CN116529261A

CN116529261A - 用于肝细胞癌的lag-3拮抗剂疗法

Info

Publication number: CN116529261A
Application number: CN202180071182.XA
Authority: CN
Inventors: S·斯里瓦斯塔瓦; R·A·莫斯; A·霍瓦特
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2020-08-28
Filing date: 2021-08-27
Publication date: 2023-08-01

Abstract

本发明提供了一种用LAG‑3拮抗剂单独治疗或与另外的治疗剂组合治疗肝细胞癌的方法。

Description

用于肝细胞癌的LAG-3拮抗剂疗法

相关申请的交叉引用

本PCT申请要求2020年8月28日提交的美国临时申请号63/071,698以及2021年2月1日提交的美国临时申请号63/144,174的优先权权益，将所述文献通过引用以其整体并入本文。

对经由EFS-WEB电子提交的序列表的引用

与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：3338_224PC02_SeqListing_ST25.txt；大小：94,779字节；以及创建日期：2021年8月25日)中电子提交的序列表的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开文本提供了一种治疗患有肝细胞癌(HCC)的人受试者的方法，所述方法包括淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)拮抗剂。

背景技术

HCC是具有感染性和非感染性两种病因的全世界第五大最常见的癌症，并且是癌症相关死亡的第二大主要原因。在包括北美、拉丁美洲和中欧在内的世界许多地区，HCC的发病率和死亡率正在上升。

针对晚期HCC一直没有有效的疗法，直到2008年索拉非尼(一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI))被批准用于不可切除的HCC的一线(1L)治疗(Llovet JM,等人,N.Engl.J.Med.2008；359(4):378-90；Cheng AL,等人,Lancet Oncol.2009；10(1):25-34)。相对于单独的支持性照顾，索拉非尼被证明具有适中但统计学上显著的存活益处。然而，索拉非尼的上市后临床研究已经表明，只有一部分患者从疗法中获得真正的益处，同时药物相关的显著不良作用的发生率和经济成本相对较高(Colagrande S,等人,WorldJ.Hepatol.2015；7(8):1041 1053)。

1L疗法后经历疾病进展的患有晚期/转移性HCC的患者具有有限的治疗选择和较差的总体预后。

需要用于治疗患有肝细胞癌的人受试者的改进的方法。

发明内容

本公开文本涉及一种治疗患有肝细胞癌(HCC)的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)拮抗剂。

在一些方面，所述方法是一线疗法。

在一些方面，所述方法是二线疗法。

在一些方面，所述方法是三线疗法。

在一些方面，所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。在一些方面，所述先前疗法包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。

在一些方面，所述受试者未用先前的免疫肿瘤学疗法治疗过，所述受试者未用先前的用于HCC的免疫肿瘤学疗法治疗过，或者所述HCC未用先前的免疫肿瘤学疗法治疗过。

在一些方面，所述HCC是不可切除、晚期和/或转移性的。

在一些方面，所述受试者具有HCC的微血管浸润和/或肝外扩散。

在一些方面，所述受试者缺乏HCC的微血管浸润和/或肝外扩散。

在一些方面，所述受试者的Child-Pugh得分为5或6和/或Child-Pugh分级为A、Child-Pugh得分为7-9和/或Child-Pugh分级为B、或者Child-Pugh得分为10-15和/或Child-Pugh分级为C。

在一些方面，所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0、1、2、3或4。

在一些方面，所述受试者的巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为0、A、B、C或D期。

在一些方面，所述HCC是病毒性HCC。

在一些方面，所述HCC是非病毒性HCC。

在一些方面，来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，至少约1％的所述免疫细胞表达LAG-3。

在一些方面，来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，至少约1％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。

在一些方面，所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。在一些方面，所述肿瘤浸润淋巴细胞是CD8⁺细胞。

在一些方面，所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是全长抗体。在一些方面，所述抗LAG-3抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是双亲和重靶向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗(relatlimab))、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10，费维泽利单抗(favezelimab))、REGN3767(弗安利单抗(fianlimab))、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-525，埃拉利单抗(ieramilimab))、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746或包含其抗原结合部分。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含：具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含：(a)含有SEQ ID NO:5中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:6中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:8中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:9中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:3和4中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:21和2中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述LAG-3拮抗剂是可溶性LAG-3多肽。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽是融合多肽。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽包含LAG-3胞外结构域的配体结合片段。在一些方面，所述LAG-3胞外结构域的配体结合片段包含与SEQ ID NO:22具有至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽还包含半衰期延长部分。在一些方面，所述半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区或其任何组合。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽是IMP321(依替莫德α(eftilagimod alpha))。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂配制用于静脉内施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以平剂量施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：从至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg或约400mg至约1000mg。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg或约2000mg。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以基于体重的剂量施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：从约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg或约20mg/kg至约25mg/kg。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg或约25.0mg/kg。

在一些方面，将所述剂量约每一周施用一次、约每两周施用一次、约每三周施用一次、约每四周施用一次、约每五周施用一次、约每六周施用一次、约每七周施用一次、约每八周施用一次、约每九周施用一次、约每十周施用一次、约每十一周施用一次或约每十二周施用一次。

在一些方面，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。在一些方面，所述另外的治疗剂包括抗癌剂。在一些方面，所述抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。

在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞拉非尼、卡赞替尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼法尼、厄洛替尼、培米替尼(pemigatinib)、依罗莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、坦罗莫司或其任何组合。

在一些方面，所述抗血管生成剂包括以下项的抑制剂或其任何组合：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)。

在一些方面，所述抗血管生成剂包括贝伐单抗、雷姆赛卢单抗、阿柏西普、塔尼比单抗(tanibirumab)、奥拉妥单抗、奈伐苏单抗、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗、瑞洛妥木单抗、菲拉妥珠单抗、TAK-701、奥那妥珠单抗、依玛妥珠单抗或其任何组合。

在一些方面，所述检查点抑制剂包括程序性死亡蛋白-1(PD-1)通路抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM-3)抑制剂、TIM-1抑制剂、TIM-4抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、B和T细胞淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞激活的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚型2(NOX2)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、腺苷A2a受体(A2aR)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、CD47抑制剂、CD48抑制剂、CD73抑制剂、CD113抑制剂、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(SIGLEC-7)抑制剂、SIGLEC-9抑制剂、SIGLEC-15抑制剂、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)抑制剂、半乳凝素-1抑制剂、半乳凝素-9抑制剂、癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(CEACAM-1)抑制剂、G蛋白偶联受体56(GPR56)抑制剂、糖蛋白A重复优势蛋白(glycoprotein Arepetitions predominant，GARP)抑制剂、2B4抑制剂、程序性死亡蛋白-1同系物(PD1H)抑制剂、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)抑制剂或其任何组合。

在一些方面，所述检查点抑制剂包括PD-1通路抑制剂。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是全长抗体。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、PDR001、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗(cemiplimab)、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361或包含其抗原结合部分。

在一些方面，所述抗PD-1抗体包含：具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，所述抗PD-1抗体包含：(a)含有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:16中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:17中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:18中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:19中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:20中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，所述抗PD-1抗体包含分别含有SEQ ID NO:13和14中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，所述抗PD-1抗体包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是可溶性PD-L2多肽。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽是融合多肽。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽包含PD-L2胞外结构域的配体结合片段。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽还包含半衰期延长部分。在一些方面，所述半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区或其任何组合。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽是AMP-224。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是抗PD-L1抗体。

在一些方面，所述抗PD-L1抗体是全长抗体。

在一些方面，所述抗PD-L1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗PD-L1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

在一些方面，所述抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333、ICO 36、FAZ053、CK-301或包含其抗原结合部分。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是BMS-986189。

在一些方面，所述检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂。

在一些方面，所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是全长抗体。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、曲美木单抗、MK-1308、AGEN-1884或包含其抗原结合部分。

在一些方面，将所述检查点抑制剂配制用于静脉内施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂和所述检查点抑制剂单独配制。在一些方面，当所述检查点抑制剂包含多于一种检查点抑制剂时，将每种检查点抑制剂单独配制。在一些方面，将所述检查点抑制剂在所述LAG-3拮抗剂之前施用。在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂在所述检查点抑制剂之前施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂和所述检查点抑制剂一起配制。在一些方面，当所述检查点抑制剂包含多于一种检查点抑制剂时，将两种或更多种检查点抑制剂一起配制。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂和所述检查点抑制剂并行施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以平剂量施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg或约400mg至约1000mg。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg或约2000mg。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以基于体重的剂量施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：从约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg或约20mg/kg至约25mg/kg。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg或约25.0mg/kg。

本公开文本涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本公开文本涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本公开文本涉及一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

在一些方面，所述受试者具有HCC的微血管浸润。

在一些方面，所述受试者缺乏HCC的微血管浸润。

在一些方面，所述先前疗法包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞拉非尼和/或卡赞替尼。

在一些方面，所述受试者的Child-Pugh得分为5或6和/或Child-Pugh分级为A、Child-Pugh得分为7-9和/或Child-Pugh分级为B、或者Child-Pugh得分为10-15和/或Child-Pugh分级为D。

在一些方面，所述HCC是病毒性HCC。

在一些方面，所述HCC是非病毒性HCC。

在一些方面，(a)所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:8、SEQ IDNO:9和SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)所述抗PD-1抗体包含分别含有SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:3和4中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，并且所述抗PD-1抗体包含分别含有SEQ ID NO:13和14中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体和/或所述抗PD-1抗体是全长抗体。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体和/或抗PD-1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体和/或抗PD-1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链，并且所述抗PD-1抗体包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:21和2中所示的序列的重链和轻链，并且所述抗PD-1抗体包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼、仑伐替尼、瑞拉非尼、卡赞替尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼法尼、厄洛替尼、培米替尼、依罗莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、坦罗莫司或其任何组合。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是抗PD-L1抗体。

在一些方面，所述抗PD-L1抗体是全长抗体。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是BMS-986189。

在一些方面，所述检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂。

在一些方面，所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是全长抗体。

在一些方面，将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体配制用于静脉内施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂配制用于静脉内施用。

在一些方面，将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体单独配制。在一些方面，将所述抗PD-1抗体在所述抗LAG-3抗体之前施用。在一些方面，将所述抗LAG-3抗体在所述抗PD-1抗体之前施用。

在一些方面，将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体一起配制。

在一些方面，将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体并行施用。

在一些方面，将所述LAG-3抗体和/或所述抗PD-1抗体约每一周施用一次、约每两周施用一次、约每三周施用一次、约每四周施用一次、约每五周施用一次、约每六周施用一次、约每七周施用一次、约每八周施用一次、约每九周施用一次、约每十周施用一次、约每十一周施用一次或约每十二周施用一次。

在一些方面，将所述LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体每四周施用。

具体实施方式

本公开文本提供了一种治疗患有肝细胞癌(HCC)的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)。本公开文本的一些方面涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，其中所述方法是一线、二线或三线疗法，和/或其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。本公开文本的一些方面涉及一种治疗患有不可切除、晚期和/或转移性HCC的人受试者的方法。本公开文本的一些方面涉及一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用LAG-3拮抗剂和另外的治疗剂(例如，PD-1通路抑制剂)。

I.术语

为了更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。如本申请所用，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应当具有下文所阐述的含义。另外的定义贯穿本申请进行阐述。

应注意，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”实体是指一个/一种或多个/多种所述实体：例如，“一个核苷酸序列”应理解为代表一个或多个核苷酸序列。因此，术语“一个/一种(a)”(或“一个/一种(an)”)、“一个/一种或多个/多种”以及“至少一个/一种”在本文中可互换使用。

术语“和/或”在本文中使用的情况下被视为对两个指定特征或组分中的每一个与或不与另一个的具体公开。因此，如在本文中以短语如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，如以短语如“A、B和/或C”使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。

应当理解，本文中无论用语言“包括/包含(comprising)”描述任何方面，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似方面。

术语“约”或“基本上由……构成”是指在如通过本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”或“基本上由……构成”可以意指在1个或多于1个标准差内。可替代地，“约”或“基本上由……构成”可以表示高达10％或20％(即±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括在2.7mg与3.3mg之间(10％)或在2.4mg与3.6mg之间(20％)的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指高达值的一个数量级或高达值的5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上由……构成”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。

如本文所述，除非另有指示，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所列举范围内的任何整数及(在适当时)其分数(如整数的十分之一和百分之一)的值。

除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开文本所属技术的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；TheDictionary of Cell and Molecular Biology,第5版,2013,Academic Press；以及OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,2006,Oxford University Press为技术人员提供了本公开文本中所使用的许多术语的通用词典。

单位、前缀和符号均以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数值范围包括定义所述范围的数字。

本文提供的标题不是对本公开文本的各个方面的限制，所述各个方面可以通过参考作为整体的说明书而获得。因此，通过从整体上参考说明书，更全面地定义下文紧接着定义的术语。

“拮抗剂”应当包括而不限于能够阻断、减少或以其他方式限制靶分子(例如，LAG-3)的相互作用或活性的任何分子。在一些方面，所述拮抗剂是抗体。在其他方面，所述拮抗剂包括小分子。术语“拮抗剂”和“抑制剂”在本文可互换使用。

“抗体”(Ab)应当包括而不限于糖蛋白免疫球蛋白，其与抗原特异性结合并且包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条H链包含重链可变区(本文缩写为V_H)和重链恒定区(本文缩写为C_H)。重链恒定区包含三个恒定结构域，即C_H1、C_H2和C_H3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为V_L)和轻链恒定区(本文缩写为C_L)。轻链恒定区包含一个恒定结构域，即C_L。V_H和V_L区还可以被细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个V_H和V_L包含三个CDR和四个FR，其按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。重链可以具有或不具有C末端赖氨酸。除非本文另外指定，否则可变区中的氨基酸使用Kabat编号系统编号，并且恒定区中的氨基酸使用EU系统编号。

免疫球蛋白可以源自任何公知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。举例来说，术语“抗体”包括天然存在的抗体和非天然存在的抗体两者；单克隆抗体和多克隆抗体；嵌合抗体和人源化抗体；人抗体或非人抗体；全合成抗体；单链抗体；单特异性抗体；双特异性抗体；和多特异性抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有指示，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括保留了与由全免疫球蛋白结合的抗原特异性结合的能力的单价和二价片段或部分。“抗原结合部分”或“抗原结合片段”的例子包括：(1)由V_L、V_H、L_C和C_H1结构域组成的Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或相似的单价片段；(2)包含通过铰链区处的二硫键连接的两个Fab片段的F(ab’)2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或相似的二价片段；(3)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(4)由单臂的V_L和V_H结构域组成的Fv片段；(5)单结构域抗体(dAb)片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-46)，其由V_H结构域组成；(6)由通过铰链连接的两个V_H结构域组成的双单结构域抗体(双亲和重靶向抗体(DART))；或(7)双可变结构域免疫球蛋白。此外，尽管Fv片段的两个结构域V_L和V_H由分开的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成接头来连接，从而使得它们能够成为单条蛋白质链，在其中V_L和V_H区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。

“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与LAG-3特异性结合的分离的抗体基本上不含不与LAG-3特异性结合的抗体)。然而，与LAG-3特异性结合的分离的抗体可能与其他抗原(如来自不同物种的LAG-3分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。

术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即其一级序列基本上相同并且对特定表位展现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。mAb是分离的抗体的例子。MAb可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。

“人”抗体(HuMAb)是指具有其中框架区和CDR区两者均衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果所述抗体含有恒定区，则所述恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包含不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。

“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸被衍生自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的抗体。在人源化形式的抗体的一方面，CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸已经被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR区内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是可允许的，只要它们不消除抗体与特定抗原结合的能力即可。“人源化”抗体保留与原始抗体类似的抗原特异性。

“嵌合抗体”是指其中可变区衍生自一种物种并且恒定区衍生自另一种物种的抗体，如其中可变区衍生自小鼠抗体并且恒定区衍生自人抗体的抗体。

“抗抗原”抗体是指与抗原特异性结合的抗体。例如，抗LAG-3抗体与LAG-3特异性结合。

“LAG-3”是指淋巴细胞激活基因-3。术语“LAG-3”包括变体、亚型、同源物、直系同源物和旁系同源物。例如，在某些情况下，对人LAG-3蛋白具有特异性的抗体可以与来自除人以外的物种的LAG-3蛋白交叉反应。在其他方面，对人LAG-3蛋白具有特异性的抗体可以对人LAG-3蛋白具有完全特异性，并且可以不展现出物种或其他类型的交叉反应，或者可以与来自某些其他物种但不是所有其他物种的LAG-3交叉反应(例如，与猴LAG-3交叉反应，但是不与小鼠LAG-3交叉反应)。术语“人LAG-3”是指人序列LAG-3，如具有GenBank登录号NP_002277的人LAG-3的完整氨基酸序列。术语“小鼠LAG-3”是指小鼠序列LAG-3，如具有GenBank登录号NP_032505的小鼠LAG-3的完整氨基酸序列。LAG-3在本领域中还已知为例如CD223。人LAG-3序列与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3的区别可以在于具有例如保守突变或非保守区域中的突变，并且所述LAG-3与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3具有基本相同的生物学功能。例如，人LAG-3的生物学功能是在LAG-3的胞外结构域中具有这样的表位，所述表位被本公开文本的抗体特异性结合，或者人LAG-3的生物学功能是与MHC II类分子结合。

特定的人LAG-3序列通常将在氨基酸序列方面与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3至少约90％相同，并且含有当与其他物种(例如，鼠)的LAG-3氨基酸序列相比时将氨基酸序列鉴定为人的氨基酸残基。在某些情况下，人LAG-3在氨基酸序列方面可以与GenBank登录号NP_002277的LAG-3至少约95％、或甚至至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同。在某些方面，人LAG-3序列将显示出与GenBank登录号NP_002277的LAG-3序列不多于10个氨基酸的差异。在某些方面，人LAG-3可以显示出与GenBank登录号NP_002277的LAG-3序列不多于5个、或甚至不多于4个、3个、2个或1个氨基酸的差异。

“程序性死亡蛋白-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前激活的T细胞上表达，并与两种配体即PD-L1和PD-L2结合。如本文所用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。“PD-1”和“PD-1受体”在本文中可互换使用。

“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。CTLA-4在体内仅在T细胞上表达，并且与两种配体CD80和CD86(也分别称为B7-1和B7-2)结合。如本文所用的术语“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、亚型和物种同源物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登录号AAB59385下找到。

“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在与PD-1结合后下调T细胞激活和细胞因子分泌。如本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。

如本文所用的“程序性死亡配体-2(PD-L2)”包括人PD-L2(hPD-L2)，hPD-L2的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-L2具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L2序列可以在GenBank登录号Q9BQ51下找到。

如本文所用的“患者”包括患有HCC(例如，转移性或不可切除的HCC)的任何患者。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。

“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何一种将治疗剂(例如，包含治疗剂的组合物或配制品)物理引入受试者。示例性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用的短语“肠胃外施用”意指除了肠施用和外用施用之外，通常通过注射的施用方式，并且包括而不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些方面，将配制品经由非肠胃外途径施用，在一些方面，是口服施用。其他非肠胃外途径包括外用、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内地、经阴道、经直肠、舌下或外用。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。

如本文所用，“Child-Pugh”得分或分级是采用肝脏疾病的五种临床量度(即，(1)总胆红素，(2)血清白蛋白，(3)腹水，(4)肝性脑病，和(5)凝血酶原时间或国际标准化比率)对受试者的肝脏疾病的严重程度的量度。肝脏疾病的每种量度评分为从1至3分，其中3分指示最严重的疾病，并且总分范围为从5至15分。Child-Pugh得分为5-6的受试者的Child-Pugh分级为A(或A类)，指示肝功能正常或明显正常。Child-Pugh得分为7-9的受试者的Child-Pugh分级为B(或B类)，指示轻度至中度肝损伤。并且，Child-Pugh得分为10-15的受试者的Child-Pugh分级为C(或C类)，指示重度肝损伤。

如本文所用，“东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)”是一种编号量表，其用于定义有待在试验中研究的患者群体，使得其可以在招募患者的医生之间均匀地再现。ECOG PS使用规范标准以测量疾病如何影响患者的日常生活能力。示例性的ECOG PS定义包括：“0”是指完全活跃并且能够不受限制地进行所有疾病前表现的患者；“1”是指受限于耗费体力的活动但是可以走动并且能够进行轻度或久坐性质的工作的患者；“2”是指可以走动并且能够进行所有的自我护理，多于50％的清醒时间起床走动，但是不能进行任何工作活动的患者；“3”是指仅能进行有限的自我护理并且多于50％清醒时间限制在床或椅子上的患者；并且“4”是指完全残疾，不能进行任何自我护理，并且完全限制在床或椅子上的患者。

如本文所用，“巴塞罗那临床肝癌(BCLC)”分期系统评估患者肝脏中的肿瘤的数量和大小，患者的体能状态(例如，ECOG PS)和患者的肝脏功能(例如，Child-Pugh得分)。所述分期的示例性描述包括：“0期”指示对应于ECOG PS 0和Child-Pugh A的非常早期；“A期和B期”分别指示对应于ECOG PS 0和Child-Pugh A或B(取决于肝脏功能)的早期和中期；“C期”指示对应于PS 1或2和Child-Pugh A或B(取决于肝脏功能)的晚期；并且“D期”指示对应于PS 3或4和Child-Pugh C的重度肝损伤。

受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或者向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓症状、并发症或病症的进展、发展、严重程度或复发或者与疾病相关的生化指标。实体瘤反应评价标准(RECIST)是治疗功效的量度，并且是定义肿瘤在治疗期间何时反应、稳定或进展的既定规则。RECIST 1.1是用于成人和儿科癌症临床试验的客观评估肿瘤大小变化的实体瘤测量和定义的当前指南。

如本文所用，“有效治疗”是指产生有益效果(例如，改善疾病或障碍的至少一种症状)的治疗。有益效果可以采取相对于基线的改善的形式，即，相对于在根据所述方法开始疗法之前进行的测量或观察的改善。有益效果也可以采取阻止、减慢、延缓或稳定实体瘤标记物的有害进展的形式。有效治疗可以是指减轻实体瘤的至少一种症状。这种有效治疗可以例如减少患者疼痛，减少病变的大小和/或数量，可以减少或预防肿瘤的转移，和/或可以减缓肿瘤的生长。

术语“有效量”是指提供所希望的生物、治疗和/或预防结果的药剂的量。该结果可以是减少、改善、缓解、减弱、延迟和/或减轻疾病的一种或多种体征、症状或原因，或生物系统的任何其他希望的改变。关于实体瘤，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)或者延迟其他不需要的细胞增殖的量。在一些方面，有效量是足以预防或延迟肿瘤复发的量。可以将有效量在一次或多次施用中施用。有效量的药物或组合物可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、阻碍、减缓并且可以防止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(即，一定程度上减缓并且可以防止肿瘤转移)；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。在一个例子中，“有效量”是临床证明影响癌症的显著减少或癌症(如晚期实体瘤)进展的减缓的单独的抗LAG-3抗体的量或者抗LAG-3抗体的量和另外的治疗剂(例如，抗PD-1抗体)的量的组合。

如本文所用，术语“固定剂量(fixed dose)”、“平剂量(flat dose)”和“平固定剂量(flat-fixed dose)”可互换使用，并且是指在不考虑患者体重或体表面积(BSA)的情况下向患者施用的剂量。因此，固定或平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂的绝对量(例如，以μg或mg计的量)提供。

关于本发明的组合物的术语“固定剂量组合”的使用意为在单一组合物中的两种或更多种如本文所述的不同抑制剂(例如，抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体)以与彼此特定(固定)的比率存在于所述组合物中。在一些方面，所述固定剂量基于抑制剂的重量(例如，mg)。在某些方面，所述固定剂量基于抑制剂的浓度(例如，mg/ml)。在一些方面，所述比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1mg第一抑制剂:mg第二抑制剂。例如，2:1比率的第一抑制剂和第二抑制剂可以意为小瓶可以含有约480mg的第一抑制剂和960mg的第二抑制剂，约12mg/ml的第一抑制剂和6mg/ml的第二抑制剂或约100mg/ml的第一抑制剂和50mg/ml的第二抑制剂。

如本文所提及的术语“基于体重的剂量”意指基于患者的体重计算的向患者施用的剂量。

如本文所用，“给药间隔”意指在向受试者施用多剂量的本文公开的配制品之间经过的时间量。因此，给药间隔可以指示为范围。

如本文所用的术语“给药频率”是指在给定时间内施用本文公开的配制品的剂量的频率。给药频率可以指示为每个给定时间的剂量数，例如一周一次或两周一次等。

如本文所用的术语“约一周一次”、“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语意指近似数字，并且“约一周一次”或“约每周一次”可以包括每七天±两天，即每五天至每九天。因此，“一周一次”的给药频率可以是每五天、每六天、每七天、每八天或每九天。“约每三周一次”可以包括每21天±3天，即每25天至每31天。例如，类似的近似值适用于例如约每两周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、约每七周一次、约每八周一次、约每九周一次、约每十周一次、约每十一周一次以及约每十二周一次。在一些方面，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意为可以在第一周的任何日期施用第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任何日期施用下一剂量。在其他方面，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意为在第一周的特定日期(例如，星期一)施用第一剂量，然后在第六周或第十二周的相同日期(即星期一)施用下一剂量。

如本文所用的“不良事件”(AE)是与医学治疗的使用相关联的任何不利的并且通常是无意的或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与响应于治疗的免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关联。医学治疗可能具有一种或多种相关联的AE，并且每种AE可能具有相同或不同级别的严重程度。

如本文所用的术语“肿瘤”是指由过度细胞生长或增殖(无论是良性(非癌性)或恶性(癌性)，包括癌前病变)产生的任何组织团块。

如本文所用的术语“生物样品”是指从受试者分离的生物材料。所述生物样品可以含有适用于例如通过对肿瘤(或循环肿瘤细胞)中的核酸测序并鉴定所测序的核酸中的基因组改变来分析的任何生物材料。所述生物样品可以是任何合适的生物组织或流体，例如肿瘤组织、血液、血浆和血清。所述生物样品可以是测试组织样品(例如，包含肿瘤细胞和肿瘤浸润炎性细胞的组织样品)。在一方面，样品是肿瘤组织活检物，例如福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织等。在另一方面，所述生物样品是液体活检物，在一些方面，其包括血液、血清、血浆、循环肿瘤细胞、exoRNA、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。

举例来说，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在优选的方面，治疗有效量的药剂促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意为单独地或与另一种药剂组合地施用有效量的抗癌剂导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤的坏死、至少一种疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。另外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药剂促进患者的癌症消退的能力。生理学安全性是指由药剂的施用引起的在细胞、器官和/或生物水平的毒性或其他不利生理作用(不利作用)的水平。

对于肿瘤的治疗，举例来说，相对于未经治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂可以将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％。在本公开文本的其他方面，可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天、更优选至少约40天或至少约60天的时间段。尽管有这些治疗有效性的测量，免疫治疗药物的评价还必须考虑免疫相关的反应模式。

如本文所用，“免疫肿瘤学”疗法或“I-O”或“IO”疗法是指包括利用免疫应答以靶向并治疗受试者肿瘤的疗法。因此，如本文所用，I-O疗法是一类型的抗癌疗法。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用抗体。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用免疫细胞，例如T细胞，例如经修饰的T细胞，例如经修饰以表达嵌合抗原受体或特定T细胞受体的T细胞。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用治疗性疫苗。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用细胞因子或趋化因子。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用白细胞介素。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用干扰素。在一些方面，I-O疗法包括向受试者施用集落刺激因子。

“免疫应答”是指免疫系统的细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞)和通过这些细胞或肝脏中的任何一种产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用，所述作用导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除脊椎动物中侵入的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性或其他异常细胞，或者在自身免疫性或病理性炎症的情况下导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除正常的人细胞或组织。

“肿瘤浸润炎性细胞”或“肿瘤相关炎性细胞”是典型地参与受试者的炎性反应并且浸润肿瘤组织的任何类型的细胞。此类细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和树突细胞。

与LAG-3表达相关的术语“LAG-3阳性”或“LAG-3表达阳性”是指基于表达LAG-3(例如，大于或等于1％表达)的免疫细胞(例如，诸如CD8+T细胞的肿瘤浸润淋巴细胞)的比例(即百分比)评分为表达LAG-3的肿瘤组织(例如，测试组织样品)。

“LAG-3阴性”或“LAG-3表达阴性”是指未评分为表达LAG-3(例如，小于1％的LAG-3表达)的肿瘤组织(例如，测试组织样品)。

与细胞表面PD-L1表达相关的术语“PD-L1阳性”或“PD-L1表达阳性”是指基于表达PD-L1(例如，大于或等于1％表达)的肿瘤细胞的比例(即百分比)评分为表达PD-L1的肿瘤组织(例如，测试组织样品)。

术语“PD-L1阴性”或“PD-L1表达阴性”是指未评分为表达PD-L1(例如，小于1％表达)的肿瘤组织(例如，测试组织样品)。

本发明的各种方面在以下小节中更详细地描述。

II.本公开文本的方法

本文提供了治疗患有肝细胞癌(HCC)的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)。如本文所用的术语“HCC”与“肝癌(livercancer)”、“肝细胞癌”和“肝癌(hepatoma)”可互换。

在一些方面，所述方法是一线(1L)疗法。

在一些方面，所述方法是二线(2L)疗法。

在一些方面，所述方法是三线(3L)疗法。

在一些方面，所述受试者在先前疗法(例如，标准护理疗法，包括标准护理1L或2L疗法)时已经进展或对先前疗法不耐受。在一些方面，所述先前疗法和/或标准护理疗法包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂(例如，用于免疫肿瘤学疗法的药剂)、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。在一些方面，所述先前疗法包括索拉非尼(例如，甲苯磺酸索拉非尼，也称为其被指示用于治疗患有不可切除的HCC的患者)、仑伐替尼(例如，甲磺酸仑伐替尼，也称为/>其被指示用于患有不可切除的HCC的患者的1L治疗)、瑞拉非尼(例如，/>其被指示用于治疗先前已用索拉非尼治疗的患有HCC的患者)和/或卡赞替尼(例如，S-苹果酸卡赞替尼，也称为其被指示用于治疗先前已用索拉非尼治疗的患有HCC的患者)。在一些方面，所述先前疗法包括抗PD-L1抗体(例如，阿特利珠单抗，也称为/>)和抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗，也称为/>)的组合。阿特利珠单抗和贝伐单抗的组合被指示用于治疗患有不可切除或转移性HCC的患者，所述患者未接受先前的系统疗法。在一些方面，所述先前疗法包括抗VEGFR-2抗体(例如，雷姆赛卢单抗，也称为/>其被指示作为单一药剂用于治疗患有HCC的患者，所述患者的甲胎蛋白≥400ng/mL并且已经用索拉菲尼治疗)。在一些方面，所述先前疗法是抗PD-1抗体(例如，纳武单抗(也称为/>)或派姆单抗(也称为/>)，各自被指示作为单一药剂用于治疗患有HCC的患者，所述患者先前已经用索拉非尼治疗)。在一些方面，所述先前疗法是抗PD-1抗体(例如，纳武单抗//>)与抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗，也称为/>)组合的组合。纳武单抗和伊匹单抗的组合被指示用于治疗先前已经用索拉非尼治疗的患者。

在一些方面，所述受试者未用先前的免疫肿瘤学(I-O)疗法治疗过。在一些方面，所述受试者从未接受过I-O疗法，已经接受除HCC以外的用于癌症的I-O疗法，或者已经接受用于先前的HCC而非当前的HCC的I-O疗法。在一些方面，所述受试者未用先前的I-O疗法治疗过，所述受试者未用先前的用于HCC的I-O疗法治疗过，或HCC未用先前的I-O疗法治疗过。在一些方面，所述先前的I-O疗法是抗体。在一些方面，所述抗体与检查点抑制剂结合。在一些方面，所述先前的I-O疗法是抗PD-1抗体和/或抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体的组合。

在一些方面，与标准的护理疗法和/或诸如本文公开的先前疗法相比，本公开文本的方法增加了无进展存活期(PFS)的持续时间、客观反应率(ORR)、总存活期(OS)或其任何组合。

在一些方面，本公开文本的方法减小肿瘤的大小、抑制肿瘤的生长、消除受试者的肿瘤、预防HCC复发、诱导HCC缓解、提供完全反应或部分反应、或其任何组合。

由于例如早期不存在可识别的症状，大多数HCC患者在晚期被诊断出来且预后较差，并且在诊断时具有低百分比的可切除HCC(Ren Z,等人,Anal.Cell.Pathol.(Amst.)(2020)；文章ID 8157406)。在一些方面，本公开文本的方法中的HCC是不可切除、晚期和/或转移性的。晚期疾病可以包括HCC的微血管浸润(MVI)和/或HCC的肝外扩散(EHS)(FornerA,等人,Lancet(2018)；391(10127):1301-1314)。如本文所用的HCC的“微血管浸润”是指肝静脉癌栓或下腔静脉癌栓或门静脉(Vp)癌栓Vp3/Vp4(在门静脉主干或主要累及的叶对侧的门静脉分支或门静脉的一级分支存在癌栓)。如本文所用的HCC的“肝外扩散”是指在淋巴结或肝外远端部位的转移性疾病。在一些方面，所述受试者具有HCC的微血管浸润和/或HCC的肝外扩散。在一些方面，所述受试者缺乏HCC的微血管浸润和/或HCC的肝外扩散。

在一些方面，本公开文本的方法包括基于受试者的体能状态、肝功能和/或癌症分期向所述受试者施用LAG-3拮抗剂。可以通过本领域任一种或多种系统指示体能状态、肝功能和/或癌症分期。在一些方面，所述系统是Child-Pugh得分或分级、东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)和/或巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期。在一些方面，所述受试者的Child-Pugh得分为5-6、7-9或10-15。在一些方面，所述受试者的Child-Pugh分级为A、B或C。在一些方面，所述受试者的Child-Pugh得分为5-6和/或Child-Pugh分级为A。在一些方面，所述受试者的Child-Pugh得分为7-9和/或Child-Pugh分级为B。在一些方面，所述受试者的Child-Pugh得分为10-15和/或Child-Pugh分级为C。在一些方面，所述受试者的ECOG PS为0、1、2、3或4。在一些方面，所述受试者的BCLC分期为0、A、B、C或D。在一些方面，所述受试者的ECOGPS为0、Child-Pugh得分为5-6、Child-Pugh分级为A(或A类)、和/或BCLC为0期。在一些方面，所述受试者的ECOG PS为0、Child-Pugh得分为5或6、Child-Pugh分级为A(或A类)、和/或BCLC为A期。在一些方面，所述受试者的ECOG PS为0、Child-Pugh得分为7-9、Child-Pugh分级为B(或B类)、和/或BCLC为B期。在一些方面，所述受试者的ECOG PS为1或2、Child-Pugh得分为5-6或7-9、Child-Pugh分级为A或B(A类或B类)、和/或BCLC为C期。在一些方面，所述受试者的ECOG PS为3或4、Child-Pugh得分为10-15、Child-Pugh分级为C(或C类)、和/或BCLC为D期。

HCC通常与由因感染引起的慢性炎症(例如，病毒性肝炎)、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病引起的肝硬化相关。在撒哈拉以南的非洲和东亚，HCC通常与乙型肝炎病毒(HBV)感染和黄曲霉毒素B1暴露相关，而在美国、欧洲和日本，丙型肝炎病毒(HCV)感染以及过量饮酒是主要的风险因素(Forner A，同上)。人类免疫缺陷病毒(HIV)与HBV和/或HCV的共感染还与肝脏疾病的快速进展和HCC的风险增加相关(同上)。另外的证据将HCC与患有非酒精性脂肪性肝病的患者的代谢综合征、糖尿病和肥胖症联系起来(同上)。烟草使用与HCC风险增加相关(同上)。在一些方面，所述HCC具有与慢性肝病、慢性肝脏炎症、感染、毒素、黄曲霉毒素B1、酒精性肝病、烟草使用、代谢综合征、糖尿病、肥胖症和/或非酒精性脂肪性肝病相关的病因。在一些方面，所述HCC是病毒性HCC(即，HCC的原因是病毒感染)。在一些方面，所述HCC是非病毒性HCC(即，HCC的原因是除病毒感染以外的任何原因)。在一些方面，所述受试者患有HBV感染。在一些方面，所述受试者患有HCV感染。在一些方面，所述受试者患有HBV感染和HCV感染。在一些方面，所述受试者患有HIV感染和HBV和/或HCV感染。在一些方面，所述受试者患有酒精性肝病。在一些方面，所述受试者患有代谢综合征、糖尿病和/或非酒精性脂肪性肝病。

在一些方面，来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种免疫细胞表达LAG-3(即，来自患者的肿瘤组织是LAG-3阳性的)和/或来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种肿瘤细胞表达PD-L1(即，来自患者的肿瘤组织是PD-L1阳性的)。在一些方面，来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约7％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，至少约1％的所述免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，大于约1％的所述免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，至少约5％的所述免疫细胞表达LAG-3。在一些方面，所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。在一些方面，所述肿瘤浸润淋巴细胞是CD8⁺细胞。在一些方面，来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约7％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，至少约1％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，大于约1％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，至少约5％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。在一些方面，“至少约X％”的值中的任一个是“≥X％”的。

在一些方面，来自患者的肿瘤组织中的一种或多种免疫细胞不表达LAG-3(即，来自患者的肿瘤组织是LAG-3阴性的)。在一些方面，当小于约1％的所述免疫细胞表达LAG-3时，所述肿瘤组织是LAG-3阴性。

在一些方面，来自患者的肿瘤组织中的一种或多种肿瘤细胞不表达PD-L1(即，来自患者的肿瘤组织是PD-L1阴性的)。在一些方面，当小于约1％的肿瘤细胞表达PD-L1时，所述肿瘤组织是PD-L1阴性的。

在一些方面，从测试组织样品测定所述受试者的肿瘤组织中的LAG-3和/或PD-L1表达。在一些方面，测试组织样品包括但不限于任何临床相关组织样品，如肿瘤活检物，核心活检物，切口活检物，切除活检物，手术样本，细针抽吸物或体液(如血液、血浆、血清、淋巴、腹水、囊液或尿液)样品。在一些方面，所述测试组织样品来自原发性肿瘤。在一些方面，所述测试组织样品来自转移。在一些方面，测试组织样品来自多个时间点(例如，治疗前、治疗期间和/或治疗后)。在一些方面，测试组织样品来自受试者的不同位置(例如，来自原发性肿瘤和来自转移)。

在一些方面，所述测试组织样品是石蜡包埋的固定的组织样品。在一些方面，所述测试组织样品是福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织样品。在一些方面，所述测试组织样品是新鲜组织(例如，肿瘤)样品。在一些方面，所述测试组织样品是冷冻组织样品。在一些方面，所述测试组织样品是新鲜冷冻(FF)组织(例如，肿瘤)样品。在一些方面，所述测试组织样品是从流体中分离的细胞。在一些方面，所述测试组织样品包含循环肿瘤细胞(CTC)。在一些方面，所述测试组织样品包含肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些方面，所述测试组织样品包含肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些方面，所述测试组织样品包含循环淋巴细胞。在一些方面，所述测试组织样品是存档组织样品。在一些方面，所述测试组织样品是具有已知诊断、治疗和/或结局史的存档组织样品。在一些方面，所述样品是组织块。在一些方面，所述测试组织样品是分散的细胞。在一些方面，所述样品大小为从约1个细胞至约1x 10⁶个细胞或更多。在一些方面，所述样品大小为约1个细胞至约1x 10⁵个细胞。在一些方面，所述样品大小为约1个细胞至约10,000个细胞。在一些方面，所述样品大小为约1个细胞至约1,000个细胞。在一些方面，所述样品大小为约1个细胞至约100个细胞。在一些方面，所述样品大小为约1个细胞至约10个细胞。在一些方面，所述样品大小是单个细胞。

在一些方面，通过进行测定以分别检测LAG-3和/或PD-L1 RNA的存在来评估LAG-3和/或PD-L1表达。在一些方面，通过RT-PCR、原位杂交或RNA酶保护来检测LAG-3和/或PD-L1RNA的存在。

在一些方面，通过进行测定以分别检测LAG-3和/或PD-L1多肽的存在来评估LAG-3和/或PD-L1表达。在一些方面，通过免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术来检测LAG-3和/或PD-L1多肽的存在。

II.A.LAG-3拮抗剂

用于在本公开文本的方法中使用的LAG-3拮抗剂包括但不限于LAG-3结合剂和可溶性LAG-3多肽。LAG-3结合剂包括与LAG-3特异性结合的抗体(即，“抗LAG-3抗体”)。如本文所用的术语“LAG-3拮抗剂”与术语“LAG-3抑制剂”可互换。

在一些方面，所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。

与LAG-3结合的抗体已经披露于例如国际公开号WO/2015/042246和美国公开号2014/0093511和2011/0150892中，将其中所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。

可用于本公开文本的示例性LAG-3抗体是25F7(描述于美国公开号2011/0150892中)。可用于本公开文本的另外的示例性LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)。在一些方面，可用于本公开文本的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016交叉竞争。在一些方面，可用于本公开文本的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016结合相同的表位。在一些方面，抗LAG-3抗体包含25F7或BMS-986016的六个CDR。

可以用于本公开文本的方法中的其他本领域承认的抗LAG-3抗体包括在US 2011/007023中描述的IMP731(H5L7BW)、在WO 2016028672和美国公开号2020/0055938中描述的MK-4280(28G-10，费维泽利单抗)、在Burova E,等人,J.Immunother.Cancer(2016)；4(增刊1):P195和美国专利号10,358,495中描述的REGN3767(弗安利单抗)、在WO2017/019894中描述的人源化BAP050、在美国专利号10,711,060和美国公开号2020/0172617中描述的GSK2831781、IMP-701(LAG-525；埃拉利单抗)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017和AGEN1746。可用于所要求保护的发明的这些和其他抗LAG-3抗体可以在例如：US 10,188,730、WO 2016/028672、WO 2017/106129、WO2017/062888、WO2009/044273、WO2018/069500、WO2016/126858、WO2014/179664、WO2016/200782、WO2015/200119、WO2017/019846、WO2017/198741、WO2017/220555、WO2017/220569、WO2018/071500、WO2017/015560、WO2017/025498、WO2017/087589、WO2017/087901、WO2018/083087、WO2017/149143、WO2017/219995、US2017/0260271、WO2017/086367、WO2017/086419、WO2018/034227、WO2018/185046、WO2018/185043、WO2018/217940、WO19/011306、WO2018/208868、WO2014/140180、WO2018/201096、WO2018/204374和WO2019/018730中找到。将这些参考文献中的每一个的内容通过引用以其整体并入。

可以用于本公开文本的方法中的抗LAG-3抗体还包括分离的抗体，其与人LAG-3特异性结合并且与本文公开的任何抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗)交叉竞争与人LAG-3的结合。在一些方面，所述抗LAG-3抗体与本文所述的任何抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗)结合相同的表位。

在一些方面，与本文公开的任何抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗)交叉竞争与人LAG-3的结合，或者与本文公开的任何抗LAG-3抗体结合相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。

抗体交叉竞争结合抗原的能力指示抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合相同的表位区域而具有与参考抗体(例如，瑞拉利单抗)非常相似的功能特性。在标准结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体的交叉竞争能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。

可以用于本公开文本的方法中的抗LAG-3抗体还包括上述全长抗体中的任一种的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是全长抗体。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是双亲和重靶向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10，费维泽利单抗)、REGN3767(弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-525，埃拉利单抗)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746或包含其抗原结合部分。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:5中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:6中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:8中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:9中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:3和4中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:21和2中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是REGN3767(弗安利单抗)。在一些方面，将弗安利单抗以约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg或约20mg/kg的剂量约每3周静脉内施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:25中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:26中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:27中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:28中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:29中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:30中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:31中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:32中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:25和26中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:23和24中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是LAG525(埃拉利单抗)。在一些方面，将埃拉利单抗以约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg或约1300mg的剂量约每2、3或4周静脉内施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:47中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:49中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:48中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:50中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:51中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:52中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:53中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:54中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:55中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:56中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:47和49中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:48和50中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:43和45中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:44和46中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗LAG-3抗体是MK4280。在一些方面，将MK4280以约7mg、21mg、70mg、210mg或700mg的剂量约每3周静脉内施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:69中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:70中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:71中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:72中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:73中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:74中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:75中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:76中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:69和70中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗LAG-3抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:67和68中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述LAG-3拮抗剂是可溶性LAG-3多肽。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽是融合多肽，例如，包含LAG-3的胞外部分的融合蛋白。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽是能够与MHC II类结合的LAG-3-Fc融合多肽。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽包含LAG-3胞外结构域的配体结合片段。在一些方面，所述LAG-3胞外结构域的配体结合片段包含与SEQ ID NO:22具有至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽还包含半衰期延长部分。在一些方面，所述半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区或其任何组合。在一些方面，所述可溶性LAG-3多肽是IMP321(依替莫德α(eftilagimod alpha))。参见例如，Brignone C,等人,J.Immunol.(2007)；179:4202-4211和WO2009/044273。

在一些方面，使用抗LAG-3抗体来测定LAG-3表达。在一些方面，针对与福尔马林固定的、石蜡包埋的(FFPE)组织样本中的LAG-3结合的能力来选择抗LAG-3抗体。在一些方面，抗LAG-3抗体能够与冷冻组织中的LAG-3结合。在一些方面，抗LAG-3抗体能够区分膜结合形式、细胞质形式和/或可溶性形式的LAG-3。

在一些方面，可用于根据本文公开的方法测定、检测和/或定量LAG-3表达的抗LAG-3抗体是17B4小鼠IgG1抗人LAG-3单克隆抗体。参见例如，Matsuzaki,J等人,PNAS(2010)；107:7875。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂配制用于静脉内施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以平剂量施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg或约2000mg。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂以基于体重的剂量施用。

在一些方面，将如本文所述的LAG-3拮抗剂作为单一疗法施用，即，所述LAG-3拮抗剂不与一种或多种另外的治疗剂组合施用。

在一些方面，将如本文所述的LAG-3拮抗剂作为组合疗法施用，即，将所述LAG-3拮抗剂与一种或多种另外的治疗剂组合施用。

II.B.另外的治疗剂和疗法

在一些方面，本公开文本的方法还包括向受试者施用另外的治疗剂和/或抗癌疗法。

另外的抗癌疗法可以包括本领域已知用于治疗受试者的肿瘤的任何疗法和/或如本文所公开的任何标准护理疗法。在一些方面，所述另外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面，所述另外的抗癌疗法包括化学疗法，包括本文所公开的任何化学治疗剂。在一些方面，所述化学疗法包括含铂双药化学疗法(platinum-doublet chemotherapy)。

在一些方面，所述另外的治疗剂包括抗癌剂。在一些方面，所述抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。

在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂包括：索拉非尼(例如，甲苯磺酸索拉非尼，也称为)、仑伐替尼(例如，甲磺酸仑伐替尼，也称为/>)、瑞拉非尼(例如，/>)、卡赞替尼(例如，S-苹果酸卡赞替尼，也称为/>)、舒尼替尼(例如，苹果酸舒尼替尼，也称为/>)、布立尼布、利尼法尼、厄洛替尼(例如，盐酸厄洛替尼，也称为/>)、培米替尼(也称为PEMAZYRE^TM)、依罗莫司(也称为或/>)、吉非替尼/>伊马替尼(例如，甲磺酸伊马替尼)、拉帕替尼(例如，二甲苯磺酸拉帕替尼，也称为/>)、尼罗替尼(例如，盐酸尼罗替尼，也称为/>)、帕唑帕尼(例如，盐酸帕唑帕尼，也称为/>)、坦罗莫司(也称为/>)或其任何组合。

在一些方面，所述抗血管生成剂包括以下项的抑制剂或其任何组合：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)。在一些方面，所述抗血管生成剂包括贝伐单抗(也称为)、雷姆赛卢单抗(也称为/>)、阿柏西普(也称为/>或/>)、塔尼比单抗、奥拉妥单抗(也称为LARTRUVO^TM)、奈伐苏单抗、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗、瑞洛妥木单抗、菲拉妥珠单抗、TAK-701、奥那妥珠单抗、依玛妥珠单抗或其任何组合。

在一些方面，所述检查点刺激剂包括以下项的激动剂或其任何组合：B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、GITR、可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)、ICOS-L、OX40、OX40L、CD70、CD27、CD40、死亡受体3(DR3)、CD28H。

在一些方面，所述化学治疗剂包括烷基化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、激素或激素调节剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子抑制剂、蛋白酶体抑制剂、其他肿瘤剂或其任何组合。

在一些方面，所述免疫治疗剂包括对ICOS、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、GITR、疱疹病毒入侵介质(HVEM)、PD-1、PD-L1、CTLA-4、BTLA、TIM-3、A2aR、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、TIGIT、VISTA、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CSF1R、CXCR4、间皮素、CEACAM-1、CD52、HER2、MICA、MICB具有特异性的抗体或其任何组合。

在一些方面，所述铂剂包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、三铂(例如，四硝酸三铂)、顺铂脂质体(lipoplatin)、菲铂(phenanthriplatin)或其任何组合。

在一些方面，所述烷基化剂包括六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、丙卡巴肼、链脲佐菌素、替莫唑胺、噻替哌或其任何组合。

在一些方面，所述紫杉烷包括紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、多西他赛、卡巴紫杉醇或其任何组合。

在一些方面，所述核苷类似物包括阿糖胞苷、吉西他滨、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定或其任何组合。

在一些方面，所述抗代谢药包括卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、喷司他丁、普拉曲沙、硫鸟嘌呤或其任何组合。

在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂包括依托泊苷、米托蒽醌、多柔比星、伊立替康、拓扑替康、喜树碱或其任何组合。

在一些方面，所述蒽环类是多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星或其任何组合。

在一些方面，所述长春花生物碱是长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春蔓胺醇(vincaminol)、长春内日啶(vineridine)、长春布宁或其任何组合。

II.B.1.检查点抑制剂

在一些方面，在本公开文本的方法中作为另外的治疗剂施用的抗癌剂是检查点抑制剂。

在一些方面，将所述检查点抑制剂配制用于静脉内施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以平剂量施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂以基于体重的剂量施用。

在一些方面，将所述检查点抑制剂的剂量每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每九周、每十周、每十一周或每十二周施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂和/或所述检查点抑制剂的每个剂量均以恒定量施用。

在一些方面，将所述LAG-3拮抗剂和/或所述检查点抑制剂的每个剂量均以不同量施用。例如，在一些方面，所述LAG-3拮抗剂和/或所述检查点抑制剂的维持(或后续)剂量可以比首次施用的负荷剂量高或与其相同。在一些方面，所述LAG-3拮抗剂和/或所述检查点抑制剂的维持剂量可以比负荷剂量低或与其相同。

II.B.1.a.PD-1通路抑制剂

在一些方面，本公开文本的方法中使用的检查点抑制剂包括PD-1通路抑制剂。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。

在一些方面，所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是小分子。

在一些方面，所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是millamolecule。

在一些方面，所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是大环肽。

在某些方面，所述PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是BMS-986189。

在一些方面，所述PD-1抑制剂是披露于国际公开号WO2014/151634中的抑制剂，将所述文献通过引用以其整体并入本文。

在一些方面，所述PD-1抑制剂是INCMGA00012(Insight Pharmaceuticals)。

在一些方面，所述PD-1抑制剂包括本文公开的抗PD-1抗体和PD-1小分子抑制剂的组合。

在一些方面，所述PD-L1抑制剂包含具有式(I)中所示的式的millamolecule：

其中R¹-R¹³是氨基酸侧链，R^a-Rⁿ是氢、甲基或与相邻R基团形成环，并且R¹⁴是-C(O)NHR¹⁵，其中R¹⁵是氢、或甘氨酸残基，所述甘氨酸残基任选地被可以改善药代动力学特性的另外的甘氨酸残基和/或尾部取代。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括在国际公开号WO2014/151634中披露的化合物，将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括披露于以下中的化合物：国际公开号WO2016/039749、WO2016/149351、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/057624、WO2017/151830、WO2017/176608、WO2018/085750、WO2018/237153或WO2019/070643，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。

在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括披露于以下中的小分子PD-L1抑制剂：国际公开号WO2015/034820、WO2015/160641、WO2018/044963、WO2017/066227、WO2018/009505、WO2018/183171、WO2018/118848、WO2019/147662或WO2019/169123，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。

在一些方面，所述PD-1通路抑制剂是可溶性PD-L2多肽。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽是融合多肽。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽包含PD-L2胞外结构域的配体结合片段。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽还包含半衰期延长部分。在一些方面，所述半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区或其任何组合。在一些方面，所述可溶性PD-L2多肽是AMP-224(参见例如，US 2013/0017199)。

II.B.1.a.i.抗PD-1抗体

本领域已知的抗PD-1抗体可以用于本公开文本的方法中。以高亲和力与PD-1特异性结合的多种人单克隆抗体已经披露于美国专利号8,008,449中。已经证明美国专利号8,008,449中披露的抗PD-1人抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1x 10^-7M或更小的K_D与人PD-1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振测定的；(b)基本上不与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆应答；(i)刺激抗体应答；以及(j)抑制体内肿瘤细胞生长。可用于本公开文本中的抗PD-1抗体包括与人PD-1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些方面至少五种的单克隆抗体。

可以用于本公开文本的方法中的其他抗PD-1单克隆抗体已经描述于例如以下文献中：美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，美国公开号2016/0272708，以及PCT公开号WO 2012/145493、WO 2008/156712、WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO 2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO 2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159、WO 2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/106061、WO 2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825和WO 2017/133540，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-1抗体包括纳武单抗(也称为5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)、派姆单抗(Merck；也称为/>兰博利珠单抗(lambrolizumab)和MK-3475；参见WO 2008/156712)、PDR001(Novartis；也称为斯巴达珠单抗；参见WO 2015/112900和美国专利号9,683,048)、MEDI-0680(AstraZeneca；也称为AMP-514；参见WO 2012/145493)、TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical；也称为ANB011或多塔利单抗(dostarlimab)；参见WO 2014/179664)、西米普利单抗(Regeneron；也称为或REGN-2810；参见WO 2015/112800和美国专利号9,987,500)、JS001(TAIZHOUJUNSHI PHARMA；也称为特瑞普利单抗(toripalimab)；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、PF-06801591(Pfizer；也称为萨善利单抗(sasanlimab)；US 2016/0159905)、BGB-A317(Beigene；也称为替雷利珠单抗；参见WO2015/35606和US 2015/0079109)、BI 754091(Boehringer Ingelheim；参见Zettl M等人,Cancer.Res.(2018)；78(13增刊):摘要4558)、INCSHR1210(Jiangsu Hengrui Medicine；也称为SHR-1210或卡瑞利珠单抗；参见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；也称为WBP3055；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics；参见WO 2014/194302)、AGEN2034(Agenus；参见WO2017/040790)、MGA012(Macrogenics，参见WO 2017/19846)、BCD-100(Biocad；Kaplon等人,mAbs 10(2):183-203(2018))、IBI308(Innovent；也称为信迪利单抗；参见WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825和WO 2017/133540)、和SSI-361(LyvgenBiopharma Holdings Limited，US 2018/0346569)。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)交叉竞争与人PD-1的结合(参见例如，美国专利号8,008,449和8,779,105；WO 2013/173223)。在一些方面，所述抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)结合相同的表位。

在一些方面，与本文公开的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)交叉竞争与人PD-1的结合，或者与本文公开的任何抗PD-1抗体结合相同的表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-1抗体还包括上述全长抗体中的任一种的抗原结合部分。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力与PD-1结合、阻断PD-L1和或PD-L2的结合并且抑制PD-1信号传导通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-1“抗体”包括与PD-1受体结合并且在抑制配体结合和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面，所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是全长抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、PDR001(斯巴达珠单抗)、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361或包含其抗原结合部分。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。

在一些方面，将纳武单抗以约240mg的平剂量约每2周施用一次。在一些方面，将纳武单抗以约240mg的平剂量约每3周施用一次。在一些方面，将纳武单抗以约360mg的平剂量约每3周施用一次。在一些方面，将纳武单抗以约480mg的平剂量约每4周施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:16中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:17中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:18中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:19中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:20中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:13和14中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括瑞拉利单抗与纳武单抗的组合。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:3和4中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:13和14中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:1和2中所示的序列的重链和轻链，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:21和2中所示的序列的重链和轻链，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体PD-1的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中。

在一些方面，将派姆单抗以约200mg的平剂量约每2周施用一次。在一些方面，将派姆单抗以约200mg的平剂量约每3周施用一次。在一些方面，将派姆单抗以约400mg的平剂量约每4周施用一次。在一些方面，将派姆单抗以约400mg的平剂量约每6周施用一次。在一些方面，将派姆单抗以约300mg的平剂量约每4-5周施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:79中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:80中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:81中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:82中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:83中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:84中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:85中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:86中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:79和80中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:77和78中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括费维泽利单抗与派姆单抗的组合。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:69中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:70中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:79中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:80中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:82和SEQ IDNO:83中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:84、SEQ IDNO:85和SEQ ID NO:86中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:69和70中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:79和80中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:67和68中所示的序列的重链和轻链，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ IDNO:77和78中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是西米普利单抗(REGN2810)。西米普利单抗描述于例如WO 2015/112800和美国专利号9,987,500中。

在一些方面，将西米普利单抗以约3mg/kg或约350mg的剂量约每3周静脉内施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:35中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:36中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:37中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:38中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:39中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:40中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:41中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:42中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:35和36中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:33和34中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括弗安利单抗与西米普利单抗的组合。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:25中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:26中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:35中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:36中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:27、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ IDNO:39中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:41和SEQ ID NO:42中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:25和26中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:35和36中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:23和24中所示的序列的重链和轻链，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ IDNO:33和34中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，所述抗PD-1抗体是斯巴达珠单抗(PDR001)。斯巴达珠单抗描述于例如WO 2015/112900和美国专利号9,683,048中。

在一些方面，将斯巴达珠单抗以约300mg的剂量约每3周静脉内施用一次或400mg的剂量约每4周静脉内施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:59中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:60中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含：(a)含有SEQ ID NO:61中所示的序列的重链可变区CDR1；(b)含有SEQ ID NO:62中所示的序列的重链可变区CDR2；(c)含有SEQ ID NO:63中所示的序列的重链可变区CDR3；(d)含有SEQ ID NO:64中所示的序列的轻链可变区CDR1；(e)含有SEQ ID NO:65中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及(f)含有SEQ ID NO:66中所示的序列的轻链可变区CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:59和60中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ ID NO:57和58中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括埃拉利单抗与斯巴达珠单抗的组合。在一些方面，将埃拉利单抗以约400mg的剂量约每三周静脉内施用一次，并且将斯巴达珠单抗以约300mg的剂量约每3周静脉内施用一次。在一些方面，将埃拉利单抗以约600mg的剂量约每四周静脉内施用一次，并且将斯巴达珠单抗以约400mg的剂量约每4周静脉内施用一次。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:47中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:49中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:59中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:60中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:48中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:50中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ IDNO:59中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:60中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:51、SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:53中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62和SEQ IDNO:63中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:64、SEQ IDNO:65和SEQ ID NO:66中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:47和49中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:59和60中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:48和50中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有SEQ ID NO:59和60中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:43和45中所示的序列的重链和轻链，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ IDNO:57和58中所示的序列的重链和轻链。

在一些方面，本公开文本的方法包括：(a)抗LAG-3抗体，其包含分别含有SEQ IDNO:44和46中所示的序列的重链和轻链，以及(b)抗PD-1抗体，其包含分别含有如SEQ IDNO:57和58中所示的序列的重链和轻链。

本文提供了一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述方法是一线疗法。

本文提供了一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

本文提供了一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

在一些方面，将所述LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体每四周施用。

II.B.1.a.ii.抗PD-L1抗体

本领域已知的抗PD-L1抗体可以用于本公开文本的方法中。可用于本公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体的例子包括美国专利号9,580,507中披露的抗体。已经证明美国专利号9,580,507中披露的抗PD-L1人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1x 10-7M或更小的K_D与人PD-L1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振测定的；(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(c)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(d)在MLR测定中增加IL-2分泌；(e)刺激抗体应答；以及(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本公开文本中的抗PD-L1抗体包括与人PD-L1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些方面至少五种的单克隆抗体。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-L1抗体包括BMS-936559(也称为12A4、MDX-1105；参见例如，美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、阿特利珠单抗(Roche；也称为MPDL3280A、RG7446；参见US 8,217,149；还参见，Herbst等人(2013)J ClinOncol 31(增刊):3000)、度伐鲁单抗(AstraZeneca；也称为IMFINZI^TM、MEDI-4736；参见WO2011/066389)、阿维鲁单抗(Pfizer；也称为/>MSB-0010718C；参见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento；参见WO2013/181634)、CX-072(Cytomx；参见WO2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab；参见Zhang等人,Cell Discov.7:3(2017年3月))、LY3300054(Eli Lilly Co.；参见例如，WO 2017/034916)、BGB-A333(BeiGene；参见Desai等人,JCO 36(15增刊):TPS3113(2018))、ICO 36、FAZ053(Novartis)、和CK-301(CheckpointTherapeutics；参见Gorelik等人,AACR:摘要4606(2016年4月))。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-L1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-L1特异性结合并且与本文公开的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特利珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)交叉竞争与人PD-L1的结合。在一些方面，所述抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特利珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)结合相同的表位。在某些方面，与本文公开的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特利珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)交叉竞争与人PD-L1的结合，或者与本文公开的任何抗PD-L1抗体结合相同的表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-L1抗体还包括上述全长抗体中的任一种的抗原结合部分。

可以用于本公开文本的方法中的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力与PD-L1结合、阻断PD-1的结合并且抑制PD-1信号传导通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1“抗体”包括与PD-L1结合并且在抑制受体结合和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与阿特利珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合。

在一些方面，在本文公开的任何方法中，用抗PD-L1抗体替代抗PD-1抗体。

在一些方面，所述抗PD-L1抗体是全长抗体。

在一些方面，所述PD-L1抗体是阿特利珠单抗。阿特利珠单抗是完全人源化IgG1单克隆抗PD-L1抗体。在一些方面，将阿特利珠单抗以约800mg的平剂量约每2周施用一次。在一些方面，将阿特利珠单抗以约840mg的平剂量约每2周施用一次。

在一些方面，所述PD-L1抗体是度伐鲁单抗。度伐鲁单抗是人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。在一些方面，将度伐鲁单抗以约10mg/kg的剂量约每2周施用一次。在一些方面，将度伐鲁单抗以约800mg/kg的平剂量约每2周施用一次。在一些方面，将度伐鲁单抗以约1200mg/kg的平剂量约每3周施用一次。

在一些方面，所述PD-L1抗体是阿维鲁单抗。阿维鲁单抗是人IgG1λ单克隆抗PD-L1抗体。在一些方面，将阿维鲁单抗以约800mg的平剂量约每2周施用一次。

II.B.1.b.CTLA-4抑制剂

在一些方面，如本文公开的检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂。在一些方面，所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。

可以用于本公开文本的方法中的抗CTLA-4抗体与人CTLA-4结合并且扰乱CTLA-4与人B7受体的相互作用。由于CTLA-4与B7的相互作用转导导致携带CTLA-4受体的T细胞失活的信号，因此相互作用的破坏有效地诱导、增强或延长此类T细胞的激活，从而诱导、增强或延长免疫应答。

以高亲和力与CTLA-4特异性结合的人单克隆抗体已经披露于美国专利号6,984,720中。其他抗CTLA-4单克隆抗体已经描述于例如以下文献中：美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121，以及国际公开号WO 2012/122444、WO 2007/113648、WO2016/196237和WO 2000/037504，将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。已经证明美国专利号6,984,720中披露的抗CTLA-4人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以至少约10⁷M^-1、或约10⁹M^-1、或约10¹⁰M^-1至10¹¹M^-1或更高的平衡缔合常数(K_a)所反映的结合亲和力与人CTLA-4特异性结合，如通过Biacore分析测定的；(b)动力学缔合常数(k_a)为至少约10³、约10⁴或约10⁵m^-1s^-1；(c)动力学解离常数(k_d)为至少约10³、约10⁴或约10⁵m^-1s^-1；以及(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。可用于本公开文本的抗CTLA-4抗体包括与人CTLA-4特异性结合并展现出前述特征中的至少一种、至少两种或至少三种的单克隆抗体。

可以用于本公开文本的方法中的抗CTLA-4抗体包括伊匹单抗(也称为MDX-010、10D1；参见美国专利号6,984,720)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.；参见WO 2016/196237)、和曲美木单抗(AstraZeneca；也称为替西木单抗(ticilimumab)、CP-675,206；参见WO 2000/037504和Ribas,Update Cancer Ther.2(3):133-39(2007))。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体与人CTLA-4特异性结合并且与本文公开的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)交叉竞争与人CTLA-4的结合。在一些方面，所述抗CTLA-4抗体与本文所述的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)结合相同的表位。

在一些方面，与本文公开的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)交叉竞争与人CTLA-4的结合，或者与本文公开的任何抗CTLA-4抗体结合相同的表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。

可以用于本公开文本的方法中的抗CTLA-4抗体还包括上述全长抗体中的任一种的抗原结合部分。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是全长抗体。在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。在一些方面，所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

在一些方面，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。伊匹单抗是完全人IgG1单克隆抗体，所述抗体阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞激活。在一些方面，将伊匹单抗以约3mg/kg的剂量约每3周施用一次。在一些方面，将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量约每3周施用一次。在一些方面，将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量约每12周施用一次。在一些方面，将伊匹单抗施用四个剂量。

III.药物组合物

本公开文本的治疗剂可以构成组合物，例如，含有如本文所公开的抑制剂、抗体和/或药剂和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。

在一些方面，用于含有如本文公开的抑制剂、抗体和/或药剂的组合物的载体适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。在一些方面，所述载体适用于非肠胃外(例如，口服)施用。在一些方面，皮下注射是基于HalozymeTherapeutics的药物递送技术(参见美国专利号7,767,429，将其通过引用以其整体并入本文)。/>使用抗体与重组人透明质酸酶(rHuPH20)的共配制品，其消除了由于细胞外基质而对可皮下递送的生物制剂和药物的体积的传统限制(参见美国专利号7,767,429)。本公开文本的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在一些方面，用于本公开文本的药物组合物可以还包含重组人透明质酸酶(例如，rHuPH20)。

只要观察到临床益处就继续治疗或直到出现不可接受的毒性或疾病进展。剂量和频率根据受试者体内抑制剂、抗体和/或药剂的半衰期而变化。通常，人抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常以相对不频繁的间隔长时间施用相对低的剂量。一些患者在其余生中继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者施用预防性方案。

本公开文本的药物组合物中活性成分(即，抑制剂、抗体和/或药剂)的实际剂量水平可以改变以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而不会对患者造成过度毒性的量的活性成分。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本公开文本的特定组合物的活性，施用途径，施用时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史，以及医学领域熟知的类似因素。可以使用本领域熟知的多种方法中的一种或多种，通过一种或多种施用途径来施用本公开文本的组合物。如熟练技术人员将理解的，施用的途径和/或模式将根据期望的结果而变化。

本文提供了包含以本文所述的任何剂量或剂量组合的如本文所述的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的药物组合物。

在一些方面，所述药物组合物用于治疗患有如本文所述的HCC(包括不可切除的或转移性HCC)的人受试者。

在一些方面，如本文所述的用于治疗患有HCC的人受试者的方法包括施用如本文所述的药物组合物。

在一些方面，所述药物组合物包含一定剂量的瑞拉利单抗和一定剂量的如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。

在一些方面，所述药物组合物包含一定剂量的费维泽利单抗和一定剂量的如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。

在一些方面，所述药物组合物包含一定剂量的弗安利单抗和一定剂量的如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是西米普利单抗。

在一些方面，所述药物组合物包含一定剂量的埃拉利单抗和一定剂量的如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是斯巴达珠单抗。

在一些方面，所述药物组合物包含比率为以下的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体：约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。

在一些方面，所述药物组合物包含比率为约1:3的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含比率为约1:1的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含比率为约2:1的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、约130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约205mg/mL、约210mg/mL、约215mg/mL、约220mg/mL、约225mg/mL、约230mg/mL、约235mg/mL、约240mg/mL、约245mg/mL、约250mg/mL、约255mg/mL、约260mg/mL、约265mg/mL、约270mg/mL、约275mg/mL、约280mg/mL、约285mg/mL、约290mg/mL、约295mg/mL、约300mg/mL、约305mg/mL、约310mg/mL、约315mg/mL、约320mg/mL、约325mg/mL、约330mg/mL、约335mg/mL、约340mg/mL、约345mg/mL、约350mg/mL、约355mg/mL、约360mg/mL、约365mg/mL、约370mg/mL、约375mg/mL、约380mg/mL、约385mg/mL、约390mg/mL、约395mg/mL、约400mg/mL、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1010mg、约1020mg、约1030mg、约1040mg、约1050mg、约1060mg、约1070mg、约1080mg、约1090mg、约1100mg、约1110mg、约1120mg、约1130mg、约1140mg、约1150mg、约1160mg、约1170mg、约1180mg、约1190mg、约1200mg、约1210mg、约1220mg、约1230mg、约1240mg、约1250mg、约1260mg、约1270mg、约1280mg、约1290mg、约1300mg、约1310mg、约1320mg、约1330mg、约1340mg、约1350mg、约1360mg、约1370mg、约1380mg、约1390mg、约1400mg、约1410mg、约1420mg、约1430mg、约1440mg、约1450mg、约1460mg、约1470mg、约1480mg、约1490mg、约1500mg、约1510mg、约1520mg、约1530mg、约1540mg、约1550mg、约1560mg、约1570mg、约1580mg、约1590mg、约1600mg、约1610mg、约1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg、约1700mg、约1710mg、约1720mg、约1730mg、约1740mg、约1750mg、约1760mg、约1770mg或约1780mg。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约50mg/mL。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约150mg/mL。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约320mg。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约640mg。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约960mg。

在一些方面，所述药物组合物中的抗LAG-3和抗PD-1抗体的总量是约1440mg。

在一些方面，所述药物组合物包含约10mg/mL、约12.5mg/mL、约15mg/mL、约17.5mg/mL、约20mg/mL、约22.5mg/mL、约25mg/mL、约27.5mg/mL、约30mg/mL、约32.5mg/mL、约35mg/mL、约37.5mg/mL、约40mg/mL、约42.5mg/mL、约45mg/mL、约47.5mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约7mg、约21mg、约70mg、约80mg、约160mg、约200mg、约210mg、约300mg、约400mg、约480mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约960mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg或约1300mg的抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约10mg/mL、约12.5mg/mL、约15mg/mL、约17.5mg/mL、约20mg/mL、约22.5mg/mL、约25mg/mL、约27.5mg/ml、约30mg/mL、约32.5mg/mL、约35mg/mL、约37.5mg/mL、约40mg/mL、约42.5mg/mL、约45mg/mL、约47.5mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约40mg、约100mg、约200mg、约240mg、约300mg、约350mg、约360mg、约400mg或约480mg的抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约12.5mg/mL抗LAG-3抗体和约37.5mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约75mg/mL抗LAG-3抗体和约75mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约100mg/mL抗LAG-3抗体和约50mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约80mg抗LAG-3抗体和约240mg抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约160mg抗LAG-3抗体和约480mg抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约480mg抗LAG-3抗体和约480mg抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含约960mg抗LAG-3抗体和约480mg抗PD-1抗体。

在一些方面，所述药物组合物包含从约5mM至约50mM组氨酸、从约50mM至约300mM蔗糖、从约5μM至约1mM二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)、和从约0.001％至约1％(w/v)聚山梨醇酯或泊洛沙姆(例如，聚山梨醇酯80(PS80)、聚山梨醇酯20(PS20)、泊洛沙姆188(PX188)或其任何组合)。

在一些方面，所述药物组合物包含约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和0.05％ PS80。

在一些方面，所述药物组合物的pH为从约5至约6.5。在一些方面，所述pH为约5.3至约6.3。在一些方面，所述pH为5.8。在一些方面，所述pH为5.7。

本文提供了包含比率为约1:1的瑞拉利单抗与纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.8。

本文提供了包含约480mg瑞拉利单抗和约480mg纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.8。

本文提供了包含约75mg/mL瑞拉利单抗、约75mg/mL纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.8。

本文提供了包含总量为约150mg/mL的瑞拉利单抗和纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.8。

本文提供了包含比率为约2:1的瑞拉利单抗与纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.7。

本文提供了包含约960mg瑞拉利单抗和约480mg纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.7。

本文提供了包含约100mg/mL瑞拉利单抗和约50mg/mL纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.7。

本文提供了包含总量为约150mg/mL的瑞拉利单抗和纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和约0.05％ PS80的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.7。

本文提供了包含如本文所述的药物组合物的小瓶、注射筒或静脉内施用袋(intravenous bag)。在一些方面，本公开文本包括包含本文所述的药物组合物的自动注射器。

在一些方面，小瓶包含如本文所述的药物组合物，并且所述小瓶还包含塞子和密封件。在一些方面，所述小瓶中的总体积为约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约16mL、约17mL、约18mL、约19mL或约20mL。

IV.试剂盒

还在本发明范围内的是用于治疗患有如本文所述的HCC(包括不可切除的或转移性HCC)的人受试者的试剂盒，所述试剂盒包括本文所述的抗体、治疗剂和/或抗癌疗法中的任一种。

试剂盒典型地包括标签，其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明。术语“标签”包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录材料，或者试剂盒以其他方式附带的材料。

本文提供了一种用于治疗患有HCC的人受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)一定剂量的抗LAG-3抗体；(b)一定剂量的抗PD-1抗体；和(c)用于在用于治疗患有HCC的人受试者的方法中使用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的说明书。

可以以本文所述的任何剂量或剂量组合提供抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含一定剂量的瑞拉利单抗和一定剂量的如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。

在一些方面，所述试剂盒包含一定剂量的费维泽利单抗和一定剂量的如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。

在一些方面，所述试剂盒包含弗安利单抗和如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是西米普利单抗。

在一些方面，所述试剂盒包含埃拉利单抗和如本文所述的抗PD-1抗体。在一些方面，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或斯巴达珠单抗。在一些方面，所述抗PD-1抗体是斯巴达珠单抗。

在一些方面，所述试剂盒包含比率为以下的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体：约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1mg。

在一些方面，所述试剂盒包含比率为约1:3的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含比率为约1:1的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含比率为约2:1的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒中的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的总量为约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、约130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约205mg/mL、约210mg/mL、约215mg/mL、约220mg/mL、约225mg/mL、约230mg/mL、约235mg/mL、约240mg/mL、约245mg/mL、约250mg/mL、约255mg/mL、约260mg/mL、约265mg/mL、约270mg/mL、约275mg/mL、约280mg/mL、约285mg/mL、约290mg/mL、约295mg/mL、约300mg/mL、约305mg/mL、约310mg/mL、约315mg/mL、约320mg/mL、约325mg/mL、约330mg/mL、约335mg/mL、约340mg/mL、约345mg/mL、约350mg/mL、约355mg/mL、约360mg/mL、约365mg/mL、约370mg/mL、约375mg/mL、约380mg/mL、约385mg/mL、约390mg/mL、约395mg/mL、约400mg/mL、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1010mg、约1020mg、约1030mg、约1040mg、约1050mg、约1060mg、约1070mg、约1080mg、约1090mg、约1100mg、约1110mg、约1120mg、约1130mg、约1140mg、约1150mg、约1160mg、约1170mg、约1180mg、约1190mg、约1200mg、约1210mg、约1220mg、约1230mg、约1240mg、约1250mg、约1260mg、约1270mg、约1280mg、约1290mg、约1300mg、约1310mg、约1320mg、约1330mg、约1340mg、约1350mg、约1360mg、约1370mg、约1380mg、约1390mg、约1400mg、约1410mg、约1420mg、约1430mg、约1440mg、约1450mg、约1460mg、约1470mg、约1480mg、约1490mg、约1500mg、约1510mg、约1520mg、约1530mg、约1540mg、约1550mg、约1560mg、约1570mg、约1580mg、约1590mg、约1600mg、约1610mg、约1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg、约1700mg、约1710mg、约1720mg、约1730mg、约1740mg、约1750mg、约1760mg、约1770mg或约1780mg。

在一些方面，所述试剂盒中的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的总量为约50mg/mL。

在一些方面，所述试剂盒中的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的总量为约150mg/mL。

在一些方面，所述试剂盒包含约10mg/mL、约12.5mg/mL、约15mg/mL、约17.5mg/mL、约20mg/mL、约22.5mg/mL、约25mg/mL、约27.5mg/mL、约30mg/mL、约32.5mg/mL、约35mg/mL、约37.5mg/mL、约40mg/mL、约42.5mg/mL、约45mg/mL、约47.5mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、约130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约7mg、约21mg、约70mg、约80mg、约160mg、约200mg、约210mg、约300mg、约400mg、约480mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约960mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg或约1300mg的抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约10mg/mL、约12.5mg/mL、约15mg/mL、约17.5mg/mL、约20mg/mL、约22.5mg/mL、约25mg/mL、约27.5mg/ml、约30mg/mL、约32.5mg/mL、约35mg/mL、约37.5mg/mL、约40mg/mL、约42.5mg/mL、约45mg/mL、约47.5mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约40mg、约100mg、约200mg、约240mg、约300mg、约350mg、约360mg、约400mg或约480mg的抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约12.5mg/mL抗LAG-3抗体和约37.5mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约75mg/mL抗LAG-3抗体和约75mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约100mg/mL抗LAG-3抗体和约50mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约80mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约160mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约480mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约960mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约240mg抗PD-1抗体。

在一些方面，所述试剂盒包含约480mg抗PD-1抗体。

本文提供了一种用于治疗患有HCC的人受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)约480mg抗LAG-3抗体；(b)约480mg抗PD-1抗体；和(c)用于在用于治疗患有HCC的人受试者的方法中使用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的说明书。

本文提供了一种用于治疗患有HCC的人受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)约960mg抗LAG-3抗体；(b)约480mg抗PD-1抗体；和(c)用于在用于治疗患有HCC的人受试者的方法中使用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体的说明书。

本文提供了一种用于治疗患有HCC的人受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)抗LAG-3抗体；(b)抗PD-1抗体；和(c)用于制备约480mg的量的每种抗体并且在用于治疗患有HCC的人受试者的方法中使用所述抗体的说明书。

本文提供了一种用于治疗患有HCC的人受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)抗LAG-3抗体；(b)抗PD-1抗体；和(c)用于分别制备约960mg和约480mg的量的抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体并且在用于治疗患有HCC的人受试者的方法中使用所述抗体的说明书。

在一些方面，将所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以单一单位剂型共包装。

在一些方面，将所述抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体以分开的单位剂型包装。

在一些方面，以单位剂型提供约80mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约160mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约480mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约960mg抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约50mg/mL抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约100mg/mL抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约130mg/mL抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约150mg/mL抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约175mg/mL抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约200mg/mL抗LAG-3抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约40mg抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约100mg抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约240mg抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约480mg抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约10mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约50mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约100mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约150mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约175mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，以单位剂型提供约200mg/mL抗PD-1抗体。

在一些方面，所述单位剂型包含从约5mM至约50mM组氨酸、从约50mM至约300mM蔗糖、从约5μM至约1mM二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)和从约0.001％至约1％(w/v)聚山梨醇酯或泊洛沙姆(例如，聚山梨醇酯80(PS80)、聚山梨醇酯20(PS20)、泊洛沙姆188(PX188)或其任何组合)。

在一些方面，所述单位剂型包含约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA和0.05％ PS80。

在一些方面，所述单位剂型包括从约5至约6.5的pH。在一些方面，所述pH为约5.3至约6.3。在一些方面，所述pH为5.8。在一些方面，所述pH为5.7。

在一些方面，所述单位剂型包含比率为约1:1的瑞拉利单抗与纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.8。

在一些方面，所述单位剂型包含约480mg瑞拉利单抗和约480mg纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.8。

在一些方面，所述单位剂型包含约75mg/mL瑞拉利单抗和约75mg/mL纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.8。

在一些方面，所述单位剂型包含总量为约150mg/mL的瑞拉利单抗和纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.8。

在一些方面，所述单位剂型包含比率为约2:1的抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.7。

在一些方面，所述单位剂型包含约960mg瑞拉利单抗和约480mg纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.7。

在一些方面，所述单位剂型包含约100mg/mL瑞拉利单抗和约50mg/mL纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.7。

在一些方面，所述单位剂型包含总量为约150mg/mL的瑞拉利单抗和纳武单抗、约20mM组氨酸、约250mM蔗糖、约50μM DTPA、约0.05％ PS80，并且pH为约5.7。

在一些方面，所述单位剂型是小瓶、注射筒或静脉内施用袋。在一些方面，所述单位剂型是自动注射器。在一些方面，所述单位剂型是包含塞子和密封件的小瓶。在一些方面，所述小瓶中的总体积为约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约16mL、约17mL、约18mL、约19mL或约20mL。

将以上引用的所有参考文献以及本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。

通过说明的方式而不是通过限制的方式，提供以下实施例。

实施例

实施例1

抗LAG-3抗体与

抗PD-1抗体组合在HCC的二线治疗中的安全性和功效

一项随机分组的、开放标签2期研究将评价与纳武单抗单一疗法相比，瑞拉利单抗与纳武单抗组合在HCC的二线治疗中的安全性和功效。

患者将是基于以下合格标准选择的男性和女性成年人(>18岁)：(1)在晚期/转移性情况下患者将没有进行过先前的IO疗法并且将已经在先前的索拉非尼或仑伐替尼疗法时进展或对先前的索拉非尼或仑伐替尼疗法不耐受；(2)患者将患有LAG-3+(在肿瘤区域内≥1％的有核细胞表达LAG-3)或LAG-3-(在肿瘤区域内<1％的有核细胞表达LAG-3)晚期HCC，所述疾病不符合治愈性手术疗法和/或局部疗法的资格或者在手术疗法和/或局部疗法后疾病进展；(3)组织学确认为HCC；(4)至少一个RECIST 1.1可测量的未治疗病变；(5)Child-Pugh肝硬化分级为A类；和(6)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)为0或1。

将患者分别以2:1:2随机分组在A、B和C组中。

将向A组中的患者施用每4周一次的480mg纳武单抗。

将向B组中的患者施用每4周一次的480mg瑞拉利单抗与每4周一次的480mg纳武单抗组合。

将向C组中的患者施用每4周一次的960mg瑞拉利单抗与每4周一次的480mg纳武单抗组合。

每组将按区域(亚洲[不包括日本]相比于世界其他地区[包括日本])、存在或不存在微血管浸润(MVI)、存在或不存在肝外扩散(EHS)以及肿瘤免疫细胞中LAG-3的表达(每组有50％的患者具有≥1％ LAG-3(LAG-3+)以及50％具有<1％ LAG-3(LAG-3-))进行分层。

将按地区进行分层，因为HBV和HCV感染以及由此的HCC在亚洲地区是常见的。日本HCC群体与其他亚洲HCC群体的不同之处在于具有非感染性病因的HCC患病率较高。

研究设计确保将招募足够的LAG-3+参与者用于功效分析。此外，将分析结果的加权平均值，以推断治疗前的晚期HCC群体的真实患病率。

将治疗所有参与者直到疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。如果参与者具有研究人员评估的临床益处并且耐受研究治疗，则将允许超出初始研究人员评估的RECIST1.1定义的进展的治疗。

将在每组中的所有来者和LAG-3+(阳性；≥1％)患者群体中评价功效，并且将其与纳武单抗480mg单一疗法进行比较。

实施例2

抗LAG-3抗体与

抗PD-1抗体组合在患有HCC的患者中的临床活性

对抗LAG-3抗体(瑞拉利单抗)与抗PD-1抗体(纳武单抗)组合作为没有进行先前的IO疗法的患者的HCC的治疗进行了评价。

从每名患者获得肿瘤组织样品用于LAG-3表达的测定。分别基于组织样品中的LAG-3表达≥1％或小于1％将患者分层为LAG-3表达者或非表达者。

将患者用每2周一次的80mg瑞拉利单抗与每2周一次的240mg纳武单抗组合治疗。

所有可评价反应的受试者的最佳总体反应(BOR)总结示于表1。客观反应率(ORR)被定义为按照RECIST 1.1标准基于盲法独立临床审查(blinded independent clinicalreview，BICR)评估，其BOR为完全反应(CR)或部分反应(PR)的治疗受试者的比例。通过克洛珀-皮尔森方法(Clopper-Pearson method)确定2侧95％精确置信区间。

表1：最佳总体反应总结

DCR(12W)＝≥＝12周的疾病控制率＝CR+PR+SD

序列

SEQ ID NO:1重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNP

SLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSAS

TKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFP

PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV

LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLT

CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV

MHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:2轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPAR

FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSD

EQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK

ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:3重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNP SLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:4轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPAR FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK

SEQ ID NO:5重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

DYYWN

SEQ ID NO:6重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

EINHRGSTNSNPSLKS

SEQ ID NO:7重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

GYSDYEYNWFDP

SEQ ID NO:8轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

RASQSISSYLA

SEQ ID NO:9轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

DASNRAT

SEQ ID NO:10轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)

QQRSNWPLT

SEQ ID NO:11重链氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYA

DSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVF

PLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT

VPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTL

MISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD

WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFY

PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN

HYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:12轻链氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPAR

FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSD

EQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKA

DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:13重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYA

DSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:14轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPAR

FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:15重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

NSGMH

SEQ ID NO:16重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

VIWYDGSKRYYADSVKG

SEQ ID NO:17重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

NDDY

SEQ ID NO:18轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

RASQSVSSYLA

SEQ ID NO:19轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

DASNRAT

SEQ ID NO:20轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)

QQSSNWPRT

SEQ ID NO:21重链氨基酸序列；无末端赖氨酸的抗LAG-3mAb(BMS-986016)

QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO:22淋巴细胞激活基因3蛋白氨基酸序列(智人(Homo Sapiens)，NP_002277)

MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL

SEQ ID NO:23重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYCASVATSGDFDYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:24轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

EIVLTQSPATLSLSPGERTTLSCRASQRISTYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:25重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYCASVATSGDFDYYGMDVWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:26轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

EIVLTQSPATLSLSPGERTTLSCRASQRISTYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK

SEQ ID NO:27重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

GFTFSSYG

SEQ ID NO:28重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

IWYDGSNK

SEQ ID NO:29重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

ASVATSGDFDYYGMDV

SEQ ID NO:30轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

QRISTY

SEQ ID NO:31轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

DAS

SEQ ID NO:32轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(REGN3767)

QQRSNWPLT

SEQ ID NO:33重链氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:34轻链氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:35重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:36轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFR

SEQ ID NO:37重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

GFTFSNFG

SEQ ID NO:38重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

ISGGGRDT

SEQ ID NO:39重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

VKWGNIYFDY

SEQ ID NO:40轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

LSINTF

SEQ ID NO:41轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

AAS

SEQ ID NO:42轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(REGN2810)

QQSSNTPFT

SEQ ID NO:43重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO:44重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO:45轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:46轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:47重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:48重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:49轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:50轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:51重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

NYGMN

SEQ ID NO:52重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

WINTDTGEPTYADDFKG

SEQ ID NO:53重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

NPPYYYGTNNAEAMDY

SEQ ID NO:54轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

SSSQDISNYLN

SEQ ID NO:55轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

YTSTLHL

SEQ ID NO:56轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(LAG525)

QQYYNLPWT

SEQ ID NO:57重链氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO:58轻链氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:59重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:60轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:61重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

TYWMH

SEQ ID NO:62重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

NIYPGTGGSNFDEKFKN

SEQ ID NO:63重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

WTTGTGAY

SEQ ID NO:64轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

KSSQSLLDSGNQKNFLT

SEQ ID NO:65轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

WASTRES

SEQ ID NO:66轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(PDR001)

QNDYSYPYT

SEQ ID NO:67重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:68轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:69重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:70轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3抗LAG-3mAb(MK4280)

DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK

SEQ ID NO:71重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

DYNVD

SEQ ID NO:72重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

DINPNDGGTIYAQKFQE

SEQ ID NO:73重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

NYRWFGAMDH

SEQ ID NO:74轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

KASQSLDYEGDSDMN

SEQ ID NO:75轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

GASNLES

SEQ ID NO:76轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(MK4280)

QQSTEDPRT

SEQ ID NO:77重链氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:78轻链氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:79重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:80轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK

SEQ ID NO:81重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

NYYMY

SEQ ID NO:82重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

GINPSNGGTNFNEKFKN

SEQ ID NO:83重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

RDYRFDMGFDY

SEQ ID NO:84轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

RASKGVSTSGYSYLH

SEQ ID NO:85轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

LASYLES

SEQ ID NO:86轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(MK3475)

QHSRDLPLT

SEQUENCE LISTING

<110> 百时美施贵宝公司

<120> 用于肝细胞癌的LAG-3拮抗剂疗法

<130> 3338.224PC02

<150> US 63/144,174

<151> 2021-02-01

<150> US 63/071,698

<151> 2020-08-28

<160> 86

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 447

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)

<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 2

<211> 214

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016)

<400> 2

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 3

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3

mAb (BMS-986016)

<400> 3

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 4

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3

mAb (BMS-986016)

<400> 4

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

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Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro

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Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val

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Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu

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Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln

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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

Lys

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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu

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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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<223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

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Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

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Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

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Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

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Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

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Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

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65 70 75 80

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100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

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180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

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Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

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Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

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Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

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Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

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Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser

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Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr

1 5

Claims

1.一种治疗患有肝细胞癌(HCC)的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)拮抗剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是一线疗法。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是二线疗法。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是三线疗法。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述先前疗法包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者未用先前的免疫肿瘤学疗法治疗过，所述受试者未用先前的用于HCC的免疫肿瘤学疗法治疗过，或者所述HCC未用先前的免疫肿瘤学疗法治疗过。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述HCC是不可切除、晚期和/或转移性的。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者具有HCC的微血管浸润和/或肝外扩散。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者缺乏HCC的微血管浸润和/或肝外扩散。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者的Child-Pugh得分为5或6和/或Child-Pugh分级为A、Child-Pugh得分为7-9和/或Child-Pugh分级为B、或者Child-Pugh得分为10-15和/或Child-Pugh分级为C。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0、1、2、3或4。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者的巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为0、A、B、C或D期。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述HCC是病毒性HCC。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述HCC是非病毒性HCC。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种免疫细胞表达LAG-3。

17.根据权利要求16所述的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述免疫细胞表达LAG-3。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中至少约1％的所述免疫细胞表达LAG-3。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种肿瘤细胞表达PD-L1。

20.根据权利要求19所述的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。

21.根据权利要求19或20所述的方法，其中至少约1％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。

22.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肿瘤浸润淋巴细胞是CD8⁺细胞。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是全长抗体。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述多特异性抗体是双亲和重靶向抗体(DART)、DVD-Ig、或双特异性抗体。

28.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10，费维泽利单抗)、REGN3767(弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG-525，埃拉利单抗)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746或包含其抗原结合部分。

30.根据权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含：具有SEQ IDNO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

31.根据权利要求24-30中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含：

(a)含有SEQ ID NO:5中所示的序列的重链可变区CDR1；

(b)含有SEQ ID NO:6中所示的序列的重链可变区CDR2；

(c)含有SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR3；

(d)含有SEQ ID NO:8中所示的序列的轻链可变区CDR1；

(e)含有SEQ ID NO:9中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及

(f)含有SEQ ID NO:10中所示的序列的轻链可变区CDR3。

32.根据权利要求24-31中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQID NO:3和4中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

33.根据权利要求24-27和29-32中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链。

34.根据权利要求24-27和29-32中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:21和2中所示的序列的重链和轻链。

35.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述LAG-3拮抗剂是可溶性LAG-3多肽。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述可溶性LAG-3多肽是融合多肽。

37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述可溶性LAG-3多肽包含LAG-3胞外结构域的配体结合片段。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述LAG-3胞外结构域的配体结合片段包含与SEQ ID NO:22具有至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。

39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述可溶性LAG-3多肽还包含半衰期延长部分。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区或其任何组合。

41.根据权利要求35-40中任一项所述的方法，其中所述可溶性LAG-3多肽是IMP321(依替莫德α)。

42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂配制用于静脉内施用。

43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂以平剂量施用。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：从至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg或约400mg至约1000mg。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg或约2000mg。

46.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂以基于体重的剂量施用。

47.根据权利要求1-42或46中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：从约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg或约20mg/kg至约25mg/kg。

48.根据权利要求1-42或46-47中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂以如下剂量施用：约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg或约25.0mg/kg。

49.根据权利要求43-48中任一项所述的方法，其中将所述剂量约每一周施用一次、约每两周施用一次、约每三周施用一次、约每四周施用一次、约每五周施用一次、约每六周施用一次、约每七周施用一次、约每八周施用一次、约每九周施用一次、约每十周施用一次、约每十一周施用一次或约每十二周施用一次。

50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括抗癌剂。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。

53.根据权利要求6或52所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞拉非尼、卡赞替尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼法尼、厄洛替尼、培米替尼、依罗莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、坦罗莫司或其任何组合。

54.根据权利要求6或52所述的方法，其中所述抗血管生成剂包括以下项的抑制剂或其任何组合：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)。

55.根据权利要求6、52或54所述的方法，其中所述抗血管生成剂包括贝伐单抗、雷姆赛卢单抗、阿柏西普、塔尼比单抗、奥拉妥单抗、奈伐苏单抗、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗、瑞洛妥木单抗、菲拉妥珠单抗、TAK-701、奥那妥珠单抗、依玛妥珠单抗或其任何组合。

56.根据权利要求6或52所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括程序性死亡蛋白-1(PD-1)通路抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM-3)抑制剂、TIM-1抑制剂、TIM-4抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、B和T细胞淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞激活的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚型2(NOX2)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、腺苷A2a受体(A2aR)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、CD47抑制剂、CD48抑制剂、CD73抑制剂、CD113抑制剂、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(SIGLEC-7)抑制剂、SIGLEC-9抑制剂、SIGLEC-15抑制剂、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)抑制剂、半乳凝素-1抑制剂、半乳凝素-9抑制剂、癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(CEACAM-1)抑制剂、G蛋白偶联受体56(GPR56)抑制剂、糖蛋白A重复优势蛋白(GARP)抑制剂、2B4抑制剂、程序性死亡蛋白-1同系物(PD1H)抑制剂、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)抑制剂或其任何组合。

57.根据权利要求52-56中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-1通路抑制剂。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。

59.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。

60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是全长抗体。

61.根据权利要求58-60中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

63.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

64.根据权利要求58-63中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、PDR001、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361或包含其抗原结合部分。

65.根据权利要求58-64中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含：具有SEQ IDNO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。

66.根据权利要求58-65中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含：

(a)含有SEQ ID NO:15中所示的序列的重链可变区CDR1；

(b)含有SEQ ID NO:16中所示的序列的重链可变区CDR2；

(c)含有SEQ ID NO:17中所示的序列的重链可变区CDR3；

(d)含有SEQ ID NO:18中所示的序列的轻链可变区CDR1；

(e)含有SEQ ID NO:19中所示的序列的轻链可变区CDR2；以及

(f)含有SEQ ID NO:20中所示的序列的轻链可变区CDR3。

67.根据权利要求58-66中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含分别含有SEQID NO:13和14中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

68.根据权利要求58-62或64-67中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含分别含有如SEQ ID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

69.根据权利要求57所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是可溶性PD-L2多肽。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述可溶性PD-L2多肽是融合多肽。

71.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述可溶性PD-L2多肽包含PD-L2胞外结构域的配体结合片段。

72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中所述可溶性PD-L2多肽还包含半衰期延长部分。

73.根据权利要求72所述的方法，其中所述半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区或其任何组合。

74.根据权利要求69-73中任一项所述的方法，其中所述可溶性PD-L2多肽是AMP-224。

75.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是抗PD-L1抗体。

76.根据权利要求58或75所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是全长抗体。

77.根据权利要求58或75-76中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

79.根据权利要求58或75所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

80.根据权利要求58或75-78中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333、ICO 36、FAZ053、CK-301或包含其抗原结合部分。

81.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是BMS-986189。

82.根据权利要求52-81中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂。

83.根据权利要求82所述的方法，其中所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。

84.根据权利要求83所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是全长抗体。

85.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

87.根据权利要求83所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

88.根据权利要求82-87中任一项所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、曲美木单抗、MK-1308、AGEN-1884或包含其抗原结合部分。

89.根据权利要求52-88中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂配制用于静脉内施用。

90.根据权利要求52-89中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂和所述检查点抑制剂单独配制。

91.根据权利要求90所述的方法，其中当所述检查点抑制剂包含多于一种检查点抑制剂时，将每种检查点抑制剂单独配制。

92.根据权利要求52-89中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂和所述检查点抑制剂一起配制。

93.根据权利要求92所述的方法，其中当所述检查点抑制剂包含多于一种检查点抑制剂时，将两种或更多种检查点抑制剂一起配制。

94.根据权利要求90或91所述的方法，其中将所述检查点抑制剂在所述LAG-3拮抗剂之前施用。

95.根据权利要求90或91所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂在所述检查点抑制剂之前施用。

96.根据权利要求90-93中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3拮抗剂和所述检查点抑制剂并行施用。

97.根据权利要求52-96中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂以平剂量施用。

98.根据权利要求52-97中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg或约400mg至约1000mg。

99.根据权利要求52-98中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg或约2000mg。

100.根据权利要求52-96中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂以基于体重的剂量施用。

101.根据权利要求52-96或100中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：从约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg或约20mg/kg至约25mg/kg。

102.根据权利要求52-96或100-101中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂以如下剂量施用：约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg或约25.0mg/kg。

103.根据权利要求97-102中任一项所述的方法，其中将所述剂量约每一周施用一次、约每两周施用一次、约每三周施用一次、约每四周施用一次、约每五周施用一次、约每六周施用一次、约每七周施用一次、约每八周施用一次、约每九周施用一次、约每十周施用一次、约每十一周施用一次或约每十二周施用一次。

104.一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及

(b)抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，

其中所述方法是一线疗法。

105.一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述方法是一线疗法。

106.一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述方法是一线疗法。

107.一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

(a)约480mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及

(b)约480mg剂量的抗PD-1抗体，其包含具有SEQ ID NO:13中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:14中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，

其中所述方法是一线疗法。

108.一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述方法是一线疗法。

109.一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述方法是一线疗法。

110.一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

(a)约960mg剂量的抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中所示的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及

其中所述方法是一线疗法。

111.一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述方法是一线疗法。

112.一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述方法是一线疗法。

113.一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

其中所述受试者在先前疗法时已经进展或对先前疗法不耐受。

114.一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

115.一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

116.一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

117.一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

118.一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

119.一种治疗患有HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

120.一种治疗患有不可切除的HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

121.一种治疗患有转移性HCC的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

122.根据权利要求104-121中任一项所述的方法，其中所述受试者具有HCC的微血管浸润。

123.根据权利要求104-121中任一项所述的方法，其中所述受试者缺乏HCC的微血管浸润。

124.根据权利要求113-123中任一项所述的方法，其中所述先前疗法包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞拉非尼和/或卡赞替尼。

125.根据权利要求113-124中任一项所述的方法，其中所述受试者未用先前的免疫肿瘤学疗法治疗过，所述受试者未用先前的用于HCC的免疫肿瘤学疗法治疗过，或者所述HCC未用先前的免疫肿瘤学疗法治疗过。

126.根据权利要求104-125中任一项所述的方法，其中所述受试者的Child-Pugh得分为5或6和/或Child-Pugh分级为A、Child-Pugh得分为7-9和/或Child-Pugh分级为B、或者Child-Pugh得分为10-15和/或Child-Pugh分级为D。

127.根据权利要求104-126中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0、1、2、3或4。

128.根据权利要求104-127中任一项所述的方法，其中所述受试者的巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为0、A、B、C或D期。

129.根据权利要求104-128中任一项所述的方法，其中所述HCC是病毒性HCC。

130.根据权利要求104-128中任一项所述的方法，其中所述HCC是非病毒性HCC。

131.根据权利要求104-130中任一项所述的方法，其中来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种免疫细胞表达LAG-3。

132.根据权利要求131所述的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述免疫细胞表达LAG-3。

133.根据权利要求131或132所述的方法，其中至少约1％的所述免疫细胞表达LAG-3。

134.根据权利要求104-133中任一项所述的方法，其中来自所述受试者的肿瘤组织中的一种或多种肿瘤细胞表达PD-L1。

135.根据权利要求134所述的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。

136.根据权利要求134或135所述的方法，其中至少约1％的所述肿瘤细胞表达PD-L1。

137.根据权利要求131-133中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。

138.根据权利要求137所述的方法，其中所述肿瘤浸润淋巴细胞是CD8⁺细胞。

139.根据权利要求104-138中任一项所述的方法，其中：

(a)所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9和SEQ IDNO:10中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，并且

(b)所述抗PD-1抗体包含分别含有SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17中所示的序列的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，以及分别含有SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的序列的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。

140.根据权利要求104-139中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:3和4中所示的序列的重链可变区和轻链可变区，并且所述抗PD-1抗体包含分别含有SEQ ID NO:13和14中所示的序列的重链可变区和轻链可变区。

141.根据权利要求104-140中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和/或所述抗PD-1抗体是全长抗体。

142.根据权利要求104-141中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体和/或抗PD-1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

143.根据权利要求142所述的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

144.权利要求104-140的方法，其中所述抗LAG-3抗体和/或抗PD-1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

145.根据权利要求104-143中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链，并且所述抗PD-1抗体包含分别含有如SEQ IDNO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

146.根据权利要求104-143中任一项所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体包含分别含有SEQ ID NO:21和2中所示的序列的重链和轻链，并且所述抗PD-1抗体包含分别含有如SEQID NO:11和12中所示的序列的重链和轻链。

147.根据权利要求104-146中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。

148.根据权利要求147所述的方法，其中所述另外的治疗剂包括抗癌剂。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷基化剂、紫杉烷、核苷类似物、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类、长春花生物碱或其任何组合。

150.根据权利要求149所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼、仑伐替尼、瑞拉非尼、卡赞替尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼法尼、厄洛替尼、培米替尼、依罗莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、坦罗莫司或其任何组合。

151.根据权利要求150所述的方法，其中所述抗血管生成剂包括以下项的抑制剂或其任何组合：血管内皮细胞生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)。

152.根据权利要求149或151所述的方法，其中所述抗血管生成剂包括贝伐单抗、雷姆赛卢单抗、阿柏西普、塔尼比单抗、奥拉妥单抗、奈伐苏单抗、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗、瑞洛妥木单抗、菲拉妥珠单抗、TAK-701、奥那妥珠单抗、依玛妥珠单抗或其任何组合。

153.根据权利要求149所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括程序性死亡蛋白-1(PD-1)通路抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM-3)抑制剂、TIM-1抑制剂、TIM-4抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、B和T细胞淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞激活的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚型2(NOX2)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、腺苷A2a受体(A2aR)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、CD47抑制剂、CD48抑制剂、CD73抑制剂、CD113抑制剂、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(SIGLEC-7)抑制剂、SIGLEC-9抑制剂、SIGLEC-15抑制剂、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)抑制剂、半乳凝素-1抑制剂、半乳凝素-9抑制剂、癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(CEACAM-1)抑制剂、G蛋白偶联受体56(GPR56)抑制剂、糖蛋白A重复优势蛋白(GARP)抑制剂、2B4抑制剂、程序性死亡蛋白-1同系物(PD1H)抑制剂、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)抑制剂或其任何组合。

154.根据权利要求153所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是抗PD-L1抗体。

155.根据权利要求154所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是全长抗体。

156.根据权利要求154或155所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

157.根据权利要求156所述的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

158.根据权利要求154所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

159.根据权利要求154-158中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333、ICO 36、FAZ053、CK-301或包含其抗原结合部分。

160.根据权利要求153所述的方法，其中所述PD-1通路抑制剂是BMS-986189。

161.根据权利要求149-160中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂。

162.根据权利要求161所述的方法，其中所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。

163.根据权利要求162所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是全长抗体。

164.根据权利要求161或162所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体。

165.根据权利要求164所述的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。

166.根据权利要求162所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是F(ab')₂片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。

167.根据权利要求162-166中任一项所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、曲美木单抗、MK-1308、AGEN-1884或包含其抗原结合部分。

168.根据权利要求104-167中任一项所述的方法，其中将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体配制用于静脉内施用。

169.根据权利要求149-167中任一项所述的方法，其中将所述检查点抑制剂配制用于静脉内施用。

170.根据权利要求104-169中任一项所述的方法，将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体单独配制。

171.根据权利要求104-169中任一项所述的方法，其中将所述抗LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体一起配制。

172.根据权利要求168-170中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体在所述抗LAG-3抗体之前施用。

173.根据权利要求168-170中任一项所述的方法，其中将所述抗LAG-3抗体在所述抗PD-1抗体之前施用。

174.根据权利要求168-171中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体并行施用。

175.根据权利要求104-174中任一项所述的方法，其中将所述LAG-3抗体和/或所述抗PD-1抗体约每一周施用一次、约每两周施用一次、约每三周施用一次、约每四周施用一次、约每五周施用一次、约每六周施用一次、约每七周施用一次、约每八周施用一次、约每九周施用一次、约每十周施用一次、约每十一周施用一次或约每十二周施用一次。

176.根据权利要求175所述的方法，其中将所述LAG-3抗体和所述抗PD-1抗体每四周施用。