/mL的溶液置於水解I類玻璃小藥瓶中後，以開槽橡膠塞將小藥瓶較為鬆動地蓋上。將含上述溶液的小藥瓶置於凍乾室內，進行自動模式凍乾。其中，冷凍步驟的溫度為-40℃，一次乾燥的壓力為(0.10±0.03)毫巴，二次乾燥時提高溫度，並將壓力設定為(0.05±0.02)毫巴。乾燥步驟後，將壓力降低至-0.76±0.03毫巴，以進行真空處理，然後將小藥瓶以橡膠塞蓋上，解除真空，並將壓力恢復至大氣壓。加蓋的小藥瓶用作後續研究中的單克隆抗PD-1抗體Prolgolimab凍乾樣品，並在2~8℃下保存。
為了驗證蛋白的穩定性，樣品在凍乾後複水恢復。其中，單體含量通過SE HPLC評價，帶電形式分佈特性通過Labchip系統分析。此外，還對凍乾前後的pH值進行測量。結果示於表5。
在選出的基於組胺酸的配方的凍乾以及凍乾物複水恢復的過程中，觀察到pH值的微小變化，這些變化均處於相應方法的精度上下限範圍內。複水恢復後的SE HPLC和帶電形式分佈特性分析結果表明，所有配方均在純度方面呈現出高穩定性。但是，LabChip系統(Caliper)凝膠電泳分析結果表明，不同樣品之間的純度具有顯著差異。在該參數方面，穩定性最高的樣品為含海藻糖二水合物的22號、27號、36號配方。含L-脯胺酸的配方在帶電形式分佈特性方面呈現出顯著變化，因此作為不建議使用配方。因此，結果證明，蛋白濃度為100mg/mL的22號和27號配方為能
夠接受凍乾處理的配方。
根據液態劑型和親液劑型的篩選結果，選擇以下配方用於加速老化條件下的穩定性研究：
對於含高濃度單克隆抗PD-1抗體的溶液，為了將其滲透壓水準平衡至生理水準(約300mOsm/kg)並將其黏度降低至100cP以下水準，其海藻糖二水合物含量有所降低。該研究中，通過+37℃下的加速老化處理考察樣品的穩定性，並通過SE HPLC、IE HPLC及VEP分析樣品。此外，還對Prolgolimab的相對比活性進行測定。結果分別示於表6和表7。
在篩選基於pH=5.0的20mM乙酸鹽緩衝溶液的穩定藥物組合物時，選擇如下賦形劑：甘露醇；海藻糖二水合物；蔗糖(滲透劑)；L-脯胺酸(滲透劑和穩定劑)；甘胺酸(滲透劑和穩定劑)；聚山梨酯80和泊洛沙姆P188(增溶劑)。所有測試溶液均為等滲溶液。
測試配方(每mL)
樣品穩定性通過如下試驗評價：50℃下的72小時熱應力處理；800rpm轉速下的120小時搖動試驗；以及在-16~-20℃下一次性冷凍，然後在+25±1℃下解凍。溶液濁度通過400nm分光光度法評價。樣品的同質性通過SE HPLC以及使用Labchip系統的電泳測定。帶電形式分佈特性通過
Labchip系統分析。
該研究結果表明，甘露醇對單克隆抗PD-1抗體在pH=5.0的20mM乙酸鹽緩衝溶液中的熱穩定性和膠體穩定性具有負面作用：96小時熱應力處理過程中，SE HPLC測定的雜質增大量為0.48~2.59%；120小時搖動試驗過程中，所有測試溶液均未發生肉眼可見的聚集現象(見紫外分光光度法結果)。此外，含甘露醇的配方在低溫濃縮過程中也表現出對穩定性的負面作用：在一輪冷凍/解凍後，SE HPLC測定的雜質增大量為0.69~9.44%，遠遠高於其他配方。
含L-脯胺酸的配方在SE HPLC分析所測純度方面也呈現出較低的熱穩定性：96小時處理後雜質的增大量為1.64~1.93%。冷凍/解凍後，含L-脯胺酸配方的雜質增大量不高於組內大多數高穩定性配方的平均值。實驗過程中，增溶劑未展示出對蛋白熱穩定性和膠體穩定性的任何影響。在含海藻糖二水合物的配方中，Prolgolimab在不含聚山梨酯80或泊洛沙姆188等表面活性劑時，針對所有處理實驗均呈現出高穩定性。以下各物對20mM乙酸鹽緩衝溶液中的單克隆抗PD-1抗體具有最佳穩定作用：海藻糖二水合物、蔗糖及其分別與甘胺酸的組合。這些配方可用於單克隆抗體的親液劑型。
針對上一篩選階段內呈現出最佳穩定性的樣品，通過檢測驗證其能否製成適於製備輸注溶液的凍乾物。
其中，將單克隆抗PD-1抗體Prolgolimab含量為20mg/mL或100mg/mL的溶液置於水解I類玻璃小藥瓶中後，以開槽橡膠塞將小藥瓶較為鬆動地蓋上。將含上述溶液的小藥瓶置於凍乾室內，進行自動模式凍乾。其中，冷凍步驟的溫度為-40℃，一次乾燥的壓力為(0.10±0.03)毫巴，二次乾燥時提高溫度，並將壓力設定為(0.05±0.02)毫巴。乾燥步驟後，將壓力降低至-0.76±0.03毫巴，以進行真空處理，然後將小藥瓶以橡膠塞蓋上，解除真空，並將壓力恢復至大氣壓。加蓋的小藥瓶用作後續研究中的單克
隆抗PD-1抗體Prolgolimab凍乾樣品，並在2~8℃下保存。
為了驗證蛋白的穩定性，樣品在凍乾後複水恢復。其中，單體含量通過SE HPLC評價，帶電形式分佈特性通過Labchip系統分析。此外，還對凍乾前後的pH值進行測量。結果示於表8。
在選出的基於乙酸鹽的配方的凍乾以及凍乾物複水恢復的過程中，檢測到0.26~0.45的顯著pH值變化。這一變化的原因可能在於凍乾過程中乙酸鹽的損失。因此，當觀察到上述情形時，基於乙酸鹽的配方為適於凍乾處理的推薦配方。
複水恢復後，所有配方在SE HPLC和帶電形式分佈特性分析所測純度方面均展現出高穩定性。該研究結果證明，蛋白濃度為100mg/mL的10號和12號配方為能夠接受凍乾處理的配方。
根據液態劑型和親液劑型的篩選結果，選擇以下配方用於加速老化條件下的穩定性研究：
對於含高濃度單克隆抗PD-1抗體的溶液，為了將其滲透壓水準平衡至生理水準(約300mOsm/kg)並將其黏度降低至100cP以下水準，其海藻糖二水合物含量有所降低。該研究中，在+37℃下對樣品進行老化處理，並以SE HPLC、IE HPLC及VEP進行分析。此外，還對Prolgolimab的相對比活性進行測定。結果分別示於表9和表10。
雖然上文已參考優選實施方式對本發明進行了描述，但是可以理解的是，還可做出對本領域技術人員而言顯而易見的修改。此類修改和改動視為屬於本發明的主旨和範圍之內。
以上，對本發明代表性的非限制性實施例進行了詳細描述。該詳細描述僅旨在於令本領域技術人員瞭解實踐本發明技術內容優選方面時的進一步細節，並不在於限制本發明的範圍。此外，上文和下文中公開的所有其他特徵和技術內容均既可單獨使用，也可與其他特徵和技術內容結合使用。
此外，以上詳細描述以及實驗實施例中公開的特徵和步驟的組合在最廣義上講，並不一定為本發明實踐當中的必需之物，相反地，其目的僅僅在於具體描述本發明的特定示例。另外，為了進一步提供本發明的其他有用實施方式，上述具體實施例的各種特徵以及下附各獨立和從屬請求項能夠以此處未具體和明確列舉的方式組合。
以下，將給出使用各種含抗PD-1抗體Prolgolimab的水性藥物組合物的其他例示研究，所述水性藥物組合物用於治療惡性腫瘤，如：黑色素瘤，包括不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、確定性治療前後的早期黑色素瘤；肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。此類研究中使用的例示藥物組合物的特徵在於下示組成(表12.1)。
在I期劑量遞增臨床試驗中，對用於單藥治療的BCD-100(Prolgolimab)的靜脈施用後藥代動力學、藥效學、安全性及免疫原性進行了研究。該研究證明，測試產品對各種部位患有各種常見形式惡性腫瘤(黑色素瘤、NSCLC)的患者具有安全性和益處。根據該研究的結果，選擇兩種BCD-100施用方案用於進一步臨床開發：三週一次3mg/kg靜脈注射；以及兩週一次1mg/kg靜脈注射。
編號為BCD-100-2/MIRACULUM的試驗中，將BCD-100用於患有不宜手術切除黑色素瘤或轉移性黑色素瘤的患者，其目的在於評價如下兩種單藥治療劑量方案的藥代動力學、藥效、安全性及免疫原性：三週一次3mg/kg靜脈注射；以及兩週一次1mg/kg靜脈注射。其中，6個月後進
行中期分析，並根據中期分析結果評價主要終點指標(ORR)。結果表明，BCD-100在所有劑量方案下均具有良好的安全性，而且兩種劑量方案對不宜手術切除黑色素瘤或轉移性黑色素瘤的藥效均為：疾病控制率約60%；ORR約30%。
編號為BCD-100-1的試驗用於研究BCD-100(Prolgolimab)的藥代動力學和耐受性。編號為BCD-100-1(NCT03050047)的試驗為針對實體瘤患者的I期多中心非盲試驗，試驗地點位於俄羅斯聯邦境內。該試驗的主要任務在於評價BCD-100的藥代動力學和臨床藥理學參數。BCD-100-1試驗的主要特徵見表13。
首名患者先每兩週一次進行BCD-100產品的初始劑量(0.3mg/kg)給藥。當4周內無劑量限制性毒性(DLT)時，該患者仍舊每兩週一次給藥，但劑量逐漸遞增至1mg/kg。首名患者後，按照傳統的3+3劑量遞增設計繼續試驗，即如無DLT，則每4週一次以3名患者為一佇列依次納入下一劑量水準。在每一劑量水準下，BCD-100的給藥時間為85天(約3個月)，或者給藥至觀察到DLT徵兆/疾病發生進展為止。
如果在某個劑量水準下觀察到一名患者發生DLT事件，則下一佇列的3名患者接受同一劑量水準的產品。如此，共有6名患者接受該劑量的BCD-100。如果在某個劑量水準下觀察到兩名或兩名以上患者發生DLT事件，則停止向新一輪的患者進行劑量遞增給藥。
BCD-100產品治療後的患者隨訪時間為126天。在該期間內，進行不良事件監測、醫學檢查及血液分析(前28天內兩週一次，此後28天一次)。
該研究共選入15名各種部位患有常見形式惡性實體瘤(包括脈絡膜黑色素瘤在內的黑色素瘤、NSCLC、腎細胞癌、)的患者，年齡為18歲以上，男女都有。患者選入條件為：ECOG評分必須為0~2分；必須具有符合RECIST 1.1規定的至少一種可測目標病灶(不包括骨轉移)。患者疾病
特徵和患者分佈示於表14和表15。
最終分析中包括15名患者的資料(6名患者為BCD-1001mg/kg佇列的患者(其中1名接受上述劑量遞增)，6名患者為BCD-100 3mg/kg佇列的患者，3名患者為BCD-10010mg/kg佇列的患者)。所有患者均接受在主試驗階段(85天)的治療。
所有患者佇列均在主要人口統計學特徵方面達到平衡。患者性別分佈均勻，其中，53.33%為女性(8名患者)，46.67%為男性(7名患者)。患者中位年齡為56歲(最低年齡為35歲，最高年齡為77歲)。
在主要疾病特徵方面，黑色素瘤患者占多數(15名當中的9名)。除黑色素瘤患者之外，還有4名NSCLC患者，1名胸膜間皮瘤患者，1名腎細胞癌患者。選入時所有患者
的已患病時間為17.07個月(中位數)，最短時間為0.6個月，最長時間為91.2個月。
研究所有接受至少一個劑量研究產品的患者(n=15)的用藥安全性後發現，所有的15名患者均發生不良事件和/或嚴重不良事件，總事件數為247次。就不良事件而言，統計分析並未顯示各佇列之間有任何差異(p=0.567，Kruskal-Wallis檢驗)。產品安全性資料匯總見下表16。
40.00%的患者(15名中的6名)發生CTCAE 4.03規定的嚴重性為3級的不良事件，即每一佇列內兩名。研究人員認為，這6名患者當中的以下4名發生的嚴重性為3級或3級以上的不良事件與治療有關：1名接受1mg/kg劑量BCD-100的患者；1名接受3mg/kg劑量BCD-100的患者；2名接受10mg/kg劑量BCD-100的患者。多數此類不良事件均為血液學方面的事件。
3名接受1mg/kg劑量BCD-100的患者以及1名接受3mg/kg劑量BCD-100的患者發生嚴重不良事件。
試驗過程中，發生一例劑量限制性毒性(DLT)事件。患者13-09在接受兩次3mg/kg劑量的BCD-100後具有內分泌異常表現(TSH減少)，併發展出自身免疫性甲狀腺疾病(CTCAE 4.03規定的免疫介導的2級不良事件)。資料監測和安全性委員會將該事件鑒定為DLT事件。患者13-09隨後繼續接受本研究的治療，其病程按照RECIST 1.1和irRC
規定，劃為“穩定”一檔。
除了自身免疫性甲狀腺疾病之外，33.33%的患者(15名中的5名)也發生免疫介導的不良事件：33.33%(6名中的2名)接受1mg/kg劑量BCD-100的患者；50.00%(6名中的3名)接受3mg/kg劑量BCD-100的患者；接受10mg/kg劑量BCD-100的患者當中無一人有此不良事件。所有此類不良事件均為CTCAE 4.03規定的嚴重性為1級的事件，而且未被鑒定為DLT事件。
該研究過程中，3名患者因不良事件/嚴重不良事件而臨時中斷治療：16.67%(6名中的1名)接受1mg/kg劑量BCD-100的患者；以及33.33%(6名中的2名)接受3mg/kg劑量BCD-100的患者。所有導致臨時中斷治療的不良事件均為免疫相關事件(接受1mg/kg劑量BCD-100的患者10-03發生嚴重性為1級的甲狀腺功能亢進；患者13-10發生嚴重性為1級的自身免疫性甲狀腺疾病；患者13-09發生嚴重性為2級的自身免疫性甲狀腺疾病(後兩名患者均接受3mg/kg劑量的BCD-100))。其中，患者10-03停止接受本研究治療，而患者13-09和13-10在接受糖皮質激素治療後，繼續接受本研究治療。所有治療中斷時間均未超出試驗方案中規定的標準(2~4周)。
該研究中，3名患者因疾病發生進展而不再接受產品給藥(其中，2名在5次施用1mg/kg劑量以後，1名在5次施用10mg/kg劑量以後)。所有這些中斷情形的原因在於疾病發生進展，而非BCD-100的施用。
該研究中，1名患者因嚴重不良事件而中斷治療，並隨後死亡。患者13-10在接受3次3mg/kg劑量的產品給藥後，發生嚴重性為5級的右側半球腦卒中。研究人員認為該不良事件可能與本研究治療相關。
在實驗室參數和生理參數隨時間的變化方面，各患者組之間未見差異。雖然對這些參數的分析揭示出若干孤例具有統計學意義上的顯著差異，但我們認為這些差異所體現的是自然的正常差異。生化血檢和凝血檢測中測得的偏差(轉胺酶和膽紅素水準的升高、凝血指數的偏差等)大多為此類受試人群(不宜手術腫瘤患者)的典型偏差，是可以預見的暫時性偏差。參數歸一化後未見任何異常，無需進一步處理。
上述結果證明，BCD-100產品在所研究的任何靜脈施用劑量下均具有良好的安全性。
免疫原性分別在患者選入時、研究治療中的第28天以及主研究階段結束時(第85天)進行評價。此外，對於繼續接受BCD-100產品治療的患者，還隨後以每42天一次的頻率進行免疫原性評價。免疫原性評價分為如下兩步：第一步，篩查患者血清樣品，看是否有產品的結合抗體(BAB)；第二步，以陽性BAB滴度篩查樣品，看是否存在中和抗體(NAB)。
在患者選入時及隨後的每次分析中對可供分析的所有患者(n=15)的血清樣品進行免疫原性評價後發現，無任何樣品含有BAB。由於無任何樣品含有BAB，因此未實施NAT分析。
藥代動力學(PK)分析包括產品首次施用後用於測定BCD-100濃度的血清樣品未發生超出三次漏采、遺失或棄用的患者的數據(n=15)。
藥代動力學分析中，患者分為如下各組(產品首次施用後及隨後的所有次施用後均如此)：首名患者(BCD-100劑量為0.3mg/kg)(n=1)；第一佇列患者(BCD-100劑量為1mg/kg)(n=5)；第二佇列患者(BCD-100劑量為3mg/kg)(n=6)；第三佇列患者(BCD-100劑量為10mg/kg)(n=3)。
藥代動力學分析包括對本研究產品多次靜脈施用後標
準藥代動力學特性(分佈和排出)的評價。分析結果示於表17。
藥代動力學分析(針對血清中的BCD-100含量)中每一劑量水準下的血樣均采自所有選入的患者。採樣時間點如下：產品首次施用前；產品首次施用後(第二次施用前)的第30分鐘、2小時(±15分鐘)、4小時(±15分鐘)、6小時(±15分鐘)、24小時(±1小時)、48小時(±2小時)、192小時(±8小時)及336小時(±8小時)；以及後續每兩週一次的產品施用前。在採取用於測定血清中BCD-100濃度的血樣的同時，還採取用於免疫原性分析的樣品(以評價產品抗體對BCD-100藥代動力學特性可能存在的作用)。血清中的BCD-100濃度通過經驗證的ELISA方法測定。
除Cmin參數為產品6次施用(12周)後的計算值之外，所有其他參數均為產品單次施用後的測量值。
接受不同劑量的三個佇列之間的如下參數存在統計學意義上的顯著差異：AUC(0-336h)(p=0.0088，Kruskal-Wallis檢驗)；AUMC(0-336h)(p=0.0088，Kruskal-Wallis檢驗)；AUC(0-∞)(p=0.0123，Kruskal-Wallis檢驗)；Cmax(p=0.0103，Kruskal-Wallis檢驗)。與1mg/kg劑量相比，3mg/kg和10mg/kg劑量下的藥代動力學特性更佳。然而，藥代動力學、藥效及安全性參數並未呈現出與劑量的相關性。
圖1和圖2所示為首次施用至第10周期間內所有劑量佇列(1mg/kg佇列[n=5]，3mg/kg佇列[n=6]以及10mg/kg佇列[n=3])的BCD-100產品濃度曲線。
藥代動力學參數的計算結果表明，BCD-100濃度與所施用的劑量成正比，而且在施用後30分鐘至6小時之間的某個時間點達到峰值，隨後逐漸降低。根據本研究結果，半衰期與產品施用量之間無相關性。T1/2參數值為單克隆抗體的典型值(12~18天)。
藥效學評價物件為患者選入時及隨後的每次分析中可供使用的所有患者(n=15)血清樣品。
藥效學研究中，患者分為如下各組：
首名患者(BCD-100劑量為0.3mg/kg)(n=1)；第一佇列患者(BCD-100劑量為1mg/kg)(n=5)；第二佇列患者(BCD-100劑量為3mg/kg)(n=6)；第三佇列患者(BCD-100劑量為10mg/kg)(n=3)。
PD-1受體在BCD-100產品作用下的飽和水準有助於評價本研究產品與其靶標之間的相互作用，而且鑒於PD-1受體的阻斷可啟動抗腫瘤免疫反應，因此是單克隆抗PD-1抗體活性的最終指標。在藥效學評價中(PD-1受體在BCD-100產品作用下的飽和百分比)，對所有患者均進行血樣採集。藥效學評價中的採樣時間分別為：產品施用前；施用後4小時和336小時(但在第二次施用前)；以及第六次產品施用前。
結果表明，在所有劑量水準下及所有細胞群中，PD-1受體在BCD-100產品作用下發生高度飽和(95%~100%)(表18)。
接受BCD-100給藥的15名患者中的14名納入藥效評價。其中的一名患者因嚴重不良事件(死亡)而中斷治療。在患者死亡之前，未通過CT對腫瘤的治療反應進行過評價。
在BCD-100產品治療開始後的第85天，確定總反應率
(部分反應率+完全反應率)以及疾病控制率(病情穩定率+部分反應率+完全反應率)。BCD-100產品治療開始後第85天進行的藥效評價基於對CT掃描結果的分析。腫瘤反應按照RECIST 1.1和免疫相關RECIST(irRECIST)的規定進行評價。
根據針對免疫療法制定的irRECIST標準，疾病控制為28.57%(14名中的4名)。總反應率為7.14%(14名中的1名)。不同患者佇列之間的反應率未見顯著差異(表19)。
所得資料的分析結果清楚表明，BCD-100產品在0.03mg/kg~10.0mg/kg的各種劑量下均具有良好的安全性。以下兩種BCD-100產品的施用方案似乎為進一步臨床研究的最佳選擇：1mg/kg兩週一次；以及3mg/kg三週一次。
編號為BCD-100-2/MIRACULUM(MIRACULUM，NCT03269565)的試驗為一項多中心非盲隨機試驗，目的在於評價BCD-100產品(Prolgolimab)單藥治療對之前未接受過治療或已接受過治療的不宜手術切除/轉移性黑色素瘤患者的藥代動力學、藥效、安全性及免疫原性。其中，對3mg/kg劑量的BCD-100產品三週一次靜脈內施用方案與BCD-100兩週一次1mg/kg劑量的靜脈內施用方案進行了比較。該研究的實施地點為俄羅斯聯邦和白俄羅斯，現在仍
處於進行階段。目前，1年治療後的資料已經獲得並進行了分析。
每一藥效參數均針對每一組分別單獨評價。藥效評價的主要終點指標為本研究受試者相對於BCD-100產品治療背景水準的irRECIST總反應率(部分反應率+完全反應率)。其中，ORR(總反應率)和疾病控制的計算中對上述階段的最佳治療反應加以考慮。藥效評價的次要終點指標為治療開始後12個月時患者的無進展生存率和總生存率，疾病控制率(病情穩定率+部分反應率+完全反應率)，治療反應出現時間，治療反應時續時間(圖3，表20)。
共納入131名患者，年齡為18歲以上。患者中有男有女，均為包括脈絡膜黑色素瘤在內的普通黑色素瘤患者。這些患者中的部分患者在BCD-100首次施用前退出或因違反試驗方案而中斷，隨後進行了增補。最終，接受至少一個劑量BCD-100的改良ITT患者共126名。患者選入條件為：ECOG評分必須為0~1分；必須具有符合RECIST 1.1規
定的至少一種可測目標病灶(不包括骨轉移)(圖4，表21)。
安全性分析物件為至少接受一次本研究產品施用的所有患者(mITT(modified Intent-to-Treatment，改良意向性分析)患者(n=126))。
藥效分析中將患者分為如下兩組：所有接受至少一次本研究產品施用的患者(mITT患者，n=126)；所有接受至少一次本研究產品施用以及至少一次用於
評價反應的計畫內動態CT檢查的患者(“遵照方案”(PP)患者，n=114)。
藥代動力學分析包括至少一次接受BCD-100產品施用且在測定時刻有效的方案版本需要的樣品發生漏采、遺失或棄用的份數不超過三份的患者的資料(n=125)。
主要藥效終點指標(ORR)的評價結果表明，BCD-100產品的兩個劑量方案對所有受試患者均具有足夠藥效。其中，第一治療組PP患者的ORR和疾病控制率為40.68%和67.80%，第二組為32.73%和52.73%。mITT患者的藥效結果與此雷同。因此，兩個治療組均達到了預期的目標反應率(28%)和臨界值r(11項反應)。
對之前接受過不同種治療的各小組的分析結果表明，1mg/kg這一最小劑量的BCD-100產品對之前未接受過治療的患者具有高藥效(ORR為50.00%)。
次要藥效終點指標的分析結果確認了BCD-100產品的兩個劑量均具有足夠藥效的結論。無進展生存(PFS)率、總生存(OS)率及反應持續時間與最佳PD-1抑制劑不相上下。
BCD-100 1mg/kg組患者的12個月無進展生存率為41.27%，BCD-100 3mg/kg組為34.92%。BCD-100 1mg/kg組患者的中位無進展生存時間為5.78個月(95%CI：3.52~-)，BCD-100 3mg/kg組為2.33個月(95%CI：
2.07~10.25)(p=0.400，對數秩檢驗)。對之前接受過不同種治療的各組的無進展生存狀況進行詳細分析(按照irRECIST規定，mITT患者)後，未發現統計學意義上的顯著差異。BCD-100產品對之前未接受過治療的患者和之前已接受過治療的患者具有同等效果。
BCD-100 1mg/kg組患者的中位總生存時間(95%CI：-~-)(“-”在當前部分和本文中表示“未達標”)未達到13.8個月(95%CI：13.2~14.7)這一中位觀測值。BCD-100 1mg/kg組患者的12個月總生存率為74.60%。BCD-100 3mg/kg組患者的中位總生存率為15個月(95%CI：9.99~-)，中位觀測值為14.5個月(95%CI：13.9~15.2)。BCD-100 3mg/kg組患者的12個月總生存率為53.97%。對之前接受過不同種治療的各組的總生存狀況進行詳細分析後，未發現統計學意義上的顯著差異。BCD-100產品對之前未接受過治療的患者和之前已接受過治療的患者具有同等效果。接受1mg/kg劑量BCD-100的各患者小組當中，無任何小組在中位總生存時間方面達標(p=0.800，對數秩檢驗)。在BCD-100 3mg/kg組(p=0.900；對數秩檢驗)中，之前未接受過治療的患者的中位總生存時間為16.8個月(95%CI：9.33~-)，之前已接受過治療的患者為15個月(95%CI：7.46~-)(表22，表23，表24，表25，圖5，圖6，圖7，圖8)。
BCD-100的兩個劑量方案均呈現出良好的安全性(表23)。
根據以上資料可知，本研究獲得的結果與單克隆抗PD-1受體抗體產品的已知安全性資料並不矛盾。除了導致死亡的嚴重不良事件數之外(BCD-100 3mg/kg組患者遠高於另一組)，本研究中的不同劑量之間並未在產品安全性方面發現統計學意義上的顯著差異。
免疫原性評價的物件為患者選入時及隨後的每次分析中可供使用的所有患者(n=121)血清樣品。其中，無任何患者測得BCD-100的BAB。
該分析表明，BCD-100產品以1~3mg/kg的劑量單次靜脈施用後，其特徵在於，該研究物質在血漿中的濃度先呈線性增加，隨後均勻下降。其中，產品的半衰期與施用至生物的劑量無關，而且特徵時間為11.5~17天，為IgG免疫球蛋白的典型半衰期時間(圖9，圖10)。
在隨後的多次施用中，BCD-100產品的血漿中濃度仍然保持隨劑量的增大而增大的趨勢(根據Cmax和AUC0-t,SS參數)，與文獻報導的其他抗PD-1抗體產品的藥代動力學資料一致。
臨床試驗BCD-100-2/MIRACULUM的結果證明，相對於治療過程的背景值，Cmin始終保持在足夠高的水準上，
從而說明無論BCD-100產品採用兩週一次1mg/kg劑量施用方案，還是三週一次3mg/kg劑量施用方案，均能維持治療濃度。因此，從藥代動力學特性的觀點來看，上述兩個BCD-100劑量方案均為合理方案。
由於若干患者在單次施用後缺乏典型的終末消除相，因此難以進行包括不同治療組間比較評價在內的T1/2參數評價。
總體而言，BCD-100產品的兩週一次1mg/kg劑量施用方案和三週一次3mg/kg劑量施用方案的藥代動力學特性的特徵在於，該產品在生物體內的滯留時間長至足以保持相對於多次施用背景值的穩定治療濃度。研究中，未觀察到藥效/安全性與劑量的相關性。
不同治療組之間，所有白血球亞群內的PD-1受體在BCD-100產品作用下的飽和百分比沒有差異。在作為PD-1飽和率分析物件的患者當中，活化的輔助T細胞和細胞毒性白血球的PD-1飽和率>99%的比例為33.33%(42名中的14名)。以下各治療組之間未呈現統計學意義上的顯著差異：接受BCD-100 1mg/kg劑量的8名患者；接受BCD-100 3mg/kg劑量的6名患者。
Ki-67僅存在於正在發生有絲分裂的細胞內，而且在分裂後的1.5~2小時內降解，因此是細胞增殖的一種通用標誌物。能夠檢測到Ki-67標誌物的部位為端粒，著絲粒
以及細胞核。在治療過程中，兩組內均檢測到Ki-67陽性細胞毒性T細胞百分比的增大，但未發現顯著差異。此外，對Ki-67陽性細胞毒性T細胞部分的分析也未揭示不同組之間有任何統計學意義上的顯著差異。
在治療過程中，輔助T細胞總群中Th9百分比的增大主要見於第2組(BCD-100，3mg/kg，三週一次)，但未發現顯著差異。此外，跨組比較後，也未發現明顯差異。
根據現有文獻資料，Th9水準的最初增大與納武利尤單抗對黑色素瘤治療反應的改善相關(Oncoimmunology_2016 Oct 18；5(12)：e1248327)。需要注意的是，這一結果僅見於有限數目的患者(n=42)，而且這些患者在性別和主要疾病特徵方面各有不同。
對在BCD-100產品治療中呈現不同類型反應的兩個小組的輔助T細胞總群Th9部分進行比較分析後發現，兩小組均無統計學意義上的顯著差異。然而，相應附圖(圖11，圖12)反映出Th9水準最初增大的患者對治療的反應更佳的趨勢。
BCD-100藥效、安全性和藥代動力學特性的所得資料足以說明該產品兩週一次1mg/kg和三週一次3mg/kg此兩劑量方案的合理性。
對不宜手術切除/轉移性黑色素瘤患者實施的國際多中心非盲隨機II期試驗BCD-100-2/MIRACULUM表明，該
產品比已知化療效果資料有顯著的治療優勢，而且其結果媲美當前最佳的治療方法。考慮到上述試驗獲得的藥效資料和良好的安全性，BCD-100產品在常規臨床實踐中的使用可滿足特定患者群體的利益/風險平衡。
Claims (71)
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為15mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.6mg/mL~1.9mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
- 根據請求項1所述的水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
- 根據請求項1至2中任一項所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為95mg/mL~100mg/mL。
- 根據請求項3所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為100mg/mL。
- 根據請求項1所述的水性藥物組合物，其中，三水合乙酸鈉的濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL。
- 根據請求項5所述的水性藥物組合物，其中，三水合乙酸鈉的濃度為1.742mg/mL。
- 根據請求項1至2中任一項所述的水性藥物組合物，其中，乙酸加至pH值為5.0。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為90mg/mL~150mg/mL的 Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.6mg/mL~1.9mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
- 根據請求項8所述的水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度為90mg/mL~110mg/mL。
- 根據請求項8至9中任一項所述的水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度為100mg/mL。
- 根據請求項8所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為80mg/mL~85mg/mL。
- 根據請求項11所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為80mg/mL。
- 根據請求項8所述的水性藥物組合物，其中，三水合乙酸鈉的濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL。
- 根據請求項13所述的水性藥物組合物，其中，三水合乙酸鈉的濃度為1.742mg/mL。
- 根據請求項8所述的水性藥物組合物，其中，乙酸加至pH值為5.0~5.5。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為15mg/mL~40mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.7~1.0mg/mL的L-組胺酸；以及 (d)濃度為2.8~3.3mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；且其中該組合物具有5.5~6.0之pH。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為90mg/mL~110mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL~100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.7~1.0mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.8~3.3mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；且其中該組合物具有5.5~6.0之pH。
- 根據請求項17所述的水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度為15mg/mL~25mg/mL。
- 根據請求項18所述的水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度為20mg/mL。
- 根據請求項17至19中任一項所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為95mg/mL~100mg/mL。
- 根據請求項20所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為100mg/mL。
- 根據請求項17所述的水性藥物組合物，其中，Prolgolimab的濃度為100mg/mL。
- 根據請求項16、17、及22中任一項所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為80mg/mL~85mg/mL。
- 根據請求項23所述的水性藥物組合物，其中，海藻糖二水合物的濃度為80mg/mL。
- 根據請求項18及19中任一項所述的水性藥物組合物，其中，L-組胺酸的濃度為0.92mg/mL。
- 根據請求項16及17中任一項所述的水性藥物組合物，其中，L-組胺酸的濃度為2.96mg/mL。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
- 根據請求項27所述的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7mg/mL~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
- 根據請求項28所述的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0的乙酸。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.7~1.8mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
- 根據請求項30所述的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；以及(d)加至pH值為5.0~5.5的乙酸。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.7~1.0mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.8~3.3mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5~6.0。
- 根據請求項32所述的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及 (d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.7~1.0mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.8~3.3mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5~6.0。
- 根據請求項34所述的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為100mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為80mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為0.92mg/mL的L-組胺酸；以及(d)濃度為2.96mg/mL的L-組胺酸鹽酸鹽；(e)且所述水性藥物組合物的pH值為5.5~6.0。
- 一種抗PD-1抗體的水性藥物組合物，其由以下組成：(a)作為抗體的濃度為20mg/mL的Prolgolimab；(b)濃度為100mg/mL的海藻糖二水合物；(c)濃度為1.742mg/mL的三水合乙酸鈉；(d)乙酸加至pH為5.0；以及(e)且注射用水加至1mL。
- 根據請求項1至2、8至9、11至19、22、 及27至36中任一項所述的水性藥物組合物，其中，所述的水性藥物組合物以腸胃外施用。
- 根據請求項37所述的水性藥物組合物，其中，所述的水性藥物組合物以靜脈、皮下或肌肉注射施用。
- 根據請求項1至2、8至9、11至19、22、及27至36中任一項所述的水性藥物組合物，其中，所述的水性藥物組合物置於小藥瓶內施用。
- 根據請求項39所述的水性藥物組合物，其中，所述小藥瓶為玻璃小藥瓶。
- 根據請求項39所述的水性藥物組合物，其中，所述小藥瓶的容積為1mL~50mL。
- 根據請求項39所述的水性藥物組合物，其中，所述小藥瓶的容積為5mL、10mL、15mL或20mL。
- 根據請求項1至2、8至9、11至19、22、及27至36中任一項所述的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物置於注射器內施用。
- 根據請求項43所述的水性藥物組合物，其中，所述注射器的容積為1mL。
- 根據請求項43所述的水性藥物組合物，其中，所述注射器的容積為2mL。
- 根據請求項1至2、8至9、11至19、22、及27至36中任一項所述的水性藥物組合物，其中，所述水性藥物組合物置於預先灌注的注射器內施用。
- 根據請求項46所述的水性藥物組合物，其中，所述預先灌注的注射器的容積為1mL。
- 根據請求項46所述的水性藥物組合物，其中，所述預先灌注的注射器的容積為2mL。
- 一種請求項1至48中任一項所述的抗PD-1抗體prolgolimab的水性藥物組合物用於製造供治療有相應需求個體體內惡性腫瘤的藥物之用途。
- 根據請求項49所述的用途，其中所述的惡性腫瘤選自包括如下惡性腫瘤的組：黑色素瘤、肺癌、子宮頸癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、胃腸道腫瘤、轉移性鱗狀細胞食道癌、膀胱癌、腎癌、子宮內膜癌、乳腺癌、和肝癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中該黑色素瘤是不宜手術黑色素瘤或轉移性黑色素瘤、或確定性治療前後的早期黑色素瘤。
- 根據請求項50所述的用途，其中該肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)；非鱗狀非小細胞肺癌，鱗狀細胞肺癌；或小細胞肺癌；確定性治療前後的早期肺癌。
- 根據請求項52所述的用途，其中該非小細胞肺癌(NSCLC)是不宜手術非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌。
- 根據請求項52所述的用途，其中該小細胞肺癌是不宜手術小細胞肺癌或轉移性小細胞肺癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中該子宮 頸癌是轉移性子宮頸癌或確定性治療前後的早期子宮頸癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中頭頸部腫瘤是頭頸部鱗狀細胞癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中該膀胱癌是轉移性尿路上皮癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中該子宮內膜癌是轉移性子宮內膜癌或確定性治療前後的早期子宮內膜癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中該乳腺癌是轉移性乳腺癌或確定性治療前後的早期乳腺癌。
- 根據請求項50所述的用途，其中該肝癌是轉移性肝癌或不宜手術肝癌、或確定性治療前後的早期肝癌。
- 根據請求項49所述的用途，其中該惡性腫瘤是不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤。
- 根據請求項61所述的用途，其中該不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤是具有微衛星不穩定性徵兆的不宜手術實體瘤或轉移性實體瘤。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量施用。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量 施用。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物每隔兩周施用。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物每隔三周施用。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物以1mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量每隔兩周施用。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物以3mg/kg體重的抗PD-1抗體Prolgolimab劑量每隔三周施用。
- 根據請求項49所述的用途，所述的水性藥物組合物以腸胃外施用。
- 根據請求項69所述的用途，所述腸胃外施用為靜脈內、皮下或肌內施用。
- 根據請求項69所述的用途，所述腸胃外施用為靜脈輸注。
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