JP2023540255A - 肝細胞癌のためのｌａｇ－３アンタゴニスト療法 - Google Patents

肝細胞癌のためのｌａｇ－３アンタゴニスト療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト単独で、または追加の治療剤と組み合わせて、肝細胞癌を処置する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
このＰＣＴ出願は、この参照によりそれらの全体が開示に組み入れられる、２０２０年８月２８日に出願された米国仮出願第６３／０７１，６９８号、および２０２１年２月１日に出願された米国仮出願第６３／１４４，１７４号の優先権の利益を主張する。
ＥＦＳ－ウェブを介して電子的に提出された配列表の参照
出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：３３３８＿２２４ＰＣ０２＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：９４，７７９バイト；および作成日：２０２１年８月２５日）で電子的に提出された配列表の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明の開示は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストを含む、肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹ったヒト対象を処置する方法を提供する。
ＨＣＣは、世界的に５番目に多いがんであり、がん関連死の２番目の主な原因であり、感染性および非感染性の病因の両方がある。ＨＣＣの発生率および死亡率は、北アメリカ、ラテンアメリカ、および中欧を含む世界中の多くの地域で増加しつつある。
切除不能なＨＣＣの第１選択（１Ｌ）処置のための多標的化チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であるソラフェニブが２００８年に承認されるまで、進行したＨＣＣのための有効な療法はなかった（Llovet JM, et al., N. Engl. J. Med. 2008;359(4):378-90; Cheng AL, et al., Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34）。ソラフェニブは、支持療法単独に比べて、控えめではあるが統計学的に有意な延命効果を有することが示された。しかしながら、ソラフェニブの市販後の臨床研究は、一部の患者しか療法から真の恩恵を受けられず、一方で薬物関連の有意な副作用の発生および経済的な費用が比較的高いことを示した（Colagrande S, et al., World J. Hepatol. 2015;7(8):1041 1053）。
１Ｌ療法後に進行性疾患を経験した進行中／転移性のＨＣＣを有する患者は、限定的な処置選択肢しかなく、全体的な予後が不良である。
肝細胞癌に罹ったヒト対象を処置するための改善された方法への必要性がある。
本発明の開示は、肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹ったヒト対象を処置する方法であって、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストを対象に投与することを含む、方法に向けられる。
一部の態様において、本方法は、第１選択療法である。
一部の態様において、本方法は、第２選択療法である。
一部の態様において、本方法は、第３選択療法である。
一部の態様において、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である。一部の態様において、先行する療法は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、対象は、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、対象は、ＨＣＣのための先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、またはＨＣＣは、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがない。
一部の態様において、ＨＣＣは、切除不能であるか、進行中であるか、および／または転移性である。
一部の態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外転移を有する。
一部の態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外転移を欠如している。
一部の態様において、対象は、５または６のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＡステータス、７～９のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＢステータス、１０～１５のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＣステータスを有する。
一部の態様において、対象は、０、１、２、３、または４の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。
一部の態様において、対象は、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージ０、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤステータスを有する。
一部の態様において、ＨＣＣは、ウイルス性ＨＣＣである。
一部の態様において、ＨＣＣは、非ウイルス性ＨＣＣである。
一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の少なくとも約１％が、ＬＡＧ－３を発現する。
一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。
一部の態様において、免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球である。一部の態様において、腫瘍浸潤リンパ球は、ＣＤ８＋細胞である。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、全長抗体である。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ｄｕａｌ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ；ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５、アイエラミリマブ（ｉｅｒａｍｉｌｉｍａｂ））、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、（ａ）配列番号５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。一部の態様において、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号２２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期を延長する部分をさらに含む。一部の態様において、半減期を延長する部分は、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ペグ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１（エフチラギモド（ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ）アルファ）である。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、均一用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、体重に基づく用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、用量は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される。
一部の態様において、本方法は、追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。一部の態様において、追加の治療剤は、抗がん剤を含む。一部の態様において、抗がん剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ、ペミガチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ型受容体（Ｔｉｅ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤を含む。
一部の態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ（ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ）、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン－７（シグレック－７）阻害剤、シグレック－９阻害剤、シグレック－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎｓ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ；ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）配列番号１５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号１８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号１９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期を延長する部分をさらに含む。一部の態様において、半減期を延長する部分は、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ペグ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。
一部の態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、別々に製剤化される。一部の態様において、チェックポイント阻害剤が１種より多くのチェックポイント阻害剤を含む場合、各チェックポイント阻害剤は別々に製剤化される。一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される。一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、一緒に製剤化される。一部の態様において、チェックポイント阻害剤が１種より多くのチェックポイント阻害剤を含む場合、２種またはそれより多くのチェックポイント阻害剤は一緒に製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、同時に投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、均一用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、体重に基づく用量として投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、用量は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される。
本発明の開示は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法に向けられる。
本発明の開示は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
本発明の開示は、転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法に向けられる。
一部の態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤を有する。
一部の態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤を欠如している。
一部の態様において、先行する療法は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、および／またはカボザンチニブを含む。
一部の態様において、対象は、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、対象は、ＨＣＣのための先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、またはＨＣＣは、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがない。
一部の態様において、対象は、５または６のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＡステータス、７～９のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＢステータス、１０～１５のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＤステータスを有する。
一部の態様において、対象は、０、１、２、３、または４の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。
一部の態様において、対象は、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージ０、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤステータスを有する。
一部の態様において、ＨＣＣは、ウイルス性ＨＣＣである。
一部の態様において、ＨＣＣは、非ウイルス性ＨＣＣである。
一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の少なくとも約１％が、ＬＡＧ－３を発現する。
一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。
一部の態様において、免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球である。一部の態様において、腫瘍浸潤リンパ球は、ＣＤ８＋細胞である。
一部の態様において、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、本方法は、追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。一部の態様において、追加の治療剤は、抗がん剤を含む。一部の態様において、抗がん剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ、ペミガチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、またはそれらのあらゆる組合せである。
一部の態様において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ型受容体（Ｔｉｅ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤を含む。
一部の態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン－７（シグレック－７）阻害剤、シグレック－９阻害剤、シグレック－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。
一部の態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、別々に製剤化される。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の前に投与される。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、抗ＰＤ－１抗体の前に投与される。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、一緒に製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、同時に投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、４週間毎に投与される。
本発明の開示は、肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹ったヒト対象を処置する方法であって、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）を対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明の開示の一部の態様は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、方法は、第１、第２、または第３選択療法であるか、および／または対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに対して不耐性である、方法に向けられる。本発明の開示の一部の態様は、切除不能な、進行中および／または転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法に向けられる。本発明の開示の一部の態様は、ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび追加の治療剤（例えば、ＰＤ－１経路阻害剤）を対象に投与することを含む、方法に向けられる。
Ｉ．用語
本発明の開示をより容易に理解できるように、特定の用語がまず定義される。以下の用語のそれぞれは、本出願において使用される場合、別の意味が本明細書で明示的に提供される場合を除いて、以下に記載の意味を有するものとする。追加の定義は、本出願にわたり明示される。
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、その実体の１つまたは複数を指し、例えば、「ヌクレオチド配列（ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）」は、１つまたは複数のヌクレオチド配列を表すと理解されることに留意されたい。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において同義的に使用することができる。
用語「および／または」は、本明細書において使用される場合、２つの特定された構造または構成要素のそれぞれの、他方を含むかまたは含まない具体的な開示として解釈されるものとする。したがって、用語「および／または」は、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句において使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句において使用される場合、以下の態様のそれぞれ：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）を包含することが意図される。
態様が言語「含む」を用いて本明細書に記載される場合は常に、「からなる」および／または「から本質的になる」の用語で記載された、それ以外の点では類似した態様も提供されることが理解される。
用語「約」または「本質的に構成される」は、当業者によって決定されるような特定の値または組成に関して、許容できる誤差範囲内である値または組成を指し、このような特定の値または組成は、どのように値または組成が測定または決定されるのか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存すると予想される。例えば、「約」または「本質的に構成される」は、当業界における実施につき１または１より高い標準偏差以内であることを意味する場合もある。代替として、「約」または「本質的に構成される」は、最大１０％または２０％の範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇの間のあらゆる数値（１０％の場合）、または２．４ｍｇから３．６ｍｇの間のあらゆる数値（２０％の場合）を含み得る。さらに、特定には生物学的な系またはプロセスに関して、この用語は、最大１桁または最大５倍の値を意味する場合もある。本出願および特許請求の範囲において特定の値または組成が提供される場合、別段の指定がない限り、「約」または「本質的に構成する」の意味は、その特定の値または組成物に関して許容できる誤差範囲内であると想定されるべきである。
本明細書に記載される場合、いずれの濃度の範囲、パーセンテージの範囲、比率の範囲または整数の範囲も、列挙された範囲内の全ての整数の値を含み、適切な場合は、別段の指定がない限り、それらの分数（例えば整数の１０分の１および１００分の１）を含むと理解されるものとする。
本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、別段の指定がない限り、この開示が関連する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、当業者に、この開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を提供する。
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）によって容認された形態で表示される。数値範囲は、範囲を定義する数値を含む。
本明細書で提供される見出しは、本開示の様々な態様の限定ではなく、このような限定は、明細書全体を参照することによって得ることができる。したがって、その直下で定義される用語は、明細書全体を参照することによってより詳細に定義される。
「アンタゴニスト」は、これらに限定されないが、標的分子（例えば、ＬＡＧ－３）の相互作用または活性を、ブロックする、低減する、またはそれ以外の方法で制限することが可能なあらゆる分子を含むものとする。一部の態様において、アンタゴニストは、抗体である。他の態様において、アンタゴニストは、小分子を含む。用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、本明細書において同義的に使用される。
「抗体」（Ａｂ）は、これらに限定されないが、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンであって、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含むものを含むものとする。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記される）および重鎖定常領域（本明細書ではＣＨと略記される）を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記される）および軽鎖定常領域（本明細書ではＣＬと略記される）を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性を有する領域に細かく分類できる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンが、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の構成要素（Ｃ１ｑ）などの宿主組織または因子に結合することを媒介することができる。重鎖は、Ｃ末端リジンを有していてもよいし、または有していなくてもよい。本明細書において、別段の規定がない限り、可変領域中のアミノ酸は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用して番号付けされ、定常領域中のアミノ酸は、ＥＵシステムを使用して番号付けされる。
免疫グロブリンは、これらに限定されないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭなどの一般的に公知のアイソタイプのいずれに由来するものでもよい。ＩｇＧサブクラスも当業者周知であり、その例としては、これらに限定されないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が挙げられる。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。用語「抗体」は、一例として、天然に存在する、および天然に存在しない抗体の両方；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；全体的に合成の抗体；単鎖抗体；単一特異性抗体；二重特異性抗体；ならびに多重特異性抗体を含む。非ヒト抗体は、組換え方法によってヒト化されて、ヒトにおけるその免疫原性を低減することができる。明示的に述べられていない場合、文脈上別段の指定がない限り、用語「抗体」はまた、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部位も含み、その例としては、免疫グロブリン全体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する１価および２価のフラグメントまたは部分が挙げられる。「抗原結合部位」または「抗原結合フラグメント」の例としては、（１）Ｆａｂフラグメント（パパイン切断によるフラグメント）またはＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる類似の１価フラグメント；（２）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断によるフラグメント）、またはヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む類似の２価フラグメント；（３）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（４）単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；（５）ＶＨドメインからなる単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ward et al., (1989) Nature 341:544-46）；（６）ヒンジによって連結された２つのＶＨドメインからなる二単一ドメイン（ｂｉ－ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ）抗体（二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ））；または（７）二重可変ドメイン免疫グロブリンが挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているにもかかわらず、それらは、組換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対合して１価分子を形成する単一のタンパク質鎖にすることを可能にする合成リンカーによって合体させることができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照）。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離された抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合しない抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば異なる種からのＬＡＧ－３分子への交差反応性を有する可能性がある。さらに、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含まない可能性がある。
用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、単一の分子組成を有する抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち、その一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を表す抗体分子を指す。ｍＡｂは、単離された抗体の例である。ｍＡｂは、当業者公知のハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック技術または他の技術によって生産することができる。
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列から誘導された可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来であってもよい。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでいてもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフト化された抗体を含むことは意図されない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同意語として使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、ほとんど、または全てがヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている抗体を指す。抗体のヒト化形態の一態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、ほとんど、または全てが、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられており、それに対して１つまたは複数のＣＤＲ領域内の一部の、ほとんどの、または全てのアミノ酸が不変である。アミノ酸の小さい付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが特定の抗原に結合する抗体の能力を妨げない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体の抗原特異性と類似した抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域が１つの種から誘導され、定常領域が別の種から誘導される抗体を指し、例えば、可変領域がマウス抗体から誘導され、定常領域がヒト抗体から誘導される抗体を指す。
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する。
「ＬＡＧ－３」は、リンパ球活性化遺伝子－３を指す。用語「ＬＡＧ－３」は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オーソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、特定の場合において、ヒト以外の種からのＬＡＧ－３タンパク質と交差反応する可能性がある。他の態様において、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、完全にヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的であり、種または他のタイプの交差反応性を表さないものであってもよいし、または全ての他の種からのＬＡＧ－３ではなく特定の他の種からのＬＡＧ－３と交差反応するもの（例えば、サルＬＡＧ－３と交差反応するがマウスＬＡＧ－３と交差反応しないもの）であってもよい。用語「ヒトＬＡＧ－３」は、ヒト配列のＬＡＧ－３、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７を有するヒトＬＡＧ－３の完全アミノ酸配列を指す。用語「マウスＬＡＧ－３」は、マウス配列のＬＡＧ－３、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３２５０５を有するマウスＬＡＧ－３の完全アミノ酸配列を指す。ＬＡＧ－３はまた、例えば、ＣＤ２２３としても当業界において公知である。ヒトＬＡＧ－３配列は、例えば、保存された突然変異または保存されていない領域における突然変異を有することによって、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と異なっていてもよいし、ＬＡＧ－３は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ－３の生物学的機能は、本発明の開示の抗体が特異的に結合するＬＡＧ－３の細胞外ドメイン中にエピトープを有することであるか、またはヒトＬＡＧ－３の生物学的機能は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することである。
特定のヒトＬＡＧ－３配列は、一般的に、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と、アミノ酸配列において少なくとも約９０％同一であり、他の種（例えば、マウス）のＬＡＧ－３のアミノ酸配列と比較した場合、アミノ酸配列をヒトであると同定するアミノ酸残基を含有すると予想される。特定の場合において、ヒトＬＡＧ－３は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ－３と、アミノ酸配列において、少なくとも約９５％同一であってもよいし、またはさらには、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一であってもよい。特定の態様において、ヒトＬＡＧ－３配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ－３配列と、１０個以下のアミノ酸の差を表すと予想される。特定の態様において、ヒトＬＡＧ－３は、５個以下のアミノ酸の差、またはさらには、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ－３配列と、４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下のアミノ酸の差を表すものでもよい。
「プログラム死－１（ＰＤ－１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ－１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞で優勢に発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。用語「ＰＤ－１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、バリアント、アイソフォーム、ならびにｈＰＤ－１の種ホモログ、およびｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３のもとに見出すことができる。「ＰＤ－１」および「ＰＤ－１受容体」は、本明細書において同義的に使用される。
「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＣＴＬＡ－４は、インビボにおいてＴ細胞で独占的に発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６（またそれぞれＢ７－１およびＢ７－２とも呼ばれる）に結合する。用語「ＣＴＬＡ－４」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＴＬＡ－４（ｈＣＴＬＡ－４）、バリアント、アイソフォーム、ならびにｈＣＴＬＡ－４の種ホモログ、およびｈＣＴＬＡ－４と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ－４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ５９３８５のもとに見出すことができる。
「プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）」は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つである（他方は、ＰＤ－Ｌ２である）。用語「ＰＤ－Ｌ１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、バリアント、アイソフォーム、ならびにｈＰＤ－Ｌ１の種ホモログ、およびｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７のもとに見出すことができる。
「プログラム死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－Ｌ２（ｈＰＤ－Ｌ２）、バリアント、アイソフォーム、ならびにｈＰＤ－Ｌ２の種ホモログ、およびｈＰＤ－Ｌ２と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－Ｌ２配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＢＱ５１のもとに見出すことができる。
「患者」は、本明細書で使用される場合、ＨＣＣ（例えば、転移性または切除不能なＨＣＣ）に罹ったあらゆる患者を含む。用語「対象」および「患者」は、本明細書において同義的に使用される。
「投与する」は、当業者公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用して、対象に治療剤（例えば、治療剤を含む組成物または配合物）を物理的に導入することを指す。例示的な投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、腹膜内、脊髄または他の非経口投与経路、例えば注射または輸注による経路が挙げられる。語句「非経口投与」は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の投与様式、通常、注射による投与様式を意味し、その例としては、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内への注射および輸注、加えて、インビボでのエレクトロポレーションが挙げられる。一部の態様において、配合物は、非経口ではない経路を介して投与され、一部の態様において、経口的に投与される。他の非経口ではない経路としては、局所、表皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下または局所が挙げられる。投与はまた、例えば、１回で、複数回で、および／または１つまたは複数の期間にわたり実行してもよい。
「チャイルドピュー」スコアまたはステータスは、本明細書で使用される場合、肝疾患の５つの臨床的な尺度（すなわち、（１）総ビリルビン、（２）血清アルブミン、（３）腹水、（４）肝性脳症、および（５）プロトロンビン時間または国際標準比のいずれか）を採用する対象における肝疾患の重症度の尺度である。肝疾患の各尺度は、１ポイントから３ポイントにスコア付けされ、３ポイントは最も重度の疾患を示し、総スコアは５～１５ポイントの範囲である。５～６のチャイルドピュースコアを有する対象は、正常または見かけ上正常な肝機能を示すチャイルドピューＡ（またはクラスＡ）ステータスを有する。７～９のチャイルドピュースコアを有する対象は、軽度から中程度の肝臓の傷害を示すチャイルドピューＢ（またはクラスＢ）ステータスを有する。さらに、１０～１５のチャイルドピュースコアを有する対象は、重度の肝臓の傷害を示すチャイルドピューＣ（またはクラスＣ）ステータスを有する。
「米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）」は、本明細書で使用される場合、患者を登録する医師間で一律に再現できるように治験で研究しようとする患者の集団を定義するのに使用される番号付けスケールである。ＥＣＯＧ ＰＳは、どのように疾患が患者の日常生活能力に影響を与えるかを測定するための標準的な基準を利用する。ＥＣＯＧ ＰＳの例示的な定義は、以下を含む：「０」は、十分活動的であり、全ての疾患前のパフォーマンスを制限なしに継続することができる患者であり；「１」は、身体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能であり、軽度な、または座ってする性質の作業を行うことができる患者であり；「２」は、歩行可能であり、覚醒時間の５０％以上全ての自己の世話は可能であるが、いかなる業務活動も行うことができない患者であり；「３」は、限定的な自己の世話のみ可能であり、覚醒時間の５０％より多くをベッドまたは椅子にとどまることを要する患者であり；「４」は、完全に障害があり、いかなる自己の世話も継続できず、ほとんどベッドまたは椅子にとどまることを要する患者である。
「バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）」病期分類システムは、本明細書で使用される場合、患者の肝臓における腫瘍の数およびサイズ、患者のパフォーマンスステータス（例えば、ＥＣＯＧ ＰＳ）、および患者の肝機能（例えば、チャイルドピュースコア）を評価する。ステージの例示的な説明は、以下を含む：「ステージ０」は、ＥＣＯＧ ＰＳ０およびチャイルドピューＡに相当する極めて早期のステージを示し；「ステージＡおよびＢ」は、ＥＣＯＧ ＰＳ０および肝機能に応じてチャイルドピューＡまたはＢのいずれかに対応する、それぞれ早期および中間ステージを示し；「ステージＣ」は、ＰＳ１または２および肝機能に応じてチャイルドピューＡまたはＢのいずれかに相当する進行ステージを示し；「ステージＤ」は、ＰＳ３または４およびチャイルドピューＣに相当する重度の肝臓の傷害を示す。
対象の「処置」または「療法」は、疾患に関連する症状、合併症もしくは状態、または生化学的兆候の進行、発達、重症度または再発を、回復させる、軽減する、緩和する、阻害する、遅延させる目的を有する対象に実行されるあらゆるタイプの介入またはプロセス、またはそのような対象への活性薬剤の投与を指す。固形腫瘍治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）は、処置の効能に関する尺度であり、処置中にいつ腫瘍が応答する、安定化する、または進行するのかを定義する確立されたルールである。ＲＥＣＩＳＴ１．１は、成人および小児のがんの臨床治験における使用のための、腫瘍サイズにおける変化の客観的な評価の固形腫瘍の測定および定義の現行のガイドラインである。
「有効な処置」は、本明細書で使用される場合、有益な作用、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の緩和をもたらす処置を指す。有益な作用は、ベースラインを超える改善、すなわち、本方法に従って療法開始前になされた測定または観察を超える改善の形態をとっていてもよい。有益な作用はまた、固形腫瘍マーカーの有害な進行を停止させる、遅くする、遅延させる、または安定化する形態をとっていてもよい。有効な処置は、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の軽減を指す場合もある。このような有効な処置は、例えば、患者の痛みを低減したり、病変のサイズおよび／または数を低減したりすることもでき、腫瘍の転移を低減または防止することもでき、および／または腫瘍増殖を遅延させることもできる。
用語「有効量」は、所望の生物学的な、治療的な、および／または予防的な結果をもたらす薬剤の量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の１つまたは複数を低減すること、緩和すること、その一時的緩和、それを減らすこと、遅延させること、および／または軽減すること、または生物学的な系の他のあらゆる所望の変更であり得る。固形腫瘍への言及において、有効量は、腫瘍を収縮させる、および／または腫瘍の増殖速度を減少させる（例えば腫瘍増殖を抑制する）、または他の不要な細胞増殖を遅延させるのに十分な量を含む。一部の態様において、有効量は、腫瘍の再発を防止するかまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数の投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低減することができる；（ｉｉ）腫瘍サイズを低減することができる；（ｉｉｉ）がん細胞の末梢器官への浸潤を、阻害し、ある程度妨害し、遅くし、それを止めることができる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし）、それを止めることができる；（ｖ）腫瘍増殖を阻害することができる；（ｖｉ）腫瘍の出現および／または再発を防止するかまたは遅延させることができる；および／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状の１つまたは複数をある程度緩和することができる。一例において、「有効量」は、がんの有意な減少に影響を与えるか、またはがんの、例えば進行した固形腫瘍の進行を遅延させることが臨床的に証明された、抗ＬＡＧ－３抗体単独の量、または抗ＬＡＧ－３抗体の量と追加の治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の量との組合せである。
用語「固定用量」、「均一用量」および「均一固定用量」は、本明細書で使用される場合、同義的に使用され、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定または均一用量は、ｍｇ／ｋｇ用量として提供されるのではなく、薬剤の絶対量として提供される（例えば、μｇまたはｍｇでの量）。
本発明の組成物に関する用語「固定用量の組合せ」の使用は、単一の組成物中の本明細書に記載される２種またはそれより多くの異なる阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体）が、互いに特定の（固定した）比率で組成物中に存在することを意味する。一部の態様において、固定用量は、阻害剤の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。特定の態様において、固定用量は、阻害剤の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。一部の態様において、比率は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１の、第１の阻害剤のｍｇ対第２の阻害剤のｍｇである。例えば、２：１の比率の第１の阻害剤および第２の阻害剤は、バイアルが、約４８０ｍｇの第１の阻害剤および９６０ｍｇの第２の阻害剤、約１２ｍｇ／ｍｌの第１の阻害剤および６ｍｇ／ｍｌの第２の阻害剤、または約１００ｍｇ／ｍｌの第１の阻害剤および５０ｍｇ／ｍｌの第２の阻害剤を含有し得ることを意味する場合がある。
用語「体重ベースの用量」は、本明細書で言及される場合、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。
「投与間隔」は、本明細書で使用される場合、本明細書で開示される配合物の複数の用量の対象への投与間で経過する時間を意味する。したがって投与間隔は、範囲として示すことができる。
用語「投与頻度」は、本明細書で使用される場合、所与の時間で本明細書で開示される配合物の用量を投与する頻度を指す。投与頻度は、所与の時間当たりの用量の回数として示すことができ、例えば、週１回または２週間に１回などである。
用語「週に約１回」、「約週１回」、「約２週間毎に１回」、または他のあらゆる類似の投与間隔の用語は、本明細書で使用される場合、およその数を意味し、「週に約１回」または「約週１回」は、７日±２日毎を含む場合があり、すなわち、５日毎から９日毎を含む。したがって、「週１回」の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、または９日毎であってもよい。「約３週間毎に１回」は、２１日±３日毎を含んでいてもよく、すなわち、２５日毎から３１日毎を含む。類似の概算が、例えば、約２週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、および約１２週間毎に１回に適用される。一部の態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、第１の用量が、第１の週のいずれかの日に投与でき、次いで次の用量が、それぞれ第６または第１２週のいずれかの日に投与できることを意味する。他の態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、第１の用量が、第１の週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、次いで次の用量が、それぞれ第６または第１２週の同じ日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。
「有害事象」（ＡＥ）は、本明細書で使用される場合、薬物療法の使用に関連するあらゆる都合の悪い、一般的に予期せぬ、または望ましくない兆候（異常な実験上の発見を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の拡大増殖に関連するものであり得る。薬物療法は、１つまたは複数の関連するＡＥを有する可能性があり、各ＡＥは、同一または異なるレベルの重症度を有する可能性がある。
用語「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、前がん性病変を含む良性（非がん性）または悪性（がん性）のいずれかの過剰な細胞成長または増殖に起因する組織の何らかの塊を指す。
用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用される場合、対象から単離された生物学的材料を指す。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍（または循環腫瘍細胞）中の核酸をシーケンシングすること、およびシーケンシングされた核酸におけるゲノム変更を同定することによる分析に好適な、あらゆる生物学的材料を含有していてもよい。生物学的サンプルは、あらゆる好適な生体組織または流体、例えば、腫瘍組織、血液、血漿、および血清などであってもよい。生物学的サンプルは、試験組織サンプル（例えば、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症細胞を含む組織サンプル）であってもよい。一態様において、サンプルは、腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などである。別の態様において、生物学的サンプルは、液体生検であり、一部の態様において、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡ、およびｃｆＤＮＡの１つまたは複数を含む液体生検である。
一例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの退縮を促進する。好ましい態様において、治療有効量の薬剤は、がんが消失するポイントまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」は、有効量の抗がん剤を、単独で、または別の薬剤と組み合わせて投与することが、腫瘍増殖またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患症状がない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦しみによる機能障害または能力障害の防止をもたらすことを意味する。加えて、処置に関する用語「有効な」および「有効性」は、薬理学的な有効性と生理学的な安全性の両方を含む。薬理学的な有効性は、患者におけるがんの退縮を促進する薬剤の能力を指す。生理学的な安全性は、薬剤の投与の結果生じる細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害な生理学的作用（副作用）のレベルを指す。
腫瘍の処置に関する一例として、治療有効量の抗がん剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置の対象と比べて、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害することができる。本開示の他の態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約４０日、または少なくとも約６０日の期間にわたり、観察および継続することができる。これらの治療有効性の測定にもかかわらず、免疫療法薬の評価は、免疫関連の応答パターンも考慮に入れなければならない。
「免疫腫瘍」療法または「Ｉ－Ｏ」または「ＩＯ」療法は、本明細書で使用される場合、対象における腫瘍を標的化し処置するために免疫応答を利用することを含む療法を指す。そのようなものとして、Ｉ－Ｏ療法は、本明細書で使用される場合、一種の抗がん療法である。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、抗体を対象に投与することを含む。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、改変されたＴ細胞、例えば、キメラ抗原受容体または特定のＴ細胞受容体を発現するように改変されたＴ細胞を対象に投与することを含む。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、治療ワクチンを対象に投与することを含む。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、サイトカインまたはケモカインを対象に投与することを含む。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、インターロイキンを対象に投与することを含む。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、インターフェロンを対象に投与することを含む。一部の態様において、Ｉ－Ｏ療法は、コロニー刺激因子を対象に投与することを含む。
「免疫応答」は、侵入する病原体、病原体に感染した細胞または組織、がん性もしくは他の異常細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合、正常なヒト細胞または組織の、選択的な標的化、それへの結合、それへのダメージ、その破壊、および／またはその脊椎動物の体からの消失をもたらす、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞および好中球）およびこれらの細胞または肝臓のいずれかによって生産された可溶性高分子（例えば抗体、サイトカイン、および相補物など）の作用を指す。
「腫瘍浸潤性炎症細胞」または「腫瘍関連炎症細胞」は、典型的には対象における炎症性応答に参加し、腫瘍組織に浸潤するあらゆるタイプの細胞である。このような細胞としては、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞が挙げられる。
ＬＡＧ－３発現に関する用語「ＬＡＧ－３陽性」または「ＬＡＧ－３発現陽性」は、ＬＡＧ－３を発現する免疫細胞（例えば、腫瘍浸潤リンパ球、例えばＣＤ８＋Ｔ細胞）の比率（すなわち、パーセンテージ）（例えば、１％より大きいかまたはそれに等しい発現）に基づいてＬＡＧ－３を発現するとスコア付けされた腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を指す。
「ＬＡＧ－３陰性」または「ＬＡＧ－３発現陰性」は、ＬＡＧ－３を発現するとスコア付けされない腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）（例えば、１％未満のＬＡＧ－３発現）を指す。
細胞表面ＰＤ－Ｌ１発現に関する用語「ＰＤ－Ｌ１陽性」または「ＰＤ－Ｌ１発現陽性」は、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞の比率（すなわち、パーセンテージ）（例えば、１％より大きいかまたはそれに等しい発現）に基づいてＰＤ－Ｌ１を発現するとスコア付けされる腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を指す。
用語「ＰＤ－Ｌ１陰性」または「ＰＤ－Ｌ１発現陰性」は、ＰＤ－Ｌ１を発現するとスコア付けされない腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）（例えば、１％未満の発現）を指す。
以下のサブセクションで、本発明の様々な態様をさらに詳細に記載する。
ＩＩ．本開示の方法
肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹ったヒト対象を処置する方法であって、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。用語「ＨＣＣ」は、本明細書で使用される場合、用語「肝臓がん」、「肝臓細胞癌腫」、および「肝癌」のいずれかと置き換え可能である。
一部の態様において、本方法は、第１選択（１Ｌ）の療法である。
一部の態様において、本方法は、第２選択（２Ｌ）の療法である。
一部の態様において、本方法は、第３選択（３Ｌ）の療法である。
一部の態様において、対象は、先行する療法（例えば、標準的治療１Ｌまたは２Ｌ療法を含む標準的治療による療法）で進行したか、またはそれに対して不耐性である。一部の態様において、先行する療法および／または標準的治療による療法は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤（例えば、免疫腫瘍療法で使用される薬剤）、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の態様において、先行する療法は、ソラフェニブ（例えば、トシル酸ソラフェニブであり、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）としても公知であり、切除不能なＨＣＣを有する患者の処置に適応される）、レンバチニブ（例えば、レンバチニブメシル酸塩であり、ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）としても公知であり、切除不能なＨＣＣを有する患者の１Ｌ処置に適応される）、レゴラフェニブ（例えば、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）であり、以前にソラフェニブで処置されたことがあるＨＣＣを有する患者の処置に適応される）、および／またはカボザンチニブ（例えば、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩であり、ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）としても公知であり、以前にソラフェニブで処置されたことがあるＨＣＣを有する患者の処置に適応される）を含む。一部の態様において、先行する療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブであり、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても公知）と、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブであり、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても公知）との組合せを含む。アテゾリズマブとベバシズマブとの組合せは、先行する全身療法を受けたことがない切除不能な、または転移性ＨＣＣを有する患者の処置に適応される。一部の態様において、先行する療法は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体（例えば、ラムシルマブであり、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）としても公知であり、これは、単一の薬剤として、≧４００ｎｇ／ｍＬのアルファフェトプロテインを有し、ソラフェニブで処置されたＨＣＣを有する患者の処置に適応される）を含む。一部の態様において、先行する療法は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブであり、これはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知であり、またはペンブロリズマブであり、これはキイトルーダ（登録商標）としても公知であり、それぞれ、以前にソラフェニブで処置されたことがあるＨＣＣを有する患者の処置に単一の薬剤として適応される）である。一部の態様において、先行する療法は、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブであり、ヤーボイ（登録商標）としても公知）と組み合わせた、抗ＰＤ－１抗体の組合せ（例えば、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））である。ニボルマブとイピリムマブとの組合せは、以前にソラフェニブで処置されたことがある患者の処置に適応される。
一部の態様において、対象は、先行する免疫腫瘍（Ｉ－Ｏ）療法を受けたことがない。一部の態様において、対象は、これまでにＩ－Ｏ療法を受けたことがなく、ＨＣＣ以外のがんのためのＩ－Ｏ療法を受けたことがあるか、または現在のＨＣＣではなく以前のＨＣＣのためのＩ－Ｏ療法を受けたことがある。一部の態様において、対象は、先行するＩ－Ｏ療法を受けたことがなく、対象は、ＨＣＣのための先行するＩ－Ｏ療法を受けたことがないか、またはＨＣＣは、先行するＩ－Ｏ療法を受けたことがない。一部の態様において、先行するＩ－Ｏ療法は、抗体である。一部の態様において、抗体は、チェックポイント阻害剤に結合する。一部の態様において、先行するＩ－Ｏ療法は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体との組合せである。
一部の態様において、本開示の方法は、本明細書で開示されたものなどの標準的治療による療法および／または先行する療法と比較して、無進行生存（ＰＦＳ）の持続時間、客観的奏効率（ＯＲＲ）、全生存（ＯＳ）、またはそれらのあらゆる組合せを増加させる。
一部の態様において、本開示の方法は、腫瘍のサイズを低減させるか、腫瘍の増殖を阻害するか、対象から腫瘍を消失させるか、ＨＣＣの再発を防止するか、ＨＣＣの寛解を誘導するか、完全奏効または部分奏効を提供するか、またはそれらのあらゆる組合せである。
ほとんどのＨＣＣ患者は、例えば早期ステージで認識できる症状がないために、予後不良を伴う進行ステージで診断され、診断時に切除可能なＨＣＣのパーセンテージは低い（Ren Z, et al., Anal. Cell. Pathol. (Amst.) (2020)；論文番号８１５７４０６）。一部の態様において、本開示の方法におけるＨＣＣは、切除不能であるか、進行中であるか、および／または転移性である。進行ステージの疾患は、ＨＣＣの微小血管浸潤（ＭＶＩ）および／またはＨＣＣの肝外転移（ＥＨＳ）を含み得る（Forner A, et al., Lancet (2018); 391(10127):1301-1314）。ＨＣＣの「微小血管浸潤」は、本明細書で使用される場合、肝静脈腫瘍血栓、または下大静脈腫瘍血栓、または門脈（Ｖｐ）腫瘍血栓Ｖｐ３／Ｖｐ４（門脈の主幹部、または主として関与する肝葉または門脈の一次分枝の反対に位置する門脈枝における腫瘍血栓の存在）を指す。ＨＣＣの「肝外転移」は、本明細書で使用される場合、リンパ節または肝臓外の遠位部位における転移性疾患を指す。一部の態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤および／またはＨＣＣの肝外転移を有する。一部の態様において、対象は、ＨＣＣの微小血管浸潤および／またはＨＣＣの肝外転移を欠如している。
一部の態様において、本開示の方法は、対象のパフォーマンスステータス、肝機能、および／またはがんステージに基づいて、ＬＡＧ－３アンタゴニストを対象に投与することを含む。パフォーマンスステータス、肝機能、および／またはがんステージは、当業界におけるいずれか１つまたは複数のシステムによって示すことができる。一部の態様において、システムは、チャイルドピュースコアまたはステータス、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）、および／またはバルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージである。一部の態様において、対象は、５～６、７～９、または１０～１５のチャイルドピュースコアを有する。一部の態様において、対象は、Ａ、Ｂ、またはＣのチャイルドピューステータスを有する。一部の態様において、対象は、５～６のチャイルドピュースコアを有し、および／またはチャイルドピューのＡステータスを有する。一部の態様において、対象は、７～９のチャイルドピュースコアを有し、および／またはチャイルドピューのＢステータスを有する。一部の態様において、対象は、１０～１５のチャイルドピュースコアを有し、および／またはチャイルドピューのＣステータスを有する。一部の態様において、対象は、０、１、２、３、または４のＥＣＯＧ ＰＳを有する。一部の態様において、対象は、０、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤのＢＣＬＣステータスを有する。一部の態様において、対象は、０のＥＣＯＧ ＰＳ、５～６のチャイルドピュースコア、チャイルドピューＡ（またはクラスＡ）ステータス、および／または０のＢＣＬＣステージを有する。一部の態様において、対象は、０のＥＣＯＧ ＰＳ、５または６のチャイルドピュースコア、チャイルドピューＡ（またはクラスＡ）ステータス、および／またはＡのＢＣＬＣステージを有する。一部の態様において、対象は、０のＥＣＯＧ ＰＳ、７～９のチャイルドピュースコア、チャイルドピューＢ（またはクラスＢ）ステータス、および／またはＢのＢＣＬＣステージを有する。一部の態様において、対象は、１または２のＥＣＯＧ ＰＳ、５～６または７～９のチャイルドピュースコア、チャイルドピューＡまたはＢ（クラスＡまたはクラスＢ）ステータス、および／またはＣのＢＣＬＣステージを有する。一部の態様において、対象は、３または４のＥＣＯＧ ＰＳ、１０～１５のチャイルドピュースコア、チャイルドピューＣ（またはクラスＣ）ステータス、および／またはＤのＢＣＬＣステージを有する。
ＨＣＣは、感染による慢性炎症（例えば、ウイルス性肝炎）、アルコール性肝疾患、または非アルコール性脂肪性肝疾患によって生じる硬変症に関することが多い。サハラ以南アフリカおよび東アジアでは、ＨＣＣは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染およびアフラトキシンＢ１曝露に関連することが多く、一方で、米国、欧州、および日本では、過剰なアルコール消費に加えて、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が主要なリスク因子である（Forner A、上記）。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）とＨＢＶおよび／またはＨＣＶとの重感染も、肝疾患の急速な進行およびＨＣＣのリスク増加と関連付けられている（Ｉｄ．）。追加の証拠では、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者において、ＨＣＣを代謝症候群、糖尿病、および肥満症と関連付けている（Ｉｄ．）。タバコの使用は、ＨＣＣのリスク増加と関連付けられている（Ｉｄ．）。一部の態様において、ＨＣＣは、慢性肝疾患、慢性肝臓炎、感染、毒素、アフラトキシンＢ１、アルコール性肝疾患、タバコの使用、代謝症候群、糖尿病、肥満症、および／または非アルコール性脂肪性肝疾患に関連する病因を有する。一部の態様において、ＨＣＣは、ウイルス性ＨＣＣである（すなわち、ＨＣＣの原因は、ウイルス感染である）。一部の態様において、ＨＣＣは、非ウイルス性ＨＣＣである（すなわち、ＨＣＣの原因は、ウイルス感染以外のいずれかの原因である）。一部の態様において、対象は、ＨＢＶ感染を有する。一部の態様において、対象は、ＨＣＶ感染を有する。一部の態様において、対象は、ＨＢＶ感染およびＨＣＶ感染を有する。一部の態様において、対象は、ＨＩＶ感染ならびにＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染を有する。一部の態様において、対象は、アルコール性肝疾患を有する。一部の態様において、対象は、代謝症候群、糖尿病、および／または非アルコール性脂肪性肝疾患を有する。
一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現し（すなわち、患者からの腫瘍組織は、ＬＡＧ－３陽性である）、および／または対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現する（すなわち、患者からの腫瘍組織は、ＰＤ－Ｌ１陽性である）。一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の少なくとも約１％が、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の約１％より多くが、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞の少なくとも約５％が、ＬＡＧ－３を発現する。一部の態様において、免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球である。一部の態様において、腫瘍浸潤リンパ球は、ＣＤ８＋細胞である。一部の態様において、対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の少なくとも約１％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の約１％より多くが、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、腫瘍細胞の少なくとも約５％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する。一部の態様において、「少なくとも約Ｘ％」の値はいずれも、「≧Ｘ％」である）。
一部の態様において、患者からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現しない（すなわち、患者からの腫瘍組織は、ＬＡＧ－３陰性である）。一部の態様において、免疫細胞の約１％未満がＬＡＧ－３を発現する場合、その腫瘍組織はＬＡＧ－３陰性である。
一部の態様において、患者からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現しない（すなわち、患者からの腫瘍組織は、ＰＤ－Ｌ１陰性である）。一部の態様において、腫瘍細胞の約１％未満がＰＤ－Ｌ１を発現する場合、その腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陰性である。
一部の態様において、対象の腫瘍組織におけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、試験組織サンプルから決定される。一部の態様において、試験組織サンプルとしては、これらに限定されないが、あらゆる臨床的に関連する組織サンプル、例えば腫瘍生検、コア生検、切開生検、摘出生検、手術標本、細針吸引物、または体液、例えば血液、血漿、血清、リンパ液、腹水、嚢胞液、または尿のサンプルが挙げられる。一部の態様において、試験組織サンプルは、原発性腫瘍からのサンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、転移部からのサンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、複数のタイムポイントからのサンプルであり、例えば、処置前、処置中、および／または処置後のサンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、対象の異なる位置からのサンプルであり、例えば、原発性腫瘍および転移部からのサンプルである。
一部の態様において、試験組織サンプルは、パラフィン包埋固定組織サンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、新鮮組織（例えば、腫瘍）サンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、凍結組織サンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、新鮮凍結（ＦＦ）組織（例えば、腫瘍）サンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、流体から単離された細胞である。一部の態様において、試験組織サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。一部の態様において、試験組織サンプルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。一部の態様において、試験組織サンプルは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。一部の態様において、試験組織サンプルは、循環性リンパ球を含む。一部の態様において、試験組織サンプルは、アーカイブ組織サンプルである。一部の態様において、試験組織サンプルは、診断、処置、および／または転帰の履歴がわかっているアーカイブ組織サンプルである。一部の態様において、サンプルは、組織のブロックである。一部の態様において、試験組織サンプルは、分散した細胞である。一部の態様において、サンプルのサイズは、約１個の細胞から、約１×１０６個の細胞またはそれより多くである。一部の態様において、サンプルのサイズは、約１個の細胞から、約１×１０５個の細胞である。一部の態様において、サンプルのサイズは、約１個の細胞から、約１０，０００個の細胞である。一部の態様において、サンプルのサイズは、約１個の細胞から、約１，０００個の細胞である。一部の態様において、サンプルのサイズは、約１個の細胞から、約１００個の細胞である。一部の態様において、サンプルのサイズは、約１個の細胞から、約１０個の細胞である。一部の態様において、サンプルのサイズは、単一の細胞である。
一部の態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１のＲＮＡの存在をそれぞれ検出するためのアッセイを実行することによって評価される。一部の態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１のＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮアーゼ保護によって検出される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在をそれぞれ検出するためのアッセイを実行することによって評価される。一部の態様において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、インビボでの画像化、またはフローサイトメトリーによって検出される。
ＩＩ．Ａ．ＬＡＧ－３アンタゴニスト
本開示の方法における使用のためのＬＡＧ－３アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ＬＡＧ－３結合剤および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが挙げられる。ＬＡＧ－３結合剤としては、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体（すなわち、「抗ＬＡＧ－３抗体」）が挙げられる。用語「ＬＡＧ－３アンタゴニスト」は、本明細書で使用される場合、用語「ＬＡＧ－３阻害剤」と置き換え可能である。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。
ＬＡＧ－３に結合する抗体は、例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる国際公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６号ならびに米国特許公開２０１４／００９３５１１号および２０１１／０１５０８９２号で開示されている。
本発明の開示において有用な例示的なＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７（米国特許公開第２０１１／０１５０８９２号に記載される）である。本発明の開示において有用な追加の例示的なＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。一部の態様において、本発明の開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。一部の態様において、本発明の開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
本開示の方法で使用できる他の当業界で認識されている抗ＬＡＧ－３抗体としては、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載されたＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２および米国公報第２０２０／００５５９３８号に記載されたＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195および米国特許第１０，３５８，４９５号に記載されたＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載されたヒト化ＢＡＰ０５０、米国特許第１０，７１１，０６０号および米国特許公開第２０２０／０１７２６１７号に記載されたＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５；アイエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７およびＡＧＥＮ１７４６が挙げられる。特許請求された発明において有用なこれらの、および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、ＵＳ１０，１８８，７３０、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４、およびＷＯ２０１９／０１８７３０で見出すことができる。これらの参考文献のそれぞれの内容は、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。
本開示の方法で使用できる抗ＬＡＧ－３抗体としてはまた、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合し、ヒトＬＡＧ－３への結合に関して、本明細書で開示されるいずれかの抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブと交差競合する単離された抗体も挙げられる。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれか、例えばレラトリマブと同じエピトープと結合する。
一部の態様において、本明細書で開示されるいずれかの抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブと、ヒトＬＡＧ－３への結合に関して交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当業界において周知の方法によって調製および単離することができる。
抗原への結合に関して交差競合する抗体の能力は、抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体のその特定のエピトープ領域への結合を空間配置的に妨害することを示す。これらの交差競合する抗体は、それらの同じエピトープ領域への結合のために、参照抗体、例えばレラトリマブの機能特性に極めて類似した機能特性を有することが予測される。交差競合する抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的な結合アッセイにおいて、交差競合するそれらの能力に基づいて同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
本開示の方法で使用できる抗ＬＡＧ－３抗体としてはまた、上記の全長抗体のいずれかの抗原結合部位も挙げられる。抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントによって発揮され得ることが十分に実証されている。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５、アイエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブである。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）である。一部の態様において、フィアンリマブは、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、約３週毎に１回、静脈内投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号２５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２６に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号２７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号２９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号３２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号２５および２６に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号２３および２４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ５２５（アイエラミリマブ）である。一部の態様において、アイエラミリマブは、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの用量で、約２、３、または４週毎に１回、静脈内投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号４７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４９に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号４８に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号５１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５２に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５５に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号４７および４９に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号４８および５０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号４３および４５に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号４４および４６に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＭＫ４２８０である。一部の態様において、ＭＫ４２８０は、約７ｍｇ、２１ｍｇ、７０ｍｇ、２１０ｍｇ、または７００ｍｇの用量で、約３週毎に１回、静脈内投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号６９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号７０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号７１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７２に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号７３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号７４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号７５に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号７６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号６９および７０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号６７および６８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、融合ポリペプチドであり、例えば、ＬＡＧ－３の細胞外部分を含む融合タンパク質である。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩに結合することが可能なＬＡＧ－３－Ｆｃ融合ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。一部の態様において、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号２２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期を延長する部分をさらに含む。一部の態様において、半減期を延長する部分は、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ペグ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１（エフチラギモドアルファ）である。例えば、Brignone C, et al., J. Immunol. (2007); 179:4202-4211およびＷＯ２００９／０４４２７３を参照されたい。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３発現を決定するために使用される。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料中のＬＡＧ－３に結合するその能力に関して選択される。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、凍結組織中のＬＡＧ－３に結合することが可能である。一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３の膜結合型、細胞質内、および／または可溶性の形態を区別することが可能である。
一部の態様において、本明細書で開示される方法に従って、ＬＡＧ－３発現をアッセイする、検出する、および／または定量化するのに有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体である。例えば、Matsuzaki, J et al., PNAS (2010); 107:7875を参照されたい。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、均一用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、体重に基づく用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、用量は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される。
一部の態様において、本明細書に記載されるＬＡＧ－３アンタゴニストは、単独療法として投与され、すなわち、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与されない。
一部の態様において、本明細書に記載されるＬＡＧ－３アンタゴニストは、併用療法として投与され、すなわち、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
ＩＩ．Ｂ．追加の治療剤および療法
一部の態様において、本開示の方法は、追加の治療剤および／または抗がん療法を対象に投与することをさらに含む。
追加の抗がん療法は、対象における腫瘍の処置のための当業界において公知のあらゆる療法、および／または本明細書で開示されるあらゆる標準的治療による療法を含んでいてもよい。一部の態様において、追加の抗がん療法は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の態様において、追加の抗がん療法は、化学療法、例えば本明細書で開示されるあらゆる化学療法剤などを含む。一部の態様において、化学療法は、プラチナ製剤２剤併用化学療法（ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｄｏｕｂｌｅｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）を含む。
一部の態様において、追加の治療剤は、抗がん剤を含む。一部の態様において、抗がん剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（例えば、トシル酸ソラフェニブであり、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）としても公知）、レンバチニブ（例えば、レンバチニブメシル酸塩であり、ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）としても公知）、レゴラフェニブ（例えば、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、カボザンチニブ（例えば、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩であり、ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）としても公知）、スニチニブ（例えば、スニチニブリンゴ酸塩、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）としても公知）、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ（例えば、エルロチニブ塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｄｅ）であり、タルセバ（登録商標）としても公知）、ペミガチニブ（ＰＥＭＡＺＹＲＥ（商標）としても公知）、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）またはＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）としても公知）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（例えば、メシル酸イマチニブ）、ラパチニブ（例えば、トシル酸ラパチニブであり、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）としても公知）、ニロチニブ（例えば、ニロチニブ（ｎｉｏｌｔｉｎｉｂ）塩酸塩であり、ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）としても公知）、パゾパニブ（例えば、パゾパニブ塩酸塩であり、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）としても公知）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても公知）、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ型受容体（Ｔｉｅ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤を含む。一部の態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても公知）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）としても公知）、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）またはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）としても公知）、タニビルマブ、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ（商標）としても公知）、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チェックポイント刺激剤は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、死受容体３（ＤＲ３）、ＣＤ２８Ｈ、またはそれらのあらゆる組合せのアゴニストを含む。
一部の態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、ホルモンまたはホルモンモジュレーター、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子阻害剤、プロテアソーム阻害剤、他の腫瘍性剤、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、免疫療法剤は、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、ＧＩＴＲ、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、またはそれらのあらゆる組合せと特異的に結合する抗体を含む。
一部の態様において、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン（例えば、四硝酸トリプラチン）、リポプラチン、フェナントリプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、タキサンは、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、ヌクレオシドアナログは、シタラビン、ゲムシタビン、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、代謝拮抗物質は、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキセート、チオグアニン、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、ミトキサントロン、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはそれらのあらゆる組合せである。
一部の態様において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンカミノール（ｖｉｎｃａｍｉｎｏｌ）、ビネリジン、ビンブルニン、またはそれらのあらゆる組合せである。
ＩＩ．Ｂ．１．チェックポイント阻害剤
一部の態様において、本開示の方法において追加の治療剤として投与される抗がん剤は、チェックポイント阻害剤である。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン－７（シグレック－７）阻害剤、シグレック－９阻害剤、シグレック－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、別々に製剤化される。一部の態様において、チェックポイント阻害剤が１種より多くのチェックポイント阻害剤を含む場合、各チェックポイント阻害剤は別々に製剤化される。一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される。一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、一緒に製剤化される。一部の態様において、チェックポイント阻害剤が１種より多くのチェックポイント阻害剤を含む場合、２種またはそれより多くのチェックポイント阻害剤は一緒に製剤化される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、同時に投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、均一用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、体重に基づく用量として投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様において、チェックポイント阻害剤の用量は、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、または１２週間毎に投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤の各用量は、一定量で投与される。
一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤の各用量は、変化する量で投与される。例えば、一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤の維持（または継続）用量は、最初に投与される負荷用量より高くてもよいし、またはそれと同じでもよい。一部の態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤の維持用量は、負荷用量より低くてもよいし、またはそれと同じでもよい。
ＩＩ．Ｂ．１．ａ．ＰＤ－１経路阻害剤
一部の態様において、本開示の方法における使用のためのチェックポイント阻害剤本開示の方法は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
一部の態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子である。
一部の態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ミラモレキュールである。
一部の態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドである。
特定の態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。
一部の態様において、ＰＤ－１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる国際公報ＷＯ２０１４／１５１６３４で開示された阻害剤である。
一部の態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
一部の態様において、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体とＰＤ－１小分子阻害剤との組合せを含む。
一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）：

に記載の式を有するミラモレキュールを含み、式中、Ｒ１～Ｒ１３は、アミノ酸側鎖であり、Ｒａ～Ｒｎは、水素、メチルであるか、またはビシナルＲ基と環を形成し、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は、水素であるか、または任意選択に追加のグリシン残基および／もしくは薬物動態学的特性を改善できる尾部で置換されていてもよいグリシン残基である。一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる国際公報ＷＯ２０１４／１５１６３４号に開示された化合物を含む。一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、国際公報ＷＯ２０１６／０３９７４９号、ＷＯ２０１６／１４９３５１号、ＷＯ２０１６／０７７５１８号、ＷＯ２０１６／１００２８５号、ＷＯ２０１６／１００６０８号、ＷＯ２０１６／１２６６４６号、ＷＯ２０１６／０５７６２４号、ＷＯ２０１７／１５１８３０号、ＷＯ２０１７／１７６６０８号、ＷＯ２０１８／０８５７５０号、ＷＯ２０１８／２３７１５３号、またはＷＯ２０１９／０７０６４３号に開示された化合物を含む。
一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、国際公報ＷＯ２０１５／０３４８２０号、ＷＯ２０１５／１６０６４１号、ＷＯ２０１８／０４４９６３号、ＷＯ２０１７／０６６２２７号、ＷＯ２０１８／００９５０５号、ＷＯ２０１８／１８３１７１号、ＷＯ２０１８／１１８８４８号、ＷＯ２０１９／１４７６６２号、またはＷＯ２０１９／１６９１２３号に開示された小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期を延長する部分をさらに含む。一部の態様において、半減期を延長する部分は、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ペグ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である（例えば、ＵＳ２０１３／００１７１９９を参照）。
一部の態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ＩＩ．Ｂ．１．ａ．ｉ．抗ＰＤ－１抗体
当業界において公知の抗ＰＤ－１抗体は、本開示の方法で使用することができる。高親和性でＰＤ－１に特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示された抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴によって決定される場合、１×１０－７Ｍまたはそれ未満のＫＤでヒトＰＤ－１に結合すること；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しないこと；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させること；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ生産を増加させること；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させること；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合すること；（ｇ）ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害すること；（ｈ）抗原特異的なメモリー応答を刺激すること；（ｉ）抗体応答を刺激すること；および（ｊ）インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害することの１つまたは複数を表すことが実証されている。本発明の開示における使用に適した抗ＰＤ－１抗体としては、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体が挙げられ、前述した特徴のうち少なくとも１つ、一部の態様では少なくとも５つを表す。
本開示の方法で使用できる他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、７，４８８，８０２号、８，１６８，７５７号および８，３５４，５０９号、米国特許公報第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が組み入れられる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８としても公知）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ；キイトルーダ（登録商標）、ランブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても公知；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；スパルタリズマブとしても公知；ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号を参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ－５１４としても公知；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＡＮＢ０１１またはドスタルリマブとしても公知；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、セミプリマブ（リジェネロン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）またはＲＥＧＮ－２８１０としても公知；ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号を参照）、ＪＳ００１（ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；トリパリマブとしても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ；ササンリマブとしても公知；ＵＳ２０１６／０１５９９０５）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；チスレリズマブとしても公知；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照）、ＢＩ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl)：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５５８を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＳＨＲ－１２１０またはカムレリズマブとしても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、ＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；シンチリマブとしても公知；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）、およびＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＳ２０１８／０３４６５６９）が挙げられる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－１抗体としてはまた、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１への結合に関して、本明細書で開示されるいずれかの抗ＰＤ－１抗体と交差競合する単離された抗体、例えば、ニボルマブ（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）も挙げられる。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれか、例えばニボルマブと同じエピトープと結合する。
一部の態様において、本明細書で開示されるいずれかの抗ＰＤ－１抗体とヒトＰＤ－１への結合に関して交差競合する抗体、または本明細書で開示されるいずれかの抗ＰＤ－１抗体と同じエピトープ領域に結合する抗体、例えばニボルマブは、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当業界において周知の方法によって調製および単離することができる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－１抗体としてはまた、上記の全長抗体のいずれかの抗原結合部位も挙げられる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１に高い特異性および親和性で結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合をブロックし、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻害する抗体である。本明細書で開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方調節することにおいて全抗体の機能特性に類似した機能特性を表す抗原結合部位またはフラグメントを含む。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部位は、ヒトＰＤ－１への結合に関して、ニボルマブと交差競合する。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体である。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
一部の態様において、ニボルマブは、約２週毎に１回、約２４０ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ニボルマブは、約３週毎に１回、約２４０ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ニボルマブは、約３週毎に１回、約３６０ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ニボルマブは、約４週毎に１回、約４８０ｍｇの均一用量で投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号１５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号１８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号１９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、レラトリマブとニボルマブとの組合せを含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体；ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、および（ｂ）それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１に向けられたヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および８，９００，５８７号に記載されている。
一部の態様において、ペンブロリズマブは、約２週毎に１回、約２００ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ペンブロリズマブは、約３週毎に１回、約２００ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ペンブロリズマブは、約４週毎に１回、約４００ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ペンブロリズマブは、約６週毎に１回、約４００ｍｇの均一用量で投与される。一部の態様において、ペンブロリズマブは、約４～５週毎に１回、約３００ｍｇの均一用量で投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号７９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号８１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号８２に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号８３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号８４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号８５に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号８６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号７９および８０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号７７および７８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、ファベゼリマブとペンブロリズマブとの組合せを含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号６９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号７０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体；および（ｂ）配列番号７９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号７１、配列番号７２、および配列番号７３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号７４、配列番号７５、および配列番号７６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号８１、配列番号８２、および配列番号８３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号８４、配列番号８５、および配列番号８６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号６９および７０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号７９および８０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号６７および６８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号７７および７８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）である。セミプリマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号に記載されている。
一部の態様において、セミプリマブは、約３ｍｇ／ｋｇまたは約３５０ｍｇの用量で、約３週毎に１回、静脈内投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号３５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３６に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号３５および３６に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号３３および３４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、フィアンリマブとセミプリマブとの組合せを含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号２５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２６に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体；ならびに（ｂ）配列番号３５に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３６に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号２７、配列番号２８、および配列番号２９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号３０、配列番号３１、および配列番号３２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号３７、配列番号３８、および配列番号３９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号４０、配列番号４１、および配列番号４２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号２５および２６に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号３５および３６に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号２３および２４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号３３および３４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。スパルタリズマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号に記載されている。
一部の態様において、スパルタリズマブは、約３００ｍｇの用量で、約３週毎に１回、または４００ｍｇの用量で、約４週毎に１回、静脈内投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、配列番号５９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号６０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号６１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号６２に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号６３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号６４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号６５に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号６６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号５９および６０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、それぞれ配列番号５７および５８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、アイエラミリマブとスパルタリズマブとの組合せを含む。一部の態様において、アイエラミリマブは、約４００ｍｇの用量で、約３週間毎に１回、静脈内投与され、スパルタリズマブは、約３００ｍｇの用量で、約３週毎に１回、静脈内投与される。一部の態様において、アイエラミリマブは、約６００ｍｇの用量で、約４週間毎に１回、静脈内投与され、スパルタリズマブは、約４００ｍｇの用量で、約４週毎に１回、静脈内投与される。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号４７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４９に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体；ならびに（ｂ）配列番号５９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号６０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）配列番号４８に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体；ならびに（ｂ）配列番号５９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号６０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号５１、配列番号５２、および配列番号５３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号５４、配列番号５５、および配列番号５６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号６１、配列番号６２、および配列番号６３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６４、配列番号６５、および配列番号６６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号４７および４９に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号５９および６０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号４８および５０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号５９および６０に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号４３および４５に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号５７および５８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、本開示の方法は、（ａ）それぞれ配列番号４４および４６に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）それぞれ配列番号５７および５８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含む。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法が本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、（ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに（ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含み、対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法が本明細書で提供される。
一部の態様において、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
一部の態様において、ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、４週間毎に投与される。
ＩＩ．Ｂ．１．ａ．ｉｉ． 抗ＰＤ－Ｌ１抗体
当業界において公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本開示の方法で使用することができる。本発明の開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、米国特許第第９，５８０，５０７号に開示された抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号に開示された抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１つまたは複数を表すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴によって決定される場合、１×１０－７Ｍまたはそれ未満のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合すること；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させること；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ生産を増加させること；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させること；（ｅ）抗体応答を刺激すること；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞への調節性Ｔ細胞の作用を逆転させること。本発明の開示における使用に適した抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体が挙げられ、前述した特徴のうち少なくとも１つ、一部の態様では少なくとも５つを表す。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても公知；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても公知；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６；ＵＳ８，２１７，１４９を参照；Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ． （２０１３） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１（ｓｕｐｐｌ）：３０００も参照）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても公知；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ；バベンチオ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても公知；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖ． ７：３ （Ｍａｒｃｈ ２０１７）， ＬＹ３３０００５４を参照（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、ＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ；Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．， ＪＣＯ ３６ （１５ｓｕｐｐｌ）：ＴＰＳ３１１３ （２０１８）を参照）、ＩＣＯ３６、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ｇｏｒｅｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＣＲ：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６０６ （Ａｐｒ ２０１６）を参照）が挙げられる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合に関して、本明細書で開示されるいずれかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する単離された抗体も挙げられる。一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと同じエピトープと結合する。特定の態様において、本明細書で開示されるいずれかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体とヒトＰＤ－Ｌ１への結合に関して交差競合する、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブは、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当業界において周知の方法によって調製および単離することができる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、上記の全長抗体のいずれかの抗原結合部位も挙げられる。
本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に高い特異性および親和性で結合し、ＰＤ－１の結合をブロックし、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻害する抗体である。本明細書で開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、受容体結合を阻害すること、および免疫系を上方調節することにおいて全抗体の機能特性に類似した機能特性を表す抗原結合部位またはフラグメントを含む。特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部位は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合に関して、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書で開示される方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体の代わりに用いられる。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の態様において、アテゾリズマブは、約８００ｍｇの均一用量として、約２週毎に１回、投与される。一部の態様において、アテゾリズマブは、約８４０ｍｇの均一用量として、約２週毎に１回、投与される。
一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の態様において、デュルバルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約２週毎に１回投与される。一部の態様において、デュルバルマブは、約８００ｍｇ／ｋｇの均一用量として、約２週毎に１回投与される。一部の態様において、デュルバルマブは、約１２００ｍｇ／ｋｇの均一用量として、約３週毎に１回投与される。
一部の態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の態様において、アベルマブは、約８００ｍｇの均一用量として、約２週毎に１回投与される。
ＩＩ．Ｂ．１．ｂ．ＣＴＬＡ－４阻害剤
一部の態様において、本明細書で開示されるチェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。一部の態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
本開示の方法で使用できる抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊させる。ＣＴＬＡ－４とＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体が結合しているＴ細胞の不活性化をもたらすシグナルを変換することから、相互作用の破壊は、このようなＴ細胞の活性化を効果的に誘導するか、強化するか、または延長し、それによって免疫応答を誘導するか、強化する、または延長する。
高親和性でＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、６，０５１，２２７号、６，６８２，７３６号、および７，０３４，１２１号、ならびに国際公報ＷＯ２０１２／１２２４４４号、ＷＯ２００７／１１３６４８号、ＷＯ２０１６／１９６２３７号、およびＷＯ２０００／０３７５０４号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。米国特許第６，９８４，７２０号に開示された抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１つまたは複数を表すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ分析によって決定される場合、少なくとも約１０７Ｍ－１、もしくは約１０９Ｍ－１、もしくは約１０１０Ｍ－１～１０１１Ｍ－１またはそれより高い平衡会合定数（Ｋａ）によって反映される結合親和性で、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合すること；（ｂ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ－１ｓ－１の反応速度論の会合定数（ｋａ）；（ｃ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ－１ｓ－１の反応速度論の解離定数（ｋｄ）；および（ｄ）ＣＴＬＡ－４のＢ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）への結合を阻害すること。本発明の開示に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合するモノクローナル抗体が挙げられ、前述した特徴のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを表す。
本開示の方法で使用できる抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても公知；米国特許第６，９８４，７２０号を参照）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７を参照）、およびトレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても公知；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照）が挙げられる。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ－４への結合に関して、本明細書で開示されるいずれかの抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載される抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープと結合する。
一部の態様において、ヒトＣＴＬＡ－４への結合に関して、本明細書で開示されるいずれかの抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。
本開示の方法で使用できる抗ＣＴＬＡ－４抗体としてはまた、上記の全長抗体のいずれかの抗原結合部位も挙げられる。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、全長抗体である。一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である。一部の態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはその抗原結合部分を含む。
一部の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４のそのＢ７リガンドへの結合をブロックし、それによってＴ細胞活性化を刺激する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。一部の態様において、イピリムマブは、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、約３週毎に１回投与される。一部の態様において、イピリムマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約３週毎に１回投与される。一部の態様において、イピリムマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される約１２週間毎に１回。一部の態様において、イピリムマブは、４つの用量で投与される。
ＩＩＩ．医薬組成物
本発明の開示の治療剤は、組成物の形態で、例えば、本明細書で開示される阻害剤、抗体、および／または薬剤ならびに医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物の形態で構成することができる。「医薬的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、生理学的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。
一部の態様において、本明細書で開示される阻害剤、抗体、および／または薬剤を含有する組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮の投与（例えば、注射または輸注による）に好適である。一部の態様において、担体は、非経口ではない投与、例えば、経口投与に好適である。一部の態様において、皮下注射は、Ｈａｌｏｚｙｍｅ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物送達技術（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，７６７，４２９号を参照）に基づく。ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）は、抗体と組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）との共配合物を使用しており、これは、細胞外マトリックスによって皮下に送達できる生物製剤および薬物の体積への従来の制限をなくしたものである（米国特許第７，７６７，４２９号を参照）。本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、ならびに／または保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。一部の態様において、本発明の開示のための医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、ｒＨｕＰＨ２０をさらに含んでいてもよい。
処置は、臨床上の利益が観察される限り、または許容できない毒性または疾患の進行が起こるまで続けられる。投薬量および頻度は、対象における阻害剤、抗体、および／または薬剤の半減期に応じて様々である。一般的に、ヒト抗体が最長の半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体がそれに続く。投薬量および投与頻度は、処置が予防的か、または治療的かどうかに応じて様々であってもよい。予防的な適用において、典型的には、相対的に低い投薬量が、長い期間にわたり、相対的に低頻度の間隔で投与される。一部の患者は、残りの生涯にわたり処置を受け続ける。治療用途において、時には、疾患の進行が低減するかまたは終結するまで、好ましくは患者が疾患の症状の部分的または完全な緩和を示すまで、相対的に短い間隔での相対的に高い投薬量が必要である。その後、患者は、予防レジメンを投与してもよい。
本発明の開示の医薬組成物中の活性成分（すなわち、阻害剤、抗体、および／または薬剤）の実際の投薬レベルは、患者に過度な毒性を与えることなく、特定の患者にとって所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量、組成、および投与様式を達成するように変更することができる。選択された投薬レベルは、様々な薬物動態学的な因子、例えば、採用された本発明の開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与の時間、採用されている特定の化合物の排泄の頻度、処置の期間、採用された特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態およびそれまでの病歴、ならびに医療分野において周知の似た因子などに依存すると予想される。本発明の開示の組成物は、当業界において周知の様々な方法の１つまたは複数を使用して、１つまたは複数の投与経路を介して投与することができる。当業者であれば理解していると予想されるように、投与の経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々であると予想される。
本明細書に記載される用量のいずれかまたは用量の組合せで、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
一部の態様において、医薬組成物は、切除不能な、または転移性ＨＣＣなどの本明細書に記載されるＨＣＣを有するヒト対象を処置するためである。
一部の態様において、本明細書に記載されるＨＣＣを有するヒト対象を処置するための方法は、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様において、医薬組成物は、本明細書に記載されるレラトリマブの用量および抗ＰＤ－１抗体の用量を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
一部の態様において、医薬組成物は、本明細書に記載されるファベゼリマブの用量および抗ＰＤ－１抗体の用量を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。
一部の態様において、医薬組成物は、本明細書に記載されるフィアンリマブの用量および抗ＰＤ－１抗体の用量を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。
一部の態様において、医薬組成物は、本明細書に記載されるアイエラミリマブの用量および抗ＰＤ－１抗体の用量を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。
一部の態様において、医薬組成物は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約１：３の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約１：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２３５ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６５ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２８５ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２９５ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０５ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３１５ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３２５ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３３５ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３４５ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３５５ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３６５ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３７５ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３８５ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、約３９５ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５１０ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５３０ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５７０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１５９０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、または約１７８０ｍｇである。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約３２０ｍｇである。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約６４０ｍｇである。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約９６０ｍｇである。
一部の態様において、医薬組成物中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１４４０ｍｇである。
一部の態様において、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ、約２１ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約１２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体および約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約５ｍＭから約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭから約３００ｍＭのスクロース、約５μＭから約１ｍＭのジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および約０．００１％から約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートまたはポロキサマー（例えば、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポロキサマー１８８（ＰＸ１８８）、またはそれらのあらゆる組合せ）を含む。
一部の態様において、医薬組成物は、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および０．０５％のＰＳ８０を含む。
一部の態様において、医薬組成物のｐＨは、約５から約６．５である。一部の態様において、ｐＨは、約５．３から約６．３である。一部の態様において、ｐＨは、５．８である。一部の態様において、ｐＨは、５．７である。
約１：１の比率のレラトリマブとニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．８である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約４８０ｍｇのレラトリマブおよび約４８０ｍｇのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、ならびに約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．８である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約７５ｍｇ／ｍＬのレラトリマブ、約７５ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．８である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約１５０ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよびニボルマブの総量、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、ならびに約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．８である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約２：１の比率のレラトリマブとニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．７である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約９６０ｍｇのレラトリマブおよび約４８０ｍｇのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、ならびに約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．７である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約１００ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよび約５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．７である、医薬組成物が本明細書で提供される。
約１５０ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよびニボルマブの総量、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、ならびに約０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨは約５．７である、医薬組成物が本明細書で提供される。
本明細書に記載される医薬組成物を含むバイアル、シリンジ、または点滴バッグが本明細書で提供される。一部の態様において、本開示は、本明細書に記載される医薬組成物を含む自己注射器を含む。
一部の態様において、バイアルは、本明細書に記載される医薬組成物を含み、バイアルは、ストッパーおよびシールをさらに含む。一部の態様において、バイアル中の総体積は、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、または約２０ｍＬである。
ＩＶ．キット
本明細書に記載される抗体、治療剤、および／または抗がん療法剤のいずれかを含む、切除不能な、または転移性ＨＣＣなどの本明細書に記載されるＨＣＣを有するヒト対象を処置するためのキットも本発明の範囲内である。
キットは、典型的には、キットの内容物の意図される使用を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語「ラベル」は、キット上に、もしくはキットと共に供給された、またはそれ以外の方法でキットに付随するあらゆる書面、または記録材料を含む。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するためのキットであって、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体の用量；（ｂ）抗ＰＤ－１抗体の用量；および（ｃ）ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書を含む、キットが本明細書で提供される。
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される用量のいずれかまたは用量の組合せで提供することができる。
一部の態様において、キットは、本明細書に記載されるレラトリマブの用量および抗ＰＤ－１抗体の用量を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
一部の態様において、キットは、本明細書に記載されるファベゼリマブの用量および抗ＰＤ－１抗体の用量を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。
一部の態様において、キットは、フィアンリマブおよび本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。
一部の態様において、キットは、アイエラミリマブおよび本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、またはスパルタリズマブである。一部の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。
一部の態様において、キットは、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１ｍｇの比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約１：３の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約１：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２３５ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６５ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２８５ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２９５ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０５ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３１５ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３２５ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３３５ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３４５ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３５５ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３６５ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３７５ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３８５ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、約３９５ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５１０ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５３０ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５７０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１５９０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、または約１７８０ｍｇである。
一部の態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約５０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様において、キット中の抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体の総量は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様において、キットは、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ、約２１ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２７．５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３７．５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２．５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４７．５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約１２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約３７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体および約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様において、キットは、約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を含む。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するためのキットであって、（ａ）約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体；および（ｃ）ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書を含む、キットが本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するためのキットであって、（ａ）約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体；および（ｃ）ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するための方法において抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書を含む、キットが本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するためのキットであって、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）抗ＰＤ－１抗体；ならびに（ｃ）抗体のそれぞれを約４８０ｍｇの量で調製するための、およびＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するための方法において抗体を使用するための説明書を含む、キットが本明細書で提供される。
ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するためのキットであって、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）抗ＰＤ－１抗体；ならびに（ｃ）抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体をそれぞれ約９６０ｍｇおよび約４８０ｍｇの量で調製するための、およびＨＣＣに罹ったヒト対象を処置するための方法において抗体を使用するための説明書を含む、キットが本明細書で提供される。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体は、単一の単位剤形で共にパッケージングされる。
一部の態様において、抗ＬＡＧ－３および抗ＰＤ－１抗体は、別個の単位剤形としてパッケージングされる。
一部の態様において、約８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約９６０ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体が、単位剤形で提供される。
一部の態様において、単位剤形は、約５ｍＭから約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭから約３００ｍＭのスクロース、約５μＭから約１ｍＭのジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および約０．００１％から約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートまたはポロキサマー（例えば、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポロキサマー１８８（ＰＸ１８８）、またはそれらのあらゆる組合せ）を含む。
一部の態様において、単位剤形は、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、および０．０５％のＰＳ８０を含む。
一部の態様において、単位剤形は、約５から約６．５のｐＨを含む。一部の態様において、ｐＨは、約５．３から約６．３である。一部の態様において、ｐＨは、５．８である。一部の態様において、ｐＨは、５．７である。
一部の態様において、単位剤形は、約１：１の比率のレラトリマブ（ｒｅｌａｔｌｉｍｂ）とニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、および約５．８のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約４８０ｍｇのレラトリマブおよび約４８０ｍｇのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、および約５．８のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約７５ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよび約７５ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、および約５．８のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよびニボルマブの総量、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、ならびに約５．８のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約２：１の比率の抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、および約５．７のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約９６０ｍｇのレラトリマブおよび約４８０ｍｇのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、ならびに約５．７のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約１００ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよび約５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、ならびに約５．７のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｍＬのレラトリマブおよびニボルマブの総量、約２０ｍＭのヒスチジン、約２５０ｍＭのスクロース、約５０μＭのＤＴＰＡ、約０．０５％のＰＳ８０、ならびに約５．７のｐＨを含む。
一部の態様において、単位剤形は、バイアル、シリンジ、または点滴バッグである。一部の態様において、単位剤形は、自己注射器である。一部の態様において、単位剤形は、ストッパーおよびシールを含むバイアルである。一部の態様において、バイアル中の総体積は、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、または約２０ｍＬである。
上記で引用された全ての参考文献、加えて本明細書において引用された全ての参考文献は、この参照によりそれらの全体が開示に組み入れられる。
以下の実施例は、例証として提供され、限定のためではない。
［実施例１］
ＨＣＣの第２選択の処置における抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体との組合せの安全性および効能
ランダム化非盲検２相研究は、ＨＣＣの第２選択の処置において、レラトリマブとニボルマブとの組合せの安全性および効能を、ニボルマブ単独療法と比較して評価すると予想される。
患者は、以下の適格基準に基づき選択された男性および女性成人（＞１８歳）と予想される：（１）患者は、進行中／転移性の設定で、先行するＩＯ療法を受けたことがなく、先行するソラフェニブまたはレンバチニブ療法で進行したか、またはそれらに不耐性である；（２）患者は、治癒的な外科的および／または局所領域的な療法に適格ではない、または外科的および／または局所領域的な療法後の進行性疾患である、ＬＡＧ－３＋（腫瘍領域内の有核細胞の１％以上でのＬＡＧ－３発現）またはＬＡＧ－３－（腫瘍領域内の有核細胞の１％未満でのＬＡＧ－３発現）の進行したＨＣＣを有する；（３）ＨＣＣの組織学的な確認；（４）少なくとも１つのＲＥＣＩＳＴ１．１の測定可能な未処置病変；（５）チャイルドピュークラスＡの肝硬変のステータス；および（６）米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）０または１。
患者は、それぞれアームＡ、Ｂ、およびＣに２：１：２にランダム化されると予想される。
アームＡの患者は、４８０ｍｇのニボルマブが４週毎に１回投与されると予想される。
アームＢの患者は、４週毎に１回の４８０ｍｇのレラトリマブを、４週毎に１回の４８０ｍｇニボルマブと組み合わせて投与されると予想される。
アームＣの患者は、４週毎に１回の９６０ｍｇのレラトリマブを、４週毎に１回の４８０ｍｇのニボルマブと組み合わせて投与されると予想される。
層別化は、各アームで、地域（アジア［日本を除く］対世界の残りの国［日本を含む］）、大血管浸潤（ＭＶＩ）の存在または非存在、肝外転移（ＥＨＳ）の存在または非存在、および腫瘍免疫細胞におけるＬＡＧ－３発現によって行われると予想され、各アームは、５０％の≧１％のＬＡＧ－３の患者（ＬＡＧ－３＋）および５０％の＜１％のＬＡＧ－３の患者（ＬＡＧ－３－）を含む。
アジア地域でＨＢＶおよびＨＣＶ感染およびその結果生じるＨＣＣが流行しているため、地域による層別化が行われると予想される。日本のＨＣＣ集団は、非感染性の病因のＨＣＣ有病率がより高いことによって、他のアジアのＨＣＣ集団と異なる。
この研究設計は、効能分析のために十分なＬＡＧ－３＋参加者が登録されることを保証する。さらに、処置前の進行したＨＣＣ集団における真の有病率を推論するために、結果の加重平均が分析されると予想される。
全ての参加者は、疾患の進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで処置されると予想される。最初の研究者が評価したＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義された進行を超える処置は、参加者が、研究者によって評価された臨床上の利益を有し、研究の処置に耐えている場合に許可されると予想される。
効能は、各アームにおける全参加者およびＬＡＧ－３＋（陽性；≧１％）患者集団で評価され、ニボルマブ４８０ｍｇの単独療法と比較されると予想される。
［実施例２］
ＨＣＣを有する患者における抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体との組合せの臨床的な活性
抗ＬＡＧ－３抗体（レラトリマブ）と抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）との組合せを、先行するＩＯ療法を受けていない患者におけるＨＣＣの処置として評価した。
ＬＡＧ－３発現の決定のために、各患者から腫瘍組織サンプルを得た。患者を、組織サンプル中のそれぞれ≧１％または１％未満のＬＡＧ－３発現に基づき、ＬＡＧ－３発現者または非発現者として階層化した。
患者を、２週毎に１回の８０ｍｇのレラトリマブと２週毎に１回の２４０ｍｇのニボルマブとの組合せで処置した。
表１に、全ての応答が評価可能な対象の最良総合応答（ＢＯＲ）の要約を示す。客観的奏効率（ＯＲＲ）を、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準による盲検の独立した臨床的な総論（ＢＩＣＲ）評価に基づいて、ＢＯＲが完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）のいずれかである処置した対象の比率と定義した。両側９５％の正確な信頼区間を、クロッパー－ピアソン法によって決定した。
配列
配列番号１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号４ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
配列番号５ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
DYYWN
配列番号６ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
EINHRGSTNSNPSLKS
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
GYSDYEYNWFDP
配列番号８ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
RASQSISSYLA
配列番号９ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
DASNRAT
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
QQRSNWPLT
配列番号１１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号１２ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１３ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
配列番号１４ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
配列番号１５ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
NSGMH
配列番号１６ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
VIWYDGSKRYYADSVKG
配列番号１７ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
NDDY
配列番号１８ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
RASQSVSSYLA
配列番号１９ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
DASNRAT
配列番号２０ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＢＭＳ９３６５５８）
QQSSNWPRT
配列番号２１ 重鎖アミノ酸配列；末端リジンがない抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号２２ リンパ球活性化遺伝子３タンパク質アミノ酸配列（ヒト、ＮＰ＿００２２７７）
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
配列番号２３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSNKYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYCASVATSGDFDYYGMDVWGQGTTVT
VSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL
QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ
EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
EIVLTQSPATLSLSPGERTTLSCRASQRISTYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPA
RFSGSGSGTGFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号２５ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSNKYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYCASVATSGDFDYYGMDVWGQGTTVT
VSS
配列番号２６ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
EIVLTQSPATLSLSPGERTTLSCRASQRISTYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPA
RFSGSGSGTGFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
配列番号２７ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
GFTFSSYG
配列番号２８ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
IWYDGSNK
配列番号２９ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
ASVATSGDFDYYGMDV
配列番号３０ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
QRISTY
配列番号３１ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
DAS
配列番号３２ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＲＥＧＮ３７６７）
QQRSNWPLT
配列番号３３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYF
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF
SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号３４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPS
RFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFRRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３５ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYF
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSS
配列番号３６ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPS
RFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFR
配列番号３７ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
GFTFSNFG
配列番号３８ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
ISGGGRDT
配列番号３９ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
VKWGNIYFDY
配列番号４０ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
LSINTF
配列番号４１ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
AAS
配列番号４２ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＲＥＧＮ２８１０）
QQSSNTPFT
配列番号４３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTY
ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT
VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA
VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS
RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号４４ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTY
ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT
VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA
VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS
RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号４５ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号４６ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPP
RFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号４７ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTY
ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT
VTVSS
配列番号４８ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTY
ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT
VTVSS
配列番号４９ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
配列番号５０ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPP
RFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
配列番号５１ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
NYGMN
配列番号５２ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
WINTDTGEPTYADDFKG
配列番号５３ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
NPPYYYGTNNAEAMDY
配列番号５４ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
SSSQDISNYLN
配列番号５５ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
YTSTLHL
配列番号５６ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＬＡＧ５２５）
QQYYNLPWT
配列番号５７ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNF
DEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSAST
KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF
SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号５８ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTR
ESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPS
VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS
LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号５９ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNF
DEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
配列番号６０ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTR
ESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
配列番号６１ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
TYWMH
配列番号６２ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
NIYPGTGGSNFDEKFKN
配列番号６３ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
WTTGTGAY
配列番号６４ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
KSSQSLLDSGNQKNFLT
配列番号６５ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
WASTRES
配列番号６６ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＰＤＲ００１）
QNDYSYPYT
配列番号６７ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIY
AQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSA
STKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号６８ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLES
GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF
IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS
STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号６９ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIY
AQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS
配列番号７０ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLES
GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK
配列番号７１ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
DYNVD
配列番号７２ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
DINPNDGGTIYAQKFQE
配列番号７３ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
NYRWFGAMDH
配列番号７４ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
KASQSLDYEGDSDMN
配列番号７５ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
GASNLES
配列番号７６ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ（ＭＫ４２８０）
QQSTEDPRT
配列番号７７ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNF
NEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号７８ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES
GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF
IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS
STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号７９ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNF
NEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS
配列番号８０ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES
GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK
配列番号８１ 重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
NYYMY
配列番号８２ 重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
GINPSNGGTNFNEKFKN
配列番号８３ 重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
RDYRFDMGFDY
配列番号８４ 軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
RASKGVSTSGYSYLH
配列番号８５ 軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
LASYLES
配列番号８６ 軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列；抗ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＫ３４７５）
QHSRDLPLT

Claims (176)

  1. 肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹ったヒト対象を処置する方法であって、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストを対象に投与することを含む、方法。
  2. 第１選択療法である、請求項１に記載の方法。
  3. 第２選択療法である、請求項１に記載の方法。
  4. 第３選択療法である、請求項１に記載の方法。
  5. 対象が、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、請求項３または４に記載の方法。
  6. 先行する療法が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 対象が、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、対象が、ＨＣＣのための先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、またはＨＣＣが、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがない、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＨＣＣが、切除不能であるか、進行中であるか、および／または転移性である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 対象が、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外転移を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 対象が、ＨＣＣの微小血管浸潤および／または肝外転移を欠如している、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 対象が、５または６のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＡステータス、７～９のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＢステータス、１０～１５のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＣステータスを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 対象が、０、１、２、３、または４の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 対象が、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージ０、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤステータスを有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ＨＣＣが、ウイルス性ＨＣＣである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＨＣＣが、非ウイルス性ＨＣＣである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 免疫細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１６に記載の方法。
  18. 免疫細胞の少なくとも約１％が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 腫瘍細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１９に記載の方法。
  21. 腫瘍細胞の少なくとも約１％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 免疫細胞が、腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
  23. 腫瘍浸潤リンパ球が、ＣＤ８＋細胞である、請求項２２に記載の方法。
  24. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、抗ＬＡＧ－３抗体である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 抗ＬＡＧ－３抗体が、全長抗体である、請求項２４に記載の方法。
  26. 抗ＬＡＧ－３抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項２６に記載の方法。
  28. 抗ＬＡＧ－３抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項２４に記載の方法。
  29. 抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５、アイエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 抗ＬＡＧ－３抗体が、
    （ａ）配列番号５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
    （ｂ）配列番号６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
    （ｃ）配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
    （ｄ）配列番号８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
    （ｅ）配列番号９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
    （ｆ）配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
    を含む、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項２４から２７および２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項２４から２７および２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
  35. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  36. 可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項３５に記載の方法。
  37. 可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項３５または３６に記載の方法。
  38. ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントが、配列番号２２と、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、半減期を延長する部分をさらに含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 半減期を延長する部分が、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ペグ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、ＩＭＰ３２１（エフチラギモドアルファ）である、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、静脈内投与のために製剤化される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、均一用量で投与される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、体重に基づく用量で投与される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
  47. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から４２または４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から４２または４６から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 用量が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 追加の治療剤が、抗がん剤を含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 抗がん剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項５１に記載の方法。
  53. チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ、ペミガチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項６または５２に記載の方法。
  54. 抗血管新生剤が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ型受容体（Ｔｉｅ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤を含む、請求項６または５２に記載の方法。
  55. 抗血管新生剤が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項６、５２、または５４に記載の方法。
  56. チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン－７（シグレック－７）阻害剤、シグレック－９阻害剤、シグレック－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項６または５２に記載の方法。
  57. チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１経路阻害剤を含む、請求項５２から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５７に記載の方法。
  59. ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項５７または５８に記載の方法。
  60. 抗ＰＤ－１抗体が、全長抗体である、請求項５８または５９に記載の方法。
  61. 抗ＰＤ－１抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項６１に記載の方法。
  63. 抗ＰＤ－１抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項５８または５９に記載の方法。
  64. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項５８から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 抗ＰＤ－１抗体が、
    （ａ）配列番号１５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
    （ｂ）配列番号１６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
    （ｃ）配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
    （ｄ）配列番号１８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
    （ｅ）配列番号１９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
    （ｆ）配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
    を含む、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項５８から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項５８から６２または６４から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. ＰＤ－１経路阻害剤が、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである、請求項５７に記載の方法。
  70. 可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項６９に記載の方法。
  71. 可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、半減期を延長する部分をさらに含む、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 半減期を延長する部分が、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ペグ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項７２に記載の方法。
  74. 可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、ＡＭＰ－２２４である、請求項６９から７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５７または５８に記載の方法。
  76. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、全長抗体である、請求項５８または７５に記載の方法。
  77. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項５８または７５から７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項７７に記載の方法。
  79. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項５８または７５に記載の方法。
  80. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項５８または７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. ＰＤ－１経路阻害剤が、ＢＭＳ－９８６１８９である、請求項５７または５８に記載の方法。
  82. チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む、請求項５２から８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項８２に記載の方法。
  84. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、全長抗体である、請求項８３に記載の方法。
  85. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項８２または８３に記載の方法。
  86. 多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項８５に記載の方法。
  87. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項８３に記載の方法。
  88. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. チェックポイント阻害剤が、静脈内投与のために製剤化される、請求項５２から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤が、別々に製剤化される、請求項５２から８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. チェックポイント阻害剤が１種より多くのチェックポイント阻害剤を含む場合、各チェックポイント阻害剤が別々に製剤化される、請求項９０に記載の方法。
  92. ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤が、一緒に製剤化される、請求項５２から８９のいずれか一項に記載の方法。
  93. チェックポイント阻害剤が１種より多くのチェックポイント阻害剤を含む場合、２種またはそれより多くのチェックポイント阻害剤は一緒に製剤化される、請求項９２に記載の方法。
  94. チェックポイント阻害剤が、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される、請求項９０または９１に記載の方法。
  95. ＬＡＧ－３アンタゴニストが、チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項９０または９１に記載の方法。
  96. ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤が、同時に投与される、請求項９０から９３のいずれか一項に記載の方法。
  97. チェックポイント阻害剤が、均一用量で投与される、請求項５２から９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. チェックポイント阻害剤が、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項５２から９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. チェックポイント阻害剤が、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される、請求項５２から９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. チェックポイント阻害剤が、体重に基づく用量として投与される、請求項５２から９６のいずれか一項に記載の方法。
  101. チェックポイント阻害剤が、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５２から９６または１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. チェックポイント阻害剤が、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５２から９６または１００から１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 用量が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される、請求項９７から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  105. 切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  106. 転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  107. ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  108. 切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  109. 転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  110. ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  111. 切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  112. 転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、第１選択療法である、方法。
  113. ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  114. 切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  115. 転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  116. ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  117. 切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  118. 転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  119. ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  120. 切除不能なＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  121. 転移性ＨＣＣに罹ったヒト対象を処置する方法であって、
    （ａ）約９６０ｍｇの用量の、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
    （ｂ）約４８０ｍｇの用量の、配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１４に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体
    を対象に投与することを含み、対象は、先行する療法で進行したか、またはそれに不耐性である、方法。
  122. 対象が、ＨＣＣの微小血管浸潤を有する、請求項１０４から１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 対象が、ＨＣＣの微小血管浸潤を欠如している、請求項１０４から１２１のいずれか一項に記載の方法。
  124. 先行する療法が、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、および／またはカボザンチニブを含む、請求項１１３から１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 対象が、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、対象が、ＨＣＣのための先行する免疫腫瘍療法を受けたことがないか、またはＨＣＣが、先行する免疫腫瘍療法を受けたことがない、請求項１１３から１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. 対象が、５または６のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＡステータス、７～９のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＢステータス、１０～１５のチャイルドピュースコアを有するか、および／またはチャイルドピューのＤステータスを有する、請求項１０４から１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 対象が、０、１、２、３、または４の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１０４から１２６のいずれか一項に記載の方法。
  128. 対象が、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージ０、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤステータスを有する、請求項１０４から１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. ＨＣＣが、ウイルス性ＨＣＣである、請求項１０４から１２８のいずれか一項に記載の方法。
  130. ＨＣＣが、非ウイルス性ＨＣＣである、請求項１０４から１２８のいずれか一項に記載の方法。
  131. 対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１０４から１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 免疫細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１３１に記載の方法。
  133. 免疫細胞の少なくとも約１％が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１３１または１３２に記載の方法。
  134. 対象からの腫瘍組織中の１つまたは複数の腫瘍細胞が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１０４から１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 腫瘍細胞の、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１３４に記載の方法。
  136. 腫瘍細胞の少なくとも約１％が、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１３４または１３５に記載の方法。
  137. 免疫細胞が、腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１３１から１３３のいずれか一項に記載の方法。
  138. 腫瘍浸潤リンパ球が、ＣＤ８＋細胞である、請求項１３７に記載の方法。
  139. （ａ）抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、
    （ｂ）抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む、請求項１０４から１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号３および４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１３および１４に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１０４から１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体が、全長抗体である、請求項１０４から１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. 抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項１０４から１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項１４２に記載の方法。
  144. 抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項１０４から１４０のいずれか一項に記載の方法。
  145. 抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１０４から１４３のいずれか一項に記載の方法。
  146. 抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号２１および２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含み、抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１０４から１４３のいずれか一項に記載の方法。
  147. 追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１０４から１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 追加の治療剤が、抗がん剤を含む、請求項１４７に記載の方法。
  149. 抗がん剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項１４８に記載の方法。
  150. チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ、ペミガチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項１４９に記載の方法。
  151. 抗血管新生剤が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ型受容体（Ｔｉｅ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤を含む、請求項１５０に記載の方法。
  152. 抗血管新生剤が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項１４９または１５１に記載の方法。
  153. チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼアイソフォーム２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン－７（シグレック－７）阻害剤、シグレック－９阻害剤、シグレック－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項１４９に記載の方法。
  154. ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１５３に記載の方法。
  155. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、全長抗体である、請求項１５４に記載の方法。
  156. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項１５４または１５５に記載の方法。
  157. 多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項１５６に記載の方法。
  158. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項１５４に記載の方法。
  159. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＦＡＺ０５３、ＣＫ－３０１であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項１５４から１５８のいずれか一項に記載の方法。
  160. ＰＤ－１経路阻害剤が、ＢＭＳ－９８６１８９である、請求項１５３に記載の方法。
  161. チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む、請求項１４９から１６０のいずれか一項に記載の方法。
  162. ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１６１に記載の方法。
  163. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、全長抗体である、請求項１６２に記載の方法。
  164. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多重特異性抗体である、請求項１６１または１６２に記載の方法。
  165. 多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二重特異性抗体である、請求項１６４に記載の方法。
  166. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント、または単鎖結合ポリペプチドである、請求項１６２に記載の方法。
  167. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項１６２から１６６のいずれか一項に記載の方法。
  168. 抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が、静脈内投与のために製剤化される、請求項１０４から１６７のいずれか一項に記載の方法。
  169. チェックポイント阻害剤が、静脈内投与のために製剤化される、請求項１４９から１６７のいずれか一項に記載の方法。
  170. 抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が、別々に製剤化される、請求項１０４から１６９のいずれか一項に記載の方法。
  171. 抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が、一緒に製剤化される、請求項１０４から１６９のいずれか一項に記載の方法。
  172. 抗ＰＤ－１抗体が、抗ＬＡＧ－３抗体の前に投与される、請求項１６８から１７０のいずれか一項に記載の方法。
  173. 抗ＬＡＧ－３抗体が、抗ＰＤ－１抗体の前に投与される、請求項１６８から１７０のいずれか一項に記載の方法。
  174. ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が、同時に投与される、請求項１６８から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  175. ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＰＤ－１抗体が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回で投与される、請求項１０４から１７４のいずれか一項に記載の方法。
  176. ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体が、４週間毎に投与される、請求項１７５に記載の方法。
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